[0001] 本申请属于药物制剂领域，尤其涉及一种治疗高血压的复方片剂及其制备方法。

[0002] 阿齐沙坦(Azilsartan)和氨氯地平(Amlodipine)是两种广泛使用的抗高血压药物，分别属于血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)和钙通道阻滞剂(CCBs)类药物。阿齐沙坦通过阻断血管紧张素II的作用来放松血管，从而降低血压；而氨氯地平则通过阻止钙离子进入心脏和血管平滑肌细胞，从而减少心脏的负担和血管的收缩力。

[0003] 尽管阿齐沙坦和氨氯地平作为单药治疗已经显示出显著的降压效果，但在某些患者中，单药治疗无法达到理想的血压控制目标。因此，为了进一步提高降压效果和患者依从性，研究人员开始探索将这两种药物联合制成单片复方制剂的可能性。

[0004] 2014年3月，由日本武田药品工业株式会社开发的阿齐沙坦氨氯地平片在日本获准上市，商品名为Zacras，用于治疗高血压。

[0005] 并且，武田药品工业株式会社申请的专利CN102481248A公开了固体制剂(阿齐沙坦氨氯地平片)，使用了高水溶性的糖醇改善药物溶出性能。

[0006] 专利CN106668016B公开了阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平组合物的固体制剂及其制备方法，是通过由阿齐沙坦与聚乙二醇复合得到阿齐沙坦的颗粒，由苯磺酸氨氯地平与淀粉复合得到含苯磺酸氨氯地平的颗粒。

[0007] 专利CN104644632A公开了含有阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法，是通过将阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平包裹在乳糖中，与其他药用辅料直接压片得到阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片。

[0008] 上述专利中所述内容均旨在解决阿齐沙坦氨氯地平溶出和稳定性问题，但其所能达到的效果仍然是有限的，未能充分实现两种有效成分在溶出和稳定性方面的双重优良表现。

[0033] 下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

[0034] 本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便本申请的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施，且“第一”、“第二”等所区分的对象通常为一类，并不限定对象的个数，例如第一对象可以是一个，也可以是多个。此外，说明书以及权利要求中“和/或”表示所连接对象的至少其中之一，字符“/”，一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

[0035] 本申请发明人发现，通过把控阿齐沙坦层的粘合剂的种类和比例关系，以及崩解剂的种类和比例关系，从而不仅提高了治疗高血压的复方片剂(即阿齐沙坦氨氯地平片)释放曲线与参比制剂的相似性，还能够使治疗高血压的复方片剂稳定性维持在较高的水平，治疗高血压的复方片剂具体包括：

[0036] 阿齐沙坦层和氨氯地平层，所述阿齐沙坦层的制备原辅料包括阿齐沙坦、粘合剂1、崩解剂1、稀释剂1和润滑剂1；所述粘合剂1为聚乙二醇、羟丙甲纤维素和预胶化淀粉的复配；在本发明的一个实施方式中，所述聚乙二醇、所述羟丙甲纤维素和所述预胶化淀粉的质量比为1:(1～4):(1～5)，例如1:1:1、1:2:1、1:3:1、1:4:1、1:1:2、1:2:2、1:3:2、1:4:2、1:
1:3、1:2:3、1:3:3、1:4:3、1:1:4、1:2:4、1:3:4、1:4:4、1:1:5、1:2:5、1:3:5或1:4:5，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

[0037] 在片剂的生产中，粘合剂的选择至关重要，因为它影响着片剂的成型能力、硬度、崩解时间和药物释放特性。发明人通过对现有粘合剂的筛选，最终发现聚乙二醇、羟丙甲纤维素和预胶化淀粉的组合使用有效的提高了阿齐沙坦氨氯地平片的稳定性以及崩解速度，保证药物的有效释放。片剂快速崩解，有助于药物迅速溶解并被吸收，提高生物利用度。

[0038] 并且按照阿齐沙坦层质量100％计，其中阿齐沙坦的含量为10～20％，粘合剂1的含量为1～15％，崩解剂1的含量为5～10％，稀释剂1的含量为60～70％，润滑剂1的含量为0.1～1％；在本发明的一个实施方式中，所述粘合剂1的含量优选为5～10％，例如5％、6％、
7％、8％、9％或10％，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

[0039] 在本发明的一个实施方式中，所述崩解剂1为低取代羟丙纤维素和胶态二氧化硅复配。

[0040] 在本发明的一个具体实施方式中，所述低取代羟丙纤维素和所述胶态二氧化硅的质量比为1:(1～3)，例如1:1、1:2或1:3，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

[0041] 胶态二氧化硅是一种高度多孔的粉末，它能吸收水分并增加粉末间的空隙，促进水渗透到片剂内部，从而加速崩解过程。低取代羟丙纤维素在遇水后会迅速吸水膨胀，形成海绵状结构，从而破坏片剂的结构，促进其崩解。发明人发现低取代羟丙纤维素的快速吸水膨胀和胶态二氧化硅的水分渗透能力相结合，可以显著提高片剂的崩解速度并且改善片剂稳定性。同时，发明人综合考量治疗高血压的复方片剂的成分、片剂的大小、硬度要求以及所需的崩解时间等因素，摸索出了低取代羟丙纤维素与胶态二氧化硅的最佳的使用比例。

[0042] 在本发明的一个实施方式中，所述崩解剂1的含量为8～10％，例如8％、9％或10％，但并不仅限于所列举的数值，该数值范围内其他未列举的数值同样适用。

[0043] 在本发明的一个实施方式中，所述稀释剂1选自乳糖、玉米淀粉或微晶纤维素PH‑101中的一种或多种。

[0044] 所述氨氯地平层的制备原辅料包括苯磺酸氨氯地平、粘合剂2、崩解剂2、稀释剂2和润滑剂2。在本发明的一个实施方式中，所述粘合剂2为羟丙基纤维素HPC‑SSL、所述崩解剂2为无水磷酸氢钙、所述稀释剂2选自甘露醇RAMRITOL60或微晶纤维素PH‑101中的一种多两种，所述润滑剂2为硬脂酸镁SH‑YM‑M。

[0045] 具体列出本发明的实施例和比较例如下，但本发明并非限于如下例子。

[0046] 表1实施例与对比例原辅料来源信息

[0047]

[0048]

[0049] 实施例1～8和对比例1～10分别提供了一种治疗高血压的复方片剂(即阿齐沙坦氨氯地平片)，其原料及配比(以重量份数计)如表2：

[0050] 表2实施例与对比例阿齐沙坦氨氯地平片原辅料质量百分配比

[0051]

[0052]

[0053] 实施例1～8和对比例1～10提供的治疗高血压的复方片剂(即阿齐沙坦氨氯地平片)的制备方法如下：

[0054] (1)阿齐沙坦层

[0055] 1)将处方量乳糖过60目筛网；

[0056] 2)粘合剂配置：将处方量粘合剂加入到纯化水中搅拌至完全溶解，配置成粘合剂10％溶液；

[0057] 3)预混合

[0058] A.将处方量的玉米淀粉在实验室料斗混合机中混合5min；

[0059] B.步骤A混合结束后，加入处方量阿齐沙坦和内加量的微晶纤维素，继续混合5min；

[0060] C.步骤B混合结束后加入约处方量1/2的乳糖在料斗混合机中混合5min；

[0061] D.步骤C混合结束后加入剩余1/2的乳糖继续混合10min；

[0062] E.步骤D混合结束后，将所得混合物过粉碎整粒机，筛网孔径1.5mm圆形，过筛后，在实验室料斗混合机中混合8min；

[0063] 4)一步制粒

[0064] A.预热：将步骤3)得到的混合好的物料加入到流化床中，当物料温度升至35℃时停机；

[0065] B.喷粘合剂：将粘合剂喷至流化床内，蠕动泵转速在7～15rpm，雾化压力0.15MPa，进风温度设定70℃；

[0066] C.干燥：将喷完粘合剂的软材在流化床中干燥，进风温度设定60℃，水分控制在3％以下，停机出锅；

[0067] 5)整粒：将步骤4)得到的颗粒经粉碎整粒机1.5mm圆形筛网整粒；

[0068] 6)总混：将外加辅料低取代羟丙纤维素(如有)、胶态二氧化硅(如有)和微晶纤维素与步骤5)得到的颗粒在实验室料斗混合机中混合10min后，转速10rpm，加入硬脂酸镁混合8min；

[0069] (2)氨氯地平层

[0070] 1)将处方量甘露醇过40目筛网；

[0071] 2)粘合剂配置：将羟丙基纤维素配成10％溶液；羟丙基纤维素加入到纯化水中，搅拌使其完全溶解；

[0072] 3)预混合

[0073] A.将苯磺酸氨氯地平和处方量约1/2的微晶纤维素在自封袋中混合5min，然后再加入剩余约1/2的微晶纤维素继续混合5min；

[0074] B.将约1/2的甘露醇倒入实验室料斗混合机中，混合5min，转速10rpm，加入步骤A得到的物料，继续混合5min；

[0075] C.步骤B混合结束中，再加入剩余甘露醇继续混合5min；

[0076] D.步骤C混合结束后，将所得混合物过粉碎整粒机，1.5mm圆形筛网，过筛后，继续在实验室料斗混合机中混合8min；

[0077] 4)一步制粒

[0078] A.预热：将步骤3)得到的混合好的物料加入到流化床中，当物料温度升至35℃时停机；

[0079] B.喷粘合剂：将粘合剂喷至流化床内，蠕动泵转速在7～15rpm，雾化压力0.15MPa，进风温度设定70℃；

[0080] C.干燥：将喷完粘合剂的软材在流化床中干燥，进风温度设定60℃，水分控制在3％以下，停机出锅；

[0081] 5)整粒：将步骤4)得到的颗粒经粉碎整粒机1.5mm圆形筛网整粒；

[0082] 6)总混：将外加辅料无水磷酸氢钙和步骤5)得到的颗粒在实验室料斗混合机中混合10min，转速10rpm，加入硬脂酸镁混合8min；

[0083] (3)压片：将(1)和(2)所得到的颗粒进行压片，阿齐沙坦氨氯地平素片；

[0084] (4)包衣：使用薄膜包衣预混剂对素片进行包衣。

[0085] 溶出度测定：

[0086] 按中国药典2020年版四部通则0931第一法，采用篮法，转速100转/分，温度37±0.5℃，以pH6.8磷酸盐缓冲液为介质，HPLC法测定。实施例1～8和对比例1～10所述片剂的溶出度，结果见表3～表4。

[0087] 表3实施例与对比例中阿齐沙坦的溶出结果

[0088]

[0089]

[0090] 表4实施例与对比例中氨氯地平的溶出结果

[0091] 溶出度 5min 10min 15min 20min 30min 45min f2市售产品 79.0 92.8 96.1 96.6 97.1 98.1 /
实施例1 80.4 93.3 95.4 97.1 98.3 99.4 93
实施例2 83.4 90.5 95.5 96.9 98.8 100.4 78
实施例3 77.4 89.9 93.4 94.9 96.7 99.5 79
实施例4 76.1 88.4 94.2 96.9 98.9 99.3 74
实施例5 75.4 90.3 92.3 94.5 98.4 100.1 73
实施例6 82.4 90.8 94.5 96.7 99.3 100.5 79
实施例7 74.4 88.9 93.2 97.8 98.9 98.4 70
实施例8 78.0 90.4 94.3 95.7 96.8 99.0 84
对比例1 87.7 96.7 97.5 97.9 98.8 99.9 62
对比例2 88.8 95.4 97.9 98.3 99.5 99.2 61
对比例3 86.9 94.6 97.7 99.8 99.5 99.3 66
对比例4 64.3 80.9 90.4 94.7 96.9 100.0 47
对比例5 89.0 90.4 94.8 98.7 99.9 100.4 61
对比例6 86.7 89.9 94.7 97.8 98.9 100.7 65
对比例7 89.7 90.8 94.3 95.6 97.7 99.8 60
对比例8 85.9 88.7 90.6 93.4 96.9 98.6 62
对比例9 89.4 94.3 95.9 97.7 97.9 98.9 61
对比例10 62.3 81.1 89.4 93.1 95.6 98.5 45

[0092] 从表3、表4及图1～4实施例1～6和对比例1～6中阿齐沙坦和氨氯地平的溶出结果可知，实施例1～6的阿齐沙坦层的粘合剂是由聚乙二醇、羟丙甲纤维素和胶化淀粉复配得到的，并且三者有特定的比例关系(1：(1～3)：(1～5))，与市售产品的溶出比较，以f2值为判定指标，f2大于50，认为相似，f2值越大，溶出曲线拟合性越好。实施例1～6的阿齐沙坦和氨氯地平的溶出相似性均良好。

[0093] 对比例1～3只选择两种粘合剂，虽然阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的溶出度f2值在50左右，但是实施例1～6f2值更大，实施例1～6的溶出曲线与市售产品的溶出曲线拟合性更好。

[0094] 对比例4中聚乙二醇、羟丙甲纤维素和胶化淀粉的比例为1:5:2，从溶出数据来看，羟丙甲纤维素含量过高时，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的溶出度f2值均小于50，未能达到与市售产品溶出相似的效果。

[0095] 对比例5中聚乙二醇、羟丙甲纤维素和胶化淀粉的比例为1:2:6，从溶出数据来看，当粘合剂中胶化淀粉含量过高时，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的溶出度f2值刚刚超过50，虽然能达到与市售产品溶出相似的效果，但与实施例1～6相比，溶出相似性较差。

[0096] 对比例6中聚乙二醇、羟丙甲纤维素和胶化淀粉的比例为1:0.5:0.5，从溶出数据来看，当粘合剂中羟丙甲纤维素和胶化淀粉含量均较低时，阿齐沙坦的f2值为50，苯磺酸氨氯地平的f2值为65，虽然能达到与市售产品溶出相似的效果，但与实施例1～6相比，溶出相似性较差。

[0097] 从表3、表4及图1～4实施例1和实施例7～8和对比例7～10中阿齐沙坦和氨氯地平的溶出结果可知，实施例1和实施例7～8的阿齐沙坦层的崩解剂是由低取代羟丙纤维素和胶态二氧化硅复配得到的，并二者有特定的比例关系(1：(1～3))，与市售产品的溶出比较，以f2值为判定指标，f2大于50，认为相似，f2值越大，溶出曲线拟合性越好。实施例1和实施例7～8的阿齐沙坦和氨氯地平的溶出相似性均良好。

[0098] 对比例9～10只选择一种崩解剂，其阿齐沙坦的溶出度f2值均小于50，未能达到与市售产品溶出相似的效果。

[0099] 对比例7中低取代羟丙纤维素和胶态二氧化硅的比例为1:4，从溶出数据来看，胶态二氧化硅含量过高时，阿齐沙坦的溶出度f2值为47，小于50，未能达到与市售产品溶出相似的效果。

[0100] 对比例8中低取代羟丙纤维素和胶态二氧化硅的比例为1:0.5，从溶出数据来看，低取代羟丙纤维素含量过高时，阿齐沙坦的溶出度f2值为50，刚刚达到与市售产品溶出相似的效果，但与实施例1和实施例7～8相比，溶出相似性较差。

[0101] 综上可知，粘合剂的选择和比例关系及崩解剂的选择和比例关系共同发挥作用，对阿齐沙坦氨氯地平片中有效成分的溶出至关重要。

[0102] 有关物质测定：

[0103] 色谱柱：Waters C18，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱；

[0104] 流动相：

[0105] 流动相A相：磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾2.72g，加水溶解稀释至1000ml，用磷酸调pH值至3.0)；

[0106] 流动相B相：乙腈；

[0107] 柱温：30℃；流速：1.0ml/min；波长：230nm；进样体积：10μl；

[0108] 捕集柱：岛津4.6mm×50mm；

[0109] 梯度程序：

[0110] 表5

[0111]

[0112] 限度：供试品溶液色谱图中，扣除相对保留时间约0.15的苯磺酸峰，如有与已知杂质保留时间一致的色谱峰，杂质A、杂质B不得大于对照溶液中阿齐沙坦峰面积2.5倍(0.5％)，杂质C不得大于对照溶液中阿齐沙坦峰面积(0.2％)，杂质D不得大于对照溶液中氨氯地平峰面积5倍(1.0％)，其他单个杂质峰面积不得大于阿齐沙坦对照溶液主峰面积的(0.2％)，各杂质峰面积的和(扣除氨氯地平峰计)不得大于阿齐沙坦对照溶液主峰面积15倍(3.0％)。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液氨氯地平主峰面积0.85倍的色谱峰忽略不计(0.05％)。

[0113] 表6阿齐沙坦氨氯地平片中的杂质信息如下：

[0114]

[0115]

[0116] 实施例1～8和对比例1～10所述片剂的有关物质检测结果见表7。

[0117] 表7实施例与对比例有关物质检测结果

[0118]

[0119]

[0120]

[0121]

[0122] 从表7实施例1～6和对比例1～6中阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的有关物质检测结果可知，实施例1～6得到的阿齐沙坦氨氯地平片在0天及在高温(40℃和60℃)、高湿(湿度90％)和光照(4500±500Lux)下裸放30天后有关物质的含量都满足限度要求，并且增长平缓。

[0123] 对比例1～3只选择两种粘合剂，其中，对比例1得到的阿齐沙坦氨氯地平片在光照(4500±500Lux)下裸放30天后总杂含量达到了1.197％，相较于第0天的0.314％，总杂增长过快；对比例2得到的阿齐沙坦氨氯地平片在光照(4500±500Lux)下裸放30天后总杂含量达到了1.187％，相较于第0天的0.372％，总杂增长过快；同时，在光照30天后杂质D的含量达到了0.931％，增长速度过快。对比例3得到的阿齐沙坦氨氯地平片在光照(4500±500Lux)下裸放30天后杂质D(0.999％)和总杂(1.199％)同样增长过快。

[0124] 对比例4中预聚乙二醇、羟丙甲纤维素和胶化淀粉的比例为1:5:2，从有关物质数据来看，羟丙甲纤维素含量过高时，在光照(4500±500Lux)下裸放30天后杂质D(0.94％)和总杂(1.133％)同样增长过快。

[0125] 对比例5中预聚乙二醇、羟丙甲纤维素和胶化淀粉的比例为1:2:6，从有关物质数据来看，当粘合剂中胶化淀粉含量过高时，在光照(4500±500Lux)下裸放30天后总杂含量达到了1.209％，相较于第0天的0.351％，总杂增长过快，同时，在光照30天后杂质D的含量达到了0.976％，相较于第0天的0.084％，增长速度过快。

[0126] 对比例6中预聚乙二醇、羟丙甲纤维素和胶化淀粉的比例为1:0.5:0.5，从有关物质数据来看，当粘合剂中羟丙甲纤维素和胶化淀粉含量均较低时，在光照(4500±500Lux)下裸放30天后总杂含量达到了1.298％，相较于第0天的0.312％，总杂增长过快。

[0127] 从表7实施例1和实施例7～8和对比例7～10中有关物质结果可知，实施例1和实施例7～8的阿齐沙坦层的崩解剂是由低取代羟丙纤维素和胶态二氧化硅复配得到的，并二者有特定的比例关系(1：(1～3))，实施例1和实施例7～8得到的阿齐沙坦氨氯地平片在0天及在高温(40℃和60℃)、高湿(湿度90％)和光照(4500±500Lux)下裸放30天后有关物质的含量都满足限度要求，并且增长平缓。

[0128] 对比例9仅仅选择低取代羟丙纤维素作为崩解剂，在光照(4500±500Lux)下裸放30天后总杂含量达到了1.198％，相较于第0天的0.295％，总杂增长过快。

[0129] 对比例10仅仅选择胶态二氧化硅作为崩解剂，在光照(4500±500Lux)下裸放30天后总杂含量达到了1.256％，相较于第0天的0.309％，总杂增长过快，同时，在光照30天后杂质D的含量达到了0.994％，相较于第0天的0.103％，增长速度过快。

[0130] 对比例7中低取代羟丙纤维素和胶态二氧化硅的比例为1:4，从有关物质数据来看，胶态二氧化硅含量过高时，在光照(4500±500Lux)下裸放30天后总杂含量达到了1.283％，相较于第0天的0.35％，总杂增长明显，同时，在光照30天后杂质D的含量达到了
0.999％，相较于第0天的0.089％，增长速度过快。

[0131] 对比例8中低取代羟丙纤维素和胶态二氧化硅的比例为1:0.5，从有关物质数据来看，低取代羟丙纤维素含量过高时，在光照(4500±500Lux)下裸放30天后总杂含量达到了1.322％，相较于第0天的0.333％，总杂增长明显，同时，在光照30天后杂质D的含量达到了
1.012％，相较于第0天的0.099％，增长速度过快。

[0132] 综上可知，粘合剂的选择和比例关系及崩解剂的选择和比例关系共同发挥作用影响着阿齐沙坦氨氯地平片的稳定性。

[0133] 上面结合附图对本申请的实施例进行了描述，但是本申请并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本申请的启示下，在不脱离本申请宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，均属于本申请的保护之内。