[0001] 本发明属于医药技术领域，是一种含有活性药物硝苯地平双释放控释制剂及其制备方法，通过速释和控释技术相结合，改善了渗透泵控释制剂初期释药时滞问题，药物在临床治疗上即效和长效相结合，保障了药物持久稳定的全程临床治疗效果。利用吸附性强稳定性好的高分子材料组方，提高了产品释放度的稳定性和生产工艺通顺性。

[0002] 硝苯地平（Nifedipine）为二氢吡啶类第一代钙离子拮抗剂降血压药物，化学名为2,6‑二甲基‑4（2‑硝基苯基）‑1,4‑二氢‑3,5‑吡啶二甲酸二甲酯，临床上主要用于治疗高血压和心绞痛等病症。硝苯地平普通制剂主要有片剂和胶囊剂，口服后吸收和消除的速度较快，为维持临床疗效每天需要多次（3‑4次）服药，在体内形成较高的血药浓度峰谷现象，药效持续时间短并且具有水肿、头痛、皮疹和便秘等不良反应。硝苯地平缓控释制剂主要有缓释片、缓释胶囊和控释片等剂型，缓控释制剂减少服药次数，每天服药1‑2次，降低了体内血药浓度的峰谷现象，也进一步降低了药物不良反应，提高了药物的生物利用度，稳定了临床治疗效果。

[0003] 硝苯地平双释放控释片采用了双层推拉式渗透泵控释技术，由药物层和助推层以及半渗透膜组成，在药物层半渗透膜表面打一个或多个释药小孔，通过调整半渗透膜水分的渗透速度和药物层以及助推层的渗透压控制药物的释放。硝苯地平控释片一天服药一次，可维持药效24小时，生物利用度由普通制剂的60%提高至80%，普通制剂的口服达峰时间为30‑45min，半衰期为2‑3小时，控释片的口服达峰时间为6小时，半衰期延长至8小时以上，解决了普通制剂的突释现象，避免了血药浓度波动幅度较大的问题，更加有效地降低了药物的不良反应，更加稳定了临床降血压治疗效果。渗透泵控释技术是当前口服难溶性药物制备缓控释制剂技术水平最高的技术，也是当前缓控释口服固体制剂药物研究的热点难点技术。

[0004] 硝苯地平控释片目前国外上市的有德国拜耳公司开发的Adalat GITS（拜新同）和美国辉瑞公司开发的Procardia XL， 国内上海现代公司、北京红林公司、德州德药公司等企业均有产品生产上市。渗透泵控释片口服后，水分溶解半渗透膜中的水溶性成分从而形成孔道，水分再通过半渗透膜的孔道进入到双层片的药物层和助推层，药物层和助推层中的膨胀剂高分子材料和促渗透压无机盐吸收水分体积增大并且软化，由于半渗透膜的相对固化和所包涵体积的相对固定，药物层受到挤压逐渐从释药小孔中释放药物。半渗透膜中水溶性成分的溶解和药物层以及助推层膨胀高分子材料的吸水膨胀需要一定的时间，致使药物口服后约2小时才释放药物。药物释放速度比较均匀是渗透泵控释制剂的显著优点，但也存在释药初期药物释放迟滞的不足，影响患者用药后的及时治疗。经过对硝苯地平控释片专利查询，北京红林制药有限公司（CN200610113984.X）、上海华联制药有限公司（CN95113357.8）和合肥华方制药有限公司（CN201110049292.4）的专利均为推拉式渗透泵控释技术，均为常规渗透泵处方工艺，均存在释药初期药物释放迟滞的缺点。

[0005] 由于药物层和助推层中含有膨胀剂高分子材料，此类高分子材料具有粘结性，北京红林制药有限公司（CN200610113984.X）以及石药集团中奇制药技术公司（CN103565769.A）等均以流化床为制粒设备，分别以一定浓度的有机溶剂（如乙醇）和一定浓度的水溶性纤维素水溶液或混悬液作为粘合剂进行制粒。流化床操作周期长、批量小并且生产工序繁杂，以有机溶剂为粘合剂生产具有安全隐患同时产品的有机溶剂残留也易造成不良反应，以一定浓度的水溶性纤维素水溶液或混悬液作为粘合剂易造成颗粒细度和硬度的差异，易造成压片质量问题从而对产品质量均一性产生不利影响。在助推层组方中多用高分子量粘结性较大的聚氧乙烯组方，由于高分子量聚氧乙烯易氧化降解，在一定程度上影响产品释放度的稳定性。

[0026] 下面将通过具体实施例对本发明做出进一步的描述。本领域技术人员应当理解这些描述并不旨在限制本发明的保护范围，基于实施例中的记载而做出的等同替换或者相应的改进仍然落入本发明的保护范围之内。

[0027] 实施例1.硝苯地平双释放控释片的制备（1）双层片芯制备
①药物层
硝苯地平            30 g
聚氧乙烯            90 g
羟丙甲基纤维素      10 g
氯化钠              10 g
二氧化硅            1 g
硬脂酸镁            1 g
将以上处方量的硝苯地平、聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素和氯化钠在高速湿法制粒机中混合均匀，以水为粘合剂以雾化形式加入高速湿法制粒机制粒，制得的颗粒在50℃条件下通风干燥，再加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，备用。

[0028] ②助推层交联羧甲基纤维素钠   50 g
羧甲基淀粉钠         10 g
氯化钠               15 g
红氧化铁             2 g
二氧化硅             0.5 g
硬脂酸镁             0.5 g
将以上处方量的交联羧甲基纤维素钠 、羧甲基淀粉钠、氯化钠、红氧化铁混合在高速湿法制粒机中均匀，以水为粘合剂以雾化形式加入高速湿法制粒机制粒，制得的颗粒在50℃条件下通风干燥，再加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，备用。

[0029] ③压片药物层颗粒           71%
助推层颗粒           29%
利用双层压片机，按片重约220mg用直径8mm浅凹冲压片，压片过程中检测片子片重和硬度。

[0030] （2）控释半渗透膜包衣制备醋酸纤维素            6 g
邻苯二甲酸二乙酯      1 g
聚乙二醇1000          1 g
丙酮                  1000 ml
以丙酮为溶剂，加入以上处方量辅料醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇
1000，搅拌均匀制备成半渗透膜包衣液，利用高效包衣机对按以上工艺制备的双层片进行控释半渗透膜包衣，片床温度10－20℃，包衣增重8‑15%。

[0031] 共制得1000片。

[0032] （3）激光打孔利用激光打孔机在药物层表面打孔，孔眼直径为0.8 mm。

[0033] （4）速释膜包衣硝苯地平                  3 g
乳糖                      5 g
滑石粉                    10 g
羟丙甲基纤维素            4 g
水                        200ml
将硝苯地平、乳糖、滑石粉和羟丙甲基纤维素处方量加入200ml水，搅拌分散均匀制得药物层包衣混悬液，按照薄膜包衣工艺将速释药物层在控释片外层进行包衣，将速释药物层附着在控释片外层。

[0034] （5）胃溶薄膜衣制备利用高效包衣机对按以上工艺制备的片子进行胃溶性薄膜包衣，包衣增重2%。

[0035] （6）制得的片子进行PVC铝箔包装。

[0036] 实施例2.硝苯地平双释放控释片的制备（1）双层片芯制备
①药物层
硝苯地平              30 g
聚乙烯吡咯烷酮共聚物  100g
羟丙甲基纤维素        5 g
氯化钠                15 g
二氧化硅              1 g
硬脂酸镁              1 g
将以上处方量的硝苯地平、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、羟丙甲基纤维素和氯化钠在高速湿法制粒机中混合均匀，以水为粘合剂以雾化形式加入高速湿法制粒机制粒，制得的颗粒在50℃条件下通风干燥，再加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，备用。

[0037] ②助推层低取代羟丙甲基纤维素    40 g
羧甲基淀粉钠            20 g
氯化钠                  10 g
红氧化铁                2 g
二氧化硅                0.5 g
硬脂酸镁                0.5 g
将以上处方量的低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、氯化钠、红色氧化铁在高速湿法制粒机中混合均匀，以水为粘合剂以雾化形式加入高速湿法制粒机制粒，制得的颗粒在50℃条件下通风干燥，再加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，备用。

[0038] ③压片药物层颗粒               68%
助推层颗粒               32%
利用双层压片机，按片重约225mg用直径8mm浅凹冲压片，压片过程中检测片子片重和硬度。

[0039] （2）控释半渗透膜包衣制备醋酸纤维素                8 g
柠檬酸三乙酯              1.5 g
聚乙二醇400               1.5 g
丙酮                      1000 ml
以丙酮为溶剂，加入以上处方量辅料醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯和聚乙二醇400，搅拌均匀制备成半渗透膜包衣液，利用高效包衣机对按以上工艺制备的双层片进行控释半渗透膜包衣，片床温度10－20℃，包衣增重8‑15%。

[0040] 共制得1000片（3）激光打孔
利用激光打孔机在药物层表面打孔，孔眼直径为0.8 mm。

[0041] （4）速释膜包衣硝苯地平                    3 g
蔗糖                        6 g
二氧化钛                    8 g
羟丙甲基纤维素              5 g
水                          200ml
将硝苯地平、蔗糖、二氧化钛和羟丙甲基纤维素处方量加入200 ml水，搅拌分散均匀制得药物层包衣混悬液，按照薄膜包衣工艺将速释药物层在控释片外层进行包衣，将速释药物层附着在控释片外层。

[0042] （5）胃溶薄膜衣制备 利用高效包衣机对按以上工艺制备的片子进行胃溶性薄膜包衣，包衣增重2%。

[0043] （6）制得的片子进行PVC铝箔包装。

[0044] 实施例样品检测实施例1样品检测及质量稳定性分析
溶出度 照溶出度与释放度测定法（中国药典2020年版四部通则0931第二法），避光操作。

[0045] 溶出条件 取本品置沉降篮中，以0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸盐‑枸橼酸盐缓冲液(枸橼酸盐缓冲液：取十二水合磷酸氢二钠33.2 g，枸橼酸2.9 g，用水溶解并稀释至6 L，用磷酸调pH值至6.8）900 ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，在4小时、8小时、12小时、16小时和24小时时，分别取溶出液10 ml，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。

[0046] 供试品溶液 分别取4小时、8小时、12小时、16小时和24小时时的溶出液，滤过，精密量取适量续滤液。按照高效液相法对各溶出度取样点进行检测，计算每片在不同时间点的溶出量。4小时、12小时和24小时时的溶出量应分别为标示量的10%～30%，40%～65%和85%以上，均应符合规定；在4～8小时、8～12小时和12～16小时内，每小时平均溶出速率均应为标示量的3%～6%，均应符合规定。

[0047] 实施例1溶出度检测结果如下表：实施例1样品溶出度检测结果表

[0048] 实施例2样品溶出度检测按照实施例1样品溶出度检测方法对实施例2样品溶出度进行检测，实施例2样品溶出度检测结果如下表：
实施例2样品溶出度检测结果表

[0049] 按市售包装进行了加速试验和长期试验考察，结果表明本品在该包装条件下，各项指标未发生显著变化，能够满足药品对贮藏、运输条件的要求。本发明的硝苯地平双释放控释片及其制备方法，产品质量稳定、杂质含量低，组方简便、工艺通顺，也保障了产品质量和临床治疗效果，能够取得显著的社会效益和经济效益。