[0001] 本发明涉及小柴胡制药领域，具体而言，涉及一种小柴胡制剂及其制备工艺。

[0002] 小柴胡汤出自《伤寒论》，为和解剂，具有和解少阳之功效，主治伤寒少阳证，症见往来寒热，胸胁苦满，默默不欲饮食，心烦喜呕，口苦，咽干，目眩，舌苔薄白，脉弦者；热入血室证，症见妇人伤寒，经水适断，寒热发作有时；黄疸、疟疾以及内伤杂病而见少阳证者。临床上用于治疗流行性感帽、疟疾、慢性肝炎、急慢性胆囊炎、胆结石、胸膜炎、中耳炎、产褥热、急性乳腺炎、睾丸炎、胃溃疡等属邪踞少阳，胆胃不和者。小柴胡汤以“柴胡半斤，黄芩三两，人参三两，半夏半升，炙甘草三两，生姜三两，大枣十二枚”组成。

[0003] 随着制药技术的发展，目前我国已将小柴胡汤方剂制成了不同的剂型，比如小柴胡片、小柴胡颗粒和小柴胡胶囊等。但是由于小柴胡汤有效组分的提取率有限，不论那种剂型，患者的服用量均较高，比如小柴胡片剂一次的用量为4‑6片，胶囊剂一次的用量在4粒左右，汤丸剂一次的用量在8丸左右。现有技术为了减少服用量，往往从提取工艺上进行改进，比如公开号为CN105106914B的专利，公开了一种小柴胡缓释片剂及其制备方法，其采用乙醇回流法进行有效成分的提取，其中对柴胡皂苷a的提取，醇提回流法优于水提回流法达2.4‑4.7倍，且水提回流法不能将柴胡皂苷d提出；同时采用乙醇回流提取，更加纯化了党参和大枣的有效成分，去除淀粉、多糖等杂质。由于小柴胡制剂在疾病诊疗方面具有多种功效，不同的剂量对应不同的功效，临床上经常出现按剂量使用了小柴胡制剂，但是功效却不理想的情况，其原因之一便是个人消化吸收能力的差异，尤其是肠胃能力较差的患者，医生往往需要加大剂量，如果患者年龄较小，在剂量增加时更需额外慎重。

[0040] 为使本发明实施例的目的、方法方案和优点更加清楚，对本发明实施例中的方法方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

[0041] 实施例1

[0042] 一种小柴胡制剂，包括组分：柴胡、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣和姜半夏，其特征在于，党参组分位于小柴胡制剂的表面。

[0043] 具体实施过程中，组分占比可直接参照现有小柴胡汤方剂。

[0044] 一种小柴胡制剂的制备工艺，包括：

[0045] 有效成分的提取：柴胡、黄芩、甘草和大枣混合提取，得到第一药液；姜半夏和生姜混合提取，得到第二药液；党参单独提取，得到第三药液；

[0046] 浓缩制膏：将第一药液和第二药液混合浓缩后制膏，得到内包药；将第三药液浓缩后制膏，得到囊药；浓缩后，浸膏的密度在1.2‑1.25之间(75‑80℃)。

[0047] 制剂：通过制剂工艺将囊药和内包药制成片剂、丸剂或胶囊剂。

[0048] 具体实施过程中，党参、甘草、柴胡、黄芩和大枣的有效成分提取工艺均采用煎煮提取，煎煮时，第一次加水量为配料量的8倍，先浸泡30分钟，然后煮沸进行第一次煎煮，第一次煎煮时间为1.5小时。第二次加水量为配料量的6倍，第二次煎煮时间为1.5小时。黄芩在第一次煮沸时加入。煎煮完成后，过200目筛网，得到相应药液。

[0049] 姜半夏和生姜有效成分的提取采用浸渍渗漉，用70％的乙醇作溶剂，渗漉24小时，流速为600‑700ml/分。

[0050] 投料量可参照表一。

[0051] 表一

[0052]

[0053]

[0054] 所述制剂工艺包括：

[0055] 将内包药干燥后，制成药粉；

[0056] 以重量份计，将原料：40‑60份囊药、10‑20份HP‑β‑CD和150‑250份水加入溶胶罐混合后，搅拌均匀直至完全溶解，静置2‑4h后，将混合液加热至50‑70℃，然后加入50‑70份羟丙基甲基纤维素，形成胶液，最后将胶液放入粘胶槽中，经过自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合，制得胶囊壳。所述胶囊壳的厚度为0.18‑0.25mm，帽长度为8‑11mm，体长度为13‑20mm，帽口部外径为5.8‑8.5mm，体口部外径为5.5‑8.2mm。

[0057] 将药粉注入胶囊壳制成小柴胡胶囊。

[0058] 实施例2

[0059] 实施例2与实施例1不同点为制剂工艺，其余均相同，所述制剂工艺包括：

[0060] 将内包药干燥后，制成芯粉，将芯粉与粘结剂混合后，压制成片芯；将囊药干燥后，制成预备粉，预备粉与粘结剂混合后，得到衣粉；通过压制包衣法将衣粉压制于所述片芯表面，最后制得小柴胡片剂。所述粘结剂包括微晶纤维素；所述粘结剂与所述芯粉的质量比为1:20‑1:10；所述粘结剂与所述预备粉的质量比为1:20‑1:10。

[0061] 试验例1

[0062] 一种小柴胡制剂的制备工艺，包括：

[0063] 有效成分的提取：柴胡、黄芩、甘草和大枣混合提取，得到第一药液；姜半夏和生姜混合提取，得到第二药液；党参单独提取，得到第三药液；党参、甘草、柴胡、黄芩和大枣的有效成分提取工艺均采用煎煮提取，煎煮时，第一次加水量为配料量的8倍，先浸泡30分钟，然后煮沸进行第一次煎煮，第一次煎煮时间为1.5小时。第二次加水量为配料量的6倍，第二次煎煮时间为1.5小时。黄芩在第一次煮沸时加入。煎煮完成后，过200目筛网，得到相应药液。姜半夏和生姜有效成分的提取采用浸渍渗漉，用70％的乙醇作溶剂，渗漉24小时，流速为
600‑700ml/分。

[0064] 浓缩制膏：将第一药液和第二药液混合浓缩后制膏，得到内包药；将第三药液浓缩后制膏，得到囊药；浓缩后，浸膏的密度在1.2‑1.25之间(75‑80℃)。

[0065] 制剂：将内包药干燥后，制成药粉；以重量份计，将原料：40份囊药、10份HP‑β‑CD和150份水加入溶胶罐混合后，搅拌均匀直至完全溶解，静置2h后，将混合液加热至50℃，然后加入50份羟丙基甲基纤维素，形成胶液，最后将胶液放入粘胶槽中，经过自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合，制得胶囊壳。所述胶囊壳的厚度为0.2mm，帽长度为10.8mm，体长度为
18.4mm，帽口部外径为7.58mm，体口部外径为7.34mm，胶囊壳内药粉重0.45g。将药粉注入胶囊壳制成小柴胡胶囊。

[0066] 试验例2

[0067] 一种小柴胡制剂的制备工艺，包括：

[0068] 有效成分的提取：柴胡、黄芩、甘草和大枣混合提取，得到第一药液；姜半夏和生姜混合提取，得到第二药液；党参单独提取，得到第三药液；党参、甘草、柴胡、黄芩和大枣的有效成分提取工艺均采用煎煮提取，煎煮时，第一次加水量为配料量的8倍，先浸泡30分钟，然后煮沸进行第一次煎煮，第一次煎煮时间为1.5小时。第二次加水量为配料量的6倍，第二次煎煮时间为1.5小时。黄芩在第一次煮沸时加入。煎煮完成后，过200目筛网，得到相应药液。姜半夏和生姜有效成分的提取采用浸渍渗漉，用70％的乙醇作溶剂，渗漉24小时，流速为
600‑700ml/分。

[0069] 浓缩制膏：将第一药液和第二药液混合浓缩后制膏，得到内包药；将第三药液浓缩后制膏，得到囊药；浓缩后，浸膏的密度在1.2‑1.25之间(75‑80℃)。

[0070] 制剂：将内包药干燥后，制成药粉；以重量份计，将原料：60份囊药、10份HP‑β‑CD和150份水加入溶胶罐混合后，搅拌均匀直至完全溶解，静置2h后，将混合液加热至50℃，然后加入50份羟丙基甲基纤维素，形成胶液，最后将胶液放入粘胶槽中，经过自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合，制得胶囊壳。所述胶囊壳的厚度为0.2mm，帽长度为10.8mm，体长度为
18.4mm，帽口部外径为7.58mm，体口部外径为7.34mm，胶囊壳内药粉重0.45g。将药粉注入胶囊壳制成小柴胡胶囊。

[0071] 试验例3

[0072] 一种小柴胡制剂的制备工艺，包括：

[0073] 有效成分的提取：柴胡、黄芩、甘草和大枣混合提取，得到第一药液；姜半夏和生姜混合提取，得到第二药液；党参单独提取，得到第三药液；党参、甘草、柴胡、黄芩和大枣的有效成分提取工艺均采用煎煮提取，煎煮时，第一次加水量为配料量的8倍，先浸泡30分钟，然后煮沸进行第一次煎煮，第一次煎煮时间为1.5小时。第二次加水量为配料量的6倍，第二次煎煮时间为1.5小时。黄芩在第一次煮沸时加入。煎煮完成后，过200目筛网，得到相应药液。姜半夏和生姜有效成分的提取采用浸渍渗漉，用70％的乙醇作溶剂，渗漉24小时，流速为
600‑700ml/分。

[0074] 浓缩制膏：将第一药液和第二药液混合浓缩后制膏，得到内包药；将第三药液浓缩后制膏，得到囊药；浓缩后，浸膏的密度在1.2‑1.25之间(75‑80℃)。

[0075] 制剂：将内包药干燥后，制成药粉；以重量份计，将原料：50份囊药、10份HP‑β‑CD和150份水加入溶胶罐混合后，搅拌均匀直至完全溶解，静置2h后，将混合液加热至50℃，然后加入50份羟丙基甲基纤维素，形成胶液，最后将胶液放入粘胶槽中，经过自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合，制得胶囊壳。所述胶囊壳的厚度为0.2mm，帽长度为10.8mm，体长度为
18.4mm，帽口部外径为7.58mm，体口部外径为7.34mm，胶囊壳内药粉重0.45g。将药粉注入胶囊壳制成小柴胡胶囊。

[0076] 对比例1

[0077] 一种小柴胡制剂的制备工艺，包括：

[0078] 有效成分的提取：柴胡、黄芩、甘草和大枣混合提取，得到第一药液；姜半夏和生姜混合提取，得到第二药液；党参单独提取，得到第三药液；党参、甘草、柴胡、黄芩和大枣的有效成分提取工艺均采用煎煮提取，煎煮时，第一次加水量为配料量的8倍，先浸泡30分钟，然后煮沸进行第一次煎煮，第一次煎煮时间为1.5小时。第二次加水量为配料量的6倍，第二次煎煮时间为1.5小时。黄芩在第一次煮沸时加入。煎煮完成后，过200目筛网，得到相应药液。姜半夏和生姜有效成分的提取采用浸渍渗漉，用70％的乙醇作溶剂，渗漉24小时，流速为
600‑700ml/分。

[0079] 浓缩制膏：将第一药液和第二药液混合浓缩后制膏，得到内包药；将第三药液浓缩后制膏，得到囊药；浓缩后，浸膏的密度在1.2‑1.25之间(75‑80℃)。

[0080] 制剂：将内包药干燥后，制成药粉；以重量份计，将原料：40份囊药、和150份水加入溶胶罐混合后，搅拌均匀直至完全溶解，静置2h后，将混合液加热至50℃，然后加入50份羟丙基甲基纤维素，形成胶液，最后将胶液放入粘胶槽中，经过自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合，制得胶囊壳。所述胶囊壳的厚度为0.2mm，帽长度为10.8mm，体长度为18.4mm，帽口部外径为7.58mm，体口部外径为7.34mm，胶囊壳内药粉重0.45g。将药粉注入胶囊壳制成小柴胡胶囊。

[0081] 对比例2

[0082] 一种小柴胡制剂的制备工艺，包括：

[0083] 有效成分的提取：柴胡、黄芩、甘草和大枣混合提取，得到第一药液；姜半夏和生姜混合提取，得到第二药液；党参单独提取，得到第三药液；党参、甘草、柴胡、黄芩和大枣的有效成分提取工艺均采用煎煮提取，煎煮时，第一次加水量为配料量的8倍，先浸泡30分钟，然后煮沸进行第一次煎煮，第一次煎煮时间为1.5小时。第二次加水量为配料量的6倍，第二次煎煮时间为1.5小时。黄芩在第一次煮沸时加入。煎煮完成后，过200目筛网，得到相应药液。姜半夏和生姜有效成分的提取采用浸渍渗漉，用70％的乙醇作溶剂，渗漉24小时，流速为
600‑700ml/分。

[0084] 浓缩制膏：将第一药液和第二药液混合浓缩后制膏，得到内包药；将第三药液浓缩后制膏，得到囊药；浓缩后，浸膏的密度在1.2‑1.25之间(75‑80℃)。

[0085] 制剂：将内包药干燥后，制成药粉；以重量份计，将原料：40份囊药、10份γ‑CD和150份水加入溶胶罐混合后，搅拌均匀直至完全溶解，静置2h后，将混合液加热至50℃，然后加入50份羟丙基甲基纤维素，形成胶液，最后将胶液放入粘胶槽中，经过自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合，制得胶囊壳。所述胶囊壳的厚度为0.2mm，帽长度为10.8mm，体长度为
18.4mm，帽口部外径为7.58mm，体口部外径为7.34mm，胶囊壳内药粉重0.45g。将药粉注入胶囊壳制成小柴胡胶囊。

[0086] 对比例3

[0087] 一种小柴胡制剂的制备工艺，包括：

[0088] 有效成分的提取：柴胡、黄芩、甘草和大枣混合提取，得到第一药液；姜半夏和生姜混合提取，得到第二药液；党参单独提取，得到第三药液；党参、甘草、柴胡、黄芩和大枣的有效成分提取工艺均采用煎煮提取，煎煮时，第一次加水量为配料量的8倍，先浸泡30分钟，然后煮沸进行第一次煎煮，第一次煎煮时间为1.5小时。第二次加水量为配料量的6倍，第二次煎煮时间为1.5小时。黄芩在第一次煮沸时加入。煎煮完成后，过200目筛网，得到相应药液。姜半夏和生姜有效成分的提取采用浸渍渗漉，用70％的乙醇作溶剂，渗漉24小时，流速为
600‑700ml/分。

[0089] 浓缩制膏：将第一药液和第二药液混合浓缩后制膏，得到内包药；将第三药液浓缩后制膏，得到囊药；浓缩后，浸膏的密度在1.2‑1.25之间(75‑80℃)。

[0090] 制剂：将内包药干燥后，制成药粉；以重量份计，将原料：40份囊药、10份α‑CD和150份水加入溶胶罐混合后，搅拌均匀直至完全溶解，静置2h后，将混合液加热至50℃，然后加入50份羟丙基甲基纤维素，形成胶液，最后将胶液放入粘胶槽中，经过自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合，制得胶囊壳。所述胶囊壳的厚度为0.2mm，帽长度为10.8mm，体长度为18.4mm，帽口部外径为7.58mm，体口部外径为7.34mm，胶囊壳内药粉重0.45g。将药粉注入胶囊壳制成小柴胡胶囊。

[0091] 对比例4

[0092] 一种小柴胡制剂的制备工艺，包括：

[0093] 有效成分的提取：柴胡、黄芩、甘草和大枣混合提取，得到第一药液；姜半夏和生姜混合提取，得到第二药液；党参单独提取，得到第三药液；党参、甘草、柴胡、黄芩和大枣的有效成分提取工艺均采用煎煮提取，煎煮时，第一次加水量为配料量的8倍，先浸泡30分钟，然后煮沸进行第一次煎煮，第一次煎煮时间为1.5小时。第二次加水量为配料量的6倍，第二次煎煮时间为1.5小时。黄芩在第一次煮沸时加入。煎煮完成后，过200目筛网，得到相应药液。姜半夏和生姜有效成分的提取采用浸渍渗漉，用70％的乙醇作溶剂，渗漉24小时，流速为
600‑700ml/分。

[0094] 浓缩制膏：将第一药液和第二药液混合浓缩后制膏，得到内包药；将第三药液浓缩后制膏，得到囊药；浓缩后，浸膏的密度在1.2‑1.25之间(75‑80℃)。

[0095] 制剂：将内包药干燥后，制成药粉；以重量份计，将原料：40份囊药、10份SBE‑β‑CD和150份水加入溶胶罐混合后，搅拌均匀直至完全溶解，静置2h后，将混合液加热至50℃，然后加入50份羟丙基甲基纤维素，形成胶液，最后将胶液放入粘胶槽中，经过自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合，制得胶囊壳。所述胶囊壳的厚度为0.2mm，帽长度为10.8mm，体长度为18.4mm，帽口部外径为7.58mm，体口部外径为7.34mm，胶囊壳内药粉重0.45g。将药粉注入胶囊壳制成小柴胡胶囊。

[0096] 对比例5

[0097] 一种小柴胡制剂的制备工艺，包括：

[0098] 有效成分的提取：柴胡、黄芩、甘草和大枣混合提取，得到第一药液；姜半夏和生姜混合提取，得到第二药液；党参单独提取，得到第三药液；党参、甘草、柴胡、黄芩和大枣的有效成分提取工艺均采用煎煮提取，煎煮时，第一次加水量为配料量的8倍，先浸泡30分钟，然后煮沸进行第一次煎煮，第一次煎煮时间为1.5小时。第二次加水量为配料量的6倍，第二次煎煮时间为1.5小时。黄芩在第一次煮沸时加入。煎煮完成后，过200目筛网，得到相应药液。姜半夏和生姜有效成分的提取采用浸渍渗漉，用70％的乙醇作溶剂，渗漉24小时，流速为
600‑700ml/分。

[0099] 浓缩制膏：将第一药液和第二药液混合浓缩后制膏，得到内包药；将第三药液浓缩后制膏，得到囊药；浓缩后，浸膏的密度在1.2‑1.25之间(75‑80℃)。

[0100] 制剂：将内包药干燥后，制成药粉；以重量份计，将原料：40份囊药、10份HP‑β‑CD和150份水加入溶胶罐混合后，搅拌均匀直至完全溶解，静置2h后，将混合液加热至50℃，然后加入50份羟丙基甲基纤维素，形成胶液，最后将胶液放入粘胶槽中，经过自动沾胶、烘干、拔壳、切割以及扣合，制得胶囊壳。所述胶囊壳的厚度为0.11mm，帽长度为10.8mm，体长度为
18.4mm，帽口部外径为7.58mm，体口部外径为7.34mm，胶囊壳内药粉重0.45g。将药粉注入胶囊壳制成小柴胡胶囊。

[0101] 对比例6

[0102] 与试验例1的区别在于：将单独提取党参有效成分，改为了单独提取甘草有效成分，党参与甘草等组分一同提取。

[0103] 对比例7

[0104] 与试验例1的区别在于：将单独提取党参有效成分，改为了单独提取生姜有效成分，党参与甘草等组分一同提取。

[0105] 对比例8

[0106] 与试验例1的区别在于：将单独提取党参有效成分，改为了单独提取大枣有效成分，党参与甘草等组分一同提取。

[0107] 对比例9

[0108] 与试验例1的区别在于：将单独提取党参有效成分，改为了单独提取姜半夏有效成分，党参与甘草等组分一同提取。

[0109] 对比例10

[0110] 与试验例1的区别在于制剂工艺，将胶囊剂的制备工艺改为片剂的制备工艺，具体为：

[0111] 将内包药干燥后，制成芯粉，将芯粉与粘结剂混合后，压制成片芯；将囊药干燥后，制成预备粉，预备粉与粘结剂混合后，得到衣粉；通过压制包衣法将衣粉压制于所述片芯表面，最后制得小柴胡片剂。所述粘结剂包括微晶纤维素；所述粘结剂与所述芯粉的质量比为1:20；所述粘结剂与所述预备粉的质量比为1:20。

[0112] 试验例1‑3和对比例1‑10所用药物组分的占比参见表一。

[0113] 实验

[0114] a、胶囊壳的韧性实验测试，并根据韧性评分表进行评分，评分表见表二。

[0115] 表二

[0116]

[0117]

[0118] 测试方法：采用英国SMS物性测试仪TA.XT PlusC，选择球形探头与穿刺模式，测试速度1.0mm/s，记录胶皮破裂时的力值(g)以及对应的破裂距离(mm)，测试结果见表三。

[0119] 表三

[0120]  试验例1 试验例2 试验例3 对比例1 对比例2 对比例3
得分 4 4 4 4 3 2
  对比例4 对比例5 对比例6 对比例7 对比例8 对比例9
得分 3 3 1 1 1 1

[0121] 从试验例1‑3可见，采用本发明提供的制备方法制得的胶囊剂，即使在不额外添加增塑剂的情况下，也具有良好的韧性。

[0122] 从对比例2‑4与试验例1的对比可见，环糊精的种类对胶囊壳的韧性有一定影响，且使用HP‑β‑CD时，韧性最佳。

[0123] 从对比例5与试验例1的对比可见，当胶囊壳的厚度减小，党参有效成本负载量不变的情况下，胶囊壳的韧性有所降低。

[0124] 从对比例6‑9与试验例1的对比可见，将党参有效成分作为胶囊壳原料相较于其他组分，胶囊壳的韧性大幅提升。

[0125] b、药物崩解实验

[0126] 人工胃液的配制：取稀盐酸16.4mL，加水800mL以及胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000mL。

[0127] 采用黄海药检LB‑3D智能升降式崩解仪，将按照试验例1‑3和对比例1‑9制备工艺制得的药剂，置于37℃的人工胃液中，观察全部崩解所用时间，实验结果见表四。

[0128] 表四

[0129]

[0130] 从表四可见，采用本发明提供的制备工艺制得的小柴胡制剂均具有较快的崩解速度并且胶囊剂的崩解速度大于片剂。

[0131] 从对比例1和试验例1的对比可看出，环糊精的加入一定程度加快了崩解速度。

[0132] 对比例5的崩解速度较快的原因可能是由于胶囊壳的厚度较小。

[0133] 以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的方法人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。