[0001] 本发明涉及药品制备技术领域，具体涉及一种阿莫西林连续酸化结晶的方法及系统。

[0002] 阿莫西林又名羟氨苄青霉素，是一种半合成的酰胺类抗生素，具有性质稳定、广谱、杀菌力强、联用等优点，被广泛应用于临床中，有较大市场需求。阿莫西林酸化、结晶是药品生产工艺中重要的一个环节，其直接影响最终药品效果的好坏。近年来，阿莫西林部分制药企业开发了6‑APA直通法制备阿莫西林的方法，省去了6‑APA结晶、离心、干燥等后续步骤，但对后续的酸化结晶方法缺少探索和研究，需要继续完善。

[0003] 专利CN 105648022 A公开了一种液体6‑APA直通阿莫西林的工艺，介绍了一种减少溶媒残留，提高阿莫西林直质量，简化生产工艺的阿莫西林合成工艺，但对后续的阿莫西林酸化、结晶未进行继续优化研究；专利CN105132513B公开了全水相直通制备阿莫西林或氨苄西林的方法，介绍了一种全过程为水相反应，不使用有机溶媒，使用吸附树脂除杂提高6‑APA纯度的方法，对后续的酸化、结晶依然未进行优化研究；专利CN 111518119 A公开了一种阿莫西林连续结晶工艺，叙述了一种通过三个结晶罐内控制不同pH以控制结晶的方法，但该工艺需要用到多组设备进行操作，增加了运营成本，结晶工艺需要调控的参数要求较多。因此如何对后续的阿莫西林酸化、结晶进行优化及简化操作设备是目前亟待解决的问题。

[0033] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

[0034] 需要说明，若本发明实施例中有涉及方向性指示(诸如上、下、左、右、前、后……)，则该方向性指示仅用于解释在某一特定姿态(如附图所示)下各部件之间的相对位置关系、运动情况等，如果该特定姿态发生改变时，则该方向性指示也相应地随之改变。另外，若本发明实施例中有涉及“第一”、“第二”等的描述，则该“第一”、“第二”等的描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示其相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。另外，全文中出现的“和/或”的含义，包括三个并列的方案，以“A和/或B”为例，包括A方案、或B方案、或A和B同时满足的方案。此外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0035] 鉴于现有的阿莫西林酸化、结晶未进行优化，本发明提出一种阿莫西林连续酸化结晶的方法及系统。图1为本发明连续酸化反应器的系统中的连续酸化反应器的结构示意图；图2为本发明连续酸化反应器的系统中的连续结晶反应器的结构示意图。以下结合附图详细介绍本发明的连续酸化结晶的系统及工作原理。

[0036] 请参照图1图2，本发明提出的阿莫西林连续酸化结晶的系统包括连续酸化反应器1、酸液管路2、连续结晶反应器3以及碱液管路4，所述连续酸化反应器1设为管式结构，内部沿长度方向依次设有第一酸液分布器11、第二酸液分布器12及第三酸液分布器13，所述连续酸化反应器1的进口处设有第一进料调节阀14；所述酸液管路2包括三条酸液分支管路
21，并通过三条酸液分支管路21与所述连续酸化反应器1连通，所述三条酸液分支管路21的出口分别靠近所述第一酸液分布器11的一端、第二酸液分布器12的一端、第三酸液分布器
13的一端设置，所述三条酸液分支管路21上分别设有酸液自控调节阀22；所述连续结晶反应器3设为管式结构，内部沿长度方向依次设有第一碱液分布器31、第二碱液分布器32及第三碱液分布器33，所述连续结晶反应器3的进口处设有第二进料调节阀34；所述碱液管路4包括三条碱液分支管路41，并通过三条碱液分支管路41与所述连续结晶反应器3连通，所述三条碱液分支管路41的出口分别靠近所述第一碱液分布器31的一端、第二碱液分布器32的一端、第三碱液分布器33的一端设置，所述三条碱液分支管路41上分别设有碱液自控调节阀42。本发明提供的阿莫西林连续酸化结晶的系统设备精简，所有反应均在连续酸化反应器1和连续结晶反应器3中完成，省去了加酸、碱搅拌的过程，反应效率高，极大的提高了生产效率。

[0037] 进一步地，请参阅图1，所述阿莫西林连续酸化结晶的系统还包括微气泡产生装置5和通气管6，所述通气管6设于所述连续酸化反应器1的侧壁，并与连续酸化反应器1的内部连通，所述微气泡产生装置5与所述通气管6相连接。通气管6内可以通入二氧化碳、氢气、氮气等，此处不做限定，只要能产生气泡即可。通过设置微气泡产生装置5，向所述连续酸化反应器1内通入微气泡，所述微气泡发生装置5为常规的微气泡产生装置，能够产生直径在50微米以下的微气泡，气液比为(1～200):(1～2)，通过通入微气泡，加速液体体系的传质效率，从而加速阿莫西林粗品的酸化溶解，为了更加充分的溶解，可以设置多个，优选为3个，每一所述微气泡产生装置5的微气泡出口设于所述酸液分布器的两片分布板之间，使气泡通入后直接与阿莫西林粗品混悬液和酸液接触，加速溶解。

[0038] 优选地，请参阅图1图2，所述连续酸化反应器1内还设有三个第一pH电极15，所述三个第一pH电极15分别靠近所述第一酸液分布器11的另一端、第二酸液分布器12的另一端、第三酸液分布器13的另一端设置，所述第一pH电极15与所述第一进料调节阀14及酸液自控调节阀22电性连接；所述连续结晶反应器3内还设有三个第二pH电极35，所述三个第二pH电极35分别靠近所述第一碱液分布器31的另一端、第二碱液分布器32的另一端、第三碱液分布器33的另一端设置，所述第二pH电极15与所述第二进料调节阀14及碱液自控调节阀42电性连接。通过设置pH电极可以实时监测反应器内的pH值，然后根据需要进行加酸或碱调节，并且通过将pH电极与各物料阀门进行电性连接，可以更好的控制加入物料的量，使反应更加充分、高效。

[0039] 可以理解，所述连续酸化反应器1与酸液管路2以及连续结晶反应器3与碱液管路4通过管道彼此连通，pH电极与各物料阀门之间通过线路连通，并与电源相连通。

[0040] 以下结合附图1和2就本发明实施例的阿莫西林连续酸化结晶的系统的工作原理进行描述：

[0041] 来自6‑氨基青霉烷酸(6‑APA)直通法或酶法制备得到的粗品阿莫西林混悬液，由连续酸化反应器1的顶部入口通入，同时由酸液管路2的各支管路通入酸液，所述阿莫西林粗品混悬液pH为6.50～7.50，所述粗品混悬液通过第一酸液分布器11后料液pH变为4.00～5.00，通过第二酸液分布器12后料液pH为2.00～3.00，通过第三酸液分布器13后料液pH为
1.00～2.00，其中，pH电极与阿莫西林粗品混悬液的进料调节阀以及酸液管路2的各支管路上的酸液自控调节阀22电性连接，从而通过控制各物料的通入量来准确调控连续酸化反应器1内各阶段的pH值，同时，在阿莫西林粗品混悬液与酸液混合的过程中通入微气泡加速酸化溶解，连续酸化反应器1持续出料，得到pH为0.50～1.50的阿莫西林粗品溶解液。

[0042] 然后将阿莫西林粗品溶解液经多级过滤器过滤除杂后，得到滤液，将滤液通入连续结晶反应器3进行连续结晶，同时由碱液管路4的各支管路通入碱液，pH电极与碱液自控调节阀42连接实时监控反应器内的pH值，滤液通过第一碱液分布器31后pH为2.00～3.00，通过第二碱液分布器32后pH为3.00～4.00，通过第三碱液分布器33后pH为4.00～5.00，连续结晶反应器3持续出料，最终阿莫西林结晶液pH在5.00～6.00。最后将阿莫西林结晶液转入结晶罐养晶，养晶结束后经洗涤、离心、干燥得到成品阿莫西林。

[0043] 以下结合具体实施例和附图对本发明的技术方案作进一步详细说明，应当理解，以下实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

[0044] 实施例1一种阿莫西林连续酸化结晶的方法，包括以下步骤：

[0045] (1)取阿莫西林粗品混悬液2282L，pH为6.92，将粗品混悬液以110L/min，质量浓度为20％盐酸以5L/min的流量通入连续酸化反应器进行酸化，同时通入气液比1：1的微气泡，粗品混悬液温度为12℃，粗品混悬液通过第一酸液分布器后pH计显示为4.57，通过第二酸液分布器后料液pH计显示为2.82，通过第三酸液分布器后料液pH计显示为1.36，酸化用时为22min，得到2381L阿莫西林粗品溶解液，连续酸化反应器出口取样检测pH为1.07；

[0046] (2)阿莫西林粗品溶解液酸化结束通入过多级滤设备过滤除杂，过滤结束后通入连续结晶反应器，过滤用时15min；将阿莫西林粗品溶解液滤液以90L/min，质量浓度为7％的氨水以7L/min流量通入连续结晶反应器调节pH，粗品溶解液温度为12℃，粗品溶解液通过第一碱液分布器后pH计显示为2.88，通过第二碱液分布器后pH计显示为3.95，通过第三碱液分布器后pH计显示为4.86得到结晶液2541L，加入氨水用时为27min，连续结晶反应器出口取样检测pH为5.12；

[0047] (3)连续结晶反应器出料直接通入结晶罐结晶，养晶温度3℃，养晶120min后进行洗涤、离心、干燥得到阿莫西林177.21kg，计算收率为91.39％。

[0048] 实施例2一种阿莫西林连续酸化结晶的方法，包括以下步骤：

[0049] (1)取阿莫西林粗品混悬液2290L，pH为7.00，将粗品混悬液以120L/min，质量浓度为25％盐酸以7L/min的流量通入连续酸化反应器进行酸化，同时通入气液比50：1的微气泡，粗品混悬液温度为15℃，粗品混悬液通过第一酸液分布器后pH计显示为4.30，通过第二酸液分布器后料液pH计显示为2.73，通过第三酸液分布器后料液pH计显示为1.32，酸化用时为20min，得到2369L阿莫西林粗品溶解液，连续酸化反应器出口取样检测pH为1.04；

[0050] (2)阿莫西林粗品溶解液酸化结束通入过多级滤设备过滤除杂，过滤结束后通入连续结晶反应器，过滤用时14min；将阿莫西林粗品溶解液滤液以100L/min，质量浓度为7％的氨水以9L/min流量通入连续结晶反应器调节pH，粗品溶解液温度为15℃，粗品溶解液通过第一碱液分布器后pH计显示为2.74，通过第二碱液分布器后pH计显示为3.98，通过第三碱液分布器后pH计显示为4.75得到结晶液2528L，加入氨水用时为24min，连续结晶反应器出口取样检测pH为5.14；

[0051] (3)连续结晶反应器出料直接通入结晶罐结晶，养晶温度7℃，养晶118min后进行洗涤、离心、干燥得到阿莫西林177.83kg，计算收率为91.71％。

[0052] 实施例3一种阿莫西林连续酸化结晶的方法，包括以下步骤：

[0053] (1)取阿莫西林粗品混悬液2285L，pH为6.97，将粗品混悬液以90L/min，质量浓度为15％盐酸以8L/min的流量通入连续酸化反应器进行酸化，同时通入气液比100：1的微气泡，粗品混悬液温度为13℃，粗品混悬液通过第一酸液分布器后pH计显示为4.53，通过第二酸液分布器后料液pH计显示为2.74，通过第三酸液分布器后料液pH计显示为1.25，酸化用时为23min，得到2397L阿莫西林粗品溶解液，连续酸化反应器出口取样检测pH为1.12；

[0054] (2)阿莫西林粗品溶解液酸化结束通入过多级滤设备过滤除杂，过滤结束后通入连续结晶反应器，过滤用时15min；将阿莫西林粗品溶解液滤液以80L/min，质量浓度为7％的氨水以8L/min流量通入连续结晶反应器调节pH，粗品溶解液温度为12℃，粗品溶解液通过第一碱液分布器后pH计显示为2.78，通过第二碱液分布器后pH计显示为3.87，通过第三碱液分布器后pH计显示为4.90得到结晶液2560L，加入氨水用时为25min，连续结晶反应器出口取样检测pH为5.09；

[0055] (3)连续结晶反应器出料直接通入结晶罐结晶，养晶温度3℃，养晶123min后进行洗涤、离心、干燥得到阿莫西林178.52kg，计算收率为92.07％。对比例1一种阿莫西林酸化结晶的方法，包括以下步骤：

[0056] (1)取阿莫西林粗品合成液2280L，将阿莫西林合成液转入溶解罐加酸搅拌10min，盐酸浓度为20％，体积为120L，溶解罐内容温度12℃，溶解罐搅拌器频率为20Hz；加酸结束后将粗品溶解液进行多级过滤后转入结晶罐，用去离子水冲洗溶解罐，冲洗结束后将冲洗液转入结晶罐，得到粗品溶解液2578L，用时35min；

[0057] (2)粗品溶解液转移到结晶罐后，打开结晶罐搅拌器设置频率30Hz，控制结晶罐内温度在12℃，用时90min加入浓度为6％的氨水135L，调节pH在5.0；氨水加入完毕后得到结晶液2703L，养晶罐内温度为12℃，养晶120min；

[0058] (3)养晶结束后进行洗涤、离心、干燥得到阿莫西林174.20kg，计算收率为89.84％。

[0059] 对比例2一种阿莫西林酸化结晶的方法，包括以下步骤：

[0060] (1)取阿莫西林粗品混悬液2282L，pH为6.92，将粗品混悬液以110L/min，质量浓度为20％盐酸以5L/min的流量通入连续酸化反应器进行酸化，粗品混悬液温度为12℃，粗品混悬液通过第一酸液分布器后pH计显示为4.68，通过第二酸液分布器后料液pH计显示为2.85，通过第三酸液分布器后料液pH计显示为1.46，酸化用时为30min，得到2379L阿莫西林粗品溶解液，连续酸化反应器出口取样检测pH为1.16；

[0061] (2)阿莫西林粗品溶解液酸化结束通入过多级滤设备过滤除杂，过滤结束后通入连续结晶反应器，过滤用时17min；将阿莫西林粗品溶解液滤液以90L/min，质量浓度为7％的氨水以7L/min流量通入连续结晶反应器调节pH，粗品溶解液温度为12℃，粗品溶解液通过第一碱液分布器后pH计显示为2.91，通过第二碱液分布器后pH计显示为3.98，通过第三碱液分布器后pH计显示为4.88得到结晶液2533L，加入氨水用时为29min，连续结晶反应器出口取样检测pH为5.23；

[0062] (3)连续结晶反应器出料直接通入结晶罐结晶，养晶温度3℃，养晶125min后进行洗涤、离心、干燥得到阿莫西林174.80kg，计算收率为90.15％。

[0063] 检测上述实施1～3和对比例1～2中阿莫西林成品数据，得到表1。

[0064] 表1阿莫西林成品检测数据

[0065]

[0066] 以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。