[0001] 本发明涉及一种特别是用于治疗脑部疾病的治疗设备、治疗设备的用途以及治疗设备的制造。

[0002] 由于大脑的复杂性、颅骨的保护以及被称为血脑屏障(BBB)的筛状组织层(其包围着每条血管，并将血管内的内容物与大脑的神经元隔开)的选择透过性，哺乳动物大脑的病症、疾病、损伤的治疗和研究变得十分复杂。

[0003] 引入血流以治疗大脑的药物对于身体的整个循环系统而言是全身性的，当进入大脑血管时，可以穿过血脑屏障(BBB)并分布到整个大脑，其作用的位置或时间几乎无法控制。意在靶向大脑特定区域的全身性药物施用可能会对大脑和身体的非目标区域产生有害的副作用。

[0004] 已经开发出将多种类型的辐射递送到颅骨内体积的技术，以改善至少其中的一些问题。迄今为止，这些设备通常通过大型仪器施加于头部，参与者在其中保持不动。接受辐射的人被机械地传送到仪器发射辐射的区域。这种方法的缺点是，此类仪器体积较大、价格昂贵、位于诊所，并且需求量大，这意味着连续施加之间的等待时间较长。治疗对于参与者而言是费力的，并且实际上可能无法在较长时间内向大脑的特定体积施加连续或半连续或按需信号。

[0005] 此外，向大脑的特定体积递送辐射的仪器通常需要手术安装在参与者的头部上的立体定向框架，以在递送辐射的过程中固定头部。这对参与者来说可能是不舒服和不期望的，带来手术风险，并增加其他成本。

[0006] 需要一种治疗设备，其能够将超声压力和/或光子照射和/或磁场递送到颅骨内的特定体积，并且没有大型仪器、植入物或留置物的缺点，可以提供连续使用或半连续使用或按需使用，能够方便地重新配置到颅骨内的其他体积，广泛可用，方便维护，并且相对便宜。

[0028] 图1A描绘了治疗设备100的实施例。治疗设备100包括被配置成佩戴在用户101头部的框架103。框架103支撑多个发射器104，该发射器104被配置成将至少一种形式的辐射(示意性地描绘为光束105)递送到用户101头部内的体积107。多个发射器104被配置成激活由多个发射器104辐照的体积107内的药物。该药物可以被热激活、机械激活和/或磁激活。例如，该药物可以是热激活脂质体。

[0029] 治疗设备100还包括(或与之可操作的通信)用于控制发射器104的操作的控制电路90和为治疗设备100供电的电源电路95。

[0030] 本文使用的“辐射”是指以波或粒子形式发射、传输和/或传播能量，包括声辐射(例如超声波辐射)和电磁辐射(例如红外辐射)。由多个发射器104发射的辐射形式可以取决于治疗设备100的应用(例如，体积107内待激活的药物的类型)。例如，多个发射器104可以被配置成发射超声波/聚焦超声波、电磁辐射(例如红外或近红外辐射)或磁场。发射器104中的任何一个或全部可以是可调节的，如下文更详细描述的。

[0031] 在一些实施例中，发射器104选自由以下组成的组：声发射器；超声波发射器；电磁发射器；光发射器；无线电发射器；磁发射器；和/或磁场发射器。图1B显示了单个发射器104及其发射105。

[0032] 在一些实施例中，框架103可以选自由以下组成的组：永久框架、可调节框架、定制框架、柔性框架、刚性框架、金属框架、聚合物框架、复合框架、通过增材制造制成的框架；和/或通过3D打印制成的框架。

[0033] 图1A所描绘的治疗设备100包括发射器104，发射器104定位在框架103周围，使得被辐照的体积107从每个发射器104接收辐射。这种设置减少了佩戴者101头部内的离轴体积所接收到的辐射量。这可以提高治疗的精确度，并且可以减少当非目标体积受到辐照时可能产生的有害结果，例如热损伤。发射器104通常围绕框架103定位，使得光束105近似正交于目标体积107。

[0034] 需要注意的是，图1A中光束105所描绘的辐射方向和形状仅是示意性的，并且每个发射器104发射的辐射光束的实际形状可以具有从发射器104到目标体积107的更复杂的路径。例如，由于阻抗的差异，超声波辐射可以在用户101头部内的不同组织之间或穿过用户101头部内的不同组织反射和/或折射。光束105的前部也可以变宽，使得其方向稍微不太限定。

[0035] 在一些实施例中，发射器104围绕框架103定位，使得它们的发射是：聚焦的；散焦的；正交的；共线的；重叠的；相交的；和/或叠加的。

[0036] 在一些实施例中，多个发射器104可以被配置成阵列。在一些实施例中，发射器阵列选自由以下组成的组：稀疏阵列；密集阵列；少于3个发射器的阵列；少于10个发射器的阵列；少于20个发射器的阵列；少于50个发射器的阵列；少于100个发射器的阵列；和/或少于300个发射器的阵列。稀疏发射器阵列可能是有利的，因为颅骨内的特定体积并不由单个发射器主导，否则将使靶向高度依赖于治疗设备的位置。在发射器104的数量和照射体积107、因头部未完全覆盖而导致的照射场中的像差的可接受性、治疗设备的物理重量以及治疗设备的制造成本之间可能存在权衡。

[0037] 在治疗设备100的一些应用中，由发射器104辐照的体积107可以包括以下中的一个或多个：组织；头皮；骨骼；硬脑膜；蛛网膜；软脑膜；脑组织；灰质；白质；血管；脉管系统；神经元；神经胶质细胞；大脑半球；小脑半球；脑叶；额叶；顶叶；颞叶；枕叶；皮质；额叶皮质；
运动皮质；感觉皮质；枕叶皮质；岛叶皮质；颞叶皮质；小脑；脑干；中脑；脑桥；延髓；间脑；丘脑；下丘脑；纹状体；尾状核；壳核；苍白球；丘脑底核；黑质；杏仁核；海马；药物；恶性组织；
肿瘤；病变组织；神经胶质增生；神经调节药物；细胞毒性药物；造影剂；超声响应材料；超声不稳定材料；光响应材料；磁场响应材料；相变材料；气泡；气体气泡；液体气泡；全氟碳化物；脂质；膜；胶束；脂质双层；脂质体；固体脂质纳米颗粒；立方体；固体颗粒；固体纳米颗粒；中空纳米颗粒；金属颗粒；非金属颗粒；磁性颗粒；铁磁颗粒；等离子体颗粒；表面增强等离子体颗粒；等离子体纳米颗粒；金颗粒；金纳米颗粒；无机颗粒；无定形颗粒；结晶颗粒；半结晶颗粒；系连到脂质的颗粒；脂质包封的颗粒；分子；蛋白质；抗体；肽；核酸；脱氧核糖核酸；核糖核酸；遗传构建体；基因；基因序列；载体；病毒。

[0038] 在一些实施例中，由多个发射器104辐照的体积107小于1mm3；小于5mm3；小于3 3 3 3 3 3 3
10mm ；小于20mm ；小于50mm ；小于100mm ；小于200mm ；小于500mm ；小于1000mm ；小于
3 3 3 3 3 3
2000mm ；小于5000mm；小于10,000mm；小于50,000mm；小于100,000mm；小于500,000mm ；
3 3
小于1,000,000mm；和/或小于2,100,000mm。

[0039] 在一些实施例中，体积107的形状是规则的；不规则的；球形的；卵形的；和/或形状的组合或叠加。

[0040] 尽管图1A中仅描绘了一个体积107，但这并非是限制性的。治疗设备100的一些应用将涉及辐照佩戴者101头部内的多个体积。在一些实施例中，体积107是选自由以下组成的组的多个重叠或不重叠体积：一；二；三；四；五；六；七；少于20个特定体积；少于100个特定体积；和/或少于300个特定体积。

[0041] 在一些实施例中，发射器104是声发射器并且选自由以下组成的组：超声波发射器；超声换能器；和/或压电换能器。

[0042] 在一些实施例中，发射器104以选自由以下组成的组的频率发射超声波辐射：约200kHz、300kHz、400kHz、500kHz、600kHz、700kHz、800kHz、900kHz、1MHz、2MHz、3MHz、4MHz、
5MHz、6MHz、7MHz、8MHz、9MHz、10MHz、11MHz、12MHz、13MHz、14MHz、15MHz、16MHz、17MHz、
18MHz、19MHz、20MHz、21MHz、22MHz、23MHz、24MHz、25MHz、26MHz、27MHz、28MHz、29MHz、
30MHz、31MHz、32MHz、33MHz、34MHz、35MHz、36MHz、37MHz、38MHz、39MHz、40MHz、41MHz、
42MHz、43MHz、44MHz、45MHz、46MHz、47MHz、48MHz、49MHz或约50MHz。

[0043] 在一个实施例中，频率约为1MHz。在另一个实施例中，频率约为300kHz。在另一个实施例中，频率约为600kHz。在其它实施例中，超声信号以在约50Mhz至约100Mhz之间的频率提供，即以约50Mhz、55Mhz、60Mhz、65Mhz、70Mhz、75Mhz、80Mhz、85MHz、90MHz、95Mhz或约100MHz的频率。

[0044] 在一些实施例中，发射器104以选自由以下组成的组的强度发射超声波辐射：小于2 2 2 2 2 2
100W/cm；小于50W/cm；小于10W/cm；小于1W/cm；小于0.1W/cm；小于0.01W/cm。

[0045] 将超声波辐射或其他声辐射递送到颅骨内的体积107的发射器104可以实现大脑成像、毁损大脑部分、毁损大脑恶性组织、激活大脑神经元、修复大脑损伤、增加BBB的透过性以将材料递送到大脑以及对大脑特定区域激活声响应药物。使用聚焦到颅骨内特定体积的超声波可以提供一种将声压施加到颅骨内的脑组织(包括神经元和血管)的特定体积的方法，而无需进行开颅手术。

[0046] 尽管在图1A中，治疗设备100被描绘在活人的头部，但这并非意在限制治疗设备100的使用。在一些应用中，佩戴者的头部可以是以下中的一种或多种：模型；仿真；活体；个体；尸体；代表；动物；灵长类动物；人类；非人类灵长类动物；狗；羊；马；牛；小鼠和/或大鼠头部。

[0047] 控制电路90和电源电路95可以是头戴式、系绳式和/或与治疗设备100无线通信。控制电路90和/或电源电路95可以包括和/或利用电源；电池；电缆；电子电路；光电电路；集成电路；微电路；微处理器；电子存储器；电子元件；电信；全球定位系统；蓝牙；无线；软件；
固件；互联网连接；软件；固件；代码；操作系统；应用程序；协议；和/或互联网协议。

[0048] 在一个实施例中，治疗设备可以与外部控制和电源单元(例如，小型背包单元)通信，该外部控制和电源单元包括电源、电子器件、运动传感器、GPS遥测和互联网连接中的一个或多个。

[0049] 图2描绘了治疗设备200，其包括框架203、被配置成发射第一形式的辐射(描绘为光束205)的第一多个发射器204以及被配置成发射第二形式的辐射(描绘为光束215)的第二多个发射器214。治疗设备200可以可替代地包括除第一多个发射器204之外的单个第二发射器214，其被配置成发射第二形式的辐射。第一多个发射器204和第二多个发射器214(或第二发射器214)被配置成将辐射递送到用户101头部内的体积207。

[0050] 治疗设备200还可以包括第三多个发射器224(或第三发射器224)，其被配置成发射第三形式的辐射(描绘为光束225)。例如，第一多个发射器204可以被配置成发射超声波/聚焦超声波辐射，第二多个发射器214可以被配置成发射电磁辐射，并且第三多个发射器224可以被配置成发射磁场。各个发射器(或多个发射器)均被配置成将辐射递送到佩戴者
101头部内的体积207，并且可以被配置成激活体积207内的药物。

[0051] 在治疗设备200被配置成激活目标体积207内的药物(例如脂质体)的一些实施例中，治疗设备200的发射器204、214和224(如适用)可以被配置成使得任何一种形式的发射器向目标体积207递送亚阈值剂量的辐射，但是两种(或所有)形式的发射器向目标体积207递送阈值剂量的辐射。

[0052] 例如，治疗设备200可以包括被配置成发射聚焦超声波辐射的第一多个发射器204和被配置成发射电磁辐射的第二多个发射器214。超声波发射器204的净发射可以低于激活体积207内的药物所需的阈值。同样地，电磁辐射发射器214的净发射也可以低于激活体积207内的药物所需的阈值。然而，超声波发射器204和电磁辐射发射器214的净发射的组合可以等于或高于激活体积207内的药物所需的阈值。

[0053] 使用单独低于激活体积207内的药物所需的阈值的不同辐射形式可以降低辐照和损伤用户头部内离轴或非目标体积的风险，从而提高参与者的安全性。例如，体积207内的脂质体可以被热激活。如果意在用于体积207的辐射被误导，则热激活脂质体所需的净辐射可能潜在地造成热损伤。将净辐射分成两个或更多个亚阈值形式意味着，如果给定形式的发射器以某种方式未对准或配置错误，则这些发射器辐照的非目标体积将接收到危害较小的辐射量。由于任何单一辐射形式的功率相对较低，这可以显著降低热损伤或其他损伤的可能性。

[0054] 相反，如果每种形式的发射器均精确对准并正确配置，则体积207将接收每种形式的辐射的组合，从而向体积207内的药物提供阈值剂量的辐射。

[0055] 尽管上述实施例使用了两种辐射形式，但是治疗设备200也可以包括三种形式(例如，超声波/聚焦超声波、电磁辐射和磁场)的发射器，使得单一形式的发射低于阈值，而集体形式的发射等于或高于阈值剂量。在使用三种形式的情况下，可能需要所有三种形式的发射器将辐射递送到共同体积以提供阈值剂量。在其他实施例中，可能仅需要三种形式中的两种形式的发射器来向体积207提供阈值剂量。

[0056] 尽管发射器被配置成将辐射递送到共同体积，但每种形式的发射器辐照的单个体积在尺寸、形状和位置上可能有所不同。例如，一个多个发射器可以用于将漫射亚阈值电磁辐射(例如红外辐射)递送到头部内相对较大的体积。第二多个发射器可以用于将亚阈值聚焦超声波辐射递送到与相对较大的体积至少部分重叠或相交的小得多的体积。较大体积与较小体积的交点则是接收漫射电磁辐射和聚焦超声波辐射组合的共同体积。治疗设备200也不一定需要多个不同形式的发射器。例如，治疗设备200可以包括被配置成发射一种形式的辐射的第一多个发射器和被配置成发射第二种形式的辐射的单个发射器。治疗设备200还可以包括被配置成发射第三种形式的辐射的单个发射器。

[0057] 亚阈值形式的使用也不限于在头部辐照范围内激活药物或脂质体的应用。例如，包括具有不同亚阈值形式的发射器的治疗设备可以用于神经治疗的应用。作为神经治疗的一部分，辐照体积内的神经组织可能需要一定的功率。发射器可以被配置成使得不同形式的总和足以提供所需的功率，而形式中的任何一种的功率均不足。

[0058] 对于提供阈值剂量或足够功率所需的形式的不同组合也没有限制。例如，治疗设备可以包括三种不同辐射形式的发射器，并且任何两种形式的组合均足以提供所需的剂量。可替代地，可能需要所有三种形式来提供所需的剂量。

[0059] 此外，治疗设备200可以包括两种或更多种不同形式的发射器，其中每种单独形式足以提供所需的阈值剂量或所需的功率。这将取决于治疗设备的应用。

[0060] 治疗设备200可以包括至少以下形式的发射器：

[0061] ·超声波发射器

[0062] ·电磁发射器

[0063] ·磁场发射器

[0064] ·超声波发射器与电磁发射器相结合

[0065] ·超声波发射器与磁场发射器相结合

[0066] ·电磁发射器与磁场发射器相结合

[0067] ·超声波发射器、电磁发射器和磁场发射器的组合

[0068] 发射器204和/或第二发射器和/或第三发射器中的任何一个或全部均是可调节的，如下所述。

[0069] 第一发射器204、第二发射器214和/或第三发射器224的定向和数量可以被定位成使它们所递送的辐射相交，以将有效的声压和/或光子照射和/或射频辐射和/或磁场施加到头部内的特定体积207。计算可以基于三维有限元分析模型、人体尸体和仿真模型的CT扫描、测量和MRI热成像，从而绘制颅骨内的发射分布图，并可按照指定的公差进行预测。

[0070] 在治疗设备200的一些实施例中，电磁发射器可以包括灯；发光二极管；激光器；透镜；发射器；天线和/或线圈。

[0071] 在一些实施例中，电磁发射器发射波长选自由以下组成的组的电磁辐射：窄波；宽波；单色波；可见波；红外波；和/或近红外波。

[0072] 在一些实施例中，电磁发射器发射波长选自由以下组成的组的射频电磁辐射：窄波；宽波；短波；长波；和/或微波。

[0073] 在一些实施例中，电磁发射器发射强度选自由以下组成的组的电磁辐射：小于2 2 2 2 2 2
10W/cm；小于1W/cm；小于0.1W/cm；小于0.01W/cm；小于0.001W/cm；小于0.00001W/cm。

[0074] 在一些实施例中，电磁发射器发射强度选自由以下组成的组的射频电磁辐射：小2 2 2 2 2
于10W/cm ；小于1W/cm ；小于0.1W/cm ；小于0.01W/cm；小于0.001W/cm；小于0.00001W/
2
cm。

[0075] 使用电磁发射器可以激活大脑区域的光响应药物、激活大脑中的神经元和/或修复大脑损伤。

[0076] 在治疗设备200的一些实施例中，磁场发射器可以包括线圈；磁体；电磁体；永磁体；电感器；和/或电感线圈。

[0077] 使用磁场发射器可以实现大脑成像、刺激大脑中的神经元和/或激活大脑区域的磁响应药物。

[0078] 在不受任何特定理论约束的情况下，使用治疗设备将声辐射、电磁辐射和/或磁场递送到颅骨内的特定体积可以用于以下中的一项或多项：

[0079] a.组织调节，包括：

[0080] i.毁损组织

[0081] ii.开放血脑屏障

[0082] iii.激活大脑中的特定回路

[0083] b.激活声学和/或光子和/或射频和/或磁敏感剂，包括：

[0084] i.造影剂

[0085] ii.神经调节药物

[0086] iii.细胞毒型药物

[0087] c.大脑疾病的治疗，包括：

[0088] i.退行性疾病，例如：帕金森病、阿尔茨海默病和其他痴呆症

[0089] ii.恶性肿瘤，例如：多形性胶质母细胞瘤

[0090] iii.颅脑损伤，例如：中风；动脉瘤；强迫性创伤

[0091] iv.慢性精神障碍，例如：精神分裂症

[0092] v.情绪情感障碍，例如：躁郁症；抑郁症；创伤后应激障碍(PTSD)

[0093] d.神经重编程，包括：

[0094] i.运动技能训练，例如：康复；运动

[0095] ii.行为矫正，例如：药物依赖；复健

[0096] 检测器

[0097] 图3描绘了治疗设备300的另一个实施例。治疗设备300包括框架303和由框架303支撑的多个发射器304。多个发射器304被配置成将至少一种形式的辐射(由光束305描绘)递送到治疗设备佩戴者的头部内的体积307。治疗设备300也可以包括一个或多个第二发射器和/或第三发射器，其被配置成将第二和/或第三形式的辐射递送到头部内的体积307。

[0098] 治疗设备300还包括检测器350。检测器350被配置成检测从佩戴者的头部内发出的至少一种形式的信号。该信号可以从由多个发射器305辐照的体积307发出或者可以从不同的体积发出。

[0099] 该信号可以对应于体积307内的药物或脂质体的激活和破坏。信号的形式可以与用于激活药物的辐射的形式(或多种形式)无关。检测器350可以是超声波检测器并且信号可以是超声波信号。

[0100] 检测与药物或脂质体的激活相关联的信号可以实时监测目标体积307内经由药物激活实现的药物释放。该功能可以极大地提高治疗设备300的实用性，因为其可以提供实时反馈控制选项以及一定程度的精确性和参与者安全性，否则将需要对每个参与者进行大量的试错和实验。

[0101] 例如，治疗设备300的一些配置可以潜在地远程操作或自动操作。在这些配置中，检测器350可以用作控制系统的一部分，以测量给定治疗的进展并向发射器305(和/或其他发射器(如果有的话))提供适当的反馈。例如，可以由检测器350推断或测量经由激活的药物引入体积307的药物的剂量，并将其用于控制发射器的特性或行为，例如：

[0102] ·启用或禁用一个或多个发射器

[0103] ·确定应使用给定形式中的哪个发射器(或者换言之，根据其辐射形式启用一个或多个发射器)

[0104] ·当施用足够剂量时自动关闭一个或多个发射器

[0105] ·调节一个或多个发射器的功率、频率或其他操作特性

[0106] ·调节一个或多个发射器相对于目标体积和/或治疗设备框架的位置和/或定向[0107] 由检测器350获取的数据也可以被记录下来以供日后分析。

[0108] 治疗设备还可以包括多个此类检测器350。例如，检测器350的数量可以少于10、20、50、100、300个检测器。检测器350可以被布置成阵列。该阵列可以是稀疏的，也可以是密集的。阵列的确切几何形状通常将取决于治疗设备的应用，例如头部内目标体积307的位置和所包括的发射器305的数量。

[0109] 在一些实施例中，检测器350还可以与发射器305集成。例如，超声波检测器可以与超声波发射器集成。治疗设备300可以包括发射器305、与发射器集成的检测器以及专用检测器350的组合。

[0110] 多个发射器304和/或第二发射器和/或第三发射器可以基本上是关于图1和图2所公开的那些。例如，治疗设备300可以包括：

[0111] ·超声波发射器

[0112] ·电磁发射器

[0113] ·磁场发射器

[0114] ·超声波发射器与电磁发射器相结合

[0115] ·超声波发射器与磁场发射器相结合

[0116] ·电磁发射器与磁场发射器的相结合

[0117] ·超声波发射器、电磁发射器和磁场发射器的组合。

[0118] 发射器304和/或第二发射器和/或第三发射器中的任何一个或全部均是可调节的，如下所述。

[0119] 替代形式的检测器350也可以与治疗设备300一起使用。示例探测器350包括超声波探测器、压电探测器、光子探测器、射频辐射探测器和/或磁探测器。不同的检测器350也可以在单个治疗设备300内组合使用。

[0120] 在一些实施例中，治疗设备可以包括声发射器和/或电磁发射器和/或磁发射器，其被配置在可调整的发射器阵列中，在佩戴在头部的框架中，并且每个所述发射器分别将辐射递送到颅骨内的特定体积，并且通过调节由可调整发射器阵列提供的被递送辐射的参数，所述照射体积的交点和所述交点处的辐射组合提供单一或混合形式的有效聚焦辐射，以实现大脑成像、毁损大脑部分、毁损大脑恶性组织、激活大脑中的神经元、修复大脑损伤、增加BBB的透过性以将材料递送到大脑，以及对大脑特定区域激活辐射响应药物。

[0121] 在一些实施例中，治疗设备可以包括头部可佩戴设备，该头部可佩戴设备包括可调整发射器阵列，该可调整发射器阵列将声辐射和/或电磁辐射和/或磁辐射有效递送到颅骨内的一个或多个体积；以及调节装置，其用于改变可调整发射器阵列提供的被递送辐射的至少一个参数。

[0122] 在一些实施例中，治疗设备可以包括头部可佩戴设备，该头部可佩戴设备包括可调整发射器阵列，该可调整发射器阵列将声辐射和/或电磁辐射和/或磁辐射有效递送到颅骨内的一个或多个体积；可调整信号检测器阵列，其提供对来自颅骨内的一个或多个体积的声信号和/或电磁信号和/或磁信号的检测；以及调节装置，其用于改变可调整发射器阵列提供的被递送辐射的至少一个参数。

[0123] 在一些实施例中，将声辐射和/或电磁辐射和/或磁辐射递送到颅骨内的一个或多个特定体积的方法可以包括：提供头部可穿戴设备，该头部可穿戴设备包括被配置成发射声辐射和/或电磁辐射和/或磁辐射的发射器阵列；将发射器阵列调整为规定的几何形状和/或方向和/或强度，以改变辐射的至少一个参数，并使有效辐射聚焦在颅骨内的特定体积上。

[0124] 在一些实施例中，制造治疗设备的方法可以包括：

[0125] a.确定头部的三维拓扑结构；

[0126] b.确定向颅骨内特定体积递送有效辐射所需的发射器的形式、数量和定向；和[0127] c.制造适合头部拓扑结构的头部可佩戴框架，定位发射器以将有效辐射递送到颅骨内的特定体积，并且可选地定位信号检测器以有效检测从颅骨内发出的信号。

[0128] 在示例治疗设备的一些用途中，可以基于选自由以下组成的组的一个或多个参数来实现对递送辐射的调节的控制：发射器的形式；发射器的数量；发射器的位置；发射器的方向；辐射的形式；辐射的方向；辐射的强度；辐射的功率；辐射的幅度；辐射的相位；辐射的时间；和/或辐射的频率。

[0129] 可调节治疗设备

[0130] 一些治疗设备可以具有相对于治疗设备的框架固定在静态位置的发射器。可替代地或附加地，治疗设备可以包括可调节发射器。这可以使治疗设备的发射器靶向佩戴者头部内的不同区域和体积，从而增加治疗设备的多功能性。

[0131] 图4描绘了治疗设备400的一个实施例。治疗设备400包括被配置成佩戴在头部的框架403。框架403支撑多个发射器404，发射器404被配置成将至少一种形式的辐射递送到佩戴者101头部内的体积407。治疗设备400被配置成使得至少一个发射器404相对于框架403的定向和/或位置可以被调节。多个发射器404被配置成将辐射递送到共同体积407。多个发射器404可以被配置成激活体积407内的脂质体。

[0132] 在该特定实施例中，框架403包括一个或多个轨道或导轨460。一个或多个发射器404可以在框架403上的不同位置处固定到轨道或导轨460，从而允许调节一个或多个发射器404相对于佩戴者的头部101的位置。

[0133] 例如，一个或多个发射器404可以可释放地或永久地固定在能够沿轨道或导轨460滑动的滑架465上。滑架465可以固定在轨道或导轨460上的某个位置，以设定相关联发射器404的位置。一些轨道460可以允许滑架465固定在沿轨道460的任何位置，而其它轨道460可以允许滑架465固定在一个或多个离散位置。滑架465可以包括伺服马达468，以沿轨道460驱动滑架465并设定其位置。也可以使用步进马达或类似物来代替伺服马达468。可以附加地或可替代地使用压电元件470来实现对滑架465在轨道460上的位置的精细调节。滑架465可以可替代地或附加地相对于轨道460被手动调节。

[0134] 框架403可以包括多个轨道460和滑架465。多个轨道460可以彼此近似正交。

[0135] 一些治疗设备400可以包括永久固定发射器404和可调节发射器404的组合。发射器404可相对于托架465围绕一个或多个轴枢转或旋转。这意味着发射器404的角度和方向可以相对于佩戴者101的头部和体积407进行调节。发射器404可相对于托架465被手动枢转(例如，使用万向节式机构)和/或可以由压电致动器或类似物驱动。这可以非常精确地调节发射器的发射方向。

[0136] 治疗设备400可以包括一个或多个本文所述的、特别是参考图3的检测器。此外，治疗设备400可以包括本文所述的任何种类的发射器，可以是单独的，也可以是组合的。例如，治疗设备可以包括：

[0137] ·超声波发射器

[0138] ·电磁发射器

[0139] ·磁场发射器

[0140] ·超声波发射器与电磁发射器相结合

[0141] ·超声波发射器与磁场发射器相结合

[0142] ·电磁发射器与磁场发射器相结合

[0143] ·超声波发射器、电磁发射器和磁场发射器的组合

[0144] 图5描绘了可调节治疗设备500的另一个实施例。该治疗设备500包括框架503，框架503具有多个孔520，孔520沿框架503间隔开并且被配置成接收一个或多个发射器504。包括在框架503中的发射器504的数量及其相对于框架503的初始位置在治疗设备500的组装或构造过程中确定。发射器504优选地可从框架503的孔520中移除，使得可以在首先组装治疗设备500之后改变发射器504的数量和/或位置。每个发射器504还优选地可围绕其孔内的一个或多个轴枢转，使得可以调节发射方向。

[0145] 治疗设备500可以包括一个或多个本文所述的、特别是参考图3的检测器。此外，治疗设备500可以包括本文所述的任何种类的发射器，可以是单独的，也可以是组合的。例如，治疗设备可以包括：

[0146] ·超声波发射器

[0147] ·电磁发射器

[0148] ·磁场发射器

[0149] ·超声波发射器与电磁发射器相结合

[0150] ·超声波发射器与磁场发射器相结合

[0151] ·电磁发射器与磁场发射器相结合

[0152] ·超声波发射器、电磁发射器和磁场发射器的组合

[0153] 治疗设备的制造

[0154] 给定治疗设备的发射器的所需数量、形式和位置/定向可以根据治疗设备的应用而变化。例如，两个不同的参与者对各自头部内的两个不同的体积可能需要不同的发射形式。类似地，人与人之间头部或颅骨形状的差异也会影响治疗设备的框架和/或发射器的所需配置。例如，头部内超声波辐射的衍射和反射可能受到颅骨形状和头部内不同材料(例如骨骼、脂肪和其他组织)分布的影响。因此，创造用于给定头部和特定应用的定制化治疗设备是有利的。

[0155] 图6描绘了制造定制化治疗设备的方法600的实施例。首先在610对佩戴者的头部进行成像，以确定头部的三维拓扑结构。可以使用许多不同的成像技术，包括测量；成像；扫描；计算机断层扫描(CT)；X射线；磁共振成像(MRI)；光学扫描；脑磁图(MEG)和/或正电子发射断层扫描(PET)，可以单独使用，也可以组合使用，可以使用造影剂，也可以不使用造影剂。

[0156] 然后在620从头部的三维拓扑中识别出至少一个将由多个发射器辐照的特定体积。根据治疗设备的所需应用，可以识别多个体积。然后在630基于特定体积确定至少一个发射器相对于至少一个特定体积的期望定向。如需要，还可在640确定所需的发射器数量、发射器的形式和/或它们相对于至少一个特定体积的所需位置。有限元建模可以用于确定发射器的布置和配置。发射器可以被布置成使得它们将辐射递送到使用前述头部成像在头部内识别的共同体积。发射器可以被进一步布置成使得共同体积将接收阈值剂量(例如，以激活药物或脂质体)，而离轴体积将接收亚阈值剂量。如需要，还可以在650确定多个所需或期望的探测器及其位置和/或定向。

[0157] 一旦在630确定了至少一个发射器相对于特定体积的期望定向，则在660制造被配置成佩戴在头部的定制化框架。定制化框架被配置成支撑至少一个发射器，使得当定制化框架被佩戴在头部时，至少一个发射器相对于头部内的至少一个特定体积以期望的定向定位。

[0158] 在一些实施例中，可以使用3D打印或其他增材制造技术制造定制化框架。这便可以相对快速地制造高度定制化而生产成本相对较低的精密框架。其他制造形式也是可能的，例如精密减材制造。定制化框架可以是骨骼化的外颅骨罩，其被设计用于支撑所需的发射器‑检测器。

[0159] 三维模型的缩放和框架的重新打印使得能够适应头部尺寸的变化并重新靶向到颅骨内的其他特定体积。例如，给定参与者可能需要在不同的治疗位置(例如，由于位于治疗位置的多处病变)或在不同的时间(例如，接受第一形式的辐射并随后在稍后的时间接受第二形式的辐射)进行多次治疗。可以为该特定参与者制造一系列定制化框架，使得每个单独的框架均被配置用于在特定位置和/或时间进行治疗。

[0160] 例如，第一定制化框架可以被配置成支撑处于靶向第一治疗位置的定向的一个或多个发射器。第二定制化框架可以被配置成支撑处于靶向第二治疗位置的定向的一个或多个发射器。然后，参与者可以使用第一定制化框架在第一位置接受治疗，并且随后可以使用第二定制化框架在第二位置接受治疗。第一定制化框架和第二定制化框架均是为参与者定制的(例如，可以被配置成与参与者头部的外部轮廓相匹配)，但每个单独的框架均被配置用于参与者的特定治疗。

[0161] 发射器相对于定制化框架的位置和定向以及定制化框架的形状不仅可以考虑佩戴者头部的整体形状，还可以考虑佩戴者头部的构成。

[0162] 例如，超声波辐射穿过佩戴者头部的传播受到不同类型组织(例如肌肉和骨骼)界面处的衍射和反射的影响。

[0163] 这些界面可以有很多，并且可以具有因头而异的复杂形状。因此，将超声波发射器相对于目标体积准确地放置在正确位置并保持正确定向可能需要了解佩戴者头部(即其头皮)的外部轮廓以及他们头部的内部构成。

[0164] 有限元建模可以用于对超声波辐射将如何传播穿过佩戴者的头部进行建模。然后可以确定超声波发射器的位置和定向，使得当超声波发射器处于期望的位置和定向时，超声波辐射将传播为使得以其期望的特性辐照至少一个识别的体积。

[0165] 所制造的治疗设备可以包括一个或多个本文所述的、特别是参考图3的检测器。此外，所制造的治疗设备可以包括本文所述的任何种类的发射器，可以是单独的，也可以是组合的。这些发射器中的任何一个或全部均是可调节的，如本文所述。所制造的治疗设备可以包括：

[0166] ·超声波发射器

[0167] ·电磁发射器

[0168] ·磁场发射器

[0169] ·超声波发射器与电磁发射器相结合

[0170] ·超声波发射器与磁场发射器相结合

[0171] ·电磁发射器与磁场发射器的相结合

[0172] ·超声波发射器、电磁发射器和磁场发射器的组合

[0173] 支持实验

[0174] 为了确认对头骨内特定体积的头戴式辐照，本申请人进行了包括以下的实验：

[0175] 对单独的和在稀疏阵列中的发射器‑检测器的超声波束轮廓进行声学映射；使用解剖学上逼真的三维模型头部；以及使用尸体头部。对尸体头部进行高分辨率CT头部扫描，以确定治疗设备的解剖补偿和定制定位，从而进行超声波发射和检测测量。在某些情况下，这可以在组织固定(长期尸体储存所需)之前进行，以便比较在脑脉管系统中注入和未注入声敏脂质体时接收到的发射。刺激后进行CT扫描和解剖。完整切除大脑(开颅手术)，并将组织特异性超声水听器探头插入纹状体体积内的每个半球。将大脑放回颅腔，修复颅骨，并重新安装头戴式设备。利用水听器在解剖组织中测量的超声波发射来验证和校准模型预测。

[0176] 使用带有三维扫描槽系统的HIFU 256通道Verasonics系统进行颅骨研究，以精确确定声压大小和分布，并开发和验证相位控制方法。

[0177] 在神经毒素损伤的绵羊(帕金森病模型)中使用含有多巴胺激动剂的脂质体。绵羊的准备工作包括：i)头部CT扫描以确定发射器坐标；ii)黑质病变手术(双侧注射毒素但注射量不对称以促进不对称转向和改善福利)和恢复；iii)全身DA挑战(阿扑吗啡、D1受体激动剂和罗匹尼罗)以验证病变和敏感性；iv)将发射器放置在动物身上；v)静脉插管；vi)行为评估。实验结束时，采集大脑，通过高效液相色谱法测定儿茶酚胺水平(多巴胺、高香草酸和二羟基苯乙酸)，并通过免疫组织化学法测定每个黑质中的细胞损失。双侧病变后，所有绵羊均显得行动迟缓，但还能够活动和吃草。如果多巴胺消耗不对称，绵羊也会表现出自发的转向。

[0178] 在病变绵羊中使用含有多巴胺激动剂的脂质体，我们可以选择性地一次增强一个纹状体的功能，从而引起不对称转向。这便可以证明系统对单独(但功能相似)大脑区域的精确控制。这可以提供内部对照(病变与非病变)并与未手术动物进行比较，后者施用含有多巴胺激动剂的脂质体以有效关闭目标区域。绵羊的准备工作可以包括：i)头部CT扫描以确定换能器坐标；ii)对手术动物进行黑质病变手术(双侧注射毒素但注射量不对称以促进不对称转向和改善福利)和恢复；iii)将发射器放置在动物身上；iv)静脉插管；v)行为评估。我们将事先对大鼠进行测试来支持这些实验，以验证对大脑一侧投射超声波发射的不对称转向。

[0179] 围场中的行为评估(包括超声波检测记录)包括给绵羊套上发射器控制器‑记录器电子设备和GPS遥测设备。实验过程持续3‑4小时，包括在不存在和存在循环神经调节剂负载脂质体的情况下应用超声波。使用卫星摄像记录所有大致移动，与对照组圈养动物的行为进行对比测量。不对称转向的存在表明，头戴式发射器对颅骨内的特定体积施加了足够的声压，以实现声敏脂质体的阈值激活。

[0180] 在MRI造影剂钆存在的情况下，通过施加足以开放BBB的超声波和注射的微气泡，使用高分辨率MRI扫描来验证超声信号的头戴式设备的投射。在应用超声波后，取下头戴式设备，并扫描头部以确定造影剂外渗的程度和位置。

[0181] 通过检测从聚焦区发出的脂质体诱导的超声波发射来监测实时药物释放。

[0182] 一种触发药物从声敏脂质体中释放的混合形式，包括超声波与近红外(NIR)相结合，以提供附加的功能来增强亚阈值声压下的非侵入性药物释放。将单色红外辐射与超声压力相结合的混合形式药物释放模式表明，在我们的超声敏感脂质体中结合近红外敏感特征(例如，结合到脂质体双层中的染料IR780)可以在近红外照射和超声作用下独立且共同地引起破坏和药物释放。

[0183] 超声波发射器

[0184] 治疗设备可以使用不需要手术植入的超声波发射器。这些超声波发射器可以将超声波辐射递送穿过佩戴者的头皮和头皮/颅骨界面到佩戴者头部内的某个体积(例如大脑的一部分)。本申请人已经发现，头部的头皮‑颅骨‑大脑通路在将超声波辐射递送到大脑进行神经治疗方面可能具有较差的声学传递特性。声学损失特别可能发生在佩戴者的头皮和颅骨的界面处。传统的超声波发射器未被设计成最大限度地减少这些损失，因此可能不适合或不太适合用于可穿戴治疗设备。

[0185] 图7描绘了治疗设备700的实施例，其包括支撑三个超声波发射器704的可调节框架703(仅部分示出)。超声波发射器704被配置成将超声波辐射递送穿过佩戴者的头皮/颅骨界面到佩戴者头部内的体积。如果超声波发射器被配置成与头皮/颅骨界面建立回响以匹配界面的阻抗，则可以最大限度地减少头皮/颅骨界面处的损失。可以至少部分地选择发射器的工作频率以改善超声波辐射穿过佩戴者颅骨的传输。其他设计因素(例如佩戴者所需的治疗类型)也可以至少部分地决定超声波发射器的工作频率。

[0186] 超声波发射器704的尺寸可以很小，并且通常尺寸适于在方便的头戴式治疗设备中使用。图7所描绘的超声波发射器704的直径为35mm，厚度为10mm，重量为45g。用于控制治疗设备700的电子电路(未示出)也可以具有尺寸便携(例如，覆盖面积约为8cm乘5cm或更小)的形状因数。治疗设备700的控制可以完全由控制电路的硬件植入规定，因此无需微处理器或计算机。可以将监控功能内置到控制电路中，使得治疗设备700被配置成故障安全的。

[0187] 超声波发射器的特征在于通过使用三维扫描槽系统和水听器测量发射的超声波辐射。图8示出了水听器在时域中测量的信号801。水听器的信号在y轴805上以伏特为单位相对于x轴810上的时间(以微秒为单位)来表示。

[0188] 图8还示出了频域中的水听器的信号802，其在y轴815上以dB为单位相对于x轴820上的频率(以KHz为单位)来表示。超声波发射器的输出具有大约520KHz的基频，如峰830所示。二阶、三阶和五阶谐波分别由840、850和870表示。这些峰的振幅相对于基频的振幅大约为‑45dB。四阶谐波860的振幅在频域中似乎基本上不高于信号的本底噪声。

[0189] 图9和图10描绘了示出相对于超声波发射器中的一个的不同位置处的声压级的等高线图。图9是示出在固定深度(即z坐标)的x‑y平面中测量的声压级的横向图。所测量的声压(通常由910表示)基本上关于发射轴920(从图9的角度来看，其“进入”或“离开”纸面)对称。

[0190] 图10是示出固定y坐标的x‑z平面中的声压级的轴向图。所测量的声压1010基本上关于发射轴1020对称。

[0191] 超声波发射器穿过头皮/颅骨界面传输超声波辐射的能力是使用True Phantom Solutions仿真头模表征的。仿真头模的解剖结构模仿普通人头(包括头皮和颅骨)，并且由模仿普通人头的声学特性的材料制成。

[0192] 图11描绘了多个发射器相对于仿真头模1110的期望定向。对仿真头模1110进行成像以确定其三维拓扑结构。从仿真头模1110的三维拓扑结构中识别出待治疗的特定体积(由1107表示)。使用建模来确定五个超声波发射器1104的期望定向，使得超声波发射器1104能够辐照体积1107。在该期望定向上，每个超声波发射器1104的发射轴1105通常彼此正交，并且在待接受治疗的共同体积1107处相交。超声波辐射必须穿过仿真头模1110的头皮和头皮/颅骨界面才能到达体积1107。

[0193] 本实验特意选择了超声波发射器，以表征其穿过头皮/颅骨界面传输超声波辐射的能力。在其他实施例中，可以至少部分地基于仿真头模1110的成像拓扑结构和所识别的体积1107来确定发射器的形式。类似地，虽然为本实验选择了五个超声波发射器1104，但是发射器的数量也可以至少部分地根据仿真头模1110的成像拓扑结构、体积1107的性质(例如，包括体积1107的大小、形状、位置和/或内容物)以及所需治疗的性质来确定。

[0194] 然后使用仿真头模1110的成像拓扑结构制造定制化框架，该定制化框架被配置成将发射器1104支撑在相对于仿真头模1110的期望定向上。图12和图13示出了佩戴在仿真头模1110上的治疗设备。超声波发射器1104与仿真头模1110的外部头皮接触，并相对于头部内的体积1107(如图11所示)以期望的定向定位。在这种情况下，定制化框架围绕仿真头模1110。可替代地，支撑发射器1104的定制化框架可以是3D打印的、使用其他增材制造技术构造的或者使用利用成像拓扑结构的本文所述的任何技术构造的。例如，如果头部内的其他体积需要治疗，如果同一体积1107需要来自不同发射器定向的治疗(例如，如果体积1107特别大)，或者如果在后期阶段需要进一步治疗，那么也可以为仿真头模1110构造一系列定制化框架。治疗设备还可以包括检测器、单独或组合的不同形式的发射器和/或一个或多个可调节发射器，如本文所述。

[0195] 超声波发射器1104用于辐照体积1107，并且测量体积1007处的声压以确定超声波辐射穿过头皮/颅骨界面的传输。由于穿过头皮/颅骨界面处的回响的阻抗匹配，头皮/颅骨界面处的损失得以减少。实验数据表明，颅骨的折射会影响每个超声波发射器的聚焦深度。可以考虑到这一点以实现期望的聚焦深度。因经由颅骨孔隙度的波散射导致的声学信号损失明显小于绵羊颅骨中的波散射信号损失。

[0196] 优点

[0197] 在上面已经描述的优点中，本文公开了能够以单一或混合发射形式向颅骨内的特定体积递送超声压力和/或光子照射和/或射频辐射和/或磁场的治疗设备。发射器阵列可以允许亚阈值辐射从单独的发射器递送到颅骨内的体积，其中仅在有来自多个发射器的相交辐射处达到或高于阈值，从而最大限度地减少非特异性效应。示例治疗设备无需手术安装，可以将连续或半连续或按需的声压和/或光子照射和/或射频辐射和/或磁场递送到颅骨内的特定体积，可以方便地被重新配置到颅骨内的其他体积，可以方便地进行维修，并且制造成本相对较低，从而能够广泛使用。

[0198] 治疗设备的一些实施例可以用于在远离资源的社区或在存在限制个人旅行的传染病(例如Covid‑19)时提供远程医疗。治疗设备的一些实施例也可能用于文化上难以进行头部外科手术的社区。使用检测器实现治疗设备的自动控制还可以允许在非常规情况下进行治疗。例如，在某些情况下，治疗设备的框架可以是其他无害的服装或配件(例如，一副眼镜)，其可以在方便的时候(例如在公共汽车上或在家中)提供治疗。相比之下，传统的治疗可能需要在专门的设施中进行，并由医疗专家直接监督。

[0199] 使用治疗设备可以克服传统大脑精密手术治疗(例如毁损大脑部分、修复大脑损伤、切除恶性组织或插入电极刺激大脑)中存在的若干缺点。这些传统手术可能具有高度侵入性，并且存在与开颅手术(即切除部分颅骨以接近大脑的手术)相关的许多风险。手术风险包括例如失血、组织损伤、感染和对麻醉药的不良反应。

[0200] 尽管已经通过其实施例的描述说明了本发明，并且尽管已经详细描述了这些实施例，但是本申请人无意将所附权利要求的范围限制或以任何方式局限于这些细节。本领域技术人员将容易地想到附加的优点和修改。因此，本发明在其更广泛的方面并不限于所示和所述的具体细节、代表性装置和方法以及说明性实施例。因此，在不偏离本申请人的总体发明构思的精神或范围的情况下，可以偏离这些细节。