技术领域
[0001] 本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种包含DPP‑4抑制剂和二甲双胍的复方双层片，尤其是包含(R)‑7‑[3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟‑苯基)‑丁酰]‑3‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢‑咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑羧酸甲酯和二甲双胍的双层片。
相关背景技术
[0002] 二肽基肽酶‑4(DPP‑4)是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，其在肠中高表达，部分以可溶形式存在于循环血液中。DPP‑4抑制剂通过减少体内胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)降解而增加循环GLP‑1浓度2‑3倍，GLP‑1通过血糖依赖性刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素而发挥降低血糖的作用。到目前为止，美国FDA批准多个DPP‑4抑制剂上市，用于II型糖尿病的治疗，如西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)和利格列汀(linagliptin)。
[0003] 二甲双胍(metformin，MET)是多个糖尿病治疗指南推荐的一线治疗药物，其有效性和安全性已得到临床的肯定。近年来，在二甲双胍基础上的联合用药成为临床一线治疗方案。目前已上市的DPP‑4抑制剂和二甲双胍的复方制剂有沙格列汀二甲双胍片、西格列汀二甲双胍片、利格列汀二甲双胍片、维格列汀二甲双胍片、阿格列汀二甲双胍片等，多采用二甲双胍压片后DPP‑4抑制剂包衣上药的单层片工艺。
[0004] WO2009082881A公开了一种DPP‑4抑制剂化合物，如下式(I)所示，其可以应用于2型糖尿病的治疗。该化合物化学名为(R)‑7‑[3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟‑苯基)‑丁酰]‑3‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢‑咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑羧酸甲酯，已知其具有抑制DPP‑4活性而减少GLP‑1和GIP在体内的快速失活的作用，临床上可用2型糖尿病的治疗。
[0005]
[0006] CN102365284A公开了(R)‑7‑[3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟‑苯基)‑丁酰]‑3‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢‑咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑羧酸甲酯和二甲双胍的复方单层片。本公开提供了一种包含(R)‑7‑[3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟‑苯基)‑丁酰]‑3‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢‑咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑羧酸甲酯和二甲双胍的复方双层片。
具体实施方式
[0044] 以下参照具体的实施例来进一步说明本公开。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本公开，其不以任何方式限制本公开的范围。
[0045] 实施例1
[0046] 复方双层片的制备主要包括第一层的制备、第二层的制备以及压片步骤，处方组成如表1所示。
[0047] 第一层：将盐酸二甲双胍与粘合剂加入湿法制粒及中混合，用水作为润湿剂制粒，干燥整粒，将整粒后的颗粒与外加的硬脂酸镁混合。
[0048] 第二层：将(R)‑7‑[3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟‑苯基)‑丁酰]‑3‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢‑咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑羧酸甲酯的磷酸盐(以下简称为化合物A)、微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合后过筛，与硬脂酸镁混合。
[0049] 压片：先压盐酸二甲双胍层，后压化合物A层。
[0050] 表1
[0051]
[0052] 备注：*纯化水为工艺中使用到并最终去除的溶剂。
[0053] 在相对湿度40％RH条件下放置考察，处方1和2放置3小时均出现裂片，处方3放置12小时裂片。
[0054] 实施例2
[0055] 复方双层片的制备按与实施例1中相同的方式制得，处方组成如表2所示。
[0056] 表2
[0057]
[0058]
[0059] 备注：*纯化水为工艺中使用到并最终去除的溶剂。
[0060] 实施例3
[0061] 复方双层片的制备按与实施例1中相同的方式制得，处方组成如表3所示。
[0062] 表3
[0063]
[0064] 备注：*纯化水和乙醇为工艺中使用到并最终去除的溶剂。
[0065] 将处方6‑9放置于65％RH湿度条件下观察裂片情况，具体结果见表4：
[0066] 表4
[0067]
[0068] 按照中国药典2020年版四部通则0941考察处方8和9的含量均匀度。取供试品10个，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值 和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值 若A+2.2S≤15，
则供试品的含量均匀度符合规定。含量均匀度结果见表5。
[0069] 表5
[0070]
[0071] 实施例4
[0072] 将处方8和处方9分别放置于40℃±2℃/75％RH±5％RH和30℃±2℃/65％RH±5％RH条件考察加速长期稳定性，结果见表6和7。
[0073] 表6加速稳定性
[0074]
[0075] 表7长期稳定性
[0076]
[0077] 对比例1复方单层片的稳定性研究
[0078] 按表8中的处方组成，将称配好的化合物A、盐酸二甲双胍、聚维酮加入到制粒机中，启动搅拌，混合均一后加入润湿剂纯化水制软材，湿整粒，流化床干燥，干整粒。加入除润滑剂外的外加辅料，总混后加入硬脂酸镁，再次混合均匀后压片。
[0079] 表8
[0080]
[0081] 将单层片样品放置于40℃±2℃/75％RH±5％RH条件考察加速稳定性，结果见表8，加速6月后化合物A的总杂明显升高。
[0082] 表9加速稳定性
[0083]
