[0003] 本技术总体涉及量热系统。更具体地，该技术涉及具有高样本通量的差示扫描量热仪仪器。

[0004] 量热仪是可用于通过测量样本与其周围环境之间的热流来测量材料样本的能量的变化的仪器。差示扫描量热仪(DSC)是一种可用于测量生物样本、纳米尺寸材料和聚合物的特性的量热仪仪器。可确定与加热或冷却样本或与样本中的热转变相关联的热流。DSC通常具有至少一个样本室和至少一个参考室。在典型的DSC测量中，样本室和参考室的温度以受控方式升高或降低，但一些测量可在单个温度下完成。在其中样本不经历转变的温度范围内，样本的热容量可通过测量与参考样本相比加热或冷却样本所需的差热流来测量。当改变样本和参考样本的温度，使得样本达到与由放热或吸热相变引起的加热或冷却相关的转变温度时，可使用与进出参考样本的热流相比进出样本的差热流来确定转变温度并计算转变的焓。类似地，当样本包括生物分子时，可通过DSC测量来确定与生物分子的折叠和稳定性相关的因子。

[0005] 一些常规的DSC仪器仅限于在仪器测量周期期间分析单个样本。根据温度随时间的变化，分析单个样本所需的时间可从几分钟延长至多个小时。结果是，常规DSC仪器具有低样本分析吞吐量。一些DSC仪器(包括常用于生物分析的仪器)的另一个缺点是需要清洁可能与样本接触的量热仪部件以减少交叉污染。这种清洁还可限制分析大量样本的能力，因为这增加了样本测量运行之间的显著延迟。

[0035] 在本说明书中提到“实施方案”或“示例”表示结合实施方案描述的特征、结构或特性包括在本教导的至少一个示例中。对本说明书内的实施方案的引用不一定都指代相同的实施方案。

[0036] 简而言之，本文所公开的实施方案涉及能够同时进行多个样本的分析的差示扫描量热仪(DSC)仪器。如本文所用，DSC为热分析仪器，其测量根据温度增加(或降低)样本和参考样本的温度所需的热的量。通常，样本和参考样本的温度随时间推移以预定方式线性增加(或降低)，但这不是必需的。本文所述DSC仪器的一些实施方案包括在基底的整个表面上提供基本上均匀的温度的热基底。多个DSC单元例如通过直接安装到基底的表面而与基底热连通。每个DSC单元包括分别用于接纳参考室和样本室的参考平台和样本平台。参考室和样本室可由在用于分析的温度范围内具有明确限定的热容量的材料形成。样本室包括用于接纳待分析的样本的体积。例如，该体积可以是在测量期间要保持样本的材料块中的内部腔室或流体通道。在一些实施方案中，参考室具有与样本室类似或相同的结构。

[0037] 有利的是，本文所述的DSC仪器使得能够在单个仪器中同时分析许多样本。因此，样本通量显著增加，并且由于样本老化在不同时间分析的样本中不出现差异。此外，下文所述的DSC的一些实施方案利用一次性芯片形式的样本室，这消除了在一组样本的测量之后和下一样本组的测量之前清洁样本室的需要。这些一次性芯片可装载在芯片托盘中以容易装载到DSC仪器中以及从其移除。

[0038] 现在将参考如附图所示的实施方案更详细地描述本教导。虽然结合各种实施方案描述了本教导，但并非旨在将本教导限于此类实施方案。相比之下，本教导涵盖各种替代、修改和等同物，如本领域的技术人员将理解。能够访问本文教导的普通技术人员将认识到在本公开的范围内的附加实施方式、修改和实施方案，以及其他使用领域。

[0039] 图1是DSC仪器10的实施方案的功能框图。仪器10包括多个DSC单元12、热基底(温度控制板)14、温度控制模块16、处理器18和用户界面(UI)模块20。如本文所用，单个DSC单元测量与加热或冷却单个样本相关联的热流和/或与单个样本中的热转变相关联的热流。

[0040] 在一些情况下，DSC单元12包括单个参考室并且还包括接纳待分析的样本的单个样本室。每个DSC单元12与温度控制板14热连通。例如，每个DSC单元12可安装到温度控制板14的表面，以通过接触建立直接热连通。温度控制模块16可包括与温度控制板14热连通的一个或多个加热和/或冷却装置以控制板14的温度。在一些实施方案中，温度控制板14和DSC单元12设置在外壳中以实现与本地环境的热隔离和压力隔离。

[0041] 处理器18与温度控制板14和DSC单元12通信。处理器18可向温度控制模块16发送数字信号和/或模拟信号以及从温度控制模块接收数字信号和/或模拟信号，从而以期望方式控制温度控制板14的表面的温度。另外，处理器18可向DSC单元12发送数字信号和/或模拟信号以及从DSC单元接收数字信号和/或模拟信号。信号可表示不同的参数，包括每个DSC单元12的一个或多个部件的温度和/或进出每个DSC单元12的部件的热流。在一些情况下，当仪器10以功率补偿模式操作时，从处理器18发出的一个或多个信号可用于控制施加到DSC单元12中的热电装置的功率，如下所述。

[0042] UI模块20与处理器18通信，并且可由操作者访问以对DSC仪器10的操作进行编程或控制。例如，UI模块20可用于将温度控制板14的温度编程为时间的预定函数。任选地，UI模块20可用于控制用于将样本装载到仪器10中和/或从仪器10移除样本的定位设备(例如，机器人系统)。

[0043] 在DSC仪器10的操作期间，至少部分地通过控制温度控制板14的温度来控制DSC单元12的温度。例如，加热器可用于以受控方式(诸如通过实施线性温度斜坡)升高板温度。此外，每个DSC单元12可以以功率补偿模式或热通量(即，热传导)模式操作。在功率补偿模式下，响应于指示样本室和参考室的温度差异的信号，将功率施加到样本加热器或参考加热器以分别升高样本室或参考室的温度。例如，可施加功率，使得信号连续指示温度差为零。因此，可通过测量所施加的功率来获得测量数据。在热通量模式中，不使用对室的有功功率控制。相反，测量样本室和温度控制板14之间的热流，并且测量参考室和温度控制板14之间的热流。可对两个热流的差进行测量以获取测量数据。在一些实施方案中，操作者可将DSC仪器10配置成对于测量周期在任一模式下操作。可根据要测量的样本的类型和要执行的分析来确定优选模式。

[0044] 在任一操作模式下，都可以生成差分信号。例如，当在功率补偿模式下操作时，可生成响应于两个热电装置两端的电压的差的信号。将功率施加到样本室中的加热器元件以将两个电压的差保持为零。可测量所施加的功率以获得量热测量数据。另选地，在热传导模式下，测量指示两个电压的差的信号以获得量热测量数据。在任一模式下使用差信号减少或消除由于DSC单元12的局部环境中的瞬态热噪声而引入仪器10中的热噪声。

[0045] 如图所示，DSC仪器10包括六个DSC单元12。应当理解，可使用其他数量的多个DSC单元12。DSC单元12被示为以3×2阵列布置；然而，其他配置也是可能的，包括未根据矩形网格阵列布置的分组。为了便于制造和有效操作(例如，装载和卸载样本)，DSC的矩形阵列可能是优选的。

[0046] 图2为温度控制板14的截面侧视图图示。板14不由单个金属块机加工而成，而是包括多个金属层，这些金属层扩散结合在一起以产生具有比竖直穿过块高的横向跨过块的热导率的金属块。通过引用并入本文的美国专利公布号2017/0227480A1描述了可用作温度控制板14的金属块的实施方案。例如，金属层可包括高导热金属(诸如铜、银、金或铝)的层22，该层与低导热金属(诸如不锈钢、铬镍铁合金、青铜或钛)的层24交替。在一个具体实施方案中，温度控制板14可具有第一铜层、第二不锈钢层、第三铜层、第四不锈钢层和第五铜层。可使用其它数量的交替层，并且可使用多于两层的材料。在一些具体实施中，只要接纳DSC单元12的表面25相对于其他层中的一个或多个层具有高热导率，层可以不以交替结构布置。

[0047] 图3为安装在温度控制板14的顶表面25上的图1的单排DSC单元12的截面侧视图图示。每个DSC单元12包括不同导热材料的层的竖直叠堆26，类似于上文针对温度控制板14所述的竖直结构。优选地，每个竖直叠堆26的上表面和下表面由具有最大热导率的层材料形成。每个竖直叠堆26充当热基底“岛”，其实现对应DSC单元12的高性能操作，并且在测量周期期间提供与仪器10中的其它DSC单元12引起的热波动的附加隔离。

[0048] 当加热(或冷却)板14的温度时，热通过板14竖直向上(或向下以用于冷却)传导，并且在最高热导率层中快速横向传导。这允许板14的顶表面25增加(或降低)至几乎恒定的温度，而不管表面25上的位置如何。因此，热基底(诸如温度控制板14)和热基底岛(诸如竖直叠堆26)协作以提供DSC单元12的足够均匀和受控的温度环境和各个DSC单元12的隔离。

[0049] 每个DSC单元12包括用于接纳参考容器(任选为参考芯片)的参考平台28以及用于接纳样本容器(任选为样本芯片)的样本平台30。另选地，参考容器和样本容器分别称为参考室和样本室。在一个实施方案中，平台28和30由铝形成。优选地，参考室和样本室在结构、尺寸和材料组成上相似。在DSC仪器10的操作期间，参考室通常是空的，而一些或所有样本室包括待分析的样本。在一些实施方案中，参考室可在结构上不同于样本室。例如，参考室可以是实心块，而样本室可包括内部空隙(诸如腔室或流体通道)以接纳液体样本。

[0050] 每个DSC单元12的参考平台28通过足以避免平台之间的热连接的间隙与其样本平台30分开。每个参考平台28和每个样本平台30具有平滑的平坦表面，以促进分别与参考室和样本室的连续接触。此外，每个平台28和30包括在DSC单元12的热校准中使用的加热器元件(诸如精密线绕电阻器)和温度传感器(诸如热敏电阻器)。被示出为矩形块，在其他实施方案中，参考平台28和样本平台30具有其他形状并且其尺寸被设计成接纳不同形状和尺寸的参考室和样本室。

[0051] 每个DSC单元12包括参考热电装置32和样本热电装置34。参考热电装置32定位在参考平台28和竖直叠堆26之间，并且样本热电装置34定位在样本平台30和竖直叠堆26之间。热电装置32和34可为固态装置，诸如珀尔帖模块。每个热电装置32或34可用于根据在装置两端测量的电压来确定热流。

[0052] 图4是图3的DSC单元12和温度控制板14的图示，其中对于每个DSC单元12分别添加了呈参考芯片和样本芯片形式的参考室36和样本室38。参考芯片36和样本芯片38的截面面积相对于参考平台28和样本平台30分别为超大尺寸的。因此，每个芯片36或38的一部分悬突于其平台，并且可用于容易地将芯片装载到DSC单元12中以及从DSC单元移除芯片。例如，如下文所详述的，用于一次装载和卸载多个芯片的芯片托盘可包括具有突片的开口，该突片接合芯片的悬突部分。

[0053] 参考芯片36和样本芯片38优选地通过施加力(诸如由夹紧装置施加的力)保持就位在每个DSC单元12上。夹紧力将芯片36和38分别压靠在其平台28和30的顶表面上，以改善接触和热导率。夹紧装置可与芯片托盘结合进行作用。

[0054] 图5是DSC单元12的详细透视图。如上所述，竖直叠堆26(参见图4)包括材料的五个交替层40A至40E的扩散结合块，其中相邻层具有不同的热导率。例如，第一层40A、第三层40C和第五层40E可以是铜层，并且第二层40B和第四层40D可以是不锈钢层。第一层40A和第二层40B在叠堆的基部横向延伸并且包括两个通孔47以接纳紧固元件(诸如螺钉或螺栓)以将DSC 12紧固到温度控制板14。

[0055] 参考平台28和样本平台30分别被示出为具有开口35和37，这些开口的尺寸设计成接纳加热器元件。加热器元件可用于确定DSC单元12的温度响应的校准操作。加热器元件还可用于在功率补偿模式下操作时施加功率(热能)，如上所述。平台28和30还具有开口39(在图中仅在样本平台30上可见)以接纳温度传感器(例如热敏电阻器)，该温度传感器可用来在校准和正常仪器操作期间主动地监测平台温度。

[0056] 图6是DSC仪器10的框图，示出了与图4所示类似的部件和包括加热层42、冷却层44和散热器46的附加特征。术语“层”在此用于指示相对于仪器的其他特征的位置，而不需要物理结构呈层的形式。加热层42直接设置在温度控制板14的下方并与之接触。在一个实施方案中，加热层42包括一个或多个膜电阻加热器，诸如硅树脂加热器或聚酰亚胺膜加热器(例如， 加热器)。虽然在图中示意性地示出为主要在加热层42下方，但冷却层44也通过加热层42中的开口与温度控制板14的底部直接接触，如下文相对于图7和图9更详细地描述。因此，加热层42和冷却层44均与板14直接接触，但彼此不接触。

[0057] 加热层42被配置为当从DSC单元12获取测量数据时，在仪器操作期间主动加热温度控制板14。加热层42由温度控制模块16(图1)控制，并且使板14的温度随时间以预定方式变化(例如，根据温度曲线或温度斜坡)。

[0058] 冷却层44操作以降低温度控制板14的温度。在一些具体实施中，冷却层44用于在用DSC仪器10执行下一个测量循环之前将板温度快速降低至起始温度。图7是示出加热层42和具有四个板48的冷却层44的一个示例的侧视图，但在该图中仅两个板是可见的。每个板48由高热导率材料(诸如铜)制成，并且具有多个附接的珀尔帖模块50。每个板48的顶部上的珀尔帖模块50通过加热层42中的对应开口与温度控制板14直接接触。在量热仪测量期间，加热层42是激活的并且随着时间以预定方式向温度控制板14施加热，同时珀尔帖模块
50被禁用。在冷却循环期间，通常在完成测量之后并且在后续的测量周期之前，禁用加热层
42并且激活珀尔帖模块50以快速冷却温度控制板14。下珀尔帖模块50的下侧与散热器46热连通以从装置50传导热。在其他实施方案中，冷却层44的结构不同。例如，使用的板48的数量和热电装置50的数量可以变化，以适应温度控制板14的不同热负载和期望的冷却速率。

[0059] 散热器46包括具有高热导率的金属块。在一些具体实施中，热块具有多个冷却翅片以提高冷却效率。任选地，可使用一个或多个气流源(诸如冷却风扇)在冷却翅片上提供气流。优选地，在测量周期期间禁用气流源以防止引入可能影响DSC单元12并降低测量数据的准确性的热噪声。例如，通过在测量期间禁用气流来避免由室温波动引起的通往散热器的气流中的瞬态温度变化引起的热噪声。根据替代具体实施，提供一个或多个液体冷却剂流以从散热器46去除热。

[0060] 图8是DSC仪器60的另一个实施方案的详细透视图(未示出处理器和UI模块)。仪器60包括以4×6阵列构型布置的24个DSC单元12。图9是图8的仪器部分的分解侧视图，并且示出了单排的四个DSC单元12。这两个附图示出了上文结合图2至图7的框图所讨论的各种特征。每个DSC单元12使用螺钉或螺栓穿过竖直叠堆的底层中的孔47安装到温度控制板14，如上所述。温度控制板62包括不同热导率的交替层，并且使用穿过孔66的螺钉或螺栓安装到散热器64的顶部。冷却翅片68从散热器64的上部部分竖直向下延伸，并且被布置为在发生测量的时间之外接纳冷却气流。

[0061] 注意，在一些常规DSC仪器上分析单个样本的时间在几分钟至几小时的范围内，可以认识到，示出的仪器60根据DSC单元12的数量提供样本测量通量的显著增加。

[0062] 图10A、图10B和图10C分别是可与图8的DSC仪器60一起使用的样本芯片80的实施方案的俯视图、侧视图和截面视图。样本芯片80包括具有顶表面82和底表面86的块，该顶表面具有两个端口84A和84B。优选地，块材料由廉价的化学惰性材料制成，该化学惰性材料可容易地制造成期望结构并且避免与样本的任何化学相互作用。化学惰性块材料的示例包括熔融二氧化硅、硅和聚二甲基硅氧烷。尽管此类材料与金属相比具有较差的热导率，但芯片厚度使得对仪器性能的影响相对小。由于芯片80的小厚度，与系统的其他部件相比，热导率不太关注。任选地，可在样本芯片80的底表面上形成更导热的材料层。当样本芯片80装载在DSC单元12中的一个单元上时，底表面86与样本平台30的顶部接触。优选地，底表面是平滑且平坦的，以实现跨表面的连续接触并且改善芯片80和平台30之间的热传导。在一些实施方案中，芯片80的厚度t具有在约0.5mm至约1.5mm范围内的值。

[0063] 图10C示出了从顶表面82上的一个端口84A延伸到另一个端口84B处的相对端的流体通道88。在另选实施方案中，通道可被不同地引导通过块，并且可具有沿着通道长度限定的腔室以适应更大的样本体积。样本可通过端口84中的一个端口引入通道88中，并且从通道88移位的空气可在另一个端口84处离开芯片80。在一些另选实施方案中，样本芯片具有单个孔以接纳样本。可使用移液管将已知体积的样本插入通道88中。通过非限制性数值示例，通道88的体积可在约10μL至约40μL的范围内，该体积小于有时使用300μL或更大体积的许多常规DSC仪器的样本室的体积。任选地，可将密封件固定到样本芯片80的顶表面82上以防止样本在样本分析之前和期间蒸发，从而防止样本损失并防止由于来自样本芯片80的蒸发而产生的热信号，从而劣化热测量。密封件还可防止可能污染其他仪器部件的样本泄漏和意外溢出。

[0064] 在一些用途中，在将样本芯片80递送到其中将样本芯片80装载到DSC仪器中以用于分析的另一个位置之前，在一个位置处对样本芯片80预装载样本。为了便于后续处理和运输，可将装载的样本芯片插入一个或多个托盘中。

[0065] 优选地，在完成样本的分析之后丢弃样本芯片80。有利的是，清洁样本芯片80用于后续样本分析没有花费时间，并且基本上减少或消除了由于样本芯片80的不完全或无效清洁引起的交叉污染的机会。

[0066] 参考芯片可被制造成具有与样本芯片80类似的结构。例如，参考芯片可装载有缓冲液，并且样本芯片装载有相同的缓冲液加上待分析的蛋白质。任选地，参考芯片可以不被装载。在另选实施方案中，参考芯片不包括通道或其他内部体积。例如，参考芯片可以是没有端口或任何内部体积的相同导热材料的实心块。

[0067] 图11A至图11D分别是一次性样本芯片90的另一个实施方案的详细俯视图、截面视图、侧视图和透视图。两个端口92A和92B设置在顶表面91中。芯片90的主体可由导热且优选化学惰性的材料制成，诸如上文相对于图10A至图10C的样本芯片80所提供的块材料的示例。任选地，可在样本芯片90的底表面上形成更导热的材料层。嵌入在芯片90中的蛇形通道94(例如，微流体通道)由虚线94指示，并且允许比在端口之间具有直接通道路径的样本芯片大的通道长度。

[0068] 参见图10A至图11C所示的实施方案，通道88或94的截面面积和通道长度的控制允许制造芯片80或90以适应期望的样本体积。在一些实施方案中，通道直径或通道截面被选择为减少或消除通道88或94内的蛋白质聚集。一旦被装载，芯片80或90可用膜覆盖或密封，以防止所包含的液体蒸发，该蒸发可使测量信号失真。例如，聚酯粘合膜可用于密封芯片80或90。

[0069] 样本芯片80或90以及任选地参考芯片可手动地或自动地装载到DSC仪器60(参见图8)中。向每个密封的芯片80或90施加压力(例如，每个芯片0.25磅)以防止蒸发。例如，可将弹簧加载的橡胶元件放置成与每个芯片80或90接触以施加期望的压力。

[0070] 在一个具体实施中，使用芯片托盘将样本芯片80或90以及参考芯片放置在DSC单元12上的位置。图12为在将芯片36和38装载到仪器60中进行测量之前的芯片托盘100和DSC仪器60(参见图8)的实施方案的图示。托盘100被配置为放置到DSC单元12上或附近，使得参考芯片36和样本芯片38适当地与参考平台28和样本平台30对准并由其接纳。托盘100的放置可为手动的或可使用自动定位系统来实现。

[0071] 图13为芯片托盘110的另一个实施方案的俯视侧视图示，该芯片托盘包括具有24对方形开口(即，孔)116的框架112和从框架112沿每个孔116的四个边中的每个边的外周延伸的支撑元件(例如，突片)114。每对孔中的一个孔116A被配置为保持参考芯片，并且另一个孔116B被配置为保持样本芯片。突片114凹入在托盘110的顶表面下方，使得每个芯片由孔中的一个孔中的突片114支撑。优选地，框架112由具有低热导率的材料(即，绝热材料)制成，以减少或基本上消除DSC单元之间的热串扰。孔116的尺寸被设计为使芯片通过，同时突片114充分延伸到孔116中以接合每个芯片的底表面(例如，悬突的芯片部分)；然而，相对的突片之间的间距大于参考平台和样本平台的对应尺寸。因此，当芯片托盘110降低到DSC单元上方的位置时，参考平台和样本平台穿过孔116及其突片，使得平台的顶表面接合参考芯片和样本芯片的底表面。托盘110任选地包括在DSC单元12中的一些单元之间向下延伸到温度控制板14的竖直支撑元件(诸如支撑柱)。当测量完成时，可手动地或通过自动化系统提起芯片托盘110，使得突片114再次接合芯片并允许从DSC仪器移除芯片。任选地，芯片可被锁定就位在托盘110中。可将使用过的样本芯片从托盘110移除并丢弃，或者可丢弃整个托盘及其芯片。

[0072] 虽然示出了四个突片114，每个突片从孔116的边延伸，但应当认识到，可使用其他托盘特征来接合芯片和与芯片分离。例如，突片114的数量可少于或大于所示的数量。在其他示例中，可使用具有保持参考芯片和样本芯片彼此分开的结构的单个矩形孔，或者突片114可从孔116的拐角延伸。

[0073] 在一些实施方案中，芯片托盘110可在装载样本之后用一个或多个保护层密封。例如，整个托盘110可用单个保护层密封，尤其是在所有样本芯片装载有样本的情况下。在另选实施方案中，例如，对于由装载的样本芯片填充的孔116，可仅密封样本托盘的一部分。应当指出的是，这些保护层不同于上文所述的膜，该膜可用于在单个芯片装载有样本之后密封单个芯片。

[0074] 在另一个实施方案中，托盘110可部分地或完全地填充有空的样本芯片，并且这些样本芯片中的一些或全部可在芯片保留在托盘110中时被装载。空样本芯片的子集可由保护层保护以防止在使用之前污染。在这种情况下，保护层可被剥离或以其他方式移除以暴露样本芯片的子集以用于装载，而其他保护层保留在芯片的其他子集上方以保留它们以用于稍后的样本装载和分析。一旦每个样本芯片装载有样本，可单独地密封每个样本芯片。

[0075] 虽然已经参考特定实施例示出和描述了本发明，但是本领域的技术人员应理解，在不脱离如所附权利要求中叙述的本发明的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。