[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种沙芬酰胺的制备方法。

[0002] 沙芬酰胺(Safinamide)，化学式为(S)‑2‑[4‑(3‑氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺，是由Newron制药公司研发的抗帕金森病药。新型单胺氧化酶B(MAO‑B)选择性抑制剂，其结构式如式2所示：

[0003]

[0004] 目前，关于合成沙芬酰胺的方法主要有以下几种：

[0005] 中国专利CN103284984A公开了一种沙芬酰胺的合成方法，合成路线如路线1所示，以间氟苄氯和对羟基苯甲醛为初始原料，经缩合得到中间体，再与L‑丙氨酰胺缩合还原，得到沙芬酰胺。但该方法在合成过程中，用到了L‑丙氨酰胺，原料价格较贵，成本高。

[0006]

[0007] 路线1

[0008] 中国专利CN115246781A公开了一种沙芬酰胺的合成方法，合成路线如路线2所示，以3‑氟苄基氯和4‑羟基苯甲醛为原料，经过缩合得到4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛，经过氧化后得到4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醇，将4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醇氯代后和L‑丙氨酰胺缩合，得到沙芬酰胺；此路线步骤1收率97.6％，步骤2收率91.2％，步骤3收率92.6％，步骤四收率65％，纯度96.8％，最后一步收率低，纯度低，反应路线长，总收率仅为50％，总收率低且成本高，不适合规模化生产。

[0009]

[0010] 路线2

[0011] 中国专利CN105061245A公开了一种沙芬酰胺的合成方法，合成路线如路线3所示，以3‑氟苄基氯和4‑羟基苯甲醛为原料，经过缩合得到4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛、再和L‑丙氨酸酯缩合，得到中间体，最后氨化得到沙芬酰胺，该合成路线中，反应条件温和，成本低，但在氨酯交换的过程中，需要用到高浓度氨，对环境污染大。

[0012]

[0013] 路线3

[0014] 可见，目前沙芬酰胺的合成路线对原料或设备的要求仍较高，亟需一种步骤简单，成本低且收率高的制备工艺。

[0034] 本发明提供了一种沙芬酰胺的制备方法，包括以下步骤：

[0035] 将4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛、L‑丙氨酸、还原剂和第一有机溶剂混合，进行缩合‑还原反应，得到中间体；

[0036] 将所述中间体、活化试剂、氨化试剂和第二有机溶剂混合，进行活化‑氨化反应，得到沙芬酰胺；

[0037] 所述中间体的结构如式1所示：

[0038]

[0039] 在本发明中，若没有特殊说明，所采用的试剂均为本领域技术人员所熟知的市售商品。

[0040] 本发明中沙芬酰胺的合成路线如下：

[0041]

[0042] 本发明将4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛、L‑丙氨酸、还原剂和第一有机溶剂混合，进行缩合‑还原反应，得到中间体。

[0043] 在本发明中，所述4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛和L‑丙氨酸的摩尔比优选为1：1～2，更优选为1：1.2～1.8，最优选为1：1.5～1.6。

[0044] 在本发明中，所述还原剂优选包括氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三乙酰基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或几种；所述4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛和还原剂的摩尔比优选为1～1.2：1，更优选为1.05～1.15：1，最优选为1.1～1.12：1。

[0045] 在本发明中，当所述还原剂为氢气时，优选还包括加入催化剂。在本发明中，所述催化剂优选包括钯、铂、醋酸钯、氢氧化钯、雷尼镍和钯碳中的一种或几种；所述4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛和催化剂的摩尔比优选为0.005～0.5：1，更优选为0.05～0.3：1，最优选为0.1～0.2：1。

[0046] 在本发明中，所述第一有机溶剂优选包括N,N‑二甲基甲酰胺、1,4‑二氧六环、二甲基亚砜、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；所述4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛和第一有机溶剂的固液比优选为1g：5～20mL，更优选为1g：8～15mL，最优选为1g：10～12mL。

[0047] 在本发明中，所述混合优选还包括加入氢氧化钠进行混合；所述4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛和氢氧化钠的摩尔比优选为1：1～2，更优选为1：1.2～1.8，最优选为1：1.4～1.6。本发明通过加入氢氧化钠，增加4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛的溶解度，促使反应正向进行。

[0048] 在本发明中，所述缩合‑还原反应的温度优选为0～50℃，更优选为5～40℃，最优选为10～30℃；所述缩合‑还原反应的时间优选为2～8h，更优选为1～7h，最优选为3～5h。

[0049] 完成所述缩合‑还原反应后，本发明优选还包括将所述缩合‑还原反应得到的反应料液依次进行浓缩、反溶剂析出和固液分离，将所得固体组分进行洗涤后干燥，得到中间体。

[0050] 本发明对所述浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域熟知的浓缩方式即可，具体的如减压蒸馏。在本发明中，所述减压蒸馏的压力优选为‑0.1～‑0.08MPa，更优选为‑0.1～‑0.09MPa；所述减压蒸馏的温度优选为30～70℃，更优选为40～60℃，最优选为45～50℃。在本发明中，所述减压蒸馏得到的残留物与反应料液的质量比优选为1：3～20，更优选为1：5～10，最优选为1：6～8。

[0051] 在本发明中，所述反溶剂析出采用的反溶剂优选包括乙酸水溶液；所述反应料液的质量和反溶剂的体积之比优选为1g：3～20mL，更优选为1g：5～10mL，最优选为1g：6～8mL；所述乙酸水溶液中水和乙酸的体积比优选为1～20：1，更优选为1～10：1，最优选为2～
5：1。

[0052] 本发明对所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域熟知的固液分离方式即可，具体的如抽滤或离心分离。在本发明中，所述洗涤优选包括水洗，更优选为纯水淋洗。

[0053] 在本发明中，所述干燥的温度优选为30～70℃，更优选为40℃～60℃，最优选为45～50℃；所述干燥的时间优选为6～18h，更优选为8～12h，最优选为9～10h。

[0054] 得到中间体后，本发明将所述中间体、活化试剂、氨化试剂和第二有机溶剂混合，进行活化‑氨化反应，得到沙芬酰胺。在本发明中，所述活化试剂优选包括1,3‑二环己基碳二亚胺、N,N'‑二异丙基碳二亚胺、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、N,N'‑羰基二咪唑、烷基磺酰氯和烷基磷酰氯中的一种或几种；所述中间体和活化试剂的摩尔比优选为1：1～1.5，更优选为1：1.1～1.4，最优选为1：1.2～1.3。羧基进行氨化需要的反应条件较为苛刻，本发明通过对中间体先进行活化，再进行氨化，能够使中间体在温和的反应条件下被氨化，得到沙芬酰胺。

[0055] 在本发明中，所述氨化试剂优选包括氨气、氨水、碳酸氨和草酸氨中的一种或几种；所述中间体和氨化试剂的摩尔比优选为1：1～10，更优选为1：2～8，最优选为1：4～5。在本发明中，所述氨水的质量百分含量优选为5～28％，更优选为20～28％，最优选为22～25％。

[0056] 在本发明中，所述第二有机溶剂优选包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙腈和二氧六环中的一种或几种；所述中间体和第二有机溶剂的固液比优选为1g：5～20mL，更优选为1g：8～15mL，最优选为1g：10～12mL。

[0057] 在本发明中，所述活化‑氨化反应的温度优选为‑30～80℃，更优选为0～50℃，最优选为20～30℃；所述活化‑氨化反应的时间优选为1～10h，更优选为2～8h，最优选为4～6h。

[0058] 完成所述活化‑氨化反应后，本发明优选还包括将所述活化‑氨化反应得到的反应料液依次进行浓缩、反溶剂析出、固液分离、将所得固体组分进行洗涤后干燥，得到沙芬酰胺。

[0059] 本发明对所述浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域熟知的浓缩方式即可，具体的如减压蒸馏。在本发明中，所述减压蒸馏的压力优选为‑0.1～‑0.08MPa，更优选为‑0.1～‑0.09MPa；所述减压蒸馏的温度优选为20～70℃，更优选为30～50℃，最优选为35～45℃。在本发明中，所述减压蒸馏得到的残留物与反应料液的质量比优选为1：2～5，更优选为1：2～3。

[0060] 在本发明中，所述反溶剂析出采用的反溶剂优选包括水和乙酸乙酯；所述反应料液的质量和反溶剂的体积之比优选为1g：2～20mL，更优选为1g：5～10mL，最优选为1g：6～8mL；当所述反溶剂为水和乙酸乙酯时，所述水和乙酸乙酯的体积比优选为1～5：1，更优选为2～4：1，最优选为2～3：1。

[0061] 本发明对所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域熟知的固液分离方式即可，具体的如抽滤或离心分离。在本发明中，所述洗涤优选包括水洗，更优选为纯水淋洗。

[0062] 在本发明中，所述干燥的温度优选为30～70℃，更优选为40～60℃，最优选为45～55℃；所述干燥的时间优选为6～20h，更优选为8～14h，最优选为10～12h。

[0063] 为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种沙芬酰胺的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

[0064] 实施例1

[0065] 在1000mL反应瓶中加入400mL甲醇、20g L‑丙氨酸、11g氢氧化钠和40g 4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛，控制温度在0～40℃之间，分次加入4g硼氢化钠，加入完毕后，控制温度在室温条件下进行缩合‑还原反应2h，将得到的反应料液在‑0.1～‑0.08MPa、40～45℃的条件下减压蒸馏，蒸去溶剂，残留物中加入200mL纯水和15g乙酸，有大量固体析出，将得到的混合料液进行抽滤，滤饼用纯水淋洗后在50℃条件下烘干，得到具有式1所示结构的中间体，收率为92.0％，纯度为99.0％。

[0066] 实施例2

[0067] 在1000mL反应瓶中加入400mL甲醇、11g氢氧化钠，20gL‑丙氨酸、40g4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛和0.4g钯碳，用氮气置换反应体系三次，再用氢气置换三次，在常压、控制温度为室温条件下条件下进行缩合‑还原反应2h，将得到的反应料液在‑0.1～‑0.08MPa、40～45℃的条件下减压蒸馏，蒸去溶剂，残留物中加入200mL纯水和15g乙酸，有大量固体析出，将得到的混合料液进行抽滤，滤饼用纯水淋洗后在50℃条件下烘干，得到具有式1所示结构的中间体，收率为98.0％，纯度为99.5％。

[0068] 实施例3

[0069] 在氮气氛围保护下，在1000mL反应瓶中加入40g实施例1制备的中间体、加入400mL四氢呋喃和30gN,N'‑羰基二咪唑，控制温度在20～80℃，进行活化5h，活化结束后，在得到的反应料液中加入20mL质量浓度为20％‑28％的氨水，搅拌，进行氨化反应2h，将得到的反应料液在‑0.1～‑0.08MPa、40～60℃的条件下减压蒸馏，蒸去溶剂，残留物中加入200mL纯水和30mL乙酸乙酯，有大量固体析出，将得到的混合料液进行抽滤，滤饼用纯水淋洗后在50℃条件下烘干，得到沙芬酰胺，收率为85.0％，纯度为99.5％。

[0070] 实施例4

[0071] 在氮气氛围保护下，在1000mL反应瓶中加入60g实施例2制备的中间体、加入300mL乙酸乙酯和40.62g 1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，搅拌，通入5g氨气，控制反应温度为0～30℃，进行活化‑氨化反应2h，将得到的反应料液在‑0.1～‑0.08MPa、40～60℃的条件下减压蒸馏，蒸去溶剂，残留物中加入200mL纯水和30mL乙酸乙酯，有大量固体析出，将得到的混合料液进行抽滤，滤饼用纯水淋洗后在50℃条件下烘干，得到沙芬酰胺，收率为87.0％，纯度为99.7％。

[0072] 尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。