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芳基并咪唑类化合物及其医药用途实质审查发明

技术领域

[0001] 本发明属于生物医药领域，具体涉及一种具有PPARδ选择性激动活性的芳基并咪唑类化合物及其医药用途。

具体实施方式

[0092] 下面通过实施例具体说明本发明的内容。

[0093] 实施例1

[0094] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物1)

[0095]

[0096] 化合物I‑1的合成

[0097] 将2‑羟基苯甲醛(206mg，1.69mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(500mg，3.62mmol)，6‑溴己酸乙酯(478mg，2.14mmol)，40℃搅拌反应8小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸钾，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化，得化合物I‑1(无色油状液体，237mg，收率53％)。

[0098] 化合物I‑2的合成

[0099] 将化合物I‑1(237mg，0.90mmol)溶于无水乙醇(10mL)，加入硼氢化钠(30mg，0.89mmol)，室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入水(1mL)淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)复溶，水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物I‑2(无色油状液体，175mg，收率74％)。

[0100] 化合物I‑3的合成

[0101] 将化合物I‑2(175mg，0.66mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，冰水浴下缓慢滴加三溴化磷(461mg，1.70mmol)，缓慢升至室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化，得化合物I‑3(无色油状液体，171mg，收率79％)。

[0102] 化合物I‑4的合成

[0103] 将1,2‑苯二胺(100mg，0.92mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(9mL)和水(1mL)混合溶剂，加入4‑三氟甲氧基苯甲醛(176mg，0.93mmol)，80℃加热搅拌反应12小时。TLC监测反应，待反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(20mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物I‑4(白1
色固体，257mg，收率99％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ13.01(s,1H),8.35‑8.25(m,2H),7.69+
(d,J＝7.6Hz,1H),7.61‑7.51(m,3H),7.31‑7.14(m,2H).MS(ESI):m/z[M+H]279.1.

[0104] 化合物1的合成

[0105] 将化合物I‑4(130mg，0.47mmol)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸铯(231mg，0.71mmol)和化合物I‑3(171mg，0.52mmol)，室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸铯，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化，得化合物11
(白色固体，210mg，收率85％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.30‑7.17(m,3H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(d,1H),5.49(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),
3.95(t,2H),2.24(t,2H),1.64‑1.55(m,2H),1.55‑1.44(m,2H),1.36‑1.22(m,2H),1.13(t,+
J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]527.20531.

[0106] 实施例2

[0107] 6‑(2‑((2‑(4‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物2)

[0108]

[0109] 将化合物1(210mg，0.40mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，加入1M氢氧化锂水溶液(0.80mL，0.8mmol)，室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，依次加入水(20mL)和1M盐酸调pH至4，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水(10mL x3)洗涤，真
1
空干燥得化合物2(白色固体，119mg，收率60％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.06(s,1H),
7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.77‑7.69(m,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.45‑7.37(m,1H),7.30‑
7.16(m,3H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝6.8Hz,1H),5.50(s,2H),3.95(t,J＝6.3Hz,2H),2.17(t,J＝7.3Hz,2H),1.65‑1.54(m,2H),1.54‑1.43(m,
13
2H),1.38‑1.24(m,2H). C NMR(126MHz,DMSO‑d6)δ175.12,156.13,152.50,149.63,
143.01,136.64,131.48,130.04,129.41,127.38,124.74,123.25,122.65,121.52,120.77,
119.79,112.34,111.54,68.09,43.94,34.55,28.69,25.57,24.86.HRMS(ESI)calcd.for +
C27H25F3N2O4[M+H]499.1839,found 499.1830.

[0110] 实施例3

[0111] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物3)

[0112]

[0113] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为4‑三氟甲基苯甲醛制得化合1
物3(无色油状液体，127mg，收率65％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.03‑7.83(m,4H),7.82‑
7.71(m,1H),7.54‑7.38(m,1H),7.35‑7.15(m,3H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(t,J＝
7.4Hz,1H),6.65(d,J＝7.4Hz,1H),5.52(s,2H),4.01(q,J＝14.2,7.1Hz,2H),3.94(t,J＝
6.2Hz,2H),2.23(t,J＝7.3Hz,2H),1.65‑1.43(m,4H),1.36‑1.21(m,2H),1.13(t,J＝+
7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]533.3.

[0114] 实施例4

[0115] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物4)

[0116]

[0117] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物3制得化合物4(白色固体，65mg，收1
率54％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.97(s,1H),8.03‑7.82(m,4H),7.79‑7.67(m,1H),
7.55‑7.36(m,1H),7.36‑7.14(m,3H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(t,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝7.0Hz,1H),5.53(s,2H),3.94(t,J＝6.2Hz,2H),2.16(t,J＝7.3Hz,2H),1.68‑1.39+
(m,4H),1.37‑1.17(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C27H25F3N2O3[M+H] 483.1890,found
483.1887.

[0118] 实施例5

[0119] 6‑(2‑((2‑(4‑氟苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物5)[0120]

[0121] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为4‑氟苯甲醛制得化合物5(淡1
黄色固体，253mg，收率97％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.77‑7.68(m,3H),7.40‑7.29(m,
3H),7.29‑7.18(m,3H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),6.57(d,J＝7.4Hz,
1H),5.46(s,2H),4.05‑3.93(m,4H),2.25(t,J＝7.3Hz,2H),1.68‑1.46(m,4H),1.38‑1.27+
(m,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]483.3.

[0122] 实施例6

[0123] 6‑(2‑((2‑(4‑氟苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物6)[0124]

[0125] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物5制得化合物6(白色固体，102mg，收1
率43％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.78‑7.65(m,3H),7.41‑7.28(m,3H),7.27‑7.15(m,
3H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(t,J＝7.4Hz,1H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),5.47(s,2H),
3.96(t,J＝6.3Hz,2H),2.05(t,J＝7.1Hz,2H),1.68‑1.55(m,2H),1.55‑1.42(m,2H),1.39‑+
1.27(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H25FN2O3[M+H]433.1922,found499.1922.

[0126] 实施例7

[0127] 6‑(2‑((2‑(4‑氯苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物7)[0128]

[0129] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为4‑氯苯甲醛制得化合物7(淡1
黄色固体，246mg，收率98％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.75‑7.67(m,3H),7.57(d,J＝
8.6Hz,2H),7.43‑7.36(m,1H),7.29‑7.18(m,3H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(t,J＝
7.4Hz,1H),6.59(d,J＝6.4Hz,1H),5.48(s,2H),4.06‑3.92(m,4H),2.25(t,J＝7.4Hz,2H),+
1.66‑1.47(m,4H),1.37‑1.27(m,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]499.3.[0130] 实施例8

[0131] 6‑(2‑((2‑(4‑氯苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物8)[0132]

[0133] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物7制得化合物8(白色固体，85mg，收1
率37％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.71(d,J＝7.9Hz,3H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝6.8Hz,1H),7.30‑7.15(m,3H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(t,J＝7.2Hz,1H),6.53(d,J＝7.0Hz,1H),5.48(s,2H),3.95(t,J＝6.1Hz,2H),1.86(t,J＝6.8Hz,2H),1.69‑1.54(m,+
2H),1.52‑1.39(m,2H),1.37‑1.23(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H25FN2O3[M+H]
449.1626,found 449.1630.

[0134] 实施例9

[0135] 6‑(2‑((2‑(4‑溴苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物9)[0136]

[0137] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为4‑溴苯甲醛制得化合物9(无1
色油状液体，216mg，收率99％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.76‑7.67(m,3H),7.63(d,J＝
8.5Hz,2H),7.43‑7.34(m,1H),7.30‑7.16(m,3H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(t,J＝
7.5Hz,1H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),5.48(s,2H),4.07‑3.92(m,4H),2.25(t,J＝7.3Hz,2H),+
1.66‑1.46(m,4H),1.38‑1.28(m,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]543.1.[0138] 实施例10

[0139] 6‑(2‑((2‑(4‑溴苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物10)[0140]

[0141] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物9制得化合物10(白色固体，72mg，收1
率35％):H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.33‑7.27(m,2H),7.23(t,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,
1H),6.76(t,J＝7.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H),5.49(s,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),
2.16(t,J＝7.4Hz,2H),1.77‑1.67(m,2H),1.67‑1.57(m,2H),1.50‑1.35(m,2H).HRMS(ESI)+
calcd.for C26H25FN2O3[M+H]493.1121,found 493.1119.

[0142] 实施例11

[0143] 6‑(2‑((2‑(4‑(N，N‑二甲基氨磺酰基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物11)

[0144]

[0145] 化合物I‑5的合成

[0146] 将二甲胺的四氢呋喃溶液(浓度为2M，1.13mL)加入至四氢呋喃(4mL)中，再加入吡啶(215mg，2.72mmol)，冰水浴下加入4‑(氯磺酰基)苯甲酸(200mg，0.91mmol)，缓慢升至室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，加入水(10mL)和1M盐酸调pH至1，有大量固体析出，抽滤，真空干燥得化合物I‑5(棕色固体，157mg，收率75％)。

[0147] 化合物I‑6的合成

[0148] 将化合物I‑5(400mg，1.74mmol)溶于无水四氢呋喃(9mL)，在氮气保护下，缓慢滴加含1M硼烷的四氢呋喃溶液(3.5mL，3.5mmol)，70℃加热搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，加水(1mL)淬灭反应，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得化合物I‑6(白色固体，101mg，收率27％)。

[0149] 化合物I‑7的合成

[0150] 将化合物I‑6(100mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰水浴下加入Dess‑Martin试剂(236mg，0.56mmol)，缓慢升至室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，加乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL x3)和饱和硫代硫酸钠溶液(20mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得化合物I‑7(白色固体，70mg，收率71％)。

[0151] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为化合物I‑7制得化合物11(淡1
黄色固体，115mg，收率75％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝
8.5Hz,2H),7.79‑7.73(m,1H),7.49‑7.43(m,1H),7.31‑7.24(m,2H),7.24‑7.17(m,1H),
6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(t,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),5.55(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.64(s,6H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),1.60‑1.44+
(m,4H),1.33‑1.26(m,2H),1.13(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]572.3.

[0152] 实施例12

[0153] 6‑(2‑((2‑(4‑(N，N‑二甲基氨磺酰基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物12)

[0154]

[0155] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物11制得化合物12(白色固体，47mg，1
收率43％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.79‑
7.71(m,1H),7.51‑7.43(m,1H),7.31‑7.24(m,2H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝
8.2Hz,1H),6.74(t,J＝7.4Hz,1H),6.57(d,J＝7.4Hz,1H),5.56(s,2H),3.91(t,J＝6.5Hz,
2H),2.65(s,6H),1.84(t,J＝7.3Hz,2H),1.63‑1.49(m,2H),1.49‑1.36(m,2H),1.36‑1.20+
(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C28H31N3O5S[M+H]522.2057,found522.2067.

[0156] 实施例13

[0157] 6‑(2‑((2‑苯基‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物13)[0158]

[0159] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为苯甲醛制得化合物13(无色油1
状液体，193mg，收率85％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.77‑7.63(m,3H),7.55‑7.45(m,3H),
7.40‑7.32(m,1H),7.29‑7.16(m,3H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),6.55(d,J＝7.5Hz,1H),5.48(s,2H),4.07‑3.92(m,4H),2.25(t,J＝7.3Hz,2H),1.72‑1.58(m,+
2H),1.57‑1.47(m,2H),1.39‑1.28(m,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]
465.3.

[0160] 实施例14

[0161] 6‑(2‑((2‑苯基‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物14)[0162]

[0163] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物13制得化合物14(淡棕色固体，1
100mg，收率56％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.00(s,1H),7.79‑7.63(m,3H),7.56‑7.45(m,3H),7.42‑7.32(m,1H),7.30‑7.18(m,3H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(t,J＝7.4Hz,
1H),6.54(d,J＝7.1Hz,1H),5.48(s,2H),3.98(t,J＝6.3Hz,2H),2.18(t,J＝7.3Hz,2H),
1.70‑1.58(m,2H),1.58‑1.44(m,2H),1.41‑1.26(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H26N2O3[M+
+H]415.2016,found 415.2012.

[0164] 实施例15

[0165] 6‑(2‑((2‑(4‑(呋喃‑2‑基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物15)

[0166]

[0167] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为4‑呋喃苯甲醛制得化合物151
(无色油状液体，135mg，收率71％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.86‑7.79(m,3H),7.79‑7.70(m,3H),7.44‑7.35(m,1H),7.31‑7.18(m,3H),7.11‑7.00(m,2H),6.80(t,J＝7.4Hz,1H),
6.67‑6.56(m,2H),5.52(s,2H),4.06‑3.90(m,4H),2.22(t,J＝7.3Hz,2H),1.67‑1.57(m,+
2H),1.56‑1.44(m,2H),1.36‑1.27(m,2H),1.11(t,J＝7.1Hz,2H).MS(ESI):m/z[M+H]
509.25263.

[0168] 实施例16

[0169] 6‑(2‑((2‑(4‑(呋喃‑2‑基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物16)

[0170]

[0171] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物15制得化合物16(白色固体，35mg，1
收率27％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.87‑7.68(m,6H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.30‑7.17(m,3H),7.08(d,J＝3.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(t,J＝7.2Hz,1H),6.65‑6.59(m,1H),6.52(d,J＝7.5Hz,1H),5.52(s,2H),3.98(t,J＝6.3Hz,2H),1.93(t,J＝7.1Hz,+
2H),1.68‑1.56(m,2H),1.54‑1.40(m,3H),1.39‑1.27(m,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]
481.22155.

[0172] 实施例17

[0173] 6‑(2‑((2‑(3‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物17)

[0174]

[0175] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为3‑三氟甲氧基苯甲醛制得化1
合物17(无色油状液体，224mg，收率99％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.70(m,2H),
7.70‑7.56(m,2H),7.55‑7.41(m,2H),7.34‑7.17(m,3H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝7.3Hz,1H),5.51(s,2H),4.07‑3.90(m,4H),2.24(t,J＝7.3Hz,+
2H),1.67‑1.42(m,4H),1.37‑1.26(m,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]
527.2.

[0176] 实施例18

[0177] 6‑(2‑((2‑(3‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物18)

[0178]

[0179] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物17制得化合物18(白色固体，106mg，1
收率50％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.80‑7.70(m,2H),7.69‑7.57(m,2H),7.55‑7.41(m,
2H),7.32‑7.17(m,3H),7.00(d,1H),6.76(t,J＝7.4Hz,1H),6.54(d,1H),5.51(s,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.68‑1.52(m,2H),1.52‑1.36(m,2H),1.37‑1.20+
(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C27H25F3N2O4[M+H]499.1839,found499.1839.

[0180] 实施例19

[0181] 6‑(2‑((2‑(2‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物19)

[0182]

[0183] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为2‑三氟甲氧基苯甲醛制得化1
合物19(黄色油状液体，219mg，收率96％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.77‑7.62(m,2H),
7.59‑7.44(m,4H),7.30‑7.22(m,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(t,J＝7.4Hz,1H),6.50(d,J＝7.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(t,J＝
6.2Hz,2H),2.23(t,J＝7.3Hz,2H),1.56‑1.41(m,4H),1.27‑1.20(m,2H),1.15(t,J＝13.4,+
6.3Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]527.2.

[0184] 实施例20

[0185] 6‑(2‑((2‑(2‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物20)

[0186]

[0187] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物19制得化合物20(白色固体，70mg，1
收率34％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.98(s,1H),7.80‑7.61(m,2H),7.60‑7.40(m,4H),
7.33‑7.21(m,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),6.97‑6.85(m,1H),6.70(t,J＝7.3Hz,1H),6.49(d,1H),5.29(s,2H),3.85(t,J＝5.8Hz,2H),2.17(t,J＝7.1Hz,2H),1.64‑1.36(m,4H),+
1.32‑1.12(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C27H25F3N2O4[M+H]499.1839,found 499.1842.[0188] 实施例21

[0189] 2‑(4‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸乙酯(化合物21)

[0190]

[0191] 化合物I‑8的合成

[0192] 将4‑溴甲基苯甲酸(300mg，1.31mmol)溶于乙醇(4mL)，加入98％浓硫酸(0.3mL)，80℃加热搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化，得化合物I‑8(无色油状液体，323mg，收率96％)。

[0193] 参照实施例1的方法，将6‑溴己酸乙酯替换为化合物I‑8制得化合物21(白色固体，1
72mg，收率42％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),
7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝7.1Hz,1H),7.29‑7.16(m,7H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),
6.80(t,J＝7.4Hz,1H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),5.53(s,2H),5.10(s,2H),4.07(q,J＝
+
7.1Hz,2H),3.65(s,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]583.3.

[0194] 实施例22

[0195] 2‑(4‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物22)

[0196]

[0197] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物21制得化合物22(白色固体，40mg，1
收率68％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.26(s,1H),7.85‑7.72(m,3H),7.60‑7.45(m,3H),
7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.33‑7.11(m,6H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),6.47(d,J＝7.5Hz,1H),+
5.72(s,2H),5.19(s,2H),3.48(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H23F3N2O4[M+H]533.1683,found 533.1679.

[0198] 实施例23

[0199] 2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物23)

[0200]

[0201] 参照实施例21的方法，将4‑(溴甲基)苯乙酸替换3‑(溴甲基)苯乙酸，将乙醇替换1
成甲醇，制得化合物23(白色固体，20mg，收率14％):H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.39‑7.23(m,10H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),
6.93‑6.83(m,1H),6.77(d,J＝6.0Hz,1H),5.50(s,2H),5.15(s,2H),3.69(s,3H),3.65(s,+
2H).MS(ESI):m/z[M+Na]547.2.

[0202] 实施例24

[0203] 2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物24)。

[0204]

[0205] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物23制得化合物24(白色固体，30mg，1
收率51％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.25(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(s,1H),
7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(s,1H),7.24(d,J＝14.4Hz,7H),7.10(s,1H),6.79(d,J＝
7.9Hz,1H),6.63(s,1H),5.54(s,2H),5.10(s,2H),3.55(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H23F3N2O4[M+H]+533.1688,found 533.1670.

[0206] 实施例25

[0207] 2‑(4‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)环己基)乙酸乙酯(化合物25)

[0208]

[0209] 化合物I‑9的合成

[0210] 在氩气保护下，将甲氧基甲基三苯基氯化膦(387mg，1.13mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，‑78℃下，缓慢滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(0.38mL，0.95mmol)，滴加完毕升至0℃，搅拌10min，冷至‑78℃，缓慢滴加4‑氧代环己烷乙酸乙酯(104mg，0.56mmol)，滴加完毕缓慢升至室温搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶1
柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝60:1)纯化，得化合物I‑9(无色油状液体，92mg，收率:77％): H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.75(s,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,3H),2.80‑2.68(m,1H),
2.19(d,J＝7.0Hz,2H),2.09‑1.99(m,1H),1.99‑1.85(m,2H),1.85‑1.74(m,3H),1.73‑1.63(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.08‑0.91(m,2H).

[0211] 化合物I‑10的合成

[0212] 将化合物I‑9(120mg，0.57mmol)溶于乙腈(3mL)，加入1M盐酸(0.62mL，0.62mmol)，室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石1
油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物I‑10(无色油状液体，40mg，收率:36％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ9.55(s,1H),4.05(q,2H),2.25‑2.11(m,3H),1.96‑1.84(m,2H),1.81‑
1.70(m,2H),1.69‑1.49(m,1H),1.17(t,J＝8.5,5.6Hz,3H),1.09‑0.92(m,2H).

[0213] 化合物I‑11的合成

[0214] 将化合物I‑10(643mg，3.24mmol)溶于无水乙醇(16mL)，加入硼氢化钠(92mg，2.43mmol)，室温搅拌反应1小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入水(2mL)淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)复溶，水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得化合物I‑11(无色油状液体，578mg，收率89％)。

[0215] 化合物I‑12的合成

[0216] 将化合物I‑11(578mg，2.89mmol)溶于二氯甲烷(17mL)中，加入四溴化碳(2.393g，7.22mmol)，冰水浴下缓慢加入三苯基膦(1.968g，7.50mmol)，缓慢升至室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝
50:1)纯化，得化合物I‑12(无色油状液体，706mg，收率93％)。

[0217] 参照实施例1的方法，将6‑溴己酸乙酯替换为化合物I‑12制得化合物25(无色油状1
液体，706mg，收率93％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.86‑7.77(m,2H),7.76‑7.69(m,1H),
7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.45‑7.35(m,1H),7.32‑7.16(m,3H),7.08‑6.96(m,1H),6.78(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(t,J＝7.1Hz,1H),5.50(s,2H),4.11‑3.99(m,2H),3.90(d,J＝6.9Hz,
1H),3.79(d,J＝6.1Hz,1H),2.26(d,J＝7.4Hz,1H),2.16(d,J＝6.7Hz,1H),2.02‑1.75(m,
1H),1.75‑1.51(m,3H),1.51‑1.27(m,4H),1.17(t,J＝7.1,3.7Hz,3H),1.04‑0.88(m,2H)+
.MS(ESI):m/z[M+H]567.4.

[0218] 实施例26

[0219] 2‑(4‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)环己基)乙酸(化合物26)

[0220]

[0221] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物25制得化合物26(白色固体，72mg，1
收率38％): H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.78‑7.68(m,3H),7.45‑7.34(m,3H),7.34‑7.27(m,
2H),7.27‑7.18(m,1H),6.97(t,1H),6.76(t,J＝7.4Hz,1H),6.64(d,J＝7.5Hz,1H),5.50(s,2H),3.89(d,J＝6.8Hz,1H),3.78(d,J＝6.2Hz,1H),2.18(d,J＝7.5Hz,1H),2.11‑1.96(m,2H),1.87‑1.69(m,3H),1.61‑1.35(m,4H),1.13‑0.92(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for +
C30H29F3N2O4[M+H]539.2152,found 539.2157.

[0222] 实施例27

[0223] 2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)环己基)乙酸乙酯(化合物27)

[0224]

[0225] 化合物I‑13的合成

[0226] 将2‑环己烯‑1‑酮(497mg，5.16mmol)溶于甲苯(21mL)，依次加入丙二酸二乙酯(4.11g，25.7mmol)和1,5,7‑三叠氮双环(4.4.0)癸‑5‑烯(TBD)(72mg，0.52mmol)，室温搅拌反应30min。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得化合物I‑13(无色油状液体，1.319g，收率99％)。

[0227] 化合物I‑14的合成

[0228] 将化合物I‑13(1.385g，5.40mmol)溶于四氢呋喃(11mL)和水(121mL)的混合溶剂，冰水浴下缓慢滴加0.25M氢氧化钠水溶液(151mL，37.8mmol)，搅拌反应2h。TLC监测反应，待反应完全后，冰水浴下加入1M盐酸调pH至2，加入适量氯化钠至饱和，加入乙酸乙酯(150mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得化合物I‑14(无色油状液体，1.011g，收率82％)。

[0229] 化合物I‑15的合成

[0230] 将化合物I‑14(1.011g，4.43mmol)溶于二甲基亚砜(22mL)和水(0.11mL)的混合溶剂，160℃搅拌反应12小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物I‑15(淡黄色液体，687mg,收率84％)。

[0231] 化合物I‑16的合成

[0232] 在氩气保护下，将化合物I‑15(100mg，0.54mmol)溶于无水乙醇(3mL)，加入碳酸钾(150mg，1.09mmol)，冰水浴下缓慢滴加(1‑重氮‑2‑氧代‑丙醇)‑膦酸二甲酯(125mg，0.65mmol)，缓慢升至室温搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝60:1)纯化，得化合物I‑16(无色油状液体，
80mg，收率65％)。

[0233] 化合物I‑17的合成

[0234] 将化合物I‑16(511mg，2.26mmol)溶于乙腈(12mL)，加入1M盐酸(2.5mL，2.5mmol)，室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物I‑17(无色油状液体，417mg，收率93％)。

[0235] 化合物I‑18的合成

[0236] 将化合物I‑17(417mg，2.10mmol)溶于无水乙醇(11mL)，加入硼氢化钠(60mg，1.59mmol)，室温搅拌反应1小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入水(2mL)淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(50mL)复溶，水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得化合物I‑18(无色油状液体，367mg，收率87％)。

[0237] 化合物I‑19的合成

[0238] 将化合物I‑18(367mg，183mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入四溴化碳(1.519g，4.58mmol)，冰水浴下缓慢加入三苯基膦(1.25g，4.77mmol)，缓慢升至室温搅拌反应4小时。
TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:
1)纯化，得化合物I‑19(无色油状液体，446mg，收率93％)。

[0239] 参照实施例1的方法，将6‑溴己酸乙酯替换为化合物I‑19制得化合物27(无色油状1
液体，183mg，收率90％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.88‑7.76(m,2H),7.77‑7.68(m,1H),
7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.46‑7.34(m,1H),7.31‑7.15(m,3H),7.09‑6.96(m,1H),6.77(t,J＝7.6Hz,1H),6.58(t,J＝7.7Hz,1H),5.50(s,2H),4.10‑3.92(m,2H),3.88(d,J＝6.9Hz,
1H),3.78(d,J＝5.9Hz,1H),2.22(d,J＝7.0Hz,1H),2.14(d,J＝6.6Hz,1H),2.11‑1.86(m,
1H),1.77‑1.59(m,3H),1.57‑1.32(m,4H),1.18‑1.08(m,3H),0.94‑0.78(m,2H).MS(ESI):
+
m/z[M+Na]589.4.

[0240] 实施例28

[0241] 2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)环己基)乙酸(化合物28)

[0242]

[0243] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物27制得化合物28(白色固体，41mg，1
收率24％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.97(s,1H),7.87‑7.76(m,2H),7.76‑7.69(m,1H),
7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.45‑7.37(m,1H),7.32‑7.16(m,3H),7.09‑6.94(m,1H),6.77(t,J＝7.5Hz,1H),6.62‑6.49(m,1H),5.50(s,2H),3.87(d,J＝6.1Hz,1H),3.77(d,J＝5.8Hz,
1H),2.20‑2.12(m,1H),2.11‑2.03(m,1H),2.04‑1.87(m,1H),1.79‑1.58(m,3H),1.58‑1.46(m,1H),1.46‑1.34(m,2H),1.29‑1.18(m,1H),0.97‑0.57(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for +
C30H29F3N2O4[M+H]539.2152,found 539.2156.

[0244] 实施例29

[0245] 2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)环戊基)乙酸乙酯(化合物29)

[0246]

[0247] 参照实施例27的方法，将2‑环己烯‑1‑酮替换为2‑环戊烯酮，制得化合物29(无色1
油状液体，50mg，收率25％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.76‑7.70(m,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.45‑7.38(m,1H),7.31‑7.18(m,3H),7.02(d,J＝8.3Hz,
1H),6.78(t,J＝7.4Hz,1H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),5.49(s,2H),4.07‑3.97(m,2H),3.91‑
3.81(m,2H),2.37‑2.10(m,4H),1.95‑1.84(m,1H),1.83‑1.66(m,2H),1.66‑1.49(m,1H),+
1.41‑1.27(m,2H),1.18‑1.10(m,3H).MS(ESI):m/z[M+H]553.3.

[0248] 实施例30

[0249] 2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)环戊基)乙酸(化合物30)

[0250]

[0251] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物29制得化合物30(白色固体，23mg，1
收率49％): H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.77‑7.69(m,3H),7.43‑7.34(m,3H),7.34‑7.28(m,
2H),7.27‑7.18(m,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),6.69‑6.62(m,1H),
5.50(s,2H),3.86(t,J＝6.5Hz,2H),2.40‑2.15(m,4H),2.02‑1.56(m,3H),1.45‑1.15(m,+
3H).HRMS(ESI)calcd.for C29H27F3N2O4[M+H]525.1996,found 525.1998.

[0252] 实施例31

[0253] 2‑(2‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)环丙基)乙酸叔丁酯(化合物31)

[0254]

[0255] 化合物II‑1的合成

[0256] 将2‑甲氧基苯甲醇(1g，7.24mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，冰水浴下缓慢滴加三溴化磷(2.88g，10.6mmol)，缓慢升至室温搅拌反应30分钟。TLC监测反应，待反应完全后，加入水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(40mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝200:1)纯化，得化合物II‑1(黄色油状液体，1g，收率69％)。

[0257] 化合物II‑2的合成

[0258] 将化合物I‑4(400mg，1.44mmol)溶于乙腈(14mL)，加入碳酸铯(703mg，2.16mmol)，化合物II‑1(320mg，1.59mmol)，室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸铯，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物II‑2(白色固体，557mg，收率97％)。

[0259] 化合物II‑3的合成

[0260] 将化合物II‑2(557mg，1.40mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰水浴下缓慢滴加三溴化硼(1.75g，6.99mmol)，缓慢升至室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9，用乙酸乙酯(40mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物II‑3(白色固体，430mg，收率80％)。

[0261] 化合物II‑4的合成

[0262] 在氩气保护下，将二异丙胺(296mg，2.93mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)，冷至‑78℃，缓慢滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(1.153mL，2.88mmol)，0℃搅拌30min，冷至‑78℃，加入乙酸叔丁酯(260mg，2.24mmol)，搅拌30min，缓慢滴加4‑溴巴豆酸甲酯(487mg，2.72mmol)，缓慢升至室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液(1mL)淬灭反应，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝60:1)纯化，得化合物II‑4(淡黄色液体，297mg，收率51％)。

[0263] 化合物II‑5的合成

[0264] 将化合物II‑4(297mg，1.39mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和乙醇(4mL)的混合溶剂，加入1M氢氧化锂水溶液(2.1mL，2.1mmol)，室温搅拌反应2小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，依次加入水(20mL)和1M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(40mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200:1)纯化，得化合物II‑5(无色油状液体，150mg，收率54％)。

[0265] 化合物II‑6的合成

[0266] 将化合物II‑5(150mg，0.75mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)，冰水浴下缓慢滴加1M硼烷的四氢呋喃溶液(0.82mL，0.82mmol)，室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，加水(1mL)淬灭反应，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯1
化，得化合物II‑6(无色油状液体，70mg，收率50％):H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.83‑3.69(m,
1H),3.21‑3.11(m,1H),2.51(dd,J＝16.9,5.2Hz,1H),1.88(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H),1.46(s,9H),0.98‑0.78(m,2H),0.58‑0.40(m,2H).

[0267] 化合物II‑7的合成

[0268] 将化合物II‑6(70mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入四溴化碳(312mg，0.94mmol)，冰水浴下缓慢加入三苯基膦(256mg，0.98mmol)，缓慢升至室温搅拌反应4小时。
TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝60:
1)纯化，得化合物II‑7(无色油状液体，71mg，收率76％)。

[0269] 化合物31的合成

[0270] 将化合物II‑3(100mg，0.26mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(3mL)，加入碳酸钾(231mg，0.71mmol)，化合物II‑7(71mg，0.28mmol)，90℃搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸钾，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL x3)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化，得1
化合物31(无色油状液体，94mg，收率65％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.86‑7.78(m,2H),
7.77‑7.70(m,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.45‑7.38(m,1H),7.30‑7.18(m,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝6.6Hz,1H),5.59‑5.44(m,2H),3.87(d,J＝6.6Hz,2H),2.23‑2.03(m,2H),1.35(s,9H),1.03‑0.87(m,2H),0.53‑0.43(m,1H),0.43‑+
0.34(m,1H).MS(ESI):m/z[M+H]553.2.

[0271] 实施例32

[0272] 2‑(2‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)环丙基)乙酸(化合物32)

[0273]

[0274] 将化合物31(94mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(30mg，0.26mmol)，室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，加入水和饱和碳酸氢钠调pH至4，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得化合物32(白
1
色固体，94mg，收率30％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.01(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),
7.77‑7.67(m,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.47‑7.37(m,1H),7.33‑7.12(m,3H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(t,J＝7.5Hz,1H),6.55(d,J＝7.5Hz,1H),5.64‑5.40(m,2H),4.00‑3.75(m,2H),2.27‑2.00(m,2H),1.07‑0.86(m,2H),0.55‑0.44(m,1H),0.45‑0.34(m,1H).HRMS+
(ESI)calcd.for C27H23F3N2O4[M+H]497.1683,found 497.1682.

[0275] 实施例33

[0276] 4‑甲基‑6‑(2‑(((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物33)

[0277]

[0278] 化合物I‑20的合成

[0279] 将4‑甲基环己酮(640mg，5.70mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(1.280g，7.42mmol)，室温搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤，滤液加入乙酸乙酯(60mL)稀释，依次用饱和硫代硫酸钠(30mL x3)和饱和碳酸氢钠(30mL x3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物I‑20(无色油状液体，510mg，收率70％)。

[0280] 化合物I‑21的合成

[0281] 将化合物I‑20(510mg)溶于无水乙醇(12mL)，加入98％浓硫酸(0.15mL)，80℃加热搅拌反应8小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得化合物I‑21(无色油状液体，612mg，收率88％)。

[0282] 化合物I‑22的合成

[0283] 将化合物I‑21(612mg，3.51mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入四溴化碳(2.9g，8.74mmol)，冰水浴下缓慢加入三苯基膦(2.4g，9.15mmol)，缓慢升至室温搅拌反应3小时。
TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:
1)纯化，得化合物I‑22(无色油状液体，702mg，收率84％)。

[0284] 参照实施例1的方法，将6‑溴己酸乙酯替换为化合物I‑22制得化合物33(无色油状1
液体，179mg，收率92％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.77‑7.70(m,
1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.44‑7.34(m,1H),7.30‑7.16(m,3H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),
6.78(t,J＝7.5Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),5.48(s,2H),4.08‑3.92(m,4H),2.35‑2.12(m,2H),1.63‑1.52(m,2H),1.47‑1.36(m,2H),1.36‑1.32(m,1H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),+
0.84(d,J＝5.9Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]541.3.

[0285] 实施例34

[0286] 4‑甲基‑6‑(2‑(((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物34)

[0287]

[0288] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物33制得化合物34(白色固体，31mg，1
收率18％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.77‑7.69(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.45‑7.35(m,1H),7.30‑7.17(m,3H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(t,J＝
7.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.5Hz,1H),5.49(s,2H),4.08‑3.91(m,2H),2.29‑2.06(m,2H),
1.71‑1.50(m,3H),1.48‑1.27(m,2H),0.84(d,J＝5.9Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for +
C28H27F3N2O4[M+H]513.1996,found 513.2003.

[0289] 实施例35

[0290] 3,5‑二甲基‑6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物35)

[0291]

[0292] 参照实施例33的方法，将4‑甲基环己酮替换为3,5‑二甲基环己酮制得化合物351
(无色油状液体，152mg，收率82％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.77‑
7.71(m,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.44‑7.36(m,1H),7.35‑7.14(m,3H),7.01(d,J＝
8.1Hz,1H),6.79(t,J＝7.4Hz,1H),6.57(d,J＝6.8Hz,1H),5.51(s,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,
2H),3.88‑3.74(m,2H),3.43‑3.34(m,1H),2.28‑2.16(m,1H),2.06‑1.81(m,3H),1.44‑1.34+
(m,1H),1.10(t,3H),0.94‑0.79(m,6H).MS(ESI):m/z[M+H]555.3.

[0293] 实施例36

[0294] 3,5‑二甲基‑6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物36)

[0295]

[0296] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物35制得化合物36(白色固体，69mg，1
收率58％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.98(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.77‑7.70(m,
1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.44‑7.36(m,1H),7.32‑7.18(m,3H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),
6.78(t,J＝7.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.3Hz,1H),5.51(s,2H),3.89‑3.72(m,2H),2.25‑2.12(m,1H),2.00‑1.82(m,3H),1.45‑1.32(m,1H),1.12‑0.97(m,1H),0.89(d,J＝5.2Hz,6H)+
.HRMS(ESI)calcd.for C29H29F3N2O4[M+H]527.2152,found 527.2157.

[0297] 实施例37

[0298] 4,4‑二甲基‑6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物37)

[0299]

[0300] 参照实施例33的方法，将4‑甲基环己酮替换为4,4‑二甲基环己酮制得化合物371
(无色油状液体，223mg，收率93％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.76‑
7.71(m,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.44‑7.38(m,1H),7.30‑7.19(m,3H),7.05(d,J＝
8.1Hz,1H),6.78(t,J＝7.3Hz,1H),6.60(d,J＝6.4Hz,1H),5.48(s,2H),4.04‑3.93(m,4H),
2.27‑2.16(m,2H),1.57‑1.45(m,4H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(s,6H).MS(ESI):m/z[M++
H]555.3.

[0301] 实施例38

[0302] 4,4‑二甲基‑6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物38)

[0303]

[0304] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物37制得化合物38(白色固体，110mg，1
收率52％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.76‑7.69(m,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.44‑7.37(m,1H),7.29‑7.17(m,3H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(t,J＝
7.5Hz,1H),6.53(d,J＝7.0Hz,1H),5.49(s,2H),3.99(t,J＝7.1Hz,2H),2.04‑1.94(m,2H),+
1.54‑1.41(m,4H),0.84(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C29H29F3N2O4[M+H]527.2152,found
527.2156.

[0305] 实施例39

[0306] 4‑乙基‑6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物39)

[0307]

[0308] 参照实施例33的方法，将4‑甲基环己酮替换为4‑乙基环己酮制得化合物39(无色1
油状液体，235mg，收率98％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.76‑7.71(m,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.42‑7.37(m,1H),7.30‑7.20(m,3H),7.03(d,J＝8.1Hz,
1H),6.79(t,J＝7.5Hz,1H),6.58(d,J＝7.0Hz,1H),5.48(s,2H),4.04‑3.92(m,4H),2.23(t,J＝7.7Hz,2H),1.61‑1.47(m,4H),1.44‑1.33(m,1H),1.29‑1.22(m,2H),1.10(t,J＝+
7.1Hz,3H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]555.3.

[0309] 实施例40

[0310] 4‑乙基‑6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物40)

[0311]

[0312] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物39制得化合物40(白色固体，120mg，1
收率54％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.76‑7.69(m,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.44‑7.35(m,1H),7.32‑7.16(m,3H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(t,J＝
7.4Hz,1H),6.53(d,J＝7.4Hz,1H),5.49(s,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.09(t,J＝7.6Hz,
2H),1.64‑1.33(m,5H),1.33‑1.16(m,2H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for +
C29H29F3N2O4[M+H]527.2152,found 521.2160.

[0313] 实施例41

[0314] 4‑(2‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)乙基)庚酸乙酯(化合物41)

[0315]

[0316] 参照实施例33的方法，将4‑甲基环己酮替换为4‑丙基环己酮制得化合物41(无色1
油状液体，220mg，收率99％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.76‑7.71(m,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.42‑7.36(m,1H),7.31‑7.20(m,3H),7.04(d,J＝8.2Hz,
1H),6.79(t,J＝7.4Hz,1H),6.58(d,J＝6.7Hz,1H),5.47(s,2H),4.03‑3.92(m,4H),2.23(t,J＝7.4Hz,2H),1.60‑1.45(m,5H),1.24‑1.18(m,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H),0.84‑0.76+
(m,3H).MS(ESI):m/z[M+H]569.4.

[0317] 实施例42

[0318] 4‑(2‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)乙基)庚酸(化合物42)

[0319]

[0320] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物41制得化合物42(白色固体，97mg，1
收率46％):H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.86‑7.76(m,2H),7.75‑7.69(m,1H),7.48(d,J＝
8.2 Hz,2H),7.43‑7.34(m,1H),7.29‑7.16(m,3H),7.01(d,1H),6.75(t,J＝7.5Hz,1H),
6.52(d,J＝7.5 Hz,1H),5.48(s,2H),3.98(t,J＝6.3 Hz,2H),2.02(t,2H),1.64‑1.38(m,+
5H),1.29‑1.12(m,4H),0.88‑0.71(m,3H).HRMS(ESI)calcd.for C30H31F3N2O4[M+H]
541.2309,found 541.2305.

[0321] 实施例43

[0322] 3‑(2‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙酸乙酯(化合物43)

[0323]

[0324] 化合物II‑8的合成

[0325] 将2‑苄氧基乙醇(771 mg，5.07 mmol)溶于无水四氢呋喃(8 mL)，加入60％的钠氢(10 mg，0.69 mmol)，室温搅拌30 min，逐滴加入丙烯酸乙酯(461 mg，4.60 mmol)，室温搅拌反应24小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:1
乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物II‑8(淡黄色液体，418 mg，收率33％): HNMR(300 MHz,CDCl3)δ7.42‑7.31(m,4H),7.31‑7.26(m,1H),4.56(s,2H),4.14(q,J＝7.1 Hz,2H),3.76(q,J＝6.4 Hz,2H),3.70‑3.59(m,4H),2.60(t,J＝6.5 Hz,2H),1.25(t,J＝7.1 Hz,3H).[0326] 化合物II‑9的合成

[0327] 将化合物II‑8(418 mg，1.66 mmol)溶于无水乙醇(5 mL)，加入10％的钯碳(42mg)，置于氢气氛中，室温搅拌反应12小时。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，得化合物II‑9(无色油状液体，269mg，收率99％)。

[0328] 化合物II‑10的合成

[0329] 将化合物II‑9(269mg，1.66mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入四溴化碳(1.375g，4.15mmol)，冰水浴下缓慢加入三苯基膦(1.131g，4.31mmol)，缓慢升至室温搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝
60:1)纯化，得化合物II‑10(无色油状液体，252mg，收率85％)。

[0330] 化合物43的合成

[0331] 将化合物II‑3(97mg，0.43mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(4mL)，加入碳酸钾(81mg，0.59mmol)，化合物II‑10(150mg，0.39mmol)，60℃搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸钾，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL x3)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合
1
物43(无色油状液体，205mg，收率99％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.87‑7.79(m,2H),7.77‑
7.70(m,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.45‑7.37(m,1H),7.31‑7.18(m,3H),7.03(d,J＝
8.0Hz,1H),6.79(t,J＝7.4Hz,1H),6.54(d,J＝6.4Hz,1H),5.50(s,2H),4.14‑4.05(m,2H),
3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.68‑3.60(m,4H),2.49‑2.46(m,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).MS+
(ESI):m/z[M+H]529.3.

[0332] 实施例44

[0333] 3‑(2‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙酸(化合物44)

[0334]

[0335] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物43制得化合物44(白色固体，101mg，1
收率52％): H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.84‑7.69(m,3H),7.49‑7.37(m,3H),7.36‑7.28(m,
2H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(t,J＝7.5Hz,1H),6.60(d,J＝
7.3Hz,1H),5.55(s,2H),4.11(t,2H),3.76‑3.65(m,4H),2.49(t,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI)+
calcd.for C26H23F3N2O5[M+H]501.1632,found 501.1635.

[0336] 实施例45

[0337] 6‑(2‑((2‑(4‑(4‑(三氟甲氧基)苄基))‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物45)

[0338]

[0339]

[0340] 化合物I‑23的合成

[0341] 将1,2‑苯二胺(100 mg，0.92 mmol)溶于乙二醇(4 mL)，加入4‑三氟甲氧基苯乙酸(407 mg，1.85 mmol)，190℃加热搅拌反应12小时。TLC监测反应，待反应完全后，冷至室温，将反应液滴入冷的10％氢氧化钠水溶液(20 mL)，室温搅拌12h，抽滤，滤饼经硅胶柱层析1
(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得化合物I‑23(淡黄色固体，110 mg，收率41％)。H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ12.30(s,1H),7.46(d,J＝8.3 Hz,4H),7.32(d,J＝8.2 Hz,2H),7.16‑
7.08(m,2H),4.22(s,2H).

[0342] 参照实施例1的方法，将化合物I‑4替换为化合物I‑23制得化合物45(无色油状液1
体，200 mg，收率99％):H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.65‑7.55(m,1H),7.39‑7.27(m,3H),
7.25‑7.09(m,5H),6.98(d,J＝8.2 Hz,1H),6.72(t,J＝7.4 Hz,1H),6.52(d,J＝7.4 Hz,
1H),5.39(s,2H),4.30(s,2H),4.07‑3.94(m,4H),2.28(t,J＝7.3 Hz,2H),1.76‑1.63(m,+
2H),1.62‑1.49(m,2H),1.44‑1.32(m,2H),1.14(t,J＝7.1 Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]
541.3.

[0343] 实施例46

[0344] 6‑(2‑((2‑(4‑(4‑(三氟甲氧基)苄基))‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物46)

[0345]

[0346] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物45制得化合物46(白色固体，83mg，1
收率44％):H NMR(300 MHz,CD3OD)δ7.69‑7.62(m,1H),7.38‑7.30(m,1H),7.29‑7.11(m,
5H),7.10‑7.02(m,2H),6.90(d,1H),6.63(t,J＝7.5 Hz,1H),6.38(d,1H),5.40(s,2H),
4.33(s,2H),4.00(t,J＝6.4 Hz,2H),2.20(t,J＝7.4 Hz,2H),1.84‑1.73(m,2H),1.72‑+
1.60(m,2H),1.55‑1.42(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C28H27F3N2O4[M+H]513.1996,found
513.1997.

[0347] 实施例47

[0348] 6‑(2‑((2‑(4‑(4‑(三氟甲氧基)苯乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物47)

[0349]

[0350] 参照实施例45的方法，将4‑三氟甲氧基苯乙酸替换为4‑三氟甲氧基苯丙酸制得化1
合物47(无色油状液体，70mg，收率90％):H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.62‑7.56(m,1H),
7.41‑7.30(m,3H),7.27‑7.20(m,3H),7.17‑7.09(m,2H),7.01(d,J＝8.2 Hz,1H),6.79(t,J＝7.4 Hz,1H),6.65(d,J＝6.5 Hz,1H),5.34(s,2H),4.09‑3.92(m,4H),3.17‑3.06(m,4H),
2.25(t,J＝7.3 Hz,2H),1.69‑1.61(m,2H),1.56‑1.47(m,2H),1.38‑1.29(m,2H),1.15(t,J+
＝7.1 Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]555.3.

[0351] 实施例48

[0352] 6‑(2‑((2‑(4‑(4‑(三氟甲氧基)苯乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物48)

[0353]

[0354] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物47制得化合物48(白色固体，24mg，1
收率36％):H NMR(300 MHz,CD3OD)δ7.67‑7.59(m,1H),7.41‑7.32(m,1H),7.30‑7.09(m,
7H),7.01‑6.94(m,1H),6.80(t,J＝7.5 Hz,1H),6.75‑6.69(m,1H),5.31(s,2H),3.97(t,J＝6.3 Hz,2H),3.18(t,2H),3.02(t,2H),2.25(t,J＝7.3 Hz,2H),1.72‑1.62(m,2H),1.62‑+
1.52(m,2H),1.40‑1.28(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H29F3N2O4[M+H]527.2152,found
527.2155.

[0355] 实施例49

[0356] 6‑(2‑(2‑(2‑(2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)乙基)苯氧基)己酸乙酯(化合物49)

[0357]

[0358] 化合物III‑1的合成

[0359] 将邻羟基苯乙醇(348 mg，2.52 mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(8 mL)，加入碳酸钾(520 mg，3.76 mmol)，溴化苄(475 mg，2.9 mmol)，80℃搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸钾，加入乙酸乙酯(50 mL)稀释，水(20 mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得化合物III‑1(无色油状液体，335 mg，收率57％)。

[0360] 化合物III‑2的合成

[0361] 将化合物III‑1(335 mg，1.47 mmol)溶于二氯甲烷(3 mL)，加入三乙胺(298 mg，2.61 mmol)，冰水浴下逐滴加入甲基磺酰氯(207 mg，1.81 mmol)，缓慢升至室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(50 mL)复溶，水(20 mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:
1)纯化，得化合物III‑2(无色油状液体，381 mg，收率85％)。

[0362] 化合物III‑3的合成

[0363] 在氩气保护下，将化合物I‑4(300mg，1.08mmol)溶于无水N,N‑二甲基甲酰胺(3mL)，冰水浴下加入叔丁醇钾(150mg，1.34mmol)搅拌15分钟，加入化合物III‑2(381mg，1.24mmol)搅拌15min，95℃加热搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸钾，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物III‑3(无色油状液体，335mg，收率
1
57％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.69‑7.60(m,3H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.50‑7.43(m,
1H),7.43‑7.35(m,8H),7.28‑7.11(m,4H),6.94‑6.85(m,1H),6.76‑6.69(m,2H),4.91(s,
2H),4.48(t,J＝7.1Hz,2H),3.01(t,J＝7.1Hz,2H).

[0364] 化合物III‑4的合成

[0365] 将化合物III‑3(183mg，0.37mmol)溶于甲醇(4mL)，加入5％的钯碳(20mg)，置于氢气氛中，室温搅拌反应12小时。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，得化合物III‑4(无色油状液体，104mg，收率70％)。

[0366] 化合物49的合成

[0367] 将化合物III‑4(104mg，0.26mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(4mL)，加入碳酸铯(128mg，0.39mmol)，6‑溴己酸乙酯(65mg，0.29mmol)，室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸铯，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL x3)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，1
得化合物49(无色油状液体，125mg，收率89％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.69(t,J＝
7.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.36‑7.22(m,2H),7.15‑7.03(m,1H),6.72‑6.58(m,2H),6.53(d,J＝7.1Hz,1H),4.52(t,J＝6.6Hz,2H),4.04(q,2H),
3.64(t,J＝6.2Hz,2H),2.96(d,J＝6.1Hz,2H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.62‑1.45(m,4H),+
1.36‑1.30(m,2H),1.16(t,J＝8.9,5.3Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]563.2.

[0368] 实施例50

[0369] 6‑(2‑(2‑(2‑(2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)乙基)苯氧基)己酸(化合物50)

[0370]

[0371] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物49制得化合物50(白色固体，65mg，1
收率55％):H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.68(t,J＝8.0Hz,2H),7.44‑7.32(m,2H),7.31‑7.23(m,4H),7.12‑7.04(m,1H),6.61‑6.49(m,2H),6.27‑6.22(m,1H),4.64(t,2H),3.57(t,J＝
6.2Hz,2H),3.02(t,2H),2.25(t,J＝7.4Hz,2H),1.71‑1.49(m,4H),1.46‑1.34(m,2H).HRMS+
(ESI)calcd.for C28H27F3N2O4[M+H]513.1996,found 513.2001.

[0372] 实施例51

[0373] 6‑(2‑(3‑(2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)丙基)苯氧基)己酸乙酯(化合物51)

[0374]

[0375] 化合物IV‑1的合成

[0376] 将2‑(3‑羟丙基)苯酚(264mg，1.73mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(6mL)，加入碳酸钾(360mg，2.60mmol)，6‑溴己酸乙酯(426mg，1.91mmol)，80℃搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸钾，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得化合物IV‑1(无色油状液体，381mg，收率75％)。

[0377] 化合物IV‑2的合成

[0378] 将化合物IV‑1(381mg，1.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入四溴化碳(1.1g，3.32mmol)，冰水浴下缓慢加入三苯基膦(883mg，3.37mmol)，缓慢升至室温搅拌反应4小时。
TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝60:
1)纯化，得化合物IV‑2(无色油状液体，141mg，收率31％)。

[0379] 化合物51的合成

[0380] 将化合物I‑4(100mg，0.36mmol)溶于乙腈(4mL)，加入碳酸铯(176mg，0.54mmol)和化合物IV‑2(141mg，0.39mmol)，室温搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸铯，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化，得化合物1
51(无色油状液体，178mg，收率89％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.81(d,J＝8.6Hz,2H),
7.69(d,J＝7.1Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.33‑7.21(m,2H),
7.13(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝6.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(t,J＝7.4Hz,
1H),4.29(t,J＝7.5Hz,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(t,J＝6.3Hz,2H),2.47(s,2H),
2.23(t,J＝7.3Hz,2H),2.07‑1.91(m,2H),1.63‑1.43(m,4H),1.37‑1.25(m,2H),1.13(t,J+
＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]555.1.

[0381]

[0382] 实施例52

[0383] 6‑(2‑(3‑(2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)丙基)苯氧基)己酸(化合物52)

[0384] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物51制得化合物52(无色油状液体，1
66mg，收率39％):H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.74‑7.67(m,3H),7.53‑7.47(m,1H),7.39(d,J＝
8.4Hz,2H),7.36‑7.30(m,2H),7.18‑7.10(m,1H),7.02‑6.96(m,1H),6.89‑6.75(m,2H),
4.30(t,2H),3.87(t,J＝6.3Hz,2H),2.58(t,J＝7.1Hz,2H),2.24(t,J＝7.3Hz,2H),2.16‑+
2.02(m,2H),1.71‑1.53(m,4H),1.46‑1.31(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H29F3N2O4[M+H]
527.2152,found 527.2157.

[0385] 实施例53

[0386] 6‑(3‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物53)

[0387]

[0388] 参照实施例1的方法，将2‑羟基苯甲醛替换为3‑羟基苯甲醛制得化合物53(无色油1
状液体，126mg，收率96％): H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.87(d,J＝8.6 Hz,2H),7.78‑7.69(m,1H),7.58‑7.48(m,3H),7.32‑7.24(m,2H),7.17(t,J＝7.9 Hz,1H),6.79(d,J＝7.9 Hz,
1H),6.52(d,J＝11.2 Hz,2H),5.56(s,2H),4.03(q,J＝7.1 Hz,2H),3.82(t,J＝6.3Hz,
2H),2.27(t,J＝7.3 Hz,2H),1.67‑1.57(m,2H),1.57‑1.48(m,2H),1.40‑1.30(m,2H),1.16+
(t,J＝7.1 Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]527.2.

[0389] 实施例54

[0390] 6‑(3‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物54)

[0391]

[0392] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物53制得化合物54(白色固体，98mg，1
收率82％):H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.87(d,2H),7.78‑7.69(m,1H),7.59‑7.47(m,3H),
7.32‑7.21(m,2H),7.16(t,J＝7.9 Hz,1H),6.78(d,1H),6.56(s,1H),6.48(d,1H),5.56(s,
2H),3.82(t,J＝6.2 Hz,2H),2.14(t,J＝7.2 Hz,2H),1.68‑1.56(m,2H),1.56‑1.43(m,+
2H),1.40‑1.27(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C27H25F3N2O4[M+H] 499.1839,found
499.1841.

[0393] 实施例55

[0394] 6‑(4‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物55)

[0395]

[0396] 参照实施例1的方法，将2‑羟基苯甲醛替换为4‑羟基苯甲醛制得化合物55(无色油1
状液体，115mg，收率78％): H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.87(d,J＝8.6 Hz,2H),7.77‑7.68(m,1H),7.56‑7.47(m,3H),7.30‑7.21(m,2H),6.91(d,J＝8.6 Hz,2H),6.81(d,J＝8.6 Hz,
2H),5.51(s,2H),4.03(q,J＝7.1 Hz,2H),3.87(t,J＝6.4 Hz,2H),2.27(t,J＝7.3Hz,2H),
1.70‑1.60(m,2H),1.59‑1.49(m,2H),1.40‑1.33(m,2H),1.15(t,J＝7.1 Hz,3H).MS(ESI):
+
m/z[M+Na]549.2.

[0397] 实施例56

[0398] 6‑(4‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物56)

[0399]

[0400] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物55制得化合物56(白色固体，71mg，1
收率65％):H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ11.95(s,1H),7.87(d,2H),7.77‑7.67(m,1H),7.59‑
7.46(m,3H),7.31‑7.22(m,2H),6.91(d,2H),6.81(d,J＝8.6 Hz,2H),5.51(s,2H),3.87(t,J＝6.3 Hz,2H),2.20(t,J＝7.2 Hz,2H),1.72‑1.60(m,2H),1.58‑1.45(m,2H),1.44‑1.30+
(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C27H25F3N2O4[M+H]499.1839,found 499.1837.

[0401] 实施例57

[0402] 6‑(2‑((2‑(4‑(4‑(三氟甲氧基)苯基))‑1H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物57)

[0403]

[0404] 化合物V‑1的合成

[0405] 将3‑氨基‑2‑硝基吡啶(200 mg，1.44 mmol)溶于无水四氢呋喃(7 mL)，依次加入4‑三氟甲氧基苯甲酸(326 mg，1.58 mmol)和三乙胺(437 mg，4.32 mmol)，逐滴加入50％1‑丙基磷酸酐的N,N‑二甲基甲酰胺溶液(915 mg，2.88 mmol)，70℃搅拌反应8小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(50 mL)复溶，水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得化合物V‑
1
1(白色固体，117 mg，收率43％):H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ11.64(s,1H),8.82‑8.72(m,
1H),8.50‑8.42(m,1H),8.14(d,J＝8.8 Hz,2H),7.59‑7.51(m,3H).

[0406] 化合物V‑2的合成

[0407] 将化合物V‑1(117mg，1.44mmol)溶于无水甲醇(5mL)，加入10％的钯碳(20mg)，置于氢气氛中，室温搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，得化合物V‑2(灰白色固体，269mg，收率83％)。

[0408] 化合物V‑3的合成

[0409] 将化合物V‑2(88mg，0.30mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，依次加入化合物I‑1(93mg，0.35mmol)、三氟乙酸(69mg，0.61mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)，室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯
1
＝10:1)纯化，得化合物V‑3(绿色液体，67mg，收率41％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ10.45(s,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.67(d,J＝3.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.33‑7.24(m,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.12‑7.02(m,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(t,J＝
7.3Hz,2H),5.83‑5.70(m,1H),4.31(d,J＝6.0Hz,2H),4.08‑3.95(m,4H),2.28(t,J＝
7.2Hz,3H),1.82‑1.64(m,3H),1.62‑1.50(m,3H),1.49‑1.37(m,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,
3H).

[0410] 化合物57的合成

[0411] 将化合物V‑3(67mg，0.12mmol)溶于乙酸(2mL)，加入乙酸钠(11mg，0.13mmol)，120℃加热搅拌反应12小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油1
醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得化合物57(白色固体，46mg，收率71％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.50‑8.40(m,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,3H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.29‑7.17(m,2H),
6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.83‑6.70(m,2H),5.54(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(t,J＝
6.3Hz,2H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.53‑1.39(m,4H),1.24‑1.20(m,2H),1.13(t,J＝+
7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]550.3.

[0412] 实施例58

[0413] 6‑(2‑((2‑(4‑(4‑(三氟甲氧基)苯基))‑1H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物58)

[0414]

[0415] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物57制得化合物58(白色固体，28mg，1
收率65％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.50‑8.42(m,1H),7.93‑7.82(m,3H),7.52(d,J＝
8.1Hz,2H),7.31‑7.17(m,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(t,J＝7.4Hz,1H),6.74‑6.67(m,1H),5.54(s,2H),3.88(t,J＝6.3Hz,2H),2.14(t,J＝7.4Hz,2H),1.56‑1.37(m,4H),+
1.30‑1.15(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H24F3N3O4[M+Na]522.1611,found522.1615.[0416] 实施例59

[0417] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑3‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物59)

[0418]

[0419] 化合物VI‑1的合成

[0420] 将化合物I‑1(100mg，0.38mmol)悬浮于水(2mL)中，加入50％羟胺的水溶液(125mg，1.89mmol)，100℃搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，冷至0℃，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得化合物VI‑1(白色固体，86mg，收率81％)。

[0421] 化合物VI‑2的合成

[0422] 将化合物VI‑1(86mg，0.31mmol)溶于无水乙醇(5mL)，加入10％的钯碳(20mg)，置于氢气氛中，室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，得化合物VI‑2(淡黄色油状液体，66mg，收率80％)。

[0423] 化合物VI‑3的合成

[0424] 将化合物VI‑2(86mg，0.31mmol)溶于1,4‑二氧六环(5mL)，依次加入碳酸铯(86mg，0.31mmol)和2‑氯‑3‑硝基吡啶(86mg，0.31mmol)，100℃搅拌反应。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化，得化合物VI‑3(黄绿色油状液体，180mg，收率68％)。

[0425] 化合物VI‑4的合成

[0426] 将铁粉(260mg，4.66mmol)悬浮于水(1mL)中，加入浓盐酸(0.2mL，2.33mmol)，80℃搅拌15min，加入化合物VI‑3(180mg)的乙醇(4mL)溶液，80℃搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠调pH至9，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得化合物VI‑4(红色油状液体，111mg，收率67％)。

[0427] 化合物59的合成

[0428] 将化合物VI‑4(111mg，0.31mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(2.7mL)和水(0.3mL)的混合溶剂，加入4‑三氟甲氧基苯甲醛(64mg，0.37mmol)，100℃搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物59(淡黄色油状液体，1
121mg，收率74％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.42‑8.33(m,1H),8.23‑8.14(m,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.40‑7.32(m,1H),7.19(t,J＝7.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(t,J＝7.4Hz,1H),6.56(d,J＝6.8Hz,1H),5.58(s,2H),4.02(q,J＝
7.1Hz,2H),3.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.25(t,J＝7.3Hz,2H),1.58‑1.49(m,4H),1.48‑1.39+
(m,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]550.3.

[0429] 实施例60

[0430] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑3‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物60)

[0431]

[0432] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物59制得化合物60(白色固体，55mg，1
收率48％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.97(s,1H),8.42‑8.34(m,1H),8.23‑8.14(m,1H),
7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.41‑7.32(m,1H),7.18(t,J＝7.1Hz,1H),
6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(t,J＝7.3Hz,1H),6.55(d,J＝6.5Hz,1H),5.59(s,2H),3.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.18(t,J＝7.3Hz,2H),1.59‑1.42(m,4H),1.38‑1.24(m,2H).HRMS(ESI)+
calcd.for C26H24F3N3O4[M+H]500.1792,found 500.1797.

[0433] 实施例61

[0434] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物61)

[0435]

[0436] 化合物VI‑5的合成

[0437] 在氩气保护下，将4‑氯‑3‑硝基吡啶(33mg，0.21mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，依次加入三乙胺(32mg，0.31mmol)和化合物Ⅵ‑2(66mg，0.25mmol)，40℃搅拌反应5小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得化合物VI‑5(黄绿色油状液体，77mg，收率96％)。

[0438] 参照实施例59的方法，将化合物VI‑3替换为化合物VI‑5制得化合物61(淡黄油状1
液体，200mg，收率51％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ9.02(s,1H),8.32(d,J＝5.6Hz,1H),
7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(t,J＝7.1Hz,3H),7.22(t,J＝6.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,
1H),6.84‑‑6.69(m,2H),5.53(s,2H),4.02(q,J＝10.4,5.5Hz,2H),3.87(t,J＝6.3Hz,2H),
2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.51‑1.39(m,4H),1.28‑1.20(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).MS+
(ESI):m/z[M+Na]528.3.

[0439] 实施例62

[0440] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物62)

[0441]

[0442] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物61制得化合物62(白色固体，67mg，1
收率35％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.96(s,1H),9.02(s,1H),8.33(d,J＝5.6Hz,1H),
7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.56‑7.45(m,3H),7.22(t,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),
6.77(t,J＝7.3Hz,1H),6.71(d,J＝6.2Hz,1H),5.53(s,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),2.15(t,J＝7.3Hz,2H),1.52‑1.37(m,4H),1.28‑1.11(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H24F3N3O4+
[M+H]500.1792,found 500.1793.

[0443] 实施例63

[0444] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑3H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑3‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物63)

[0445]

[0446] 化合物VI‑7的合成

[0447] 在氩气保护下，将3‑溴‑4‑硝基吡啶‑N‑氧化物(50mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入化合物VI‑2(121mg，0.46mmol)，60℃搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠调pH至9，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得化合物VI‑7(黄色固体，71mg，收率77％)。

[0448] 化合物VI‑8的合成

[0449] 将化合物VI‑7(71mg，0.18mmol)溶于无水乙醇(3mL)，加入10％的钯碳(10mg)，置于氢气氛中，室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，得化合物VI‑8(无色油状液体，66mg，收率99％)。

[0450] 化合物VI‑9的合成

[0451] 将化合物VI‑8(67mg，0.18mmol)溶于乙酸(2mL)，加入铁粉(10mg)，90℃搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤，加入饱和碳酸氢钠调pH至9，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)纯化，得化合物VI‑9(淡红色油状液体，40mg，收率63％)。

[0452] 参照实施例59的方法，将化合物VI‑4替换为化合物VI‑9制得化合物63(淡绿色油1
状液体，133mg，收率41％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.78(s,1H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H),
7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.28‑7.20(m,1H),
6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.89‑6.76(m,2H),5.60(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(t,J＝
6.3Hz,2H),2.21(t,J＝7.4Hz,2H),1.49‑1.39(m,4H),1.29‑1.19(m,2H),1.14(t,J＝+
7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]528.3.

[0453] 实施例64

[0454] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑3H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑3‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物62)

[0455]

[0456] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物63制得化合物64(白色固体，25mg，1
收率20％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.95(s,1H),8.78(s,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),
7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.28‑7.19(m,1H),
6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.86‑6.76(m,2H),5.60(s,2H),3.85(t,J＝6.3Hz,2H),2.14(t,J＝+
7.4Hz,2H),1.51‑1.35(m,4H),1.25‑1.09(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H24F3N3O4[M+H]
500.1792,found 500.1786.

[0457] 实施例65

[0458] 6‑(2‑((8‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑9H‑嘌呤‑9‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物65)

[0459]

[0460]

[0461] 化合物VI‑10的合成

[0462] 将4,6‑二氯‑5‑硝基嘧啶(100mg，0.52mmol)溶于乙醇(6mL)，冰水浴下依次加入N,N‑二异丙基乙胺(203mg，1.57mmol)和化合物VI‑2(144mg，0.54mmol)，60℃加热搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯1
＝15:1)纯化，得化合物VI‑10(淡黄色油状液体，148mg，收率68％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.76(t,J＝5.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝6.4Hz,1H),
6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(t,J＝7.4Hz,1H),4.66(d,J＝5.7Hz,2H),4.09‑4.02(m,2H),
3.99(t,J＝4.3Hz,2H),2.29(t,J＝7.3Hz,2H),1.79‑1.65(m,2H),1.64‑1.52(m,2H),1.49‑
1.37(m,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).

[0463] 化合物VI‑11的合成

[0464] 将化合物VI‑10(50mg，0.12mmol)溶于无水乙醇(4mL)，加入10％的钯碳(50mg)，置于氢气氛围中，室温搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠调pH至9，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得1
化合物VI‑11(黄绿色油状液体，30mg，收率71％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.86(s,1H),
7.55(s,1H),7.25‑7.11(m,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(t,J＝7.3Hz,1H),6.63(t,J＝
5.3Hz,1H),4.81(s,2H),4.57(d,J＝5.4Hz,2H),4.08‑3.96(m,4H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),
1.79‑1.67(m,2H),1.64‑1.52(m,2H),1.50‑1.38(m,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).

[0465] 参照实施例59的方法，将化合物VI‑4替换为化合物VI‑11制得化合物65(淡黄色油1
状液体，144mg，收率44％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ9.24(s,1H),8.97(s,1H),7.84(d,J＝
8.6Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.26‑7.11(m,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.76‑6.63(m,2H),5.58(s,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(t,J＝6.2Hz,2H),2.24(t,J＝7.3Hz,+
2H),1.56‑1.31(m,4H),1.29‑1.20(m,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]
551.2.

[0466] 实施例66

[0467] 6‑(2‑((8‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑9H‑嘌呤‑9‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物66)[0468]

[0469] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物65制得化合物66(白色固体，80mg，1
收率59％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.97(s,1H),9.24(s,1H),8.97(s,1H),7.84(d,J＝
8.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.23‑7.12(m,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.75‑6.63(m,2H),5.58(s,2H),3.83(t,J＝6.2Hz,2H),2.17(t,J＝7.3Hz,2H),1.51‑1.33(m,4H),+
1.28‑1.14(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C25H23F3N4O4[M+H]501.1744,found501.1749.[0470] 实施例67

[0471] 6‑(2‑((2‑(4‑(4‑(三氟甲氧基)苯基))‑1H‑咪唑并[4,5‑b]吡嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物67)

[0472]

[0473] 化合物VII‑1的合成

[0474] 冰水浴下将二甲胺盐酸盐(3.1g，38mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，依次加入N,N‑二异丙基乙胺(DIPEA)(7.82g，60.5mmol)和4‑三氟甲氧基苯甲酰氯(4.28g，19mmol)，缓慢升至室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入乙酸乙酯(150mL)稀释，水(50mLx3)洗涤，1M盐酸(50mLx3)洗涤，饱和碳酸氢钠(50mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物VII‑1(淡黄色固体，3.73g，收率84％)。

[0475] 化合物VII‑2的合成

[0476] 将邻羟基苯甲腈(2g，16.8mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(20mL)，依次加入碳酸钾(4.6g，33.3mmol)和溴化苄(3.2g，18.5mmol)，室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸钾，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，水(50mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化，得化合物VII‑2(白色固体，3g，收率86％)。

[0477] 化合物VII‑3的合成

[0478] 冰水浴下将四氢铝锂(54mg，1.42mmol)悬浮于无水四氢呋喃(2mL)，逐滴加入化合物VII‑2(200mg，0.96mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液，60℃加热搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入乙醚(5mL)稀释，冰水浴下滴加水(200μL)，加入15％氢氧化钠水溶液(200μL)、水(600μL)，升至室温搅拌15min，加入无水硫酸镁(200mg)搅拌15min，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，得化合物VII‑3(淡黄色油状液体，194mg，收率95％)。

[0479] 化合物VII‑4的合成

[0480] 将化合物VII‑3(2.9g，13.6mmol)溶于N‑甲基吡咯烷酮(10mL)，依次加入N,N‑二异丙基乙胺(DIPEA)(860mg，6.65mmol)和2‑氨基‑3‑氯吡嗪(587mg，4.53mmol)，130℃搅拌反应8小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，水(20mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得化合物VII‑4(淡黄色油状液体，606mg，收率44％)。

[0481] 化合物VII‑5的合成

[0482] 将化合物VII‑4(922mg，3.95mmol)溶于无水1,2‑二氯乙烷(6mL)，逐滴加入草酰氯(510mg，40.2mmol)，35℃搅拌反应2h，逐滴加入化合物VII‑1(606mg，1.99mmol)的无水1,2‑二氯乙烷(2mL)溶液，35℃搅拌反应2h，升至85℃搅拌反应8h。TLC监测反应，待反应完全后，加入乙酸乙酯(60mL)稀释，饱和碳酸氢钠(30mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化，经石油醚和乙酸乙酯(10:1)的混合溶液打浆，得化合物VII‑5(白色固体，300mg，收率32％)。

[0483] 化合物VII‑6的合成

[0484] 将化合物VII‑5(50mg，0.1mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，加入10％的钯碳(20mg)，置于氢气氛围中，室温搅拌反应12小时。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，经石油醚(10mL)和乙酸乙酯(2mL)的混合溶液打浆，得化合物VII‑6(白色固体，35mg，1
收率85％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ9.77(s,1H),8.58(d,J＝2.7Hz,1H),8.43(d,J＝
2.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.11‑7.00(m,1H),6.79(d,J＝
8.0Hz,1H),6.65‑6.54(m,2H),5.56(s,2H).

[0485] 化合物67的合成

[0486] 将化合物VII‑6(114mg，0.30mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(3mL)，加入碳酸铯(144mg，0.44mmol)，6‑溴己酸乙酯(73mg，0.33mmol)，室温搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸铯，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL x3)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，1
得化合物67(无色油状液体，111mg，收率71％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.58(d,J＝
2.6Hz,1H),8.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.78‑6.67(m,2H),5.60(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,
2H),3.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.23(t,J＝7.4Hz,2H),1.54‑1.35(m,4H),1.26‑1.22(m,2H),+
1.14(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+Na]551.17677.

[0487] 实施例68

[0488] 6‑(2‑((2‑(4‑(4‑(三氟甲氧基)苯基))‑1H‑咪唑并[4,5‑b]吡嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物68)

[0489]

[0490] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物67制得化合物68(白色固体，65mg，1
收率31％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.98(s,1H),8.58(d,J＝2.6Hz,1H),8.45(d,J＝
2.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.24‑7.12(m,1H),6.93(d,J＝
8.3Hz,1H),6.77‑6.65(m,2H),5.61(s,2H),3.84(t,J＝6.2Hz,2H),2.16(t,J＝7.3Hz,2H),+
1.52‑1.30(m,4H),1.27‑1.11(m,2H).MS(ESI):m/z[M+Na]523.16489.

[0491] 实施例69

[0492] 2‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯甲酸乙酯(化合物69)

[0493]

[0494] 化合物VIII‑1的合成

[0495] 将邻甲基苯甲酸(3.0g，22mmol)溶于乙醇(50mL)，缓慢加入浓硫酸(4.4mL)，80℃加热搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物VIII‑1(浅黄色油状液体，3.54g，收率96％)。

[0496] 化合物VIII‑2的合成

[0497] 将VIII‑1(3.54g，21.6mmol)溶于四氯化碳(137mL)，加入N‑溴代丁二酰亚胺(4.11g，23.1mmol)，加入偶氮二异丁腈(361mg，2.2mmol)，升温至80℃回流5小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x3)萃取，无水硫酸钠干燥，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝40:1)纯化，得化合物VIII‑2(黄色油状液体，2.67g，收率50％)。

[0498] 化合物VIII‑3的合成

[0499] 将化合物I‑4(1.53g，5.49mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺溶液(45mL)，依次加入碳酸铯(5.37g，16.47mmol)，VIII‑2(2.67g，10.98mmol)，室温搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸铯，加入乙酸乙酯(150mL)稀释，水(100mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1→15:1)纯化，得化合物VIII‑3(浅黄色固体，895mg，收率37％)。

[0500] 化合物VIII‑4的合成

[0501] 将化合物VIII‑3(895mg，2.03mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，在冰水浴条件下，缓慢滴入三乙基硼氢化锂(1M，4mL，4mmol)，缓慢升至室温搅拌反应8小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入水(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL x3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物悬浮于无水乙醚溶液(10mL)，室温搅拌，抽滤得化合物VIII‑4(白色固体，1
534mg，收率66％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.91‑7.69(m,3H),7.58‑6.98(m,9H),6.39(d,J＝7.5Hz,1H),5.66(s,2H),4.60(s,2H).

[0502] 化合物69的合成

[0503] 将VIII‑4(199mg，0.5mmol)，三苯基膦(197mg，0.75mg)加入史莱克试管，在氩气的保护下，加入2‑羟基苯甲酸乙酯的无水四氢呋喃溶液(114mg，0.75mmol，3mL dryTHF)，在冰水浴条件下，缓慢滴入偶氮二甲酸二异丙酯的无水四氢呋喃溶液(148μL，0.75mmol，2mL dryTHF)，缓慢升温至室温搅拌4小时。TLC监测反应，待反应完全后，残余物经硅胶柱层析1
(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)纯化,得化合物69(白色固体，172mg，收率63％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.76(m,3H),7.73‑7.66(m,2H),7.62‑7.54(m,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),
7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),7.27‑7.17(m,3H),7.10‑7.02(m,1H),6.48+
(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(s,2H),5.34(s,2H),3.70(s,3H).MS(ESI):m/z[M+H]533.2.

[0504] 实施例70

[0505] 2‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯甲酸(化合物70)

[0506]

[0507] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物69制得化合物70(白色固体，44mg，1
收率87％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.83(s,1H),7.87(dd,J＝8.4,6.5Hz,3H),7.73‑
7.65(m,2H),7.50(dq,J＝25.1,9.3Hz,6H),7.36‑7.29(m,1H),7.26‑7.16(m,2H),7.07‑
6.99(m,1H),6.61(d,J＝7.7Hz,1H),5.88(s,2H),5.31(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for
+
C29H21F3N2O4[M+H]519.1532,found 519.1519.

[0508] 实施例71

[0509] 3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯甲酸乙酯(化合物71)

[0510]

[0511] 参照化合物69的合成方法，将化合物2‑羟基苯甲酸乙酯替换为3‑羟基苯甲酸乙酯1
制得化合物71(白色固体，145mg，收率95％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.82‑7.74(m,3H),
7.55(ddd,J＝10.4,4.4,2.2Hz,3H),7.49‑7.47(m,1H),7.46‑7.37(m,3H),7.30(s,1H),
7.28‑7.25(m,2H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.22‑7.17(m,1H),6.45(d,J＝7.2Hz,1H),5.74+
(s,2H),5.30(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]
547.2.

[0512] 实施例72

[0513] 3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯甲酸(化合物72)

[0514]

[0515] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物71制得化合物72(白色固体，78mg，1
收率60％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.91(s,1H),7.79(dd,J＝15.0,7.8Hz,3H),7.60‑
7.54(m,3H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.43‑7.37(m,2H),7.34‑7.29(m,1H),7.29‑7.19(m,
4H),6.44(d,J＝7.6Hz,1H),5.75(s,2H),5.30(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H21F3N2O4[M+
+H]519.1532,found 519.1516

[0516] 实施例73

[0517] 2‑(2‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物73)

[0518]

[0519] 参照化合物69的合成方法，将化合物2‑羟基苯甲酸乙酯替换为2‑羟基‑苯乙酸乙1
酯制得化合物73(无色油状液体，115mg，收率84％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.54‑7.46(m,4H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.32‑7.26(m,4H),7.23‑7.15(m,3H),7.08(d,J＝8.4Hz,
1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,2H),5.21(s,2H),3.57(s,2H),+
3.37(s,3H).MS(ESI):m/z[M+H]547.2.

[0520] 实施例74

[0521] 2‑(2‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物74)

[0522]

[0523] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物73制得化合物74(白色固体，53mg，1
收率48％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.05(s,1H),7.87‑7.80(m,3H),7.63‑7.57(m,1H),
7.55‑7.47(m,3H),7.38‑7.28(m,3H),7.25‑7.16(m,3H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(s,2H),5.24(s,2H),3.52(s,2H).HRMS+
(ESI)calcd.for C30H23F3N2O4[M+H]533.1688,found 533.1669.

[0524] 实施例75

[0525] 2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物75)

[0526]

[0527] 参照化合物69的合成方法，将化合物2‑羟基苯甲酸乙酯替换为3‑羟基‑苯乙酸乙1
酯制得化合物75(白色固体，43mg，收率51％)：H NMR(300MHz,Chloroform‑d)δ7.89(d,J＝
7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.37‑7.26(m,5H),7.23‑7.11(m,2H),6.92‑6.73(m,5H),5.59(s,2H),5.08(s,2H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),+
1.24(d,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]561.2.

[0528] 实施例76

[0529] 2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物76)

[0530]

[0531] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物75制得化合物76(白色固体，79mg，1
收率92％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.32(s,1H),7.83‑7.76(m,3H),7.57(s,1H),7.57‑
7.48(m,3H),7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(d,J＝6.9Hz,3H),7.21(d,J＝7.1Hz,2H),6.91‑
6.84(m,3H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),5.73(s,2H),5.20(s,2H),3.52(s,2H).HRMS(ESI)+
calcd.for C30H23F3N2O4[M+H]533.1688,found 533.1672.

[0532] 实施例77

[0533] 2‑(4‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物77)

[0534]

[0535] 参照化合物69的合成方法，将化合物2‑羟基苯甲酸乙酯替换为4‑羟基‑苯乙酸乙1
酯制得化合物77(白色固体，200mg，74％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.81(dd,J＝9.0,
7.2Hz,3H),7.57(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(dd,J＝7.2,1.9Hz,
1H),7.26(dddd,J＝27.0,13.8,7.0,2.0Hz,6H),6.98‑6.89(m,2H),6.50(d,J＝7.5Hz,1H),
5.75(s,2H),5.22(s,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).MS+
(ESI):m/z[M+Na]583.3.

[0536] 实施例78

[0537] 2‑(4‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物78)

[0538]

[0539] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物77制得化合物78(白色固体，100mg，1
52％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.26(s,1H),7.85‑7.73(m,3H),7.52(dd,J＝16.6,
7.8Hz,3H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(ddd,J＝31.0,15.5,7.9Hz,6H),6.90(d,J＝
8.5Hz,2H),6.47(d,J＝7.5Hz,1H),5.72(s,2H),5.19(s,2H),3.48(s,2H).HRMS(ESI)
+
calcd.for C30H23F3N2O4[M+H]533.1683,found 533.1679.

[0540] 实施例79

[0541] 3‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸乙酯(化合物79)

[0542]

[0543] 参照化合物69的合成方法，将化合物2‑羟基苯甲酸乙酯替换为3‑羟基‑苯丙酸乙1
酯制得化合物79(白色固体，61mg，收率42％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.82‑7.75(m,3H),
7.51(dd,J＝19.3,7.8Hz,3H),7.41‑7.36(m,1H),7.31‑7.14(m,5H),6.80(d,J＝9.3Hz,
3H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),5.71(s,2H),5.18(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),2.79(t,J＝+
7.7Hz,2H),2.57(t,J＝7.7Hz,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]575.2.

[0544] 实施例80

[0545] 3‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸

[0546]

[0547] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物79制得化合物80(白色固体，38mg，1
收率66％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.89(s,1H),7.88‑7.82(m,3H),7.61‑7.53(m,4H),
7.41(ddd,J＝7.1,5.0,1.6Hz,2H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.25‑7.15(m,2H),6.83‑6.75(m,3H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),5.78(s,2H),5.18(s,2H),2.77(t,J＝7.7Hz,2H),2.53(t,+
2H).HRMS(ESI)calcd.for C31H25F3N2O4[M+H]547.1845,found547.1827.

[0548] 实施例81

[0549] 2‑(4‑甲基‑3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物81)

[0550]

[0551] 化合物IX‑1的合成

[0552] 在氩气保护下，将3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲醛(1.0g，6.66mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，加入甲基甲基硫代甲砜(1.3g，10.65mmol)，缓慢加入苄基三甲基氢氧化铵(1.45g，8.66mmol)，升温至80℃搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1→2:1)纯化，得化合物Ⅸ‑1(黄色油状液体，563mg，收率33％)。

[0553] 化合物IX‑2的合成

[0554] 将IX‑1(563mg，2.2mmol)溶于无水盐酸乙醇(10mL)，无水乙醇(15mL)，升温至80℃搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化，得化合物Ⅸ‑2(黄色油状液体，375mg，收率82％)。

[0555] 化合物IX‑3的合成

[0556] 在氩气的保护条件下，将IX‑2(375mg，1.8mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)，在冰盐浴条件下，缓慢滴加入三溴化硼(676mg，2.7mmol)，自然升温至室温搅拌反应2小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL x3)萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1→2:1)纯化，得化合物IX‑3(黄色油状液体，140mg，40％)。

[0557] 化合物81的合成

[0558] 参照化合物69的合成方法，将化合物2‑羟基苯甲酸乙酯替换为化合物Ⅸ‑3制得化1
合物81(无色油状液体，85mg，收率59％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.78(dd,J＝8.3,
3.7Hz,3H),7.62‑7.55(m,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.37‑7.20(m,5H),7.05(d,J＝
7.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),5.74(s,2H),5.18(s,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),2.00(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):
+
m/z[M+H]575.2.

[0559] 实施例82

[0560] 2‑(4‑甲基‑3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物82)

[0561]

[0562] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物81制得化合物82(白色固体，42mg，1
收率52％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.46(s,1H),7.86‑7.81(m,3H),7.62(dd,J＝7.7,
1.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.48‑7.44(m,1H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),7.37‑7.31(m,2H),7.24(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),6.75(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),5.78(s,2H),5.19(s,2H),3.51(s,2H),+
1.97(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C31H25F3N2O4[M+H]547.1845,found 547.1828.

[0563] 实施例83

[0564] 2‑(3‑甲基‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物83)

[0565]

[0566] 参照实施例81的方法，将化合物3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲醛替换为3‑甲氧基‑5‑甲基1
苯甲醛制得化合物83(黄色油状液体，104mg，收率72％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.82‑
7.74(m,3H),7.57‑7.48(m,3H),7.44‑7.36(m,2H),7.34‑7.17(m,5H),6.68(d,1H),6.46(d,
1H),5.72(s,2H),5.17(s,2H),4.05(q,2H),3.55(s,2H),2.24(s,3H),1.17(t,3H).MS
+
(ESI):m/z[M+H]575.2.

[0567] 实施例84

[0568] 2‑(3‑甲基‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物84)

[0569]

[0570] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物83制得化合物84(白色固体，49mg，1
收率49％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.29(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,3H),7.53(dd,J＝
15.9,7.8Hz,4H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(s,2H),7.19(d,J＝6.7Hz,1H),6.68(d,J＝
6.1Hz,3H),6.48(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(s,2H),5.16(s,2H),3.47(s,2H),2.24(s,3H)+
.HRMS(ESI)calcd.for C31H25F3N2O4[M+H]547.1845,found 547.1828.

[0571] 实施例85

[0572] 2‑(2‑甲基‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物85)

[0573]

[0574] 参照实施例81的方法，将化合物3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲醛替换为5‑甲氧基‑2‑甲基1
苯甲醛制得化合物85(黄色固体，70mg，收率53％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.86‑7.74(m,
3H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(q,J＝
7.0Hz,3H),7.24‑7.17(m,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.86‑6.74(m,2H),6.46(d,J＝
7.6Hz,1H),5.73(s,2H),5.17(s,2H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,2H),2.14(s,3H),+
1.17(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]575.2.

[0575] 实施例86

[0576] 2‑(2‑甲基‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物86)

[0577]

[0578] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物85制得化合物86(白色固体，46mg，1
收率74％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.32(s,1H),7.79(td,J＝7.0,1.9Hz,3H),7.57‑
7.48(m,3H),7.42‑7.37(m,1H),7.32‑7.24(m,3H),7.23‑7.17(m,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,
1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),6.77(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),5.73(s,+
2H),5.17(s,2H),3.52(s,2H),2.14(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C31H25F3N2O4[M+H]
547.1845,found 547.1830.

[0579] 实施例87

[0580] 2‑(4‑氯‑3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物87)

[0581]

[0582] 参照实施例81的方法，将化合物3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲醛替换为3‑氯‑4‑甲氧基苯1
甲醛制得化合物87(白色固体，205mg，收率73％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.84‑7.70(m,
3H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.38‑7.14(m,7H),6.88(d,J＝8.0Hz,
1H),6.50(d,J＝7.4Hz,1H),5.78(s,2H),5.32(s,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.68(s,2H),+
1.18(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]595.2.

[0583] 实施例88

[0584] 2‑(4‑氯‑3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物88)

[0585]

[0586] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物87制得化合物88(白色固体，75mg，1
收率79％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.40(s,1H),7.86‑7.67(m,3H),7.62(d,J＝7.6Hz,
1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.39‑7.12(m,7H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(d,J＝7.9Hz,+
1H),5.78(s,2H),5.31(s,2H),3.59(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H22ClF3N2O4[M+H]
567.1298,found 567.1279

[0587] 实施例89

[0588] 2‑(2‑氯‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物89)

[0589]

[0590] 参照实施例81的方法，将化合物3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲醛替换为2‑氯‑5‑甲氧基苯1
甲醛制得化合物89(黄色油状液体，130mg，收率75％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.76(m,3H),7.52(dd,J＝20.0,7.8Hz,3H),7.37(dd,J＝11.3,8.0Hz,2H),7.28‑7.17(m,4H),
7.05(d,J＝3.1Hz,1H),6.94(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.79(d,J＝3.0Hz,1H),6.71‑6.66(m,
1H),6.47(d,J＝7.8Hz,1H),5.72(s,2H),5.21(s,2H),4.77(q,2H),3.68(s,2H),1.17(t,+
3H).MS(ESI):m/z[M+H]595.2.

[0591] 实施例90

[0592] 2‑(2‑氯‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物90)

[0593]

[0594] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物89制得化合物90(白色固体，49mg，1
收率40％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.49(s,1H),7.80(dt,J＝10.2,4.7Hz,3H),7.52(dd,J＝17.4,7.9Hz,3H),7.39(d,J＝6.8Hz,1H),7.26(dt,J＝20.3,7.7Hz,5H),7.05(d,J＝3.1Hz,1H),6.88(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.46(d,J＝7.7Hz,1H),5.72(s,2H),5.20(s,+
2H),3.58(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H22ClF3N2O4[M+H]567.1298,found 567.1282.[0595] 实施例91

[0596] 2‑(2‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)吡啶‑4‑基)乙酸乙酯(化合物91)

[0597]

[0598] 化合物X‑1的合成

[0599] 将60％的氢化钠(936mg，23.4mmol)悬浮于无水二甲基亚砜(50mL)，滴加入苄醇(2g，18.7mmol)，30分钟后，缓慢滴加入2‑氯‑4‑甲基吡啶(2g，15.6mmol)，升温至80℃搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，加水(30mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(150mL)稀释，水(200mL x3)洗涤，饱和氯化钠(50mL)洗涤，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化，得化合物X‑1(无色油状液体，2.3g，收率74％)。

[0600] 化合物X‑2的合成

[0601] 在氩气保护条件下，将X‑1(597mg，3mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，在‑78℃条件下，缓慢滴入二异丙基氨基锂(1.5mL，3mmol)。30分钟后，在‑78℃条件下，加入碳酸二乙酯(236mg，2mmol)，自然升温至室温搅拌反应2小时。TLC监测反应，待反应完全后，加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝40:1→30:1)纯化，得化合物X‑2(浅黄色油状液体，178mg，收率33％)。

[0602] 化合物X‑3的合成

[0603] 将化合物X‑2(178mg，0.66mmol)溶于无水乙醇(5mL)，加入10％的钯碳(20mg)，置于氢气氛围中，室温搅拌反应6小时。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，得化合物X‑3(浅黄色油状液体，114mg，收率95％)。

[0604] 化合物91的合成：

[0605] 参照化合物69的合成方法，将化合物2‑羟基苯甲酸乙酯替换为化合物X‑3制得化1
合物91(无色油状液体，70mg，收率16％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.84‑7.80(m,3H),
7.77‑7.71(m,3H),7.53‑7.47(m,3H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.29‑7.22(m,3H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),6.38(d,1H),6.26(d,J＝7.0Hz,1H),5.83(s,2H),
5.19(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H).MS(ESI):m/z[M++
H]562.2.

[0606] 实施例92

[0607] 2‑(2‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)吡啶‑4‑基)乙酸(化合物92)

[0608]

[0609] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物91制得化合物92(白色固体，40mg，1
收率68％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.79(s,1H),7.86‑7.81(m,2H),7.78(d,J＝7.5Hz,
1H),7.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.52‑7.47(m,2H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.30‑7.24(m,2H),
7.22(s,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(d,J＝7.2Hz,2H),6.26(d,J＝6.9Hz,1H),5.84(s,2H),5.18(s,2H),3.47(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for
+
C29H22F3N3O4[M+H]534.1641,found 534.1631.

[0610] 实施例93

[0611] 2‑(4‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)吡啶‑2‑基)乙酸乙酯(化合物93)

[0612]

[0613] 参照实施例91的方法，将化合物2‑氯‑4‑甲基吡啶替换为4‑氯‑2‑甲基吡啶制得化1
合物93(白色固体，80mg，收率31％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.30(d,J＝5.7Hz,1H),
7.85‑7.72(m,3H),7.52(dd,J＝20.7,7.8Hz,3H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(dt,J＝
13.2,7.3Hz,4H),7.00‑6.85(m,2H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),5.72(s,2H),5.29(s,2H),4.07]+
(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H 562.2.

[0614] 实施例94

[0615] 2‑(4‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)吡啶‑2‑基)乙酸(化合物94)

[0616]

[0617] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物93制得化合物94(白色固体，57mg，1
收率76％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.95(s,1H),δ8.24(d,J＝5.7Hz,1H),7.82‑7.76(m,
3H),7.53(dd,J＝17.8,7.9Hz,3H),7.41‑7.37(m,1H),7.33‑7.28(m,2H),7.27‑7.19(m,
2H),6.85‑6.78(m,2H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),5.71(s,2H),5.28(s,2H),2.39(s,2H).HRMS+
(ESI)calcd.for C29H22F3N3O4[M+H]534.1641,found 534.1632.

[0618] 实施例95

[0619] 2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸乙酯(化合物95)

[0620]

[0621] 化合物XI‑1的合成

[0622] 在氩气保护条件下，将含3‑甲氧基苯基乙酸乙酯(1.0g，5.15mmol)的无水四氢呋喃(5ml)加入到二颈瓶中，在氩气保护和‑78℃条件下，缓慢滴入二异丙基氨基锂(2M，454mL)，一个小时后，滴加入碘甲烷(1.03g，5.41mmol)的无水四氢呋喃溶液(1mL)，缓慢自然升温至室温搅拌反应2小时。TLC检测反应，待反应完全，饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL x3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝40:1)得化合物XI‑1(无色油状液体，1.01g，94％)。

[0623] 化合物XI‑2的合成

[0624] 在氩气保护条件下，加入XI‑1(600mg，2.88mmol)的无水二氯甲烷溶液(3mL)，在冰盐浴条件下和氩气保护条件下，缓慢滴入三溴化硼(6mL)，缓慢升温至室温搅拌反应3小时。TLC检测反应，待反应完全后，饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1→10：
1)得化合物XI‑2(黄色油状液体，115mg，21％)。

[0625] 化合物95的合成

[0626] 参照化合物69的合成方法，将化合物2‑羟基苯甲酸乙酯替换为化合物Ⅺ‑2制得化1
合物95(白色固体，97mg，收率80％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.80(m,2H),7.79‑
7.77(m,1H),7.56(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.51‑7.49(m,2H),7.40‑7.38(m,1H),7.29(dtd,J＝11.4,3.7,2.2Hz,3H),7.25‑7.20(m,2H),6.90‑6.86(m,3H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),
5.74(s,2H),5.22(s,2H),4.04(dd,J＝12.2,7.1Hz,2H),3.73(t,J＝7.1Hz,1H),1.36(d,J+
＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]575.2.

[0627] 实施例96

[0628] 2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸(化合物96)

[0629]

[0630] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物95制得化合物96(白色固体，66mg，1
收率75％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.84‑7.75(m,3H),7.56‑7.49(m,3H),7.40(dd,J＝
6.8,2.2Hz,1H),7.31‑7.24(m,3H),7.21‑7.16(m,1H),7.09(t,J＝7.9Hz,1H),6.97‑6.93(m,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.41(d,J＝7.6Hz,1H),5.73(s,2H),5.17(s,2H),3.28(q,J＝7.1Hz,1H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for +
C31H25F3N2O4[M+H]547.1845,found 547.1829.

[0631] 实施例97

[0632] 2‑甲基‑2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸乙酯(化合物97)

[0633]

[0634] 参照实施例95的方法，将3‑甲氧基苯基乙酸乙酯替换为Ⅺ‑1制得化合物97(无色1
油状液体，122mg，收率94％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.77(m,3H),7.56(dd,J＝
7.6,1.4Hz,1H),7.51‑7.48(m,2H),7.40‑7.36(m,1H),7.33‑7.28(m,2H),7.27‑7.20(m,
3H),6.88(d,J＝6.8Hz,3H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),5.73(s,2H),5.23(s,2H),4.02(q,J＝+
7.0Hz,2H),1.45(s,6H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]589.2.

[0635] 实施例98

[0636] 2‑甲基‑2‑(3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸(化合物98)

[0637]

[0638] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物97制得化合物98(白色固体，70mg，1
收率62％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.28(s,1H),7.84‑7.80(m,2H),7.77(dd,J＝8.0,
1.4Hz,1H),7.58‑7.54(m,1H),7.52‑7.48(m,2H),7.39(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.33‑7.26(m,3H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.21‑7.18(m,1H),6.96‑6.91(m,2H),6.86(dd,J＝8.6,
2.1Hz,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),5.74(s,2H),5.22(s,2H),1.43(s,6H).HRMS(ESI)
+
calcd.for C32H27F3N2O4[M+H]561.2001,found 561.1983.

[0639] 实施例99

[0640] 2‑(2‑氟‑5‑((2‑(2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯)乙酸乙酯(化合物99)

[0641]

[0642] 参照实施例81的方法，将化合物3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲醛替换为2‑氟‑5‑甲氧基苯1
甲醛制得化合物99(白色固体，225mg，收率78％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.77(m,
3H),7.55(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.51‑7.48(m,2H),7.39(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),7.32‑
7.29(m,1H),7.29‑7.24(m,2H),7.23‑7.19(m,1H),7.13‑7.08(m,1H),6.96(dd,J＝6.1,
3.1Hz,1H),6.94‑6.89(m,1H),6.49‑6.46(m,1H),5.73(s,2H),5.18(s,2H),4.08(q,J＝+
7.1Hz,2H),3.66(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]579.2.

[0643] 实施例100

[0644] 2‑(2‑氟‑5‑((2‑(2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯)乙酸(化合物100)

[0645]

[0646] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物99制得化合物100(白色固体，1
135mg，收率79％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.46(s,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.80‑
7.76(m,2H),7.56(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.52‑7.48(m,2H),7.39(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),
7.32‑7.29(m,1H),7.29‑7.24(m,2H),7.20(dd,J＝7.9,6.4Hz,1H),7.12‑7.06(m,1H),6.97(dd,J＝6.2,3.1Hz,1H),6.92‑6.87(m,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),5.73(s,2H),5.18(s,+
2H),3.57(d,J＝1.5Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H22F4N2O4[M+H] 551.1594,found
551.1578.

[0647] 实施例101

[0648] 2‑(4‑氟‑3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物101)

[0649]

[0650] 参照实施例81的方法，将化合物3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲醛替换为3‑甲氧基‑4‑氟苯1
甲醛制得化合物101(淡黄色油状液体，214mg，收率86％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.84‑
7.75(m,3H),7.57(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.50‑7.43(m,2H),7.37(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),
7.34‑7.26(m,2H),7.23(ddd,J＝9.1,5.5,1.8Hz,3H),7.14(dd,J＝11.4,8.3Hz,1H),6.89‑
6.82(m,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),5.76(s,2H),5.28(s,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.64+
(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]579.2.

[0651] 实施例102

[0652] 2‑(4‑氟‑3‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物102)

[0653]

[0654] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物101制得化合物102(白色固体，1
135mg，收率70％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.40(s,1H),7.88‑7.78(m,3H),7.60‑7.50(m,3H),7.49‑7.44(m,1H),7.39‑7.28(m,3H),7.22(ddd,J＝14.8,7.9,1.7Hz,2H),7.12(dd,J＝11.4,8.3Hz,1H),6.84(ddd,J＝8.4,4.3,1.9Hz,1H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),5.80+
(s,2H),5.27(s,2H),3.55(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H22F4N2O4[M+H]551.1588,found
551.1574.

[0655] 实施例103

[0656] 2‑(3‑氟‑5‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸乙酯(化合物103)

[0657]

[0658] 参照实施例81的方法，将化合物3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲醛替换为3‑氟‑5‑甲氧基苯1
甲醛制得化合物103(无色油状液体，95mg，收率78％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.74(m,3H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.53‑7.46(m,2H),7.42‑7.36(m,1H),7.34‑7.19(m,4H),
6.82‑6.71(m,3H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,2H),5.22(s,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,+
2H),3.64(s,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]579.2.

[0659] 实施例104

[0660] 2‑(3‑氟‑5‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)乙酸(化合物104)

[0661]

[0662] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物103制得化合物104(白色固体，1
66mg，收率75％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.46(s,1H),7.84‑7.75(m,3H),7.59‑7.47(m,
3H),7.40(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.33‑7.18(m,4H),6.79‑6.69(m,3H),6.47(d,J＝7.6Hz,+
1H),5.73(s,2H),5.22(s,2H),3.56(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H22F4N2O4[M+H]
551.1588,found 551.1597.

[0663] 实施例105

[0664] 2‑(3‑氯‑5‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧)苯基)乙酸乙酯(化合物105)

[0665]

[0666] 参照实施例81的方法，将化合物3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲醛替换为3‑氯‑5‑甲氧基苯1
甲醛制得化合物105(无色油状液体，160mg，收率96％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.82‑
7.76(m,3H),7.56(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.52‑7.47(m,2H),7.39(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),
7.33‑7.27(m,2H),7.22(ddd,J＝15.0,7.4,1.5Hz,2H),7.01‑6.95(m,2H),6.88‑6.85(m,
1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,2H),5.24(s,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,2H),+
1.17(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]595.2.

[0667] 实施例106

[0668] 2‑(3‑氯‑5‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧)苯基)乙酸(化合物106)

[0669]

[0670] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物105制得化合物106(白色固体，1
106mg，收率75％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.49(s,1H),7.85‑7.75(m,3H),7.56(d,J＝
7.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(dd,J＝6.7,2.3Hz,1H),7.33‑7.19(m,4H),6.96(dt,J＝8.6,2.0Hz,2H),6.88(t,J＝1.9Hz,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),5.73(s,2H),5.24+
(s,2H),3.56(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H22ClF3N2O4[M+H] 567.1293,found
567.1309.

[0671] 实施例107

[0672] 2‑(2‑甲基‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸乙酯(化合物107)

[0673]

[0674] 化合物XII‑1的合成

[0675] 将2,5‑二甲基苯乙酸乙酯(2.0g，10.40mmol，cas：58358‑37‑5)溶于四氯化碳(25mL)，加入N‑溴代丁二酰亚胺(1.8g，9.9mmol)，加入偶氮二异丁腈(170mg，1.0mmol)，升温至80℃回流5小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL x3)萃取，无水硫酸钠干燥，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝70:1)纯化，得化合物XII‑1(无色油状液体，302mg，收率13％)。

[0676] 化合物107的合成

[0677] 参照实施例1的方法，将6‑溴己酸乙酯替换为化合物XII‑1制得化合物107(无色油1
状液体，104mg，收率70％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.82‑7.77(m,2H),7.76‑7.72(m,1H),
7.51‑7.46(m,2H),7.37(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.28‑7.19(m,3H),7.14‑7.06(m,4H),6.80(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.63(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.52(s,2H),5.06(s,2H),4.04(q,J+
＝7.0Hz,2H),3.62(s,2H),2.20(s,3H),1.16(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]575.2.[0678] 实施例108

[0679] 2‑(2‑甲基‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物108)

[0680]

[0681] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物107制得化合物108(白色固体，1
65mg，收率70％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.33(s,1H),7.83‑7.73(m,3H),7.55‑7.48(m,
2H),7.44‑7.38(m,1H),7.32‑7.19(m,3H),7.14‑7.04(m,4H),6.83‑6.77(m,1H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),5.54(s,2H),5.04(s,2H),3.55(s,2H),2.21(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for +
C31H25F3N2O4[M+H]547.1839,found 547.1847.

[0682] 实施例109

[0683] 2‑(2‑氟‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸乙酯(化合物109)

[0684]

[0685] 参照实施例107的方法，将2,5‑二甲基苯乙酸乙酯替换为2‑氟‑5甲基苯乙酸乙酯1
(cas：1250638‑04‑0)制得化合物109(无色油状液体，83mg，收率60％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.77(m,2H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.52‑7.46(m,2H),7.40‑7.35(m,1H),
7.30‑7.19(m,5H),7.17‑7.07(m,2H),6.81(d,J＝1.0Hz,1H),6.65(s,1H),5.54(s,2H),
5.08(s,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(s,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M++
H]579.2.

[0686] 实施例110

[0687] 2‑(2‑氟‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物110)

[0688]

[0689] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物‑109制得化合物110(白色固体，1
63mg，收率82％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.29(s,1H),7.88‑7.79(m,3H),7.60‑7.50(m,
3H),7.44‑7.31(m,2H),7.28‑7.19(m,2H),7.18‑7.05(m,3H),6.83(d,J＝4.8Hz,2H),5.60+
(s,2H),5.02(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H22F4N2O4[M+H]551.1588,found 551.1596.[0690] 实施例111

[0691] 2‑(2‑氯‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸乙酯(化合物111)

[0692]

[0693] 参照实施例107的方法，将2,5‑二甲基苯乙酸乙酯替换为2‑氯‑5‑甲基苯乙酸乙酯1
(cas 91552‑39‑5)制得化合物111(无色油状液体，89mg，收率58％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.84‑7.79(m,2H),7.75(dd,J＝6.9,1.4Hz,1H),7.53‑7.47(m,2H),7.43‑7.37(m,2H),
7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.30‑7.19(m,4H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(dd,J＝8.0,6.9Hz,
1H),6.68‑6.63(m,1H),5.56(s,2H),5.11(s,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,2H),1.16+
(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]595.2.

[0694] 实施例112

[0695] 2‑(2‑氯‑5‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)乙酸(化合物112)

[0696]

[0697] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物111制得化合物112(白色固体，1
65mg，收率84％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.47(s,1H),7.86‑7.81(m,2H),7.78(d,J＝
7.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.39‑7.32(m,2H),7.31‑7.26(m,2H),7.24(td,J＝7.9,7.3,1.8Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,
1H),6.85‑6.79(m,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),5.59(s,2H),5.07(s,2H),3.67(s,2H).HRMS+
(ESI)calcd.for C30H22ClF3N2O4[M+H]567.1293,found 567.1304.

[0698] 实施例113

[0699] 6‑(2‑((2‑(对甲苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物113)

[0700]

[0701] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为4‑甲基苯甲醛制得化合物1131
(黄色油状液体，300mg，收率91％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.74‑7.69(m,1H),7.59‑7.54(m,2H),7.36‑7.28(m,3H),7.26‑7.16(m,3H),7.02(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.78(td,J＝
7.5,1.0Hz,1H),6.52(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.04‑3.94(m,4H),2.36(s,3H),
2.25(t,J＝7.3Hz,2H),1.68‑1.60(m,2H),1.56‑1.49(m,2H),1.38‑1.30(m,2H),1.13(t,J+
＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]457.3.

[0702] 实施例114

[0703] 6‑(2‑((2‑(对甲苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物114)[0704]

[0705] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物113制得化合物114(白色固体，1
65mg，收率92％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.86(s,1H),7.87‑7.81(m,1H),7.70(d,J＝
8.1Hz,2H),7.66‑7.60(m,1H),7.52‑7.40(m,4H),7.26(ddd,J＝8.6,7.1,2.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.90‑6.78(m,2H),5.61(s,2H),3.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.41(s,3H),
2.15(t,J＝7.4Hz,2H),1.49(ddd,J＝17.2,14.5,7.2Hz,4H),1.22(td,J＝8.3,3.9Hz,2H)+
.HRMS(ESI)calcd.for C27H28N2O3[M+H]429.2173,found 429.2188.

[0706] 实施例115

[0707] 6‑(2‑((2‑(4‑甲氧基苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物115)

[0708]

[0709] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为4‑甲氧基苯甲醛制得化合物1
115(黄色油状液体，213mg，收率67％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.72‑7.66(m,1H),7.64‑
7.59(m,2H),7.34‑7.29(m,1H),7.28‑7.14(m,3H),7.08‑7.00(m,3H),6.81‑6.75(m,1H),
6.53(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.03‑3.96(m,4H),3.80(s,3H),2.25(t,J＝
7.3Hz,2H),1.71‑1.60(m,2H),1.59‑1.48(m,2H),1.40‑1.30(m,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,+
3H).MS(ESI):m/z[M+H]473.2.

[0710] 实施例116

[0711] 6‑(2‑((2‑(4‑甲氧基苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物116)

[0712]

[0713] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物115制得化合物116(白色固体，1
55mg，收率22％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.00(s,1H),7.81‑7.76(m,1H),7.73‑7.67(m,
2H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.46‑7.29(m,3H),7.28‑7.22(m,1H),7.17‑7.11(m,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.85‑6.73(m,2H),5.55(s,2H),3.96(t,J＝6.3Hz,2H),3.83(s,3H),
2.16(t,J＝7.3Hz,2H),1.61‑1.52(m,2H),1.51‑1.43(m,2H),1.33‑1.22(m,2H).HRMS(ESI)+
calcd.for C27H28N2O4[M+H]445.2122,found 445.2154.

[0714] 实施例117

[0715] 6‑(2‑((2‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(化合物117)

[0716]

[0717] 参照实施例1的方法，将4‑三氟甲氧基苯甲醛替换为4‑苯基苯甲醛制得化合物1171
(白色固体，185mg，收率96％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.77(m,4H),7.76‑7.72(m,
3H),7.51‑7.46(m,2H),7.39(ddt,J＝13.8,7.4,1.0Hz,2H),7.28‑7.20(m,3H),7.04(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.81(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.60(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.53(s,2H),
4.02‑3.98(m,2H),3.96(t,J＝7.1Hz,2H),2.21(t,J＝7.3Hz,2H),1.64(p,J＝6.5Hz,2H),
1.51(p,J＝7.4Hz,2H),1.34(dt,J＝11.7,6.8Hz,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z+
[M+H]519.3.

[0718] 实施例118

[0719] 6‑(2‑((2‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸(化合物118)

[0720]

[0721] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物117制得化合物118(白色固体，1
120mg，收率84％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.99(s,1H),7.84‑7.78(m,4H),7.77‑7.72(m,3H),7.49(dd,J＝8.4,6.9Hz,2H),7.43‑7.38(m,2H),7.31‑7.21(m,3H),7.04(d,J＝
8.2Hz,1H),6.80(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.61(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),5.55(s,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.15(t,J＝7.3Hz,2H),1.63(p,J＝6.6Hz,2H),1.49(p,J＝7.4Hz,2H),+
1.33(tt,J＝9.4,5.9Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C32H30N2O3[M+H] 490.2329,found
491.2328.

[0722] 实施例119

[0723] 4‑((2‑(2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯甲酸乙酯(化合物119)

[0724]

[0725] 参照实施例69化合物69的合成方法，将化合物2‑羟基苯甲酸乙酯替换为4‑羟基‑1
苯甲酸乙酯制得化合物119(白色固体，106mg，74％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.90(d,J＝
8.3Hz,2H),7.78(t,J＝7.5Hz,3H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.33‑7.19(m,4H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(s,
2H),5.33(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H).

[0726] 实施例120

[0727] 4‑((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄氧基)苯甲酸(化合物120)

[0728]

[0729] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物119制得化合物120(白色固体，1
78mg，收率84％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.67(s,1H),7.91‑7.86(m,2H),7.83‑7.75(m,
3H),7.60‑7.55(m,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.43‑7.37(m,1H),7.33‑7.20(m,4H),7.09‑
7.02(m,2H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),5.73(s,2H),5.31(s,2H).

[0730] 实施例121

[0731] 3‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯丙酸乙酯(化合物121)

[0732]

[0733] 参照实施例69化合物69的合成方法，将化合物2‑羟基苯甲酸乙酯替换为2‑羟基‑1
苯丙酸乙酯制得化合物121(白色固体，122mg，84％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.75(m,3H),7.60(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.51‑7.45(m,2H),7.39‑7.19(m,6H),7.15(dd,J＝
7.5,1.7Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.89(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.49(d,J＝
7.6Hz,1H),5.75(s,2H),5.25(s,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(t,J＝4.6Hz,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).

[0734] 实施例122

[0735] 3‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯丙酸(化合物122)

[0736]

[0737] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物121制得化合物122(白色固体，1
83mg，收率80％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.08(s,1H),7.86‑7.73(m,3H),7.60(dd,J＝
7.5,1.4Hz,1H),7.50‑7.45(m,2H),7.39‑7.36(m,1H),7.34‑7.15(m,6H),7.09‑7.04(m,
1H),6.89(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.48(d,J＝7.7Hz,1H),5.75(s,2H),5.24(s,2H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(t,J＝7.6Hz,2H).

[0738] 实施例123

[0739] 3‑(4‑((2‑((2‑((4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸乙酯(化合物123)

[0740]

[0741] 参照实施例69化合物69的合成方法，将化合物2‑羟基苯甲酸乙酯替换为4‑羟基‑1
苯丙酸乙酯制得化合物123(白色固体，122mg，84％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.81‑7.76(m,3H),7.54(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.51‑7.47(m,2H),7.42‑7.38(m,1H),7.32‑7.24(m,
4H),7.14‑7.10(m,2H),6.89‑6.85(m,2H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),5.72(s,2H),5.19(s,
2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),1.13(t,J＝+
7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z[M+H]575.2.

[0742] 实施例124

[0743] 3‑(4‑((2‑((2‑((4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)氧基)苯基)丙酸(化合物124)

[0744]

[0745] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物123制得化合物124(白色固体，1
82mg，收率79％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.11(s,1H),7.84‑7.76(m,3H),7.57‑7.47(m,
3H),7.39(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.32‑7.24(m,3H),7.20(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.15‑
7.10(m,2H),6.90‑6.85(m,2H),6.47‑6.42(m,1H),5.72(s,2H),5.18(s,2H),2.74(t,J＝+
7.5Hz,2H),2.49‑2.45(t,2H).HRMS(ESI)calcd.for C31H25F3N2O4[M+H]547.1839,found
547.1852.

[0746] 实施例125

[0747] 2‑(3‑((2‑((2‑((4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)硫基)苯基)乙酸乙酯(化合物125)

[0748]

[0749] 化合物XIII‑1的合成

[0750] 将化合物VIII‑4(600mg，1.5mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(303mg，3.0mmol)，在冰水浴条件下，缓慢加入甲基磺酰氯(258mg，2.25mmol)，升温至室温搅拌反应
4小时。TLC监测反应，待反应完全后，在冰浴条件下，缓慢滴加入水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得中间体，将该中间体溶于乙腈(5mL)，加入碳酸钾(414mg，3.0mmol)和硫代乙酸(150mg，1.95mmol)，室温搅拌6小时。
TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂得化合物XIII‑1(黄色固体，510mg，两步产率：61％)。

[0751] 化合物XIII‑2的合成

[0752] 将化合物XIII‑1(510mg，1.12mmol)溶于甲醇(5mL)，加入碳酸钾(235mg，1.70mmol)，室温搅拌反应8小时。TLC监测反应，待反应完全后，加入1N盐酸(1mL)淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x3)萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得化合物XIII‑2(浅黄色固体，180mg，
1
39％)。H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.81‑7.76(m,3H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(ddd,J＝
7.2,3.8,1.9Hz,3H),7.25‑7.17(m,2H),7.16‑7.09(m,1H),6.41(d,J＝7.2Hz,1H),5.70(s,
2H),3.99(s,2H).

[0753] 化合物125的合成

[0754] 在氩气保护条件下，将化合物XIII‑2(141mg，0.34mmol)，Pd2(dba)3(32mg，0.034mmol)，Xantphos(40mg，0.068mmol)溶于或悬浮于1,4‑二氧六环溶剂(5mL)，再加入2‑(3‑溴苯基)乙酸乙酯(108mg，0.44mmol)和DIPEA(88mg，0.68mmol)，升温至110℃搅拌反应
12小时。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯
1
化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得化合物125(黄色油状液体，80mg，41％): H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.76(m,3H),7.52‑7.48(m,2H),7.35‑7.26(m,4H),7.25(dd,J＝4.2,
3.0Hz,2H),7.24‑7.20(m,1H),7.16(td,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.13‑7.08(m,2H),6.40‑6.36(m,1H),5.79(s,2H),4.35(s,2H),4.04(t,J＝7.1Hz,2H),3.62(s,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,
3H).

[0755] 实施例126

[0756] 2‑(3‑((2‑((2‑((4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苄基)硫基)苯基)乙酸(化合物126)

[0757]

[0758] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物125制得化合物126(白色固体，1
42mg，收率30％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.41(s,1H),7.79(td,J＝7.1,1.6Hz,3H),
7.53‑7.47(m,2H),7.34‑7.25(m,5H),7.23‑7.15(m,3H),7.13‑7.06(m,2H),6.37(dd,J＝
7.6,1.5Hz,1H),5.80(s,2H),4.35(s,2H),3.50(s,2H).

[0759] 实施例127

[0760] 2‑(3‑(((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯基)硫)甲基)苯基)乙酸乙酯(化合物127)

[0761]

[0762]

[0763] 化合物XIV‑1的合成

[0764] 将(2‑巯基苯基)甲醇(136mg，0.97mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸钾(201mg，1.46mmol)和3‑溴甲基苯乙酸乙酯(299mg，1.16mmol)，室温搅拌反应8小时。TLC监测反应，待反应完全后，抽滤除去碳酸钾，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝
1
10:1)纯化得化合物XIV‑1(无色油状液体，220mg，收率72％)：HNMR(300MHz,Chloroform‑d)δ7.44‑7.35(m,2H),7.27(d,J＝1.2Hz,1H),7.25‑7.19(m,2H),7.16‑7.02(m,3H),4.58(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,2H),3.53(s,2H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H).

[0765] 化合物XIV‑2的合成

[0766] 将化合物XIV‑1(215mg，0.68mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在冰浴条件下加入四溴化碳(338mg，1.02mmol)，缓慢加入三苯基膦(250mg，0.95mmol)，缓慢升至室温搅拌反应3小时。TLC监测反应，待反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化，得化合物XIV‑2(无色油状液体，232mg，收率90％)。

[0767] 化合物127的合成

[0768] 参考化合物1的合成，将化合物I‑3替换为化合物XIV‑2制得化合物127(无色油状1
液体，110mg，47％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.77‑7.73(m,3H),7.53(dd,J＝7.9,1.2Hz,
1H),7.51‑7.47(m,2H),7.29‑7.23(m,3H),7.19(ddd,J＝9.4,6.4,1.2Hz,3H),7.16‑7.12(m,1H),7.12‑7.06(m,2H),6.52(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),5.45(s,2H),4.19(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(s,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).

[0769] 实施例128

[0770] 2‑(3‑(((2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯基)硫)甲基)苯基)乙酸(化合物128)

[0771]

[0772] 参照实施例2的方法，将化合物1替换为化合物127制得化合物128(白色固体，1
50mg，收率51％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.33(s,1H),7.75(dd,J＝8.3,4.0Hz,3H),
7.55‑7.47(m,3H),7.29‑7.15(m,6H),7.14‑7.07(m,3H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H),5.46(s,
2H),4.19(s,2H),3.51(s,2H).

[0773] 实施例129

[0774] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸钠盐(化合物129)

[0775]

[0776] 将化合物2(400mg，0.8mmol)溶于乙醇/水(5mL/0.1mL)，加入氢氧化钠(32mg，0.8mmol)，升温至80℃搅拌反应6小时。冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物悬浮于水(3mL)，室温搅拌6小时，抽滤得白色固体，将残余物悬浮于无水乙醚(5mL)，室温搅拌6小时，抽滤，
1
立即干燥得化合物129(334mg，80％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.85‑7.79(m,2H),7.76‑
7.70(m,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.45‑7.37(m,1H),7.28‑7.18(m,3H),6.99(d,J＝
8.2Hz,1H),6.79‑6.71(m,1H),6.54(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),5.50(s,2H),3.93(t,J＝
6.5Hz,2H),1.85(t,J＝7.3Hz,2H),1.61‑1.54(m,2H),1.49‑1.38(m,2H),1.34‑1.22(m,
2H).

[0777] 实施例130

[0778] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸镁盐(化合物130)

[0779]

[0780] 参照实施例129的方法，将氢氧化钠替换为氢氧化镁制得化合物130(白色固体，1
293mg，98％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.82‑7.78(m,2H),7.71(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),
7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.40‑7.35(m,1H),7.25‑7.15(m,3H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(t,J＝7.5Hz,1H),6.52(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),5.46(s,2H),3.88(t,J＝6.5Hz,2H),1.91(t,J＝7.4Hz,2H),1.57‑1.50(m,2H),1.42(p,J＝7.4Hz,2H),1.26(q,J＝8.3,7.8Hz,2H).[0781] 实施例131

[0782] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸钾盐(化合物131)

[0783]

[0784] 参照实施例129的方法，将氢氧化钠替换为氢氧化钾制得化合物131(白色固体，1
61mg，57％): H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.84‑7.79(m,2H),7.75‑7.70(m,1H),7.50(d,J＝
8.3Hz,2H),7.41(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),7.26‑7.16(m,3H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(t,J＝7.5Hz,1H),6.52(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),5.49(s,2H),3.91(t,J＝6.5Hz,2H),1.89(t,J＝7.4Hz,2H),1.61‑1.52(m,2H),1.46‑1.37(m,2H),1.30‑1.22(m,2H).

[0785] 实施例132

[0786] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸，(2R,3R,4R,5S)‑6‑(甲基氨基)‑1,2,3,4,5‑戊醇己烷盐(化合物132)

[0787]

[0788] 参照实施例129的方法，将氢氧化钠替换为葡甲胺制得化合物132(白色固体，1
256mg，92％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.84‑7.78(m,2H),7.75‑7.70(m,1H),7.50(d,J＝
8.3Hz,2H),7.44‑7.38(m,1H),7.27‑7.18(m,3H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.78‑6.72(m,
1H),6.55(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),5.49(s,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.69‑3.61(m,3H),
3.59(d,J＝3.5Hz,1H),3.56(d,J＝3.5Hz,1H),3.51‑3.32(m,6H),2.57(d,J＝4.7Hz,2H),
2.27(s,3H),2.00(t,J＝7.4Hz,2H),1.57(q,J＝7.0Hz,2H),1.45(p,J＝7.4Hz,2H),1.28(qd,J＝9.4,8.8,5.8Hz,2H).

[0789] 实施例133

[0790] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸，2‑氨基‑2‑羟甲基‑1,3‑丙二醇盐(化合物133)

[0791]

[0792] 参照实施例129的方法，将氢氧化钠替换为氨丁三醇制得化合物133(白色固体，1
218mg，84％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.84‑7.78(m,2H),7.75‑7.70(m,1H),7.52‑7.47(m,2H),7.43‑7.38(m,1H),7.27‑7.18(m,3H),6.99(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),6.75(td,J＝
7.5,1.0Hz,1H),6.55(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.49(s,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.23(s,
6H),2.00(t,J＝7.4Hz,2H),1.58(p,J＝6.7Hz,2H),1.45(p,J＝7.4Hz,2H),1.28(qd,J＝
9.6,9.1,6.3Hz,2H).

[0793] 实施例134

[0794] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸，L‑精氨酸盐(化合物134)

[0795]

[0796] 参照实施例129的方法，将氢氧化钠替换为精氨酸制得化合物134(白色固体，1
252mg，94％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.36(s,2H),7.84‑7.80(m,2H),7.74‑7.71(m,1H),
7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.44‑7.40(m,1H),7.27‑7.18(m,3H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.77‑
6.73(m,1H),6.54(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),5.49(s,2H),3.93(t,J＝6.5Hz,2H),3.15‑3.08(m,1H),3.02(dq,J＝14.0,6.5Hz,2H),1.94(t,J＝7.4Hz,2H),1.69‑1.36(m,8H),1.29(td,J＝8.5,4.2Hz,2H).

[0797] 实施例135

[0798] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸，L‑赖氨酸盐(化合物135)

[0799]

[0800] 参照实施例129的方法，将氢氧化钠替换为赖氨酸制得化合物135(白色固体，1
240mg，93％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.75‑7.70(m,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.44‑7.39(m,1H),7.27‑7.18(m,3H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.78‑6.72(m,
1H),6.55(d,J＝7.5Hz,1H),5.49(s,2H),3.93(t,J＝6.5Hz,2H),3.13‑3.01(m,1H),2.60‑
2.51(m,2H),1.99(t,J＝7.4Hz,2H),1.77‑1.18(m,12H).

[0801] 实施例136

[0802] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸，2‑氨基‑1‑乙醇盐(化合物136)

[0803]

[0804]

[0805] 将化合物2(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入乙醇胺(12mg，0.2mmol)，升温至50℃回流搅拌反应6小时。冷却至室温，减压蒸除大部分溶剂，剩余0.5mL二氯甲烷溶1
剂，缓慢加入无水乙醚，固体析出，抽滤，立即干燥得化合物136(白色固体，88mg，79％): H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.78(m,2H),7.75‑7.71(m,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.44‑
7.39(m,1H),7.28‑7.23(m,2H),7.20(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(t,J＝7.4Hz,1H),6.57(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),5.49(s,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.41(t,J＝5.6Hz,2H),2.64(t,J＝5.6Hz,2H),2.07(t,J＝7.4Hz,2H),1.58(p,J＝6.6Hz,2H),
1.47(p,J＝7.5Hz,2H),1.30(td,J＝8.4,3.9Hz,2H).

[0806] 实施例137

[0807] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸，2,2'‑氮二基双(乙醇)盐(化合物137)

[0808]

[0809] 参照实施例136的方法，将乙醇胺替换为二乙醇胺制得化合物137(白色固体，1
92mg，76％): H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.84‑7.78(m,2H),7.77‑7.71(m,1H),7.50(d,J＝
8.3Hz,2H),7.44‑7.39(m,1H),7.28‑7.19(m,3H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.80‑6.73(m,
1H),6.58(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),5.49(s,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.46(t,J＝5.6Hz,
4H),2.62(t,J＝5.6Hz,4H),2.13(t,J＝7.4Hz,2H),1.58(p,J＝6.6Hz,2H),1.48(p,J＝
7.4Hz,2H),1.30(q,J＝8.1Hz,2H).

[0810] 实施例138

[0811] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸，2,2',2”‑次氮基三(乙醇)盐(化合物138)

[0812]

[0813] 参照实施例136的方法，将乙醇胺替换为三乙醇胺制得化合物138(白色固体，1
85mg，66％): H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.84‑7.79(m,2H),7.76‑7.72(m,1H),7.49(d,J＝
8.3Hz,2H),7.44‑7.39(m,1H),7.28‑7.19(m,3H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.79‑6.74(m,
1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.49(s,2H),3.93(t,J＝6.2Hz,2H),3.40(t,J＝6.1Hz,6H),
2.55(t,J＝6.1Hz,6H),2.15(t,J＝7.4Hz,2H),1.62‑1.54(m,2H),1.52‑1.44(m,2H),1.34‑
1.23(m,2H).

[0814] 实施例139

[0815] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸，2‑甲基‑2‑丙胺盐(化合物139)

[0816]

[0817] 参照实施例136的方法，将乙醇胺替换为叔丁胺制得化合物139(白色固体，102mg，1
89％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.83‑7.78(m,2H),7.75‑7.70(m,1H),7.53‑7.48(m,2H),
7.44‑7.39(m,1H),7.27‑7.22(m,2H),7.21‑7.17(m,1H),7.01‑6.96(m,1H),6.79‑6.74(m,
1H),6.56(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),5.49(s,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),2.03(t,J＝7.4Hz,
2H),1.62‑1.54(m,2H),1.51‑1.42(m,2H),1.33‑1.26(m,2H),1.12(s,9H).

[0818] 实施例140

[0819] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸，2‑羟基‑N,N,N‑三甲基乙‑1‑铵盐(化合物140)

[0820]

[0821] 将化合物2(300mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入49％胆碱水溶液(148mg，0.6mmol)，升温至50℃回流搅拌反应6小时。冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入无水乙醚，固
1
体析出，室温搅拌6小时，抽滤，立即干燥得化合物140(白色固体，336mg，93％): H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.79‑7.71(m,3H),7.40(d,J＝7.9Hz,3H),7.31(s,2H),7.27‑7.18(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(t,J＝7.5Hz,1H),6.61(s,1H),5.50(s,2H),4.04‑
3.92(m,4H),3.51‑3.44(m,2H),3.20(s,9H),2.20‑2.09(m,2H),1.65(d,J＝28.7Hz,4H),
1.41(s,2H).

[0822] 实施例141

[0823] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸，甘氨酸钠盐(化合物141)

[0824]

[0825] 参照实施例136的方法，将乙醇胺替换为甘氨酸钠制得化合物141(白色固体，1
101mg，66％):H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.77‑7.72(m,3H),7.44‑7.38(m,3H),7.35‑
7.28(m,2H),7.23(ddd,J＝8.4,7.5,1.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),6.76(td,J＝
7.5,1.0Hz,1H),6.60(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.51(s,2H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),3.37(s,
2H),2.16(t,J＝7.5Hz,2H),1.70(dt,J＝14.5,6.9Hz,2H),1.65‑1.58(m,2H),1.42(tt,J＝
9.8,6.2Hz,2H).

[0826] 实施例142

[0827] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸盐酸盐(化合物142)

[0828]

[0829] 将化合物2(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入浓盐酸(100uL)，升温至50℃回流搅拌反应6小时。冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入无水乙醚，固体析出，抽滤，立即干1
燥得化合物142(白色固体，95mg，89％):H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ11.73(s,1H),7.98‑7.92(m,2H),7.92‑7.86(m,1H),7.82‑7.77(m,1H),7.68‑7.62(m,2H),7.59‑7.51(m,2H),7.24(ddd,J＝8.5,7.4,1.7Hz,1H),7.00‑6.92(m,2H),6.81‑6.75(m,1H),5.65(s,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),2.13(t,J＝7.4Hz,2H),1.46‑1.35(m,4H),1.20‑1.10(m,2H).

[0830] 实施例143

[0831] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸硫酸盐(化合物143)

[0832]

[0833]

[0834] 将化合物2(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入98％浓硫酸(100uL)，升温至50℃回流搅拌反应6小时。冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物悬浮于水(5mL)，室温搅拌61
小时，抽滤，立即干燥得化合物143(白色固体，98mg，82％):HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.25(s,1H),7.95‑7.91(m,2H),7.90‑7.87(m,1H),7.79‑7.75(m,1H),7.71‑7.66(m,2H),7.58(pd,J＝7.3,1.4Hz,2H),7.51(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),5.66(s,2H),
3.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.12(t,J＝7.4Hz,2H),1.50‑1.38(m,4H),1.17(qd,J＝7.4,6.4,
4.2Hz,2H).

[0835] 实施例144

[0836] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸甲磺酸盐(化合物144)

[0837]

[0838] 参照实施例136的方法，将乙醇胺替换为甲磺酸制得化合物144(白色固体，105mg，1
88％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.34(s,1H),7.97‑7.93(m,2H),7.91‑7.89(m,1H),7.83‑
7.79(m,1H),7.67‑7.63(m,2H),7.61‑7.53(m,2H),7.25(ddd,J＝8.4,7.5,1.7Hz,1H),6.96(td,J＝8.3,1.4Hz,2H),6.78(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),5.66(s,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),
2.33(s,3H),2.13(t,J＝7.4Hz,2H),1.41(p,J＝7.3Hz,4H),1.15(td,J＝8.2,7.4,3.1Hz,
2H).

[0839] 实施例145

[0840] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸4‑甲基苯磺酸盐(化合物145)

[0841]

[0842] 参照实施例136的方法，将乙醇胺替换为对甲苯磺酸制得化合物145(白色固体，1
106mg，79％): H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.67(s,1H),7.96‑7.92(m,2H),7.91‑7.87(m,
1H),7.84‑7.78(m,1H),7.68‑7.62(m,2H),7.61‑7.52(m,2H),7.49‑7.45(m,2H),7.25(ddd,J＝9.0,7.3,1.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),7.00‑6.92(m,2H),6.78(td,J＝7.5,
1.1Hz,1H),5.65(d,J＝2.2Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.28(s,3H),2.13(t,J＝7.4Hz,
2H),1.41(p,J＝7.6Hz,4H),1.15(dd,J＝6.5,3.2Hz,2H).

[0843] 实施例146

[0844] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸苯磺酸盐(化合物146)

[0845]

[0846] 参照实施例136的方法，将乙醇胺替换为苯磺酸制得化合物146(白色固体，110mg，1
84％):H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.04(s,1H),7.97‑7.92(m,2H),7.90(dd,J＝6.6,1.7Hz,
1H),7.82(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.68‑7.64(m,2H),7.61‑7.54(m,4H),7.33‑7.29(m,3H),
7.25(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.98‑6.94(m,2H),6.78(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),5.66(s,2H),
3.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.13(t,J＝7.4Hz,2H),1.40(td,J＝8.1,4.2Hz,4H),1.19‑1.11(m,
2H).

[0847] 实施例147

[0848] 6‑(2‑((2‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)苯氧基)己酸萘磺酸盐(化合物147)

[0849]

[0850] 参照实施例136的方法，将乙醇胺替换为萘磺酸制得化合物147(白色固体，112mg，79％):1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.73(s,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.99‑7.92(m,3H),
7.91‑7.83(m,3H),7.82‑7.77(m,1H),7.70(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),
7.59‑7.49(m,4H),7.25(ddd,J＝8.6,7.5,1.7Hz,1H),6.99‑6.90(m,2H),6.78(td,J＝7.5,
1.0Hz,1H),5.65(s,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.13(t,J＝7.4Hz,2H),1.41(p,J＝7.2Hz,
4H),1.15(ddd,J＝9.3,5.2,2.1Hz,2H).

[0851] 实施例148

[0852] 利用GAL4杂交报告基因的方法对化合物的PPARα/PPARδ/PPARγ激动活性的测试[0853] 在10cm的细胞培养皿中，培养Cos‑7细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞，常用的工具细胞)，培养基为含10％胎牛血清的DMEM完全培养基。当细胞生长至密度为70％左右时，准备转染。首先制备质粒转染工作液，操作如下：将15μg pGL4.35‑9×Gal4 UAS质粒(购自北京普洛麦格生物技术有限公司)和15μg pBIND‑Gal4‑PPARα(LBD)质粒或pBIND‑Gal4‑PPARδ(LBD)质粒或pBIND‑Gal4‑PPARγ(LBD)质粒(J.Chem.Inf.Model.,2020,60,1717)及60μL转染试剂(HighGene，购自武汉爱博泰克生物科技有限公司)加入到2mL Opti‑MEM中，室温放置15分钟后即得质粒转染工作液。随后将上述工作液合并8mL DMEM完全培养基，加入到细胞培养皿中，进行细胞转染。在转染4小时后，将细胞消化重悬，种植到96孔板中，每孔2.5万个细胞。贴壁培养24小时后，将用完全培养基配制成适合的测试浓度的受试化合物及阳性药，加入到96孔板中。测试中定终浓度为10nM的GW7647(购自MCE公司)的PPARα激动活性为100％，终浓度为10nM的GW501516(购自MCE公司)的PPARδ激动活性为100％，终浓度为1μM的Rosiglitazone(购自Adamas公司)的PPARγ激动活性为100％。药物作用18小时后，将培养基去除，加入100μL报告基因裂解液(购自上海碧云天生物技术有限公司)，震荡裂解细胞15分钟后吸取10μL裂解液，加入到白色不透光384孔板中，再加入10μL报告基因检测液(购自上海碧云天生物技术有限公司)，混合反应后，利用多功能酶标仪检测生物荧光，并根据检测数值计算相应的半最大效应浓度(EC50)值。实验采用处于三期临床试验的PPARδ选择性激动剂MBX‑8025作为阳性对照化合物。实验结果如表2所示。本实验采用处于三期临床试验的PPAR选择性激动剂MBX‑8025(参考专利US2007060649合成)作为阳性对照化合物。实验结果如表2所示。

[0854] 表2化合物对PPARs的激动活性

[0855]

[0856]

[0857] 实验结果表明，本发明的化合物具有显著的PPARδ激动活性，并且对于PPARα和PPARγ均具有显著的选择性。例如，化合物2、4、8、10、16、22、24、28、30、32、34、44、58、60、62、66、68、76、78、82、84、86、98、100、108、110、112、11和118等均可有效地激活PPARδ，且其EC50值均在10nM以下，显著强于三期临床试验药物MBX‑8025。以上结果提示本发明的化合物是强效和高选择性的PPARδ激动剂。

[0858] 实施例149

[0859] 化合物2的大鼠体内药代动力学评价

[0860] 动物：雄性SD大鼠6只，SPF级，来源于北京维通利华实验动物技术有限公司。

[0861] 分组：大鼠分为2组，每组3只，一组为口服给药组，另一组为静脉注射给药组。口服给药组给药量为10mpk，静脉注射给药量为2mpk。

[0862] 实验方法：静脉注射给药组经尾静脉注射给药后，分别在0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时经眼眶取血约0.25mL，取血后迅速加入肝素钠抗凝，血液采集后放置于冰上。口服给药组大鼠给药前禁食12小时，给药4小时后给食；大鼠经口服给药后，分别0.083、0.25、
0.5、1、2、4、6、8、24小时经眼眶取血约0.25mL，取血后迅速加入肝素钠抗凝，血液采集后放置于冰上。所有样品在低温离心机中6000r/min，离心3分钟，分离得到血浆，经由LC‑MS/MS‑
18检测血浆中化合物的含量，并根据不同时间点的血药浓度数据计算相关药代动力学参数。实验结果如表3所示。

[0863] 表3、大鼠静脉注射和口服给药化合物2的药代动力学参数

[0864]

[0865] 实验结果(表3)表明，化合物2的口服半衰期为3.57±0.53小时，峰浓度可以达到6816±696ng/mL，且化合物的生物利用度为91.5％，说明化合物2具有优异的药代动力学性质。本发明的其他化合物也具有较好的体内药代动力学性质。

[0866] 实施例150

[0867] 化合物76的大鼠体内药代动力学评价

[0868] 实验方案与实施例149一致，实验结果如表4所示。

[0869] 表4、大鼠静脉注射和口服给药化合物76的药代动力学参数

[0870]

[0871] 实验结果(表4)表明，化合物76的口服半衰期为2.89±0.43小时，峰浓度可以达到2420±432ng/mL，且化合物的生物利用度为37.5％，说明化合物76具有良好的药代动力学性质。本发明的其他化合物也具有较好的体内药代动力学性质。

[0872] 实施例151

[0873] 片剂

[0874] 将实施例2中制得的化合物2(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1～147制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。

[0875] 实施例152

[0876] 化合物的体内抗肾纤维化效应评价

[0877] 动物：雄性C57BL/6J小鼠25只，SPF级，7‑8周龄，购于北京维通利华。所有动物保持12小时交替的昼夜节律，自由饮食。

[0878] 试剂：阳性药马来酸依那普利购自阿达玛斯。

[0879] 实验过程：

[0880] 1、动物分组

[0881] 小鼠按照体重随机分成5组：假手术组(Sham)、手术组(UUO)、阳性药马来酸依那普利组(Enalapril 50mpk)、化合物129低剂量组(129 3mpk)和化合物129高剂量组(129 10mpk)。

[0882] 1、造模与给药

[0883] 单侧输尿管结扎手术(UUO)过程：①术前禁食12小时，自由饮水；②舒泰联合赛拉利嗪麻醉小鼠，确认其麻醉成功后，将小鼠右侧卧位固定于无菌手术台上，将肾区域毛脱去后用碘伏消毒手术区；③行左侧背部切口，逐层切开，在左肾下极暴露并分离左侧输尿管；④用4‑0缝合线接扎两次，上端结扎线尽量靠近肾蒂，下端结扎线尽量向下，中间部分的输尿管剪断；⑤逐层缝合腹壁切口，关闭腹腔，术后用碘伏消毒，待小鼠苏醒后，给予常规饮食和饮水。

[0884] 除假手术组外，其余各组均按照上述手术过程进行造模。假手术组仅游离左侧输尿管，而不进行结扎等操作。手术后24小时后，开始分组给药。每组5只，假手术组小鼠和手术组小鼠每日灌胃给予体积分数为0.5％CMC‑Na溶液，阳性药马来酸依那普利组每日灌胃给予50mpk的马来酸依那普利(化合物129低剂量组每日灌胃给予3mpk的化合物129，化合物129高剂量组每日灌胃给予10mpk的化合物129。给药时间为13天，每周对小鼠称重，仔细观察并记录其体重、毛发、粪便及活动情况。

[0885] 3、取材

[0886] 最后一次给药2小时，处死小鼠取左肾。肾脏分为两部分，其中一部分部用4％多聚甲醛固定，用于染色切片；另一部分液氮速冻，以备后续其他指标检测。

[0887] 4、肾脏组织学分析

[0888] 将肝尾状叶在4％多聚甲醛中固定过夜，进行标准组织学处理，石蜡包埋。将样品切割至4μm厚，用天狼猩红染色。所有切片均采用Nano‑Zoomer 2.0RS扫描。

[0889] 5、肾脏qPCR检测

[0890] 提取冻存的肾脏组织的RNA，反转录后进行纤维化和炎症相关基因的qPCR检测。

[0891] 6、实验结果

[0892] 天狼星红切片染色可以评估肾纤维化水平的水平。如图1所示，与假手术组相比，手术组胶原蛋白含量明显增加，经化合物129处理后胶原蛋白积累明显减轻。进一步qPCR检测发现(图2)，化合物129可以降低小鼠肾脏纤维化相关基因Acta2和Col3a1的表达，表明化合物129具有抗肾纤维化作用。此外，炎症相关基因Tnf和Il1b的表达在给化合物129后也可以降低，说明化合物129具有抗炎作用。此外，化合物129的抗纤维化作用与肾纤维化临床用药马来酸依那普利效应相当，且在抗炎方面优于阳性药。综上所述，化合物129改善了UUO诱导的肾纤维化小鼠模型中的胶原沉积并抑制了炎症细胞浸润。

[0893] 以上结果表明，化合物129对于肾纤维化模型小鼠具有显著地改善保护作用。本发明的其他化合物也具有类似的性质，提示此类化合物可以用于预防和治疗肾纤维化及其相关疾病。

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芳基并咪唑类化合物及其医药用途实质审查发明

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[0002]过氧化物酶体增殖体激活受体(PPAR)是核激素受体家族中的配体激活受体，已经分离出三种哺...，盲点网为您提供芳基并咪唑类化合物及其医药用途专利转让信息专利转让交易数据查询就上盲点网

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