技术领域
[0001] 本发明涉及兽医学技术领域，具体为一种恩诺沙星水乳颗粒及其制备方法。
相关背景技术
[0002] 恩诺沙星(Enrofloxacin，ENR)属于抗菌药中的第三代喹诺酮类，具有抗菌谱广、杀菌力强、作用迅速、体内分布广泛以及与其他抗生素之间无交叉耐药性等特点，对预防和治疗畜禽的细菌感染及支原体病均有良好的疗效，在临床有重要需求。
[0003] 目前常用的有恩诺沙星溶液、恩诺沙星注射液、盐酸恩诺沙星可溶性粉、恩诺沙星片。然而，恩诺沙星液一般为碱性盐类，对消化道特别是胃的刺激性较大；恩诺沙星注射剂为个体给药，易引起动物应激，且耗费人力；饮水给药多用其乳酸盐或盐酸盐制成的散剂，如可溶性粉和溶液剂，但是苦味并没有得到很好的掩盖，且靶动物没有批准给猪。尤其在动物生病后，采食量和饮水量都会有所下降，且恩诺沙星的杀菌作用对浓度有依赖，普通口服制剂的半衰期相对较短，给药次数多，进一步增加了动物的应激反应，而使恩诺沙星的作用效果和生物利用度受到严重影响。为适应当前规模化养殖需求，开发一种可以通过饮水获拌料给药且没有苦味、不影响采食或饮水的新制剂非常需要。
[0004] 为此，针对恩诺沙星剂型及临床需求，通过研究，采用融溶喷雾法制粒，通过工艺乳化技术制备的恩诺沙星可溶掩味颗粒，各项指标即符合《中国兽药典》(2020版)中颗粒剂的要求，也解决了适口性问题，同时其稳定性高、流动性好、不易结块，便于储存和运输，具有良好的应用前景，为新剂型的研发提供数据。
具体实施方式
[0018] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0019] .一种恩诺沙星水乳颗粒，所述水乳颗粒采用融溶喷雾制粒而得，由以下组分按重量百分比组成：恩诺沙星20％，赋形剂40％～60％；矫味剂15％～20％；乳化剂3％～7％；助乳剂1％～3％，所述乳化剂选用卵磷酯，所述赋形剂选用聚乙醇4000或聚乙醇6000中的一种或多种组合，所述矫味剂选用糖精钠，所述助乳剂选用阿拉伯树胶；一种恩诺沙星水乳颗粒的制备方法，包括如下步骤：
[0020] 步骤一：矫味剂的制备：取卵磷酯在配液灌中加热溶解澄清，将澄清液、阿拉伯树胶粉、去离子水，一同倒入胶体磨中进行研磨直至成乳膏，备用；
[0021] 步骤二：乳液制备：另在配液灌中，加入聚乙二醇4000加热熔解，温度不高于120℃；完全溶解后，冷却至90度，加入糖精钠，矫味剂剪切均质成乳液；
[0022] 步骤三：半成品制备：加入恩诺沙星，再均质10分钟，取半成品检测，合格后，准备雾化冷凝；
[0023] 步骤四：喷雾冷却：开启喷雾塔内的冷却系统，保持塔内温度10～15℃；
[0024] 步骤五：雾化制粒：开启雾化器，转速10Hz，进风常温，出风35℃，打开出料口，开始雾化制粒；
[0025] 步骤六：收集颗粒，至阴凉库放至48小时，待完全冷却，通过震荡筛，取1号网和3号网之间的颗粒，不合格的颗粒再次生产时重新融化制粒。
[0026] 实施例1
[0027] 采用恩诺沙星占比20％，聚乙醇4000占比59.5％；糖精钠占比14.5％；卵磷酯占比5％；阿拉伯树胶占比1％
[0028] 1)矫味剂的制备：取卵磷酯在配液灌中加热溶解澄清，将澄清液、阿拉伯树胶粉、去离子水，一同倒入胶体磨中进行研磨直至成乳膏，备用；
[0029] 2)另在配液灌中，加入聚乙二醇4000加热熔解，温度不高于120℃。
[0030] 3)完全溶解后，冷却至90度，加入糖精钠，矫味剂剪切均质成乳液。
[0031] 4)加入恩诺沙星，再均质10分钟，取半成品检测，合格后，准备雾化冷凝。
[0032] 5)开启喷雾塔内的冷却系统，保持塔内温度10～15℃；
[0033] 6)开启雾化器，转速10Hz，进风常温，出风35℃，打开出料口，开始雾化制粒。
[0034] 收集颗粒，至阴凉库放至48小时，待完全冷却，通过震荡筛，取1号网和3号网之间的颗粒，不合格的颗粒再次生产时重新融化制粒。
[0035] 实施例2
[0036] 采用恩诺沙星占比20％，聚乙醇6000占比59.5％；糖精钠占比14.5％；卵磷酯占比5％；阿拉伯树胶占比1％。
[0037] 1)矫味剂的制备；取卵磷酯在配液灌中加热溶解澄清，将澄清液、阿拉伯树胶粉、去离子水，一同倒入胶体磨中进行研磨直至成乳膏，备用；
[0038] 2)另在配液灌中，加入聚乙二醇6000加热熔解，温度不高于120℃。
[0039] 3)完全溶解后，冷却至90度，加入糖精钠，矫味剂膏剪切均质成乳液。
[0040] 4)投入恩诺沙星，再均质10分钟，取半成品检测，合格后，准备雾化冷凝。
[0041] 5)开启喷雾塔内冷却系统，保持塔内温度10～15℃；
[0042] 6)开启雾化器，转速10Hz，进风常温，出风35℃，打开出料口，开始雾化制粒。
[0043] 7)收集颗粒，至阴凉库放至48小时，待完全冷却，通过震荡筛，取1号网和3号网之间的颗粒即可。
[0044] 实施例3
[0045] 采用恩诺沙星占比20％，聚乙醇4000占比40％，聚乙醇6000占比19.5％；糖精钠占比14.5％；卵磷酯占比5％；阿拉伯树胶占比1％；
[0046] 1)矫味剂的制备；取卵磷酯在配液灌中加热溶解澄清，将澄清液、阿拉伯树胶粉、去离子水，一同倒入胶体磨中进行研磨直至成乳膏，备用；
[0047] 2)另在配液灌中，加入聚乙二醇4000、6000加热熔解，温度不高于120℃。
[0048] 3)完全溶解后，冷却至90度，加入糖精钠，矫味剂膏剪切均质成乳液。
[0049] 4)投入恩诺沙星，再均质10分钟，取半成品检测，合格后，准备雾化冷凝。
[0050] 5)开启喷雾塔内冷却系统，保持塔内温度10～15℃；
[0051] 6)开启雾化器，转速10Hz，进风常温，出风35℃，打开出料口，开始雾化制粒。
[0052] 7)收集颗粒，至阴凉库放至48小时，待完全冷却，通过震荡筛，取1号网和3号网之间的颗粒即可。
[0053] 试验例1恩诺沙星颗粒含量检测
[0054] 取实施例1～3恩诺沙星颗粒，依据《中国兽药典》2020版中关于恩诺沙星原料和制剂的含量测定方法，参照相关文献，采用高效液相色谱法，测定样品中恩诺沙星含量。结果如表1所示，
[0055] 表1恩诺沙星含量检测
[0056]恩诺沙星的理论含量(mg/g) 恩诺沙星的检测含量(mg/g)
实施例1 200 198.56
实施例2 200 195.09
实施例3 200 197.31
[0057] 试验例2恩诺沙星颗粒剂的粒度考察
[0058] 参照中国兽药典2020年版：附录0982第二法双筛分法，取实施例1～3恩诺沙星颗粒各30g，在筛中平铺，然后反复、轻微抖动。将粒度在五号筛和一号筛之前的颗粒剂收集起来，单独称量，结果如表2，每次通过率均小于总质量的15％，符合标准。
[0059] 表2恩诺沙星颗粒剂的粒度考察
[0060]
[0061]
[0062] 试验例3恩诺沙星颗粒剂的干燥失重考察
[0063] 参照中国兽药典2020年版：附录0831，将扁型瓶干燥至质量不发生变化，分别加入实施例1～3恩诺沙星颗粒剂约1g，和扁型瓶一起精确称重，然后放入减压干燥箱，在60℃干燥4h，使质量不发生变化。通过减少的重量计算其干燥失重，结果见表3，实施例3干燥失重小于6.0％，符合标准。
[0064] 表3恩诺沙星颗粒剂的干燥失重考察
[0065]干燥前(g) 干燥后(g) 干燥失重(％)
实施例1 1.12 1.05 6.25
实施例2 1.14 1.07 6.14
实施例3 1.18 1.11 5.93
[0066] 试验例4恩诺沙星颗粒剂的溶化性考察
[0067] 参照中国兽药典2020年版：附录0110，分别称取实施例1～3恩诺沙星颗粒剂各10g，加入热水200m L，搅拌5min，立即观察溶解情况。结果显示，本发明实施例1～3恩诺沙星颗粒制剂全部溶解，底部无不溶性颗粒或可见异物，符合要求。
[0068] 表4恩诺沙星颗粒剂的溶化性考察
[0069]
[0070] 动物体内的药代动力学试验
[0071] (1)药剂：取本发明实施例3的恩诺沙星颗粒剂进行药代动力学试验。
[0072] (2)试验猪及分组：选6头经临床观察健康的成熟去势仔猪，分别进行单剂量耳缘静脉注射恩诺沙星注射液(规格5％，给药浓度2.5mg/kg)和灌服给药实施例3的恩诺沙星颗粒(给药浓度7.5mg/kg)，采用2×2交叉设计方案给药。分别于给药前及给药后5、10、15、30、45min和1、2、4、8、12、16、24、36、48、72h前腔静脉采血，收集血浆，高效液相色谱法测定血浆中恩诺沙星含量，用药动学软件WinnonLin5.2.1的非房室模型来处理药动数据。血药浓度和药动参数结果如下表5～8所示。
[0073] 表5静注恩诺沙星注射液组血药浓度(ng/mL)
[0074]
[0075] 注：ND表示低于检测限
[0076] 表6静注恩诺沙星注射液组主要药代动力学参数
[0077]
[0078] 表7灌服给恩诺沙星可溶性颗粒血药浓度(ng/mL)
[0079]
[0080] 注：ND表示低于检测限
[0081] 表8灌服给恩诺沙星可溶性颗粒主要药代动力学参数
[0082]
[0083] 上述结果表明，实施例3恩诺沙星颗粒剂灌服给药后的药时数据符合一级吸收一室开放模型，主要药动学参数为：t1/2 4.7229±1.4572hr，Cmax 2.1886±0.3028ug/mL，Ke 0.1631±0.0652 1/hr，tmax 2.6097±0.3408hr，AUC 26.3311±5.3105hr·ug/mL，绝对生物利用度F为92.69％。提示本恩诺沙星颗粒灌服给药后，血药浓度高、吸收快、绝对生物利用度高，具有吸收快、清除迅速、分布广泛等特点。
[0084] 上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
