[0001] 本发明属于微流控技术领域，特别是涉及一种模拟体内动态循环的微流控药物分析系统。

[0002] 近年来，随着药物开发合成技术和药物载体递送技术的发展，越来越多的新药物和新载体涌入市场。为了明晰药物的作用机制、代谢动力学、毒副作用等特征，保证使用安全性，这些药物和载体需要经过一系列的实验分析和检测评价。其中，注射给药通常比口服给药、粘膜给药、透皮给药和吸入给药的检测评价更加严格。

[0003] 在分析评价的过程中，药物释放行为和动力学特征是最重要的指标之一。目前，主要采用的研究分析方式主要有体外静态试验、体外动态试验、动物试验、临床试验等。其中，体外静态、动态试验通常是在容器中盛放模拟体液或真实体液，在无搅拌和有搅拌的情况下进行分析，仿真度和可靠性差；动物试验、临床试验通常需要对受试目标直接注入药物来进行测试，成本高、代价大。两者之间存在着显著的差异和割裂，给药物释放分析的快速推动造成了很大困难。

[0004] 随着微流控技术的进步，可以设计仿生系统来实现对药物更有效的分析评价。例如，构建模拟体内肾癌细胞及其转移环境的仿生微流控芯片，克服动物试验实用性低的问题（CN202210927875）；通过生物3D打印建立具有肿瘤微环境的微流控模型，进行肿瘤扩散模拟和药物筛选（Advanced Materials，DOI: 10.1002/adma.201806899）；以及设计人体器官芯片的微流控系统，进行对投药剂量和投药速度的精确控制（CN202210810808）。这些方法针对各自的目标均能取得较好的效果，但难以普适应用于其他组织和细胞的给药评价。此外，在现有的微流控系统中，鲜见考虑到体内动态循环所带来的复杂流体特性对药物输运，特别是对药物载体有效率的影响。同时，这些系统也通常缺乏连接一般仪器的端口，不易于进行实时观测、取样分析。这些都是将微流控技术广泛应用于药物分析评价中所亟待解决的关键问题。

[0021] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0022] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

[0023] 实施例1：如图1所示，本发明实施例提供一种模拟体内动态循环的微流控药物分析系统，包括，药物分析装置和用于实时监测的显微图像分析设备6，药物分析装置包括：液体池1、第一毛细管微通道7‑1、蠕动泵2、分流聚流型微通道模块3、第二毛细管微通道7‑2、药物注入口5、培养槽型微通道模块4、第三毛细管微通道7‑3、三通阀门8、第四毛细管微通道7‑4；分流聚流型微通道模块3和培养槽型微通道模块4连接显微图像分析设备6。液体池1装载的液体为人体血液、人造血液及生理盐水的其中的一种。

[0024] 作为本发明实施例的一种实施方式，液体池1与蠕动泵2通过第一毛细管微通道7‑1相连，以实现液体的输送；蠕动泵2与分流聚流型微通道模块3的入口通过第二毛细管微通道7‑2相连，第二毛细管微通道7‑2上安装有药物注入口5，以便于待测药物的注入；分流聚流型微通道模块3的出口又与培养槽型微通道模块4的入口通过第三毛细管微通道7‑3相连；培养槽型微通道模块4出口与液体池1最终再通过第四毛细管微通道7‑4相连，形成循环回路；分流聚流型微通道模块3从入口通道开始分流，分流以1通道单次分成2‑16通道为1级，进行1‑8级分流，每级分流微通道的管径相应变小；分流后再汇集聚流，聚流以2‑16通道单次汇聚成1通道为1级，经过1‑8级聚流，每级聚流微通道的管径相应变大，最终到达出口，该分流聚流型微通道模块能够模拟体内动态循环过程中的复杂流道和流态；培养槽型微通道模块4内包含小型开口培养槽，培养槽数量为1‑16个，通过微通道串联或并联连接，最终与入口和出口相连，该培养槽型微通道模块能够进行待检测细胞或组织的培养，进一步提高系统及微环境的仿真度，并根据培养槽数量实施平行对比分析；在循环和分析过程中，开口培养槽结构应通过透明材料密封。分流聚流型微通道模块和培养槽型微通道模块连接显微图像分析设备，进行循环过程中的取样分析，实现离线测试分析和观察。循环过程中的取样分析为红外光谱分析、拉曼光谱分析、紫外‑可见光谱分析、元素分析、粒径分析、电子显微镜分析中的其中一种或多种。

[0025] 进一步地，在所述毛细管微通道7‑1、7‑2、7‑3、7‑4上设有三通阀门8，用于以便于取样。

[0026] 进一步地，所述药物注入口5连接注射器、吊瓶、进样蠕动泵的其中一种，以便于待测药物的注入。

[0027] 分流聚流型微通道模块3的数量为1‑8个，采用串联或并联的连接方式，以增加流体复杂性或实施平行对比分析。培养槽型微通道模块4的数量为1‑16个，采用串联或并联的连接方式，以实施复杂系统实验或平行对比分析。显微图像分析设备6为生物显微镜、金相显微镜、倒置荧光显微镜、激光共聚焦扫描显微镜、双目体式显微镜、相差显微镜、暗视野显微镜的其中的一种，实时观察分流聚流型微通道模块3和培养槽型微通道模块4的状态。

[0028] 实验对比：将含有茶树油的胶囊（25.9μm和21.9μm）注射进入三个系统，分别为静态系统用j表示、动态系统用d表示、循环系统用x表示，第四列数据是每间隔一小时分别取样测得静态、动态、循环系统的茶树油吸光度的值，267nm为茶树油最大吸收峰所对应的波长，代表着化合物在紫外可见光谱中的特征吸收，如表1、表2所示。

[0029] 表1

[0030] 表2

[0031] 通过对比大小不同的两个胶囊（25.9μm和21.9μm）可以看出在不同系统中它们到达释放极限的时间一样。

[0032] 静态系统j、动态系统d、循环系统x，静态系统系统是直接把微胶囊放进烧杯中观察胶囊释放，动态系统是在烧杯加以磁子在烧杯中搅拌观察胶囊释放，循环系统是本发明实施例的内容。

[0033] 如图2‑7所示，这些数据是每间隔一小时分别取样测得静态、动态、循环系统的茶树油吸光度的值，然后再由这个吸光度的值带入到标准曲线里求浓度，标准曲线如图14所示，然后分别绘制了浓度时间曲线，为了直观地看出三个系统之间胶囊释放的区别，把所有的起始点都固定在了同一个点。如图8‑10所示， 三个系统两个胶囊释放即将达到释放极限的线性拟合图。如图11‑13所示，三个系统两个胶囊释放即将达到释放极限的线性拟合图的局部放大图。

[0034] 通过测量浓度来观察多久到达胶囊的释放极限，可以看出随着时间的增长，浓度也不断增大，直到浓度数值增长幅度变小或趋于不变即达到释放极限，静态释放的浓度变化随着时间的推移缓慢增加，直至11 h达到极限；动态释放的浓度变化是在短时间内快速上升，在5 h达到极限；循环释放则更快，仅为3h，分别是静态释放的27.3%和动态释放的60%，通过三组对比实验说明了该循环系统的优越性。

[0035] 以上所述的实施例仅是对本发明优选方式进行的描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。