[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种糠酸莫米松中间体的制备方法。

[0002] 现有糠酸莫米松制备方法大多以9β,11β‑环氧‑16α‑甲基孕甾‑1,4‑二烯‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮(8DM)为起始物料，进行磺酰化反应得中间体I；再与氯化物反应，得到中间体II；然后与糠酰氯成酯，得到中间体III；最后开环，得到糠酸莫米松。整个反应路线如下：

[0003]

[0004] 现有工艺在由8DM制备中间体II时，有以下两种方式：方法一、以二氯甲烷做溶剂，制备得中间体I后，不经过任何处理，直接采用加入低级伯醇的方式，释放出对甲苯磺酰氯中的氯离子，进而使中间体I转变为中间体II。其虽然不用额外加入氯化试剂，降低了成本，但会直接产生较多的基毒对甲苯磺酸酯，后期产品基毒风险大，专利CN1158296C等文献就是采用此方法。方法二、在制备中间体II时，额外补充氯离子(加入氯化锂、三乙胺盐酸盐等)，使中间体I转变为中间体II，例如专利CN106279340B等文献。该方法较前者有所改进，避免了对甲苯磺酰氯与醇直接反应生成基毒对甲苯磺酸酯的风险，但因为其是一锅法，对甲苯磺酰氯转化物对甲苯磺酸盐一直残留在反应中，依旧会存在较大的基毒风险。同时，上述两种方法均为无水环境，其中存在的部分对甲苯磺酸，使中间体I转变为中间体II过程中有部分杂质生成，造成产物纯度降低。纯度低，且物料中残留较多磺酸(盐)，使得到的中间体II为油状液体，出料困难，故无法得到高纯度高收率的中间体II。

[0005] 除上述两种方法外，2019年Saibal Kumar Das等人在期刊Steroids上针对该反应提出了一种新的反应体系。在制备中间体I时，以吡啶做溶剂，反应结束后采用萃取浓缩等方式得到油状中间体I，再以二甲基甲酰胺做溶剂，氯化钠做氯代试剂，反应制备中间体II，但得到的产物依旧为油状物，需通过过柱得到较纯的固体中间体II。该方法通过萃取和过柱除去了大部分磺酸盐，产生基因毒性杂质的风险小，同时氯化钠价格也廉价，是一种可行的方向。但其总收率只有64％，故未被生产上所采纳。

[0006] 目前尚缺少一种高纯度高收率的固体中间体II的合成方法。

[0033] 本发明提供了一种糠酸莫米松中间体的制备方法，包括以下步骤：

[0034] 将8DM、对甲苯磺酰氯、二氯甲烷和缚酸剂混合进行酯化反应，将所得产物进行水洗，收集有机相；

[0035] 将所述有机相浓缩后，与第一溶剂混合进行打浆，经第一析晶、过滤和干燥，得到中间体I；所述第一溶剂为水和第一有机溶剂的混合溶剂，所述第一有机溶剂与水互溶；

[0036] 将所述中间体I与氯化物和第二溶剂混合进行Finkelstein反应，将所得产物与水混合，经第二析晶、过滤和干燥，得到中间体II；所述第二溶剂为水和第二有机溶剂的混合溶剂，所述第二有机溶剂与水互溶；

[0037] 所述中间体I具有式I所示结构，所述中间体II具有式II所示结构：

[0038]

[0039] 本发明制备糠酸莫米松中间体的反应路线如下：

[0040]

[0041] 下面进行详细说明。

[0042] 在本发明中，若无特别说明，所涉及原料均为本领域熟知的市售商品。

[0043] 本发明将8DM(9β,11β‑环氧‑16α‑甲基孕甾‑1,4‑二烯‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮)、对甲苯磺酰氯、二氯甲烷和缚酸剂混合进行酯化反应，将所得产物进行水洗，收集有机相。

[0044] 在本发明中，所述8DM与对甲苯磺酰氯的质量比优选为1:0.8～1.0，更优选为1:0.9。在本发明中，所述缚酸剂优选包括三乙胺，所述8DM与缚酸剂的质量比优选为1:1.0～
2.0，更优选为1:1.1。在本发明中，所述二氯甲烷作为溶剂，本发明对所述二氯甲烷的用量没有特别的要求，保证原料溶解以及反应顺利进行即可；在本发明实施例中，所述8DM与二氯甲烷的质量比为1:5。

[0045] 在本发明中，所述酯化反应的温度优选为‑10～10℃，更优选为‑5～5℃，进一步优选为‑3～0℃。

[0046] 本发明优选在反应瓶中加入8DM、二氯甲烷和对甲苯磺酰氯，搅拌降温至‑10～10℃；然后向其中滴加三乙胺，保温进行所述酯化反应。在所述酯化反应的过程中，本发明优选通过TLC监控，原料反应完全视为酯化反应完成。

[0047] 所述酯化反应完成后，本发明优选在所得产物中加入水进行水洗；所述水洗的次数优选为两次，收集有机相。

[0048] 得到有机相后，本发明将所述有机相浓缩后，与第一溶剂混合进行打浆，经第一析晶、过滤和干燥，得到中间体I。

[0049] 本发明对所述浓缩的方法没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的浓缩方法即可；所述浓缩以将所述有机相浓缩至干为准。

[0050] 在本发明中，所述第一溶剂为水和第一有机溶剂的混合溶剂；所述第一有机溶剂优选为丙酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)和N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种，更优选为丙酮；所述第一溶剂中第一有机溶剂与水的体积比为优选为1:(0.1～10)，更优选为1:(0.5～5)，进一步优选为1:(0.6～1.5)。在本发明中，所述第一溶剂的体积与制备所述有机相所需8DM的质量之比优选为200～500mL:100g。在本发明中，所述打浆的温度优选为50～60℃，更优选为55℃；本发明优选在浓缩后的有机相中加入第一有机溶剂和水，升温至50～60℃，进行打浆。

[0051] 在本发明中，所述第一析晶的温度优选为0～10℃，即本发明将打浆后的料液降温至0～10℃进行析晶，所述第一析晶的温度更优选为5～6℃。本发明对所述过滤和干燥的方式没有特别的要求。所述干燥后，得到固体的中间体I。

[0052] 得到中间体I后，本发明将所述中间体I与氯化物和第二溶剂混合进行Finkelstein反应，将所得产物与水混合，经第二析晶、过滤和干燥，得到中间体II。

[0053] 在本发明中，所述氯化物优选为氯化钠、氯化锂、氯化铵和三乙胺盐酸盐中的一种或几种，更优选为氯化钠或三乙胺盐酸盐。在本发明中，所述氯化物与中间体I的质量比优选为(0.1～1.0):1，更优选为(0.5～1.0):1，进一步优选为(0.8～1.0):1。本发明反应辅料种类广，可以采用包含氯化钠(价格低廉)在内的大部分氯化物。

[0054] 在本发明中，所述第二溶剂为水和第二有机溶剂的混合溶剂，所述第二有机溶剂与水互溶，所述第二有机溶剂优选为四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和吡啶中的一种或几种，更优选为丙酮。在本发明中，所述第二溶剂中第二有机溶剂与水的体积比优选为1:(0.1～10)，更优选为1:(0.2～5)，进一步优选为1:(0.25～1)。本发明对所述第二溶剂的用量没有特别的要求，保证原料溶解以及反应顺利进行即可；
在本发明实施例中，每100g所述中间体I优选加入1000mL以上的第二溶剂，更优选加入1100～2500mL的第二溶剂。本发明在制备中间体II的反应体系采用了丙酮等和水互溶同时对物料溶解性好的良性溶剂体系，其中水会增加氯化物的溶解性，丙酮等对物料溶解性好的良性溶剂则能够提高产品(中间体I和中间体II)的溶解性，使反应体系更均匀，反应更易进行。

[0055] 在本发明中，所述Finkelstein反应的温度优选为0～100℃，更优选为30～100℃，进一步优选为回流温度。在所述Finkelstein反应的过程中，本发明优选通过TLC监控，原料反应完全，视为Finkelstein反应完成。

[0056] 所述Finkelstein反应完成后，本发明将所得产物与水混合，经第二析晶、过滤和干燥，得到中间体II。

[0057] 在本发明中，所述水与第二溶剂中第二有机溶剂的体积比优选为1～2:1。在本发明中，所述第二析晶的温度优选为0～10℃。本发明优选在所得产物中加入水，降温至0～10℃进行析晶。在本发明中，所述第二析晶的温度优选为5～6℃。本发明对所述过滤和干燥的方式没有特别的要求。

[0058] 本发明在制备中间体I和中间体II的步骤中都有萃取和析晶过程，将大部分杂质(包含潜在基毒物质磺酸盐)清除干净，收率纯度较高且潜在基因毒性物质残留小。

[0059] 为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的糠酸莫米松中间体的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

[0060] 实施例1

[0061] 糠酸莫米松中间体(中间体II，式II所示结构)的制备：

[0062] (1)向反应瓶中加入100g 8DM、500g二氯甲烷、90g对甲苯磺酰氯，搅拌降温至‑3℃，滴加110g三乙胺。保温反应4h，TLC监控原料无剩余。加入500mL水洗涤两次，有机相浓缩干。加入300mL丙酮，200mL水，升温至55℃打浆；降温至5℃，过滤、烘干，得139g白色粉末状中间体I，收率98.3％，纯度99.1％。

[0063] (2)向反应瓶中加入100g上述中间体I，2000mL丙酮，500mL水，50g氯化钠，回流反应24h。TLC监控原料无剩余。加入2000mL水，降温至5℃析晶，过滤、烘干，得72.5g白色粉末状中间体II，收率97.7％，纯度99.2％，对甲苯磺酸盐小于50ppm。

[0064] 图1和图2依次为实施例1制备的中间体I、中间体II的色谱图。

[0065] 实施例2

[0066] 糠酸莫米松中间体(中间体II，式II所示结构)的制备：

[0067] (1)向反应瓶中加入100g 8DM、500g二氯甲烷、90g对甲苯磺酰氯，搅拌降温至‑3℃，滴加110g三乙胺。保温反应4h，TLC监控原料无剩余。加入500mL水洗涤两次，有机相浓缩干。加入300mL丙酮，200mL水，升温至55℃打浆；降温至5℃过滤、烘干，得139g白色粉末状中间体I，收率98.3％，纯度99.1％。

[0068] (2)向反应瓶中加入100g上述间体I，2000mL丙酮，500mL水，100g氯化钠，回流反应15h。TLC监控原料无剩余。加入2000mL水，降温至5℃析晶，过滤、烘干，得72.7g白色粉末状中间体II，收率97.9％，纯度99.5％，对甲苯磺酸盐小于50ppm。

[0069] 图3为实施例2制备的中间体II的色谱图。

[0070] 实施例3

[0071] 糠酸莫米松中间体(中间体II，式II所示结构)的制备：

[0072] (1)向反应瓶中加入100g 8DM、500g二氯甲烷、90g对甲苯磺酰氯，搅拌降温至‑3℃，滴加110g三乙胺。保温反应4h，TLC监控原料无剩余。加入500mL水洗涤两次，有机相浓缩干。加入300mL丙酮，200mL水，升温至55℃打浆；降温至5℃过滤、烘干，得139g白色粉末状中间体I，收率98.3％，纯度99.1％。

[0073] (2)向反应瓶中加入100g上述中间体I，1000mL丙酮，100mL水，80g三乙胺盐酸盐，回流反应1.0h。TLC监控原料无剩余。加入1000mL水，降温至5℃析晶，过滤、烘干，得72.5g白色粉末状中间体II，收率97.7％，纯度99.7％，对甲苯磺酸盐小于50ppm。

[0074] 图4为实施例3制备的中间体II的色谱图。

[0075] 对比例1(参考专利CN1158296C)

[0076] 糠酸莫米松中间体(中间体II)的制备：

[0077] 向反应瓶中加入100g 8DM、500g二氯甲烷、82g对甲苯磺酰氯，搅拌降温至0℃，滴加112g三乙胺。保温反应4h，取样检测纯度97.4％。向反应液(含中间体I)中加入甲醇7.6mL，缓慢升温至35℃，并保温反应5h，反应液水洗浓缩后，得到产品为黑色油状液体(中间体II)，纯度96.3％，对甲苯磺酸甲酯大于3000ppm，对甲苯磺酸盐大于2000ppm。

[0078] 图5和图6依次为对比例1制备的中间体I、中间体II的色谱图。

[0079] 对比例2

[0080] 向反应瓶中吡啶250mL，降温至‑5℃，加入8DM 40g、甲磺酰氯22.1g。保温‑5℃反应5h，将反应混合物倒入10％盐酸溶液中，搅拌1h。水层用乙酸乙酯萃取两次。组合有机层用
10％氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，减压蒸发干燥，得45g黑色油状物中间体I，测纯度
98.4％。

[0081] 向上述45g中间体I中加入DMF 450mL，氯化钠48.6g，升温至65℃反应5h，将反应混合物倒入水中，搅拌15min。加入乙酸乙酯，搅拌15min。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层一次。合并有机层，用10％的氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，减压蒸发至干燥，得到黑色油状中间体II。用乙酸乙酯和正己烷过柱纯化，得到30g白色粉末状中间体II，两步总收率71.5％，纯度98.8％，甲磺酸盐小于50ppm。

[0082] 图7和图8依次为对比例2制备的中间体I、中间体II的色谱图。

[0083] 由以上实施例可以看出，本发明提供的制备方法产品纯度高，收率高，潜在基因毒性物质残留小。

[0084] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。