[0001] 本发明属于生物医药领域，具体涉及一种具有PPAR激动活性的含氮杂环类化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为PPAR激动剂的医药用途。

[0002] 非酒精性脂肪性肝炎(non‑alcoholic steatohepatitis,NASH)是严重威胁人类健康的疾病，主要特征为肝细胞脂肪变伴肝细胞损伤和炎症，可进一步发展为肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌，目前尚缺少针对该疾病的特异性治疗方法(Nature ReviewsEndocrinology,2017,13(1):36)。过氧化物酶体增殖物激活受体
(peroxisomeproliferators‑activated receptors，PPARs)是一类核受体，当配体激活PPARs后，配体激活的转录因子PPARs与类维甲酸受体(RXR)形成异二聚体，并与特定的DNA序列结合，促进靶基因的转录，以此来发挥生物学效应(Nature Reviews Immunology,
2006,6(1):44)。PPAR的激活具有抑制炎症的作用(Journal of Hepatology 2015,720；
Science,2003,302(5644):453)，因此有可能用来干预非酒精性脂肪肝炎的发展。PPAR具有三种亚型，分别是PPARα，PPARδ，PPARγ，三种亚型具有不同的组织分布，发挥相应的功能。
PPARα主要分布在肝脏，主要参与肝脏脂肪酸的氧化过程。PPARδ在体内分布广泛，主要分布在骨骼肌和肝脏，参与脂肪酸转运，氧化等过程。PPARγ高表达于脂肪细胞，参与脂肪细胞分化等过程(Nature Reviews Endocrinology,2017,13(1):36)。

[0003] 目前用于治疗非酒精性脂肪肝炎的PPAR激动剂仍处于在研阶段。其中由Genfit公司开发的PPARα/δ双重激动剂GFT‑505(Elafibranor)抗NASH三期临床试验失败(NCT02704403,phase III)。由Inventiva公司开发的PPARα/δ/γ三重激动剂IVA337目前正在进行抗NASH三期临床研究(NCT03008070，phase II)。迄今尚未有治疗非酒精性脂肪肝炎的PPAR激动剂上市。

[0004] 综上所述，临床上亟需开发活性高、毒副作用小的新型PPAR激动剂。

[0080] 下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

[0081] 实施例1

[0082] 2‑(4‑((4‑(4‑氰基苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物1)

[0083]

[0084] 化合物I‑3的合成

[0085] 称取化合物I‑1(10g，66.59mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)(60mL)中，加入I‑2(30mL,199.77mmol)和碳酸钾(27.6g，199.77mmol)。将体系移入油浴中，120℃条件下反应3天。反应结束后，用布氏漏斗抽滤，滤液加水(500mL)稀释，乙酸乙酯萃取(200mL x 6)，合并有机相，1N氢氧化钠洗涤(200mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物I‑3(黄色油状液体，4.08g)。

[0086] 化合物I‑4的合成

[0087] 称取化合物I‑3(3g，11.35mmol)溶于乙醇(20mL)，在冰浴下，缓慢分批加入硼氢化钠(NaBH4)(115mg，2.84mmol)，将体系移至室温反应3小时。反应结束后，在冰浴下，加水(10mL)淬灭反应，然后向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL x 4)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得含有化合物I‑4的残余物，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0088] 化合物I‑5的合成

[0089] 将含有化合物I‑4的上步反应后处理得到的全部残余物溶于无水四氢呋喃(THF)(20mL)，加入四溴化碳(5.3g，16.11mmol)，在冰浴下，缓慢滴入含三苯基膦(4.2g，16.11mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物I‑5(黄色油状液体，3.34g)。

[0090] 化合物I‑6的合成

[0091] 称取无水哌嗪(4.4g，50.73mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入化合物I‑5(3.34g，10.15mmol)，加毕，将体系移至油浴中，50℃条件下反应3小时。反应结束后，抽滤，滤液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL x 5)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物I‑6(黄色油状液体，1.6g)。

[0092] 化合物I‑6盐酸盐可以经由如下方法合成：

[0093]

[0094] 化合物KL‑1的合成

[0095] 将I‑3(4.2g，15.9mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1‑Boc哌嗪(2.3g,12.2mmol)，在冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.2g，24.4mmol)。加毕，将体系在室温下反应24小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(200mL x 6)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物KL‑1的粗品，不经进一步处理，直接进行下一步反应。

[0096] 中间体I‑6盐酸盐的合成

[0097] 将上述全部化合物KL‑1的粗品溶于乙酸乙酯(30mL)，缓慢滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液(30mL)，于室温下搅拌24小时后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌1小时后抽滤得滤质即中间体I‑6盐酸盐(白色固体，6.6g)。

[0098] 化合物2的合成

[0099] 称取中间体I‑6(195mg，0.58mmol)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸钾(160mg，1.17mmol)，对氰基溴化苄(173mg，0.88mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应5小时。
反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得化合物2(黄色油状液体，66mg)。

[0100] 化合物1的合成

[0101] 称取化合物2(66mg，0.15mmol)溶于甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)，加入氢氧化钠(18mg，0.44mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物
1
经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物1(白色固体，32mg，产率24％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(s,2H),3.54(s,2H),3.33(s,2H),2.41‑2.26(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for +
C25H32N3O3[M+H]422.2444,found422.2438。

[0102] 实施例2

[0103] 2‑(4‑((4‑(4‑氰基苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物2)

[0104]

[0105] 参照实施例1的方法，不经水解制得化合物2(黄色油状液体，66mg，产率56％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.38(s,2H),2.59‑2.30(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.38‑+1.28(m,3H).MS(ESI):m/z 450.3[M+H]。

[0106] 实施例3

[0107] 2‑(4‑((4‑([[1,1'‑联苯]‑4‑基甲基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物3)

[0108]

[0109] 参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成4‑溴甲基联苯，制得化1 1
合物3(白色固体，52mg，产率85％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δH NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ
7.70‑7.57(m,4H),7.51‑7.28(m,5H),6.94(s,2H),3.73‑2.97(m,4H),2.56‑2.40(m,8H),+
2.15(s,6H),1.34(s,6H).MS(ESI):m/z 473.3[M+H]。

[0110] 实施例4

[0111] 2‑(4‑((4‑(4‑氯苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物4)

[0112]

[0113] 参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成4‑氯苄溴，制得化合物41
(白色固体，53mg，62％)：H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.39‑7.25(m,4H),7.04(s,2H),3.82(s,
2H),3.62(s,2H),3.01‑2.79(m,4H),2.78‑2.58(m,4H),2.26(s,6H),1.41(s,6H).MS(ESI):
+
m/z 431.2[M+H]。

[0114] 实施例5

[0115] 2‑(4‑((4‑(4‑氯苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物5)

[0116]

[0117] 参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成4‑氯苄溴，不经过水解，1
制得化合物5(黄色油状液体，95mg，69％)：H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33‑7.17(m,4H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),3.47(s,2H),3.37(s,2H),2.55‑2.31(m,8H),2.17(s,6H),+
1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 459.3[M+H]。

[0118] 实施例6

[0119] 2‑(4‑((4‑(4‑溴苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物6)

[0120]

[0121] 参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成4‑溴苄溴，制得化合物61
(白色固体，27mg，44％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.49(d,J＝7.4Hz,2H),7.24(d,J＝
7.6Hz,2H),6.88(s,2H),3.42(s,2H),3.31(s,2H),2.42‑2.24(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,+
6H).MS(ESI):m/z 475.2[M+H]。

[0122] 实施例7

[0123] 2‑(4‑((4‑(4‑溴苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物7)

[0124]

[0125] 参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成4‑溴苄溴，不经过水解1
制得化合物7(黄色油状液体，62mg，41％)：H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.2Hz,2H),
7.18(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(s,2H),4.34‑4.19(m,2H),3.45(s,2H),3.38(s,2H),2.60‑+
2.30(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z503.2[M+H]。

[0126] 实施例8

[0127] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯乙基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物8)

[0128]

[0129] 参照实施例1的方法，将实施例1中的I‑6替换为I‑6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成1
对三氟甲基苯乙基溴，制得化合物8(白色固体，72mg，75％):H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(s,2H),3.75(s,2H),2.31‑3.14(m,12H),+
2.26(s,6H),1.42(s,6H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]。

[0130] 实施例9

[0131] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸甲酯(化合物9)

[0132]

[0133] 参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成对三氟甲基溴苄，I‑2替1
换为溴代异丁酸甲酯，不经水解制得化合物9(黄色油状液体，43mg，41％)：H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),6.89(s,2H),3.82(s,3H),3.55(s,+
2H),3.38(s,2H),2.66‑2.38(m,8H),2.16(s,6H),1.46(s,6H).MS(ESI):m/z479.3[M+H]。

[0134] 实施例10

[0135] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物10)

[0136]

[0137] 参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成对三氟甲基溴苄，不经1
水解制得化合物10(黄色油状液体，2.2g，22％)：H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.9Hz,
2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.38(s,2H),
2.53‑2.42(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,2H).MS(ESI):m/z 493.3[M+
+H] .

[0138] 实施例11

[0139] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物11)

[0140]

[0141] 参照实施例1的方法，将实施例1中的I‑6替换为I‑6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成1
对三氟甲基溴苄，制得化合物11(白色固体，3g，53％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),6.87(s,2H),3.54(s,2H),3.31(s,2H),2.42‑2.32(m,+
8H),2.15(s,6H),1.31(s,6H).MS(ESI):m/z 465.2[M+H]。

[0142] 实施例12

[0143] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑苯氧基苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物12)

[0144]

[0145]

[0146] 化合物13的合成

[0147] 将化合物I‑6(200mg，0.6mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，加入4‑苯氧基苯甲醛(420μL，2.39mmol)，搅拌1小时后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(510mg，2.39mmol)，室温反应24小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL x 
5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得化合物13(黄色油状液体，140mg)。

[0148] 化合物12的合成

[0149] 将化合物13(140mg，0.27mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(33mg，0.81mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物1
经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物12(白色固体，64mg，48％)：H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.47‑7.31(m,4H),7.18‑7.06(m,3H),7.02(s,2H),6.99(s,2H),4.05+
(s,4H),3.25‑3.07(m,8H),2.25(s,6H),1.45(s,6H).MS(ESI):m/z 489.4[M+H]。

[0150] 实施例13

[0151] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑苯氧基苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物13)

[0152]

[0153] 参照实施例12的方法，不经水解制得化合物13(黄色油状液体，140mg，45％)：1H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.41‑7.15(m,4H),7.12‑7.05(m,1H),7.03‑6.91(m,4H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(s,2H),3.38(s,2H),2.66‑2.33(m,8H),2.17(s,6H),1.45+
(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 517.4[M+H]。

[0154] 实施例14

[0155] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(甲硫基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物14)

[0156]

[0157] 参照实施例12的方法，将实施例12中的4‑苯氧基苯甲醛替换成4‑(甲基巯基)苯甲1
醛，制得化合物14(白色固体，30mg，76％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.30‑7.11(m,4H),
6.89(s,2H),3.41(s,2H),3.32(s,2H),2.45(s,3H),2.41‑2.25(m,8H),2.14(s,6H),1.33+
(s,6H).MS(ESI):m/z 443.3[M+H]。

[0158] 实施例15

[0159] 2‑(4‑((4‑(4‑甲氧基苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物15)

[0160]

[0161] 参照实施例12的方法，将实施例12中的4‑苯氧基苯甲醛替换成对甲氧基苯甲醛，1
制得化合物15(白色固体，30mg，47％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.18(s,2H),6.99‑6.73(m,4H),3.73(s,3H),3.39(s,2H),3.33(s,2H),2.42‑2.25(m,8H),2.15(s,6H),1.34(s,+
6H).MS(ESI):m/z 427.3[M+H]。

[0162] 实施例16

[0163] 2‑(4‑((4‑(4‑氟苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物16)

[0164]

[0165] 参照实施例12的方法，将实施例12中的4‑苯氧基苯甲醛替换成对氟苯甲醛，I‑6替1
换为I‑6盐酸盐，制得化合物16(白色固体，128mg，68％)：H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.19‑6.99(m,4H),3.96(s,2H),3.78(s,2H),3.09‑+
2.98(m,4H),2.87‑2.75(m,4H),2.27(s,6H),1.45(s,6H).MS(ESI):m/z415.3[M+H]。

[0166] 实施例17

[0167] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑苯基哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物17)[0168]

[0169] 化合物N‑1的合成

[0170] 将中间体化合物I‑5(250mg，0.76mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(160mg，1.17mmol)和N‑苯基哌嗪(148mg，0.91mmol)。将体系在室温条件下反应5小时。反应结束后，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化，得化合物N‑1(黄色油状液体，200mg)。

[0171] 化合物17的合成

[0172] 将化合物N‑1(70mg，0.14mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(28mg，0.7mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物1
经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物17(白色固体，58mg，81％)：H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.29‑7.17(m,2H),7.07(s,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.91‑6.80(m,
1H),3.82(s,2H),3.30‑3.23(m,4H),3.02‑2.90(m,4H),2.27(s,6H),1.43(s,6H).MS(ESI):
+
m/z 383.2[M+H]。

[0173] 实施例18

[0174] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物18)

[0175]

[0176] 参照实施例17的方法，将实施例17中的N‑苯基哌嗪替换成1‑(4‑三氟甲基苯基)哌1
嗪，制得化合物18(白色固体，64mg，84％)：H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.48(d,J＝8.7Hz,2H),
7.08‑6.92(m,4H),3.72(s,2H),3.42‑3.32(m,4H),2.89‑2.80(m,4H),2.26(s,6H),1.43(s,+
6H).MS(ESI):m/z 451.2[M+H]。

[0177] 实施例19

[0178] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物19)

[0179]

[0180] 参照实施例18的方法，不经水解制得化合物19(黄色油状液体，41mg，10％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.03‑6.83(m,4H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.43(s,2H),3.35‑3.17(m,4H),2.65‑2.48(m,4H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.35(t,J＝+
7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]。

[0181] 实施例20

[0182] 2‑(4‑((4‑苄基哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物20)[0183]

[0184] 参照实施例1的方法，将实施例1中的I‑6替换为I‑6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成1
溴化苄，制得化合物20(白色固体，58mg，81％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.48‑7.13(m,
5H),6.89(s,2H),3.46(s,2H),3.33(s,2H),2.40‑2.25(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).MS+
(ESI):m/z 397.3[M+H]。

[0185] 实施例21

[0186] 2‑(4‑((4‑苄基哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物21)

[0187]

[0188] 参照实施例20的方法，不经水解制得化合物21(黄色油状液体，150mg，57％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32‑7.23(m,5H),6.89(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.37(s,2H),2.72‑2.38(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):
+
m/z 425.3[M+H]。

[0189] 实施例22

[0190] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(2‑(4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)乙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物22)

[0191]

[0192] 化合物P‑2的合成

[0193] 将化合物P‑1(1.01g，2.84mmol)和叔丁醇钾(340mg，3.03mmol)放置于三颈瓶中，氩气保护，换气三次。在冰浴下，缓慢滴入无水四氢呋喃(10mL)，加毕，将体系在室温条件下反应1小时。将体系移至冰浴下，将含化合物I‑3(500mg，1.89mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液缓慢滴入上述体系中，加毕，将体系在室温条件下反应24小时。反应结束后，加饱和氯化铵(50mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物P‑2(黄色油状液体，157mg)。

[0194] 化合物P‑3的合成

[0195] 将化合物P‑2(150mg，0.57mmol)放置于三颈瓶中，氩气保护，换气三次。加入无水四氢呋喃(5mL)溶解。在冰浴下，缓慢滴入1N硼烷四氢呋喃溶液(0.9mL，0.86mmol)，加毕，将体系在室温条件下反应4小时。反应结束后，在冰浴下加水(5mL)淬灭反应，滴入4N氢氧化钠溶液(0.6mL，2.28mmol)和30％过氧化氢溶液(1mL),加毕，将体系在室温条件下反应4小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物P‑3(黄色油状液体，86mg)。

[0196] 化合物P‑4的合成

[0197] 将化合物P‑3(86mg，0.31mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)，加入四溴化碳(145mg，0.47mmol)，在冰浴下，缓慢滴入含三苯基膦(124mg，0.47mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物P‑4(无色油状液体，89mg)。

[0198] 化合物23的合成

[0199] 将化合物P‑4(92mg，0.27mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(74mg，0.53mmol)和1‑(4‑三氟甲基苯基)哌嗪(92mg，0.40mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7：1)纯化，得化合物23(白色固体，
145mg)。

[0200] 化合物22的合成

[0201] 将化合物23(72mg，0.15mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(17mg，0.43mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5),合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物1
经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物22(白色固体，56mg，67％): H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(s,2H),3.32‑+
3.23(m,4H),2.82‑2.48(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 465.2[M+H]。

[0202] 实施例23

[0203] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(2‑(4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)乙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物23)

[0204]

[0205] 参照实施例22的方法，不经水解制得化合物23(黄色油状液体，56mg，46％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.40‑3.26(m,4H),2.82‑2.48(m,8H),2.17(s,6H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝+7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 493.2[M+H]。

[0206] 实施例24

[0207] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(2‑(4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)乙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物24)

[0208]

[0209] 参照实施例22的方法，将实施例22中的1‑(4‑三氟甲基苯基)哌嗪替换成1‑(4‑(三1
氟甲基)苄基)哌嗪，制得化合物24(白色固体，55mg，40％)：H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),6.74(s,2H),3.62(s,2H),3.19‑2.80(m,8H),2.73‑+
2.60(m,4H),2.26(s,6H),1.44(s,6H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]。

[0210] 实施例25

[0211] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(2‑(4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)乙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物25)

[0212]

[0213] 参照实施例24的方法，不经水解制得化合物25(黄色油状液体，145mg，65％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),6.78(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.74‑2.62(m,2H),2.82‑2.38(m,10H),2.16(s,6H),1.45(s,+6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 507.3[M+H]。

[0214] 实施例26

[0215] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(3‑(4‑(三氟甲基)苯基)丙基)哌嗪‑1‑基)甲基)(化合物26)

[0216]

[0217] 化合物Q‑2的合成

[0218] 将化合物Q‑1(500mg，2.3mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，在冰浴下，缓慢滴入1N硼烷四氢呋喃溶液(3.5mL，3.45mmol)，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，在冰浴下加入水(20mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，减压蒸除溶剂，得含有化合物Q‑2的残余物，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0219] 化合物Q‑3的合成

[0220] 将含有化合物Q‑2的上步反应后处理得到的全部残余物溶于无水二氯甲烷(5mL)，在冰浴下缓慢滴入三溴化磷(324μL，3.45mmol)，加毕，将体系移至室温反应2小时。反应结束后，在冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化，得化合物Q‑3(黄色油状液体，128mg)。

[0221] 化合物27的合成

[0222] 将化合物Q‑3(128mg，0.48mmol)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸钾(265mg，1.92mmol)和化合物I‑6(196mg，0.48mmol)。将体系移入油浴中，65℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物27(黄色油状液体，126mg)。

[0223] 化合物26的合成

[0224] 将化合物27(126mg，0.24mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(29mg，0.73mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物1
经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物26(白色固体，40mg，33％): H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(s,2H),3.65(s,
2H),2.98‑2.63(m,12H),2.25(s,6H),2.04‑1.91(m,2H),1.40(s,6H).MS(ESI):m/z 493.2+
[M+H]。

[0225] 实施例27

[0226] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(3‑(4‑(三氟甲基)苯基)丙基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物27)

[0227]

[0228] 参照实施例26的方法，不经水解制得化合物27(黄色油状液体，126mg，51％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝9.1Hz,2H),6.90(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.37(s,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.56‑2.40(m,8H),2.39‑2.30(m,2H),2.18(s,6H),1.90‑1.73(m,2H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 521.4[M+
+H]。

[0229] 实施例28

[0230] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(3‑(4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)丙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物28)

[0231]

[0232] 化合物R‑2的合成

[0233] 将化合物I‑3(1g，3.79mmol)、R‑1(557mg，3.86mmol)和三乙胺(635μL，4.55mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(20mL)，在冰浴下加入甲酸(430μL，11.37mmol)，反应5分钟后，将体系移至油浴中，100℃条件下反应12小时。反应结束后，加入1N盐酸(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物R‑2(黄色固体，874mg)。

[0234] 化合物R‑3的合成

[0235] 将化合物R‑2(280mg，0.91mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，在冰浴下，缓慢滴入1N硼烷四氢呋喃溶液(3.5mL,3.45mmol)，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，在冰浴下加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：1)纯化，得化合物R‑3(黄色油状液体，100mg)。

[0236] 化合物R‑4的合成

[0237] 将化合物R‑3(100mg，0.34mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，加入四溴化碳(212mg，0.68mmol)，在冰浴下，缓慢分批加入三苯基膦(179mg，0.68mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物R‑4(淡黄色油状液体，126mg)。

[0238] 化合物29的合成

[0239] 将化合物R‑4(125mg，0.35mmol)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸钾(97mg，0.70mmol)和1‑(4‑三氟甲基苯基)哌嗪(121mg，0.53mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应5小时。
反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物29(无色油状液体，44mg)。

[0240] 化合物28的合成

[0241] 称取化合物29(107mg，0.21mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(26mg，0.63mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余1
物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物28(白色固体，48mg，48％)：H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(s,2H),3.50‑
3.35(m,4H),2.96‑2.79(m,4H),2.69‑2.57(m,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),2.16(s,6H),+
2.03‑1.81(m,2H),1.44(s,6H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]。

[0242] 实施例29

[0243] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(3‑(4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)丙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物29)

[0244]

[0245] 参照实施例28的方法，不经水解制得化合物29(黄色油状液体，63mg，60％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(s,2H),4.37‑4.08(m,2H),3.41‑3.13(m,4H),2.66‑2.48(m,6H),2.46‑2.34(m,2H),2.17(s,6H),1.89‑+
1.74(m,2H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 507.2[M+H]。

[0246] 实施例30

[0247] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(3‑(4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)丙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物30)

[0248]

[0249] 参照实施例28的方法，将实施例28中的1‑(4‑三氟甲基苯基)哌嗪替换成1‑(4‑(三1
氟甲基)苄基)哌嗪，制得化合物30(白色固体，96mg，49％)：H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(s,2H),3.68(s,2H),3.14‑3.01(m,4H),2.98‑
2.83(m,2H),2.76‑2.61(m,4H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,6H),2.09‑1.85(m,2H),+
1.39(s,6H).MS(ESI):m/z 493.3[M+H]。

[0250] 实施例31

[0251] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(3‑(4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)丙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物31)

[0252]

[0253] 参照实施例30的方法，不经水解制得化合物31(黄色油状液体，238mg，82％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),2.55‑2.41(m,10H),2.38‑2.27(m,2H),2.16(s,6H),1.87‑1.64+(m,2H),1.45(s,6H),1.38‑1.28(m,3H).MS(ESI):m/z 521.3[M+H]。

[0254] 实施例32

[0255] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物32)

[0256]

[0257] 化合物T‑2的合成

[0258] 将化合物T‑1(2g，9.95mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(4.2g，29.9mmol)和2‑溴代异丁酸乙酯(3mL,19.9mmol),将体系移入油浴中，80℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40：1)纯化，得化合物T‑2(黄色油状液体，530mg)。

[0259] 化合物33的合成

[0260] 将叔丁醇钠(68mg，0.70mmol)和醋酸钯(2mg，0.01mmol)放置于史莱克管中，氩气保护，换气三次。加入化合物T‑2(100mg，0.32mmol)、1‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪(118mg，0.48mmol)、1N特丁基膦(20μL，0.02mmol)和无水甲苯(2mL)。将体系移入油浴中，70℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：
1)纯化，得化合物33(黄色油状液体，60mg)。

[0261] 化合物32的合成

[0262] 将化合物33(60mg，0.13mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(15mg，0.38mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物1
经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝7：1)纯化，得化合物32(白色固体，20mg，36％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),6.52(s,2H),3.61(s,
2H),3.49‑3.37(m,4H),3.08‑3.01(m,4H)2.13(s,6H),1.29(s,6H).MS(ESI):m/z 451.3[M++
H]。

[0263] 实施例33

[0264] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物33)

[0265]

[0266] 参照实施例32的方法，不经水解制得化合物33(黄色油状液体，60mg，39％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝7.7Hz,2H),6.52(s,2H),4.31‑4.23(m,2H),3.60(s,2H),3.30‑3.03(m,4H),2.81‑2.44(m,4H),2.16(s,6H),1.44(s,6H),+
1.38‑1.31(m,3H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]。

[0267] 实施例34

[0268] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物34)

[0269]

[0270] 参照实施例32的方法，将实施例32中的1‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪替换成1‑(4‑1
三氟甲基苯基)哌嗪，制得化合物34(白色固体，40mg，51％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.63(s,2H),3.42‑3.37(m,4H),3.22‑3.16(m,+
4H),2.14(s,6H),1.52(s,6H).MS(ESI):m/z 435.2[M+H]。

[0271] 实施例35

[0272] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物35)

[0273]

[0274] 参照实施例34的方法，不经水解制得化合物35(白色固体，30mg，10％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.47‑3.34(m,4H),3.27‑3.14(m,4H),2.19(s,6H),1.43(s,6H),1.35(t,J＝+
7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 493.2[M+H]。

[0275] 实施例36

[0276] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(3‑(4‑(甲硫基)苯基)丙基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物36)

[0277]

[0278] 化合物U‑2的合成

[0279] 将化合物U‑1(2g，13.14mmol)、R‑1(2.3g，15.77mmol)和三乙胺(2.8mL，19.71mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(20mL)，在冰浴下加入甲酸(1.5mL，39.42mmol)，反应5分钟后，将体系移至油浴中，100℃条件下反应12小时。反应结束后，加入1N盐酸(30mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物U‑2(黄色固体，2.43g)。

[0280] 化合物U‑3的合成

[0281] 将化合物U‑2(1g，5.10mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，在冰浴下缓慢滴入1N硼烷四氢呋喃溶液(8mL，8mmol)，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，在冰浴下加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得含有化合物U‑3的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0282] 化合物U‑4的合成

[0283] 将含有化合物U‑3的全部粗品溶于无水二氯甲烷(20mL)，加入四溴化碳(2.4g，7.65mmol)，在冰浴下缓慢分批加入三苯基膦(1.9g，7.14mmol)，加毕，将体系移至室温反应
7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物U‑4(淡黄色油状液体，1.19g)。

[0284] 化合物37的合成

[0285] 将化合物U‑4(200mg，0.82mmol)溶于N,N‑二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(227mg，1.64mmol)和化合物I‑6(328mg，0.98mmol)，室温反应5小时。反应结束后，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物37(无色油状液体，44mg)。

[0286] 化合物36的合成

[0287] 将化合物37(107mg，0.21mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(26mg，0.63mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗1
脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物36(白色固体，15mg，15％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.23‑7.06(m,4H),6.90(s,2H),3.33(s,2H),2.58‑2.47(m,5H),2.41‑2.32(m,
8H),2.32‑2.22(m,2H),2.15(s,6H),1.79‑1.61(m,2H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for +
C27H39N2O3S[M+H]471.26814,found471.26922。

[0288] 实施例37

[0289] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(3‑(4‑(甲硫基)苯基)丙基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物37)

[0290]

[0291] 参照实施例36的方法，不经水解制得化合物37(黄色油状液体，200mg，49％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.37(s,2H),2.64‑2.54(m,2H),2.50‑2.42(m,11H),2.39‑2.31(m,2H),2.18(s,6H),1.84‑1.70(m,2H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 499.3[M+H+]。

[0292] 实施例38

[0293] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(甲硫基)苯乙基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物38)

[0294]

[0295] 参照实施例36的方法，将实施例36中的U‑2替换成2‑[4‑(甲基硫代)苯基]乙酸，制1
得化合物38(白色固体，47mg，60％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.22‑7.09(m,4H),6.89(s,
2H),3.31(s,2H),2.74‑2.58(m,2H),2.51‑2.48(m,9H),2.38‑2.24(m,4H),2.15(s,6H),+
1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C26H37N2O3S[M+H]457.25249,found457.25201。

[0296] 实施例39

[0297] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(甲硫基)苯乙基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物39)

[0298]

[0299] 参照实施例38的制备方法，不经水解制得化合物39(黄色油状液体，143mg，30％)1
：H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.39(s,2H),2.87‑2.71(m,2H),2.63‑2.47(m,13H),2.18(s,6H),1.46+
(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 485.3[M+H]。

[0300] 实施例40

[0301] (R)‑2‑(2,6‑二甲基‑4‑((3‑甲基‑4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物40)

[0302]

[0303] 化合物W‑2的合成

[0304] 将化合物W‑1(1g，5mmol)和对三氟甲基溴化苄(1.32g，5.5mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸钾(1.4g，10mmol)，于室温下搅拌12小时后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得化合物W‑2(无色油状液体，1.68g)。

[0305] 化合物W‑3的合成

[0306] 将化合物W‑2(1.68g，4.69mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，缓慢滴入氯化氢的乙醇溶液(5mL)，于室温下搅拌6小时后，减压蒸除溶剂，得化合物W‑3(白色固体)，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0307] 化合物40的合成

[0308] 参照实施例17的制备方法，将N‑苯基哌嗪替换为化合物W‑3，得到化合物40(白色1
固体，116mg，50％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ13.14‑12.37(m,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,2H),
7.52(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(s,2H),4.00(d,J＝14.1Hz,1H),3.40‑3.18(m,4H),2.66‑2.52(m,2H),2.45‑2.42(m,1H),2.15‑2.09(m,8H),1.91(t,J＝9.5Hz,1H),1.33(s,6H),1.03(t,+
J＝5.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]。

[0309] 实施例41

[0310] (R)‑2‑(2,6‑二甲基‑4‑((3‑甲基‑4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物41)

[0311]

[0312] 参照实施例40的方法，不经水解制得化合物41(黄色油状液体，507mg，79％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),6.91(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(d,J＝14.1Hz,1H),3.36(s,2H),3.22(d,J＝13.8Hz,1H),2.77‑2.46(m,4H),2.18(s,8H),2.07‑1.90(m,1H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(d,J＝
+
5.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 507.3[M+H]。

[0313] 实施例42

[0314] (R)‑2‑(2,6‑二甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物42)

[0315]

[0316]

[0317] 化合物X‑1的合成

[0318] 将化合物W‑1(234mg，1.17mmol)和I‑5(500mg，1.52mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸钾(323mg，2.34mmol)，于室温下搅拌12小时后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物X‑1(无色油状液体，436mg)。

[0319] 化合物X‑2的合成

[0320] 将化合物X‑1(436mg，0.97mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，缓慢滴入氯化氢的乙醇溶液(5mL)，于室温下搅拌6小时后，减压蒸除溶剂，得化合物X‑3(黄色固体)，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0321] 化合物42的合成

[0322] 参照实施例1的制备方法，将I‑6替换为化合物X‑2，对氰基溴化苄替换成对三氟甲1
基溴化苄，得到化合物42(白色固体，85mg，29％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.66(d,J＝
7.9Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(s,2H),4.00(d,J＝14.1Hz,1H),3.40‑3.18(m,
4H),2.66‑2.52(m,2H),2.45‑2.42(m,1H),2.21‑2.04(m,8H),1.91(t,J＝9.5Hz,1H),1.33+
(s,6H),1.03(t,J＝5.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]。

[0323] 实施例43

[0324] (R)‑2‑(2,6‑二甲基‑4‑((2‑甲基‑4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物43)

[0325]

[0326] 参照实施例42的方法，不经水解制得化合物43(黄色油状液体，308mg，61％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(d,J＝13.0Hz,1H),3.51(s,2H),3.01(d,J＝13.0Hz,1H),2.75‑2.54(m,3H),2.51‑2.36(m,1H),2.28‑2.10(m,8H),2.09‑1.94(m,1H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝+
7.1Hz,3H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C28H38F3N2O3[M+H]507.28345,found 507.28830。

[0327] 实施例44

[0328] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(甲硫基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物44)

[0329]

[0330]

[0331] 化合物45的合成

[0332] 将叔丁醇钠(212mg，2.2mmol)和醋酸钯(5mg，0.02mmol)放置于史莱克管中，氩气保护，加入4‑碘茴香硫醚(376mg，1.5mmol)、I‑6(335mg，1mmol)、1N特丁基膦(50μL，0.05mmol)和无水甲苯(2mL),将体系移入油浴中，70℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：1)纯化，得化合物45(黄色油状液体，114mg)。

[0333] 化合物44的合成

[0334] 将化合物45(114mg，0.25mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(30mg，0.75mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物1
经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝7：1)纯化，得化合物44(白色固体，10mg，9％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(s,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),3.47‑3.22+
(m,10H),2.39(s,3H),2.17(s,6H),1.36(s,6H).MS(ESI):m/z 429.2[M+H]。

[0335] 实施例45

[0336] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(甲硫基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物45)

[0337]

[0338] 参照实施例44的方法，不经水解制得化合物45(黄色油状液体，114mg，25％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(s,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,2H),3.173.01(m,4H),2.62‑2.44(m,4H),2.35(s,3H),2.12(s,6H),+1.40(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 457.3[M+H]。

[0339] 实施例46

[0340] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲氧基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物46)

[0341]

[0342] 参照实施例1的方法，将实施例1中的I‑6替换为I‑6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成1
对三氟甲氧基溴化苄，制得化合物46(白色固体，151mg，47％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ
7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,2H),3.48(s,2H),3.32(s,2H),
+
2.42‑3.32(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31F3N2O4[M+H]
481.2314,found 481.2312。

[0343] 实施例47

[0344] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲氧基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物47)

[0345]

[0346] 参照实施例46的方法，不经水解制得化合物47(黄色油状液体，95mg，25％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.37(s,2H),2.59‑2.39(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.34+(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 509.3[M+H]。

[0347] 实施例48

[0348] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(甲基磺酰基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物48)

[0349]

[0350] 参照实施例1的方法，将实施例1中的I‑6替换为I‑6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成1
4‑(甲磺酰基)苄溴，制得化合物48(白色固体，83mg，23％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(s,2H),3.57(s,2H),3.35(s,2H),3.19(s,+
3H),2.44‑2.30(m,8H),2.14(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H32N2O5S[M+H]
475.22667,found 475.22597。

[0351] 实施例49

[0352] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(甲基磺酰基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物49)

[0353]

[0354] 参照实施例48的方法，不经水解制得化合物49(黄色油状液体，494mg，98％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),3.45(s,2H),3.04(s,3H),2.63‑2.42(m,8H),2.17(s,6H),1.45+(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 503.2[M+H]。

[0355] 实施例50

[0356] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(4‑(4‑(甲硫基)苄基)哌嗪‑1‑基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物50)

[0357]

[0358] 化合物Z‑1的合成

[0359] 将4‑甲硫基苯甲醛(16.4g，107.38mmol)和N‑Boc哌嗪(5g，26.85mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(150mL)，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(23g，107.38mmol)，于室温下搅拌24小时后，加入水(150mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(200mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，得化合物Z‑1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0360] 化合物Z‑2的合成

[0361] 将全部化合物Z‑1的粗品溶于乙酸乙酯(50mL)，缓慢滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液(20mL)，于室温下搅拌6小时后，减压蒸除溶剂，得化合物Z‑2(白色固体)，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0362] 化合物50的合成

[0363] 参照实施例32的方法，将实施例32中的1‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪替换成化合物1
Z‑2，制得化合物50(白色固体，106mg，64％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.70(d,J＝8.0Hz,
2H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),6.52(s,2H),3.61(s,2H),3.49‑3.37(m,4H),3.08‑3.01(m,+
4H),2.13(s,6H),1.28(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H32N2O3S[M+H] 429.2212,found 
429.2204。

[0364] 实施例51

[0365] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(4‑(4‑(甲硫基)苄基)哌嗪‑1‑基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物51)

[0366]

[0367] 参照实施例50的方法，不经水解制得化合物51(黄色油状液体，179mg，62％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30‑7.16(m,4H),6.51(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.16‑3.06(m,4H),2.60‑2.53(m,4H),2.48(s,3H),2.15(s,6H),1.43(s,6H),1.34(t,J＝+
7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 457.3[M+H]。

[0368] 实施例52

[0369] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(2‑(4‑(4‑(甲硫基)苄基)哌嗪‑1‑基)乙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物52)

[0370]

[0371] 参照实施例22的方法，将实施例22中的1‑(4‑三氟甲基苯基)哌嗪替换成化合物Z‑1
2，制得化合物52(白色固体，50mg，58％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.29‑7.16(m,4H),6.82(s,2H),3.42(s,2H),2.62‑2.55(m,4H),2.49‑2.43(m,5H),2.41‑2.30(m,8H),2.12(s,6H),+
1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C26H37N2O3S[M+H]457.25249,found 457.25164。

[0372] 实施例53

[0373] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(2‑(4‑(4‑(甲硫基)苄基)哌嗪‑1‑基)乙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物53)

[0374]

[0375] 参照实施例52的方法，不经水解制得化合物53(黄色油状液，95mg，25％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30‑7.15(m，4H)，6.78(s，2H)，4.31‑4.20(m，2H)，3.47(s，2H),2.70‑+2.39(m,15H),2.16(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z485.3[M+H]。

[0376] 实施例54

[0377] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(3‑(4‑(4‑(甲硫基)苄基)哌嗪‑1‑基)丙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物54)

[0378]

[0379] 参照实施例28的方法，将实施例28中的1‑(4‑三氟甲基苯基)哌嗪替换成化合物Z‑1
2，制得化合物54(白色固体，212mg，66％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.24‑7.20(m,4H),
6.80(s,2H),3.41(s,2H),2.46‑2.39(m,5H),2.31‑2.24(m,10H),2.13(s,6H),1.75‑1.59+
(m,2H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C27H38N2O3S[M+H]471.2681,found471.2679。

[0380] 实施例55

[0381] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(3‑(4‑(4‑(甲硫基)苄基)哌嗪‑1‑基)丙基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物55)

[0382]

[0383] 参照实施例54的方法，不经水解制得化合物55(黄色油状液体，309mg，60％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26‑7.16(m,4H),6.76(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),2.59‑2.41(m,13H),2.38‑2.29(m,2H),2.15(s,6H),1.85‑1.68(m,2H),1.45(s,6H),1.33+
(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 499.3[M+H]。

[0384] 实施例56

[0385] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(3‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物56)

[0386]

[0387] 参照实施例1的方法，将实施例1中的I‑6替换为I‑6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成1
3‑三氟甲基苄溴，制得化合物56(白色固体，65mg，25％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.68‑
7.49(m,4H),6.88(s,2H),3.55(s,2H),3.32(s,2H),2.46‑2.26(m,8H),2.15(s,6H),1.32+
(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31F3N2O3[M+H]465.2365,found 465.2364。

[0388] 实施例57

[0389] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(3‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物57)

[0390]

[0391] 参照实施例56的方法，不经水解制得化合物57(黄色油状液体，287mg，58％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,2H),7.45‑7.36(m,1H),6.90(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.39(s,2H),2.58‑2.36(m,8H),2.17(s,6H),1.44(s,+
6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 501.3[M+H]。

[0392] 实施例58

[0393] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(2‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物58)

[0394]

[0395] 参照实施例1的方法，将实施例1中的I‑6替换为I‑6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成1
2‑三氟甲基苄溴，制得化合物58(白色固体，141mg，36％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.71‑7.59(m,2H),7.50‑7.39(m,1H),6.90(s,2H),3.60(s,2H),3.33(s,+
2H),2.47‑2.32(m,8H),2.15(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 465.3[M+H]。

[0396] 实施例59

[0397] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(2‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物59)

[0398]

[0399] 参照实施例58的方法，不经水解制得化合物59(黄色油状液体，425mg，86％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),6.90(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(s,2H),3.39(s,2H),
7.56‑7.39(m,8H),2.18(s,6H),1.46(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 493.3[M+
+H]。

[0400] 实施例60

[0401] 2‑(2‑氯‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物60)

[0402]

[0403] 化合物EF‑1的合成

[0404] 将对三氟甲基苄溴(50g，209mmol)溶于乙腈(200mL)中，加入N,N‑二异丙基乙胺(47mL,280mmol)和N‑Boc哌嗪(26g，140mmol)。将体系在室温下反应8小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(200mL)稀释，用二氯甲烷萃取(200mL x 6)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物EF‑1的粗品，不经进一步处理，直接进行下一步反应。

[0405] 化合物EF‑2的合成

[0406] 将全部化合物EF‑1的粗品溶于乙醇(300mL)，缓慢滴入氯化氢的乙醇溶液(200mL)，于室温下搅拌24小时后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌1小时后抽滤得滤质EF‑2(白色固体，40g)。

[0407] 化合物EF‑3的合成

[0408] 将3‑氯‑4‑羟基苯甲醛(2g，12.77mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入2‑溴代异丁酸乙酯(3mL,19.16mmol)和碳酸铯(6.8g，20.94mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应24小时。反应结束后，用布氏漏斗抽滤，滤液加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(200mL x 6)，合并有机相，用1N氢氧化钠洗涤(200mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得化合物EF‑3(黄色油状液体，2.59g)。

[0409] 化合物61的合成

[0410] 将EF‑3(416mg，2.0mmol)、EF‑2(318mg，1.0mmol)和乙酸钠(246mg，3.0mmol)置于反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，在冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(424mg，2.0mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物61(黄色油状液体，226mg)。

[0411] 化合物60的合成

[0412] 将化合物61(226mg，0.45mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(55mg，1.36mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层
1
析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物60(白色固体，127mg，60％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),
7.15(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.43(s,2H),2.45‑2.36+
(m,8H),1.51(s,6H).MS(ESI):m/z 471.2[M+H]。

[0413] 实施例61

[0414] 2‑(2‑氯‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物61)

[0415]

[0416] 参照实施例60的方法，不经水解制得化合物61(黄色油状液体，226mg，45％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,
2H),3.41(s,2H),2.55‑2.36(m,8H),1.60(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z +
499.2[M+H]。

[0417] 实施例62

[0418] 2‑(2‑氟‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物62)

[0419]

[0420] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成3‑氟‑4‑羟基苯1
甲醛，制得化合物62(白色固体，135mg，30％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,
2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝12.0Hz,1H),7.02‑6.88(m,2H),3.55(s,2H),3.39+
(s,2H),2.45‑2.36(m,8H),1.47(s,6H).MS(ESI):m/z 455.2[M+H]。

[0421] 实施例63

[0422] 2‑(2‑氟‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物63)

[0423]

[0424] 参照实施例62的方法，不经水解制得化合物63(黄色油状液体，487mg，82％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.09‑7.02(m,1H),6.94‑6.85(m,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.44(s,2H),2.49‑2.38(m,8H),+
1.57(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 483.2[M+H]。

[0425] 实施例64

[0426] 2‑(2,6‑二氟‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物64)

[0427]

[0428] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成3,5‑二氟‑4‑羟1
基苯甲醛，制得化合物64(白色固体，67mg，59％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝
7.5Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),3.56(s,2H),3.43(s,2H),2.47‑+
2.37(m,8H),1.42(s,6H).MS(ESI):m/z 511.2[M+K]。

[0429] 实施例65

[0430] 2‑(2,6‑二氟‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物65)

[0431]

[0432] 参照实施例64的方法，不经水解制得化合物65(黄色油状液体，120mg，20％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.93‑6.71(m,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.41(s,2H),2.59‑2.32(m,8H),1.54(s,6H),1.31(t,J+
＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 501.3[M+H]。

[0433] 实施例66

[0434] 2‑(2,6‑二氯‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物66)

[0435]

[0436] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成3,5‑二氯‑4‑羟1
基苯甲醛，制得化合物66(白色固体，127mg，60％)：H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝
8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.40+
(s,2H),2.58‑2.38(m,8H),1.57(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H25Cl2F3N2O3[M+H]
505.1273,found 505.1264。

[0437] 实施例67

[0438] 2‑(2,6‑二氯‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物67)

[0439]

[0440] 参照实施例66的方法，不经水解制得化合物67(黄色油状液体，252mg，51％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.40(s,2H),2.57‑2.39(m,8H,1.57(s,6H),1.35(t,J＝5.2Hz,+3H).MS(ESI):m/z 533.2[M+H]。

[0441] 实施例68

[0442] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑((4'‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物68)

[0443]

[0444] 化合物69的合成

[0445] 将4‑三氟甲基苯硼酸(114mg，0.6mmol)、四(三苯基膦)钯(139mg，0.12mmol)和磷酸钾(128mg，0.6mmol)置于史莱克管中，氩气置换三次后，加入含化合物7(200mg，0.40mmol)的二氧六环/水(2mL/100μL)溶液，将体系移至油浴中，80℃条件下反应8小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化，得化合物69(黄色固体，158mg)。

[0446] 化合物68的合成

[0447] 将化合物69(155mg，0.27mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(33mg，0.82mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层
1
析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物68(白色固体，100mg，69％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),
7.42(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(s,2H),3.51(s,2H),3.32(s,2H),2.40‑2.32(m,8H),2.15(s,+
6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 541.4[M+H]。

[0448] 实施例69

[0449] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑((4'‑(三氟甲基)‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物69)

[0450]

[0451] 参照实施例68的方法，不经水解制得化合物69(黄色固体，158mg，69％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71‑7.64(m,4H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.39(s,2H),2.55‑2.45(m,8H),2.17(s,6H),+1.45(s,6H),1.38‑1.31(m,3H).MS(ESI):m/z 569.4[M+H]。

[0452] 实施例70

[0453] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑((4'‑(三氟甲氧基)‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物70)

[0454]

[0455] 参照实施例68的方法，将4‑三氟甲基苯硼酸替换为4‑三氟甲氧基苯硼酸制得化合1
物70(白色固体，178mg，65％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.46‑7.32(m,4H),6.89(s,2H),3.50(s,1H),3.32(s,2H),2.43‑2.33(m,8H),+
2.15(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C31H36F3N2O4[M+H] 557.2627,found 
557.2630。

[0456] 实施例71

[0457] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑((4'‑(三氟甲氧基)‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物71)

[0458]

[0459] 参照实施例70的方法，不经水解制得化合物71(黄色油状液体，286mg，82％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝6.7Hz,2H),6.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.41(s,2H),
2.59‑2.44(m,8H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 585.4[M+
+H]。

[0460] 实施例72

[0461] 2‑(4‑((4‑(4‑(呋喃‑2‑基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物72)

[0462]

[0463] 参照实施例68的方法，将4‑三氟甲基苯硼酸替换为2‑呋喃苯硼酸频哪醇酯制得化1
合物72(白色固体，60mg，45％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.72(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,
2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),6.91‑6.84(m,3H),6.58(s,1H),3.46(s,2H),3.32(s,2H),
+
2.44‑2.30(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C28H35N2O4[M+H]
463.2597,found 463.2601。

[0464] 实施例73

[0465] 2‑(4‑((4‑(4‑(呋喃‑2‑基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物73)

[0466]

[0467] 参照实施例72的方法，不经水解制得化合物73(黄色油状液体，143mg，73％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(s,1H),7.40‑7.29(m,2H),6.91(s,2H),6.63(d,J＝3.3Hz,1H),6.51‑6.42(m,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.40(s,
2H),2.62‑2.36(m,8H),2.19(s,6H),1.46(s,6H),1.39‑1.34(m,3H).MS(ESI):m/z 491.3[M+
+H]。

[0468] 实施例74

[0469] 2‑(3‑羟基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物74)

[0470]

[0471] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成2,4‑二羟基苯1
甲醛，制得化合物66(白色固体，70mg，58％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.68(d,J＝8.0Hz,
2H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),6.30‑6.15(m,2H),3.62‑3.54(m,4H),+
2.43‑2.38(m,8H),1.47(s,6H).MS(ESI):m/z 453.3[M+H]。

[0472] 实施例75

[0473] 2‑(3‑羟基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物75)

[0474]

[0475] 参照实施例74的方法，不经水解制得化合物75(无色油状液体，100mg，52％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.34(s,1H),6.28(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,2H),3.57(s,2H),2.72‑2.26(m,8H),1.59(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 481.3[M+H+
]。

[0476] 实施例76

[0477] 2‑(3‑(2‑(丁‑2‑炔‑1‑基氧基)乙氧基)‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物76)

[0478]

[0479]

[0480] 化合物FG‑1的合成

[0481] 将乙二醇(4.2mL,75.2mmol)溶于无水N,N‑二甲基甲酰胺(20mL)中，在冰浴下缓慢分批加入氢化钠(60％)(540mg，22.5mmol)，加毕，将体系在冰浴条件下反应15分钟后，将体系移入油浴中，80℃条件下反应12小时。反应结束后，加饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物FG‑1(黄色油状液体，377mg)。

[0482] 化合物FG‑2的合成

[0483] 将化合物FG‑1(300mg，2.63mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，加入四溴化碳(1.3g，3.95mmol)，在冰浴下，分批加入三苯基膦(966mg，3.68mmol)，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物FG‑2(黄色油状液体，240mg)。

[0484] 化合物77的合成

[0485] 将氢化钠(60％)(28mg，0.68mmol)放置于三颈瓶中，用氩气换气三次。将化合物75(272mg，0.56mmol)溶于无水N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴下缓慢滴加至上述三颈瓶中，将体系在室温条件下反应1小时后，移至冰浴，将含FG‑2(120mg，0.68mmol)的无水N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液缓慢滴入体系中，加毕，将体系移入油浴中，80℃条件下反应24小时。反应结束后，加饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝70：1)纯化，得化合物77(黄色油状液体，148mg)。

[0486] 化合物76的合成

[0487] 将化合物77(145mg，0.27mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(33mg，0.82mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层
1
析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物76(白色固体，91mg，62％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),
6.46(s,1H),6.36(d,J＝6.8Hz,1H),4.23‑4.09(m,2H),4.06‑3.98(m,2H),3.79‑3.69(m,
2H),3.56(s,2H),3.52(s,2H),2.57‑2.46(m,8H),1.81(s,3H),1.50(s,6H).MS(ESI):m/z +
549.3[M+H]。

[0488] 实施例77

[0489] 2‑(3‑(2‑(丁‑2‑炔‑1‑基氧基)乙氧基)‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物77)

[0490]

[0491] 参照实施例76的方法，不经水解制得化合物77(黄色油状液体，148mg，46％)：1H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(d,J＝1.9Hz,1H),6.30(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.21‑4.11(m,4H),4.06‑3.98(m,
2H),3.77‑3.71(m,2H),3.53(s,2H),3.40(s,2H),2.45‑2.27(m,8H),1.81(t,J＝2.1Hz,+
3H),1.52(s,6H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 577.3[M+H]。

[0492] 实施例78

[0493] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(3‑甲基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物78)

[0494]

[0495] 化合物GH‑2的合成

[0496] 将化合物GH‑1(2g，7.24mmol)和氯化铜(107mg，0.7mmol)放置于反应瓶中，氩气置换三次，加入FSO2CF2CO2Me(3.5g，18.11mmol)和N,N‑二甲基甲酰胺(20mL)，将体系移入油浴中，110℃条件下反应24小时。反应结束后，加水(100mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到GH‑2的粗品，直接投下一步反应。

[0497] 化合物GH‑3的合成

[0498] 称取GH‑2的粗品(1.6g，7.24mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入硼氢化锂(158mg，7.24mmol)，将体系移入油浴中，65℃条件下反应24小时。反应结束后，加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到GH‑3的粗品，直接投下一步反应。

[0499] 化合物GH‑4的合成

[0500] 将GH‑3的粗品(1.4g，7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在冰浴下加入三溴化磷(660μL，7mmol)，渐升至室温搅拌3小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化，得化合物GH‑4(无色油状液体，1.2g)。

[0501] 化合物78的合成

[0502] 参照实施例1的方法，将实施例1中的I‑6替换为I‑6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成1
对GH‑4，制得化合物78(白色固体，78mg，48％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.60(d,J＝
8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(s,2H),3.49(s,2H),3.32(s,2H),
+
2.46‑2.32(m,11H),2.15(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]。

[0503] 实施例79

[0504] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(3‑甲基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物79)

[0505]

[0506] 参照实施例78的方法，不经水解制得化合物79(黄色油状液体，174mg，35％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.24‑7.17(m,2H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.38(s,2H),2.54‑2.35(m,11H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.35+
(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 507.3[M+H]。

[0507] 实施例80

[0508] 2‑(2‑溴‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物80)

[0509]

[0510] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成3‑溴‑4‑羟基苯1
甲醛，制得化合物80(白色固体，85mg，59％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,
2H),7.56‑7.48(m,3H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.44+
(s,2H),2.45‑2.34(m,8H),1.52(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H26BrF3N2O3[M+H]
515.1157,found 515.1159。

[0511] 实施例81

[0512] 2‑(2‑溴‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物81)

[0513]

[0514] 参照实施例80的方法，不经水解制得化合物81(黄色油状液体，1.56g，92％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,
2H),3.43(s,2H),2.55‑2.41(m,8H),1.61(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,2H).MS(ESI):m/z +
543.2[M+H]。

[0515] 实施例82

[0516] 2‑甲基‑2‑((5‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑2‑基)氧基)丙酸(化合物82)

[0517]

[0518] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成3‑苯基‑4‑羟基1
苯甲醛，制得化合物82(白色固体，135 mg，66％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.65(d,J＝
8.0 Hz,2H),7.51(d,J＝8.3 Hz,4H),7.40(t,J＝7.3 Hz,2H),7.30(t,J＝7.2 Hz,1H),
7.24‑7.11(m,2H),6.83(d,J＝8.2 Hz,1H),3.55(s,2H),3.47(s,2H),2.46‑2.33(m,8H),+
1.38(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C29H31F3N2O3[M+H]513.2365,found 513.2371。

[0519] 实施例83

[0520] 2‑甲基‑2‑((5‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑[1,1'‑联苯基]‑2‑基)氧基)丙酸乙酯(化合物83)

[0521]

[0522] 参照实施例82的方法，不经水解制得化合物83(黄色油状液体，216 mg，73％)：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.58‑7.51(m,4H),7.46‑7.28(m,6H),7.14(d,J＝8.3 Hz,1H),6.83(d,J＝8.3 Hz,1H),4.21(q,J＝7.1 Hz,2H),3.55(s,2H),3.49(s,2H),2.61‑2.39(m,8H),+1.39(s,6H),1.27‑1.22(m,3H).MS(ESI):m/z 541.3[M+H]。

[0523] 实施例84

[0524] 2‑甲基‑2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物84)

[0525]

[0526] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成4‑羟基苯甲醛，1
制得化合物84(白色固体，56 mg，34％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.1 Hz,
2H),7.52(d,J＝7.9 Hz,2H),7.17(d,J＝8.5 Hz,2H),6.77(d,J＝8.5 Hz,2H),3.55(s,
+
2H),3.43(s,2H),2.47‑2.31(m,8H),1.48(s,6H).MS(ESI):m/z 437.3[M+H]。

[0527] 实施例85

[0528] 2‑甲基‑2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物85)

[0529]

[0530] 参照实施例84的方法，不经水解制得化合物85(黄色油状液体，174 mg，59％)：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.0 Hz,2H),7.45(d,J＝8.0 Hz,2H),7.18(d,J＝8.5 Hz,2H),6.80(d,J＝8.5 Hz,2H),4.25(q,J＝7.1 Hz,2H),3.57(s,2H),3.46(s,2H),2.58‑+2.39(m,8H),1.60(s,6H),1.26(t,J＝7.1 Hz,3H).MS(ESI):m/z 465.3[M+H]。

[0531] 实施例86

[0532] 2‑(3‑氯‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物86)

[0533]

[0534] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成2‑氯‑4‑羟基苯1
甲醛，制得化合物86（白色固体，133mg，63%）：HNMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.68(d,J=8.1Hz,
2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.79(dd,J=8.5,
2.5Hz,1H),3.56(s,2H),3.48(s,2H),2.47‑2.31(m,8H),1.50(s,6H).MS(ESI):m/z 469.3‑
[M‑H]。

[0535] 实施例87

[0536] 2‑（3‑氯‑4‑（（4‑（4‑（三氟甲基）苄基）哌嗪‑1‑基）甲基）苯氧基）‑2‑甲基丙酸乙酯（化合物87）

[0537]

[0538] 参照实施例86的方法，不经水解制得化合物87（黄色油状液体，464mg，93%）：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.36‑7.24(m,2H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),3.67‑3.50(m,4H),+2.70‑2.42(m,8H),1.60(s,6H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 499.2[M+H]。

[0539] 实施例88

[0540] 2‑甲基‑2‑（2‑（三氟甲氧基）‑4‑（（4‑（4‑（三氟甲基）苄基）哌嗪‑1‑基）甲基）苯氧基）丙酸（化合物88）

[0541]

[0542] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成3‑三氟甲氧基‑1
4‑羟基苯甲醛，制得化合物88（白色固体，53mg，41%）：HNMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.65(d,J=
8.0Hz,2H),7.50(d,J=7.9Hz,2H),7.21(d,J=12.9Hz,2H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),3.54(s,+
2H),3.46(s,2H),2.45‑2.32(m,8H),1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F6N2O4[M+H]
521.1875,found 521.1880。

[0543] 实施例89

[0544] 2‑甲基‑2‑（2‑（三氟甲氧基）‑4‑（（4‑（4‑（三氟甲基）苄基）哌嗪‑1‑基）甲基）苯氧基）丙酸乙酯（化合物89）

[0545]

[0546] 参照实施例88的方法，不经水解制得化合物89（黄色油状液体，450mg，82%）：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=8.1Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.23(s,1H),7.10(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.47(s,2H),
+
2.60‑2.39(m,8H),1.61(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 549.3[M+H]。

[0547] 实施例90

[0548] 2‑甲基‑2‑((4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)萘‑1‑基)氧基)丙酸(化合物90)

[0549]

[0550] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成4‑羟基‑1‑萘甲1
醛，制得化合物90(白色固体，65mg，18％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.21(d,J＝7.8Hz,
2H),7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.58‑7.41(m,4H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),6.69(d,J＝7.7Hz,
1H),3.78(s,2H),3.54(s,2H),2.48‑2.31(m,8H),1.63(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for 
+
C27H29F3N2O3[M+H]487.2209,found 487.2206。

[0551] 实施例91

[0552] 2‑甲基‑2‑((4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)萘‑1‑基)氧基)丙酸乙酯(化合物91)

[0553]

[0554] 参照实施例90的方法，不经水解制得化合物91(黄色油状液体，375mg，73％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35‑8.25(m,1H),8.24‑8.16(m,1H),7.58‑7.36(m,6H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,2H),3.54(s,2H),2.61‑+
2.34(m,8H),1.71(s,6H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 537.3[M+H]。

[0555] 实施例92

[0556] 2‑甲基‑2‑(2‑甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物92)

[0557]

[0558] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成3‑甲基‑4‑羟基1
苯甲醛，制得化合物92(白色固体，137mg，53％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝
7.6Hz,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,2H),7.06(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.2Hz,
1H),3.56(s,2H),3.40(s,2H),2.45‑2.35(m,8H),2.13(s,3H),1.49(s,6H).HRMS(ESI)
+
calcd.for C24H29F3N2O3[M+H]451.2209,found 451.2206。

[0559] 实施例93

[0560] 2‑甲基‑2‑(2‑甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物93)

[0561]

[0562] 参照实施例92的方法，不经水解制得化合物93(黄色油状液体，331mg，69％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(s,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.46(s,2H),2.69‑2.41(m,8H),2.23(s,3H),1.60(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 478.24+
[M+H]。

[0563] 实施例94

[0564] 2‑甲基‑2‑(3‑(三氟甲基)‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物94)

[0565]

[0566] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成2‑三氟甲基‑4‑1
羟基苯甲醛，制得化合物94(白色固体，150mg，45％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.68(d,J＝
8.0Hz,2H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.09(s,2H),3.57(s,2H),3.52+
(s,2H),2.45‑2.35(m,8H),1.52(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F6N2O3[M+H] 505.1926,found 505.1927。

[0567] 实施例95

[0568] 2‑甲基‑2‑(3‑(三氟甲基)‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物95)

[0569]

[0570] 参照实施例94的方法，不经水解制得化合物95(无色油状液体，250mg，47％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,
2H),3.55(s,2H),2.53‑2.42(m,8H),1.61(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z +
533.3[M+H]。

[0571] 实施例96

[0572] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物96)

[0573]

[0574] 参照实施例1的方法，将实施例1中的I‑2替换成2‑溴乙酸乙酯，对氰基溴化苄替换1
成对三氟甲基溴化苄，制得化合物96(白色固体，45mg，27％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ
7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),6.92(s,2H),4.29(s,2H),3.55(s,2H),3.34+
(s,2H),2.43‑2.31(m,8H),2.20(s,6H).MS(ESI):m/z 437.2[M+H]。

[0575] 实施例97

[0576] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物97)

[0577]

[0578] 参照实施例96的方法，不经水解制得化合物97(黄色油状液体，177mg，50％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(s,2H),4.38(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.39(s,2H),2.61‑2.39(m,8H),2.27(s,6H),1.33+
(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 465.2[M+H]。

[0579] 实施例98

[0580] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丁酸(化合物98)

[0581]

[0582] 参照实施例1的方法，将实施例1中的I‑2替换成3‑溴‑2‑氧代戊酸乙酯，对氰基溴1
化苄替换成对三氟甲基溴化苄，制得化合物98(白色固体，65mg，30％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),6.87(s,2H),4.24(t,J＝5.9Hz,
1H),3.54(s,2H),3.31(s,2H),2.43‑2.27(m,8H),2.20(s,6H),1.87‑1.74(m,2H),0.94(t,J+
＝7.4Hz,3H).MS(ESI):m/z 465.3[M+H]。

[0583] 实施例99

[0584] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯(化合物99)

[0585]

[0586] 参照实施例98的方法，不经水解制得化合物99(黄色油状液体，479mg，80％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(s,2H),4.37(t,J＝6.2Hz,1H),4.25‑4.12(m,2H),3.58(s,2H),3.47(s,2H),2.62‑2.47(m,8H),2.26(s,6H),2.03‑1.84(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI):m/z 493.3[M++
H]。

[0587] 实施例100

[0588] 2‑(2,3‑二甲基‑4‑((4‑(2‑甲基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物100)

[0589]

[0590]

[0591] 化合物IJ‑2的合成

[0592] 将化合物IJ‑1(450mg，2.1mmol)放置于反应瓶中，加入无水四氢呋喃溶解(10mL)，滴入1N三乙基硼氢化锂(4.2mL，4.2mmol)，于室温条件下反应12小时。反应结束后，加水(10mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3),无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得化合物IJ‑2(无色油状液体，330mg)。

[0593] 化合物IJ‑3的合成

[0594] 称取化合物IJ‑2(330mg，1.74mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入四溴化碳(812mg，2.60mmol)，在冰浴下，缓慢分批加入三苯基膦(639mg，2.45mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物IJ‑3(无色油状液体，418mg)。

[0595] 化合物IJ‑5的合成

[0596] 称取商业化购买的化合物IJ‑4(2g，12.2mmol)置于三颈瓶中，氩气置换三次，加入无水二氯甲烷(50mL)，在冰浴下，逐滴滴入三溴化硼(2.4mL，24.4mmol)，保持0℃反应3小时。反应结束后，逐滴滴入冰水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物IJ‑5(黄色固体，1.25g)。

[0597] 化合物100的合成

[0598] 参照实施例1的方法，将实施例1中的化合物I‑1替换成IJ‑5，对氰基溴化苄替换成1
对IJ‑3，制得化合物100(白色固体，76mg，53％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.55‑7.42(m,
3H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝8.3Hz,1H),3.47(s,2H),3.17(s,2H),2.41‑2.32+
(m,11H),2.20(s,3H),2.10(s,3H),1.47(s,6H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]。

[0599] 实施例101

[0600] 2‑甲基‑2‑(2,3,6‑三甲基‑4‑((4‑(2‑甲基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物101)

[0601]

[0602] 参照实施例100的方法，不经水解制得化合物101(黄色油状液体，224mg，67％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(s,2H),7.28‑7.26(m,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),3.39(s,2H),2.47‑2.35(m,11H),2.24(s,
3H),2.18(s,3H),1.56(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 507.3

[0603] [M+H]+。

[0604] 实施例102

[0605] 2‑(4‑((4‑(((2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑6‑基)甲基]哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物102)

[0606]

[0607] 参照实施例12的方法，将实施例12中的4‑苯氧基苯甲醛替换成1,4‑苯并二恶烷‑1
6‑甲醛，制得化合物102(白色固体，27mg，59％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ6.84(s,2H),
6.77‑6.63(m,3H),4.18(s,4H),3.30(s,2H),3.28(s,2H),2.36‑2.23(m,8H),2.13(s,6H),+
1.29(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C26H34N2O5[M+H]455.2546,found 455.2543。

[0608] 实施例103

[0609] 乙基2‑(4‑((4‑(((2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑6‑基)甲基]哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑丙酸乙酯(化合物103)

[0610]

[0611] 参照实施例102的方法，不经水解制得化合物103(黄色油状液体，350mg，81％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.90(s,2H),6.85‑6.75(m,3H),4.38‑4.11(m,6H),3.43(s,2H),3.39(s,2H),2.64‑2.38(m,8H),2.18(s,6H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z +483.3[M+H]。

[0612] 实施例104

[0613] 2‑(2‑环丙基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物104)

[0614]

[0615] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成3‑环丙基‑4‑羟1
基苯甲醛，制得化合物104(白色固体，130mg，56％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝
8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.72‑6.64(m,2H),3.55(s,2H),
3.41(s,2H),2.45‑2.35(m,8H),2.22‑2.05(m,1H),1.49(s,6H),0.94‑0.84(m,2H),0.62‑+
0.54(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H32F3N2O3[M+H]477.2365,found 477.2370。

[0616] 实施例105

[0617] 2‑(2‑环丙基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物105)

[0618]

[0619] 参照实施例104的方法，不经水解制得化合物105(黄色油状液体，247mg，88％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),6.93(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.71(s,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),3.39(s,2H),2.53‑2.31(m,8H),2.26‑2.15(m,1H),1.59(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.96‑+
0.81(m,2H),0.70‑0.59(m,2H).MS(ESI):m/z 505.4[M+H]。

[0620] 实施例106

[0621] 2‑(4‑((4‑(3‑甲氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物106)

[0622]

[0623] 化合物KL‑2的合成

[0624] 将化合物KL‑1(0.9g，4mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，在冰浴下缓慢滴入1N硼烷四氢呋喃溶液(8mL，8mmol)，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，在冰浴下加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得含有化合物KL‑2的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0625] 化合物KL‑3的合成

[0626] 将含有全部化合物KL‑2的粗品溶于二氯甲烷(20mL)，加入四溴化碳(2.4g，7.65mmol)，在冰浴下缓慢分批加入三苯基膦(1.9g，7.14mmol)，加毕，将体系移至室温反应
7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物KL‑3(淡黄色油状液体，570mg)。

[0627] 化合物107的合成

[0628] 将化合物KL‑3(175mg，0.6mmol)溶于乙腈(10mL)，加入三乙胺(222mg，2.5mmol)和I‑6盐酸盐(161mg，0.5mmol)。加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得化合物107(淡黄色油状液体，260mg)。

[0629] 化合物106的合成

[0630] 将化合物107(214mg，0.4mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(33mg，0.82mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层
1
析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物106(白色固体，95mg，48％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(s,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),6.85(s,
2H),3.87(s,3H),3.52(s,2H),3.31(s,2H),2.44‑2.32(m,8H),2.16(s,6H),1.28(s,6H)+
.HRMS(ESI)calcd.for C26H33F3N2O4[M+H]495.2471,found 495.2463。

[0631] 实施例107

[0632] 2‑(4‑((4‑(3‑甲氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物107)

[0633]

[0634] 参照实施例106的方法，不经水解制得化合物107(黄色油状液体，187mg，73％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.54(s,2H),3.40(s,2H),2.55‑2.42(m,8H),2.19+
(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 523.4[M+H]。

[0635] 实施例108

[0636] 2‑(4‑((4‑(3‑异丙氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物108)

[0637]

[0638] 化合物LM‑2的合成

[0639] 将化合物LM‑1(2.08g,10.0mmol)和苄醇(2.16g，20.00mmol)溶于无水二甲亚砜(30mL)，分批加入叔丁醇钾(3.36g，30.00mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应8小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，加盐酸调pH至1，抽滤得滤质，无水硫酸镁干燥，得含有化合物LM‑2的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0640] 化合物LM‑3的合成

[0641] 将全部含有化合物LM‑2的粗品溶于乙醇(20mL)，滴入硫酸(2mL)，将体系移至油浴中，60℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解残余物，用饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得含有化合物LM‑3的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0642] 化合物LM‑4的合成

[0643] 将获得全部含有化合物LM‑3的粗品溶于四氢呋喃(30 mL)，加入10％钯碳(500mg)和10％氢氧化钯碳(500 mg)氢气置换三次，将体系移至室温下反应12小时。反应结束后，抽滤后，将滤液减压蒸除溶剂，得化合物LM‑4(白色固体，4.7 g)。

[0644] 化合物LM‑5的合成

[0645] 将化合物LM‑4(500 mg，2.14 mmol)溶于乙腈(10 mL)，加入碳酸铯(1.40 g，4.28 mmol)和2‑碘代丙烷(728 mg，4.28 mmol)。将体系移入油浴中，70℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物LM‑5(黄色油状液体，566 mg)。

[0646] 化合物LM‑6的合成

[0647] 将化合物LM‑5(566 mg，2.14 mmol)放置于反应瓶中，加入无水四氢呋喃溶解(12mL)，滴入1N三乙基硼氢化锂(4.2 mL，4.2 mmol)。室温条件下反应12小时，加水(10 mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50 mL x 5)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得含有化合物LM‑6的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0648] 化合物LM‑7的合成

[0649] 将全部含有化合物LM‑6的粗品溶于二氯甲烷(10 mL)，加入四溴化碳(1.07 g，3.21mmol)，在冰浴下，缓慢分批加入三苯基膦(0.79 g，3.00 mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：
1)纯化，得化合物LM‑7(黄色油状液体，163 mg)。

[0650] 化合物108的合成

[0651] 参照实施例106的方法，将实施例106中的KL‑3替换成对LM‑7，制得化合物108(白1
色固体，94 mg，60％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.51(d,J＝8.0 Hz,1H),7.16(s,1H),
6.97(d,J＝8.0 Hz,1H),6.89(s,2H),4.82‑4.66(m,1H),3.51(s,2H),3.33(s,2H),2.44‑
2.23(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H),1.28(d,J＝6.0 Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for 
+
C28H37F3N2O4[M+H]523.2784,found 523.2777。

[0652] 实施例109

[0653] 2‑(4‑((4‑(3‑异丙氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物109)

[0654]

[0655] 参照实施例108的方法，不经水解制得化合物109(黄色油状液体，172 mg，57％)：1
H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.9 Hz,1H),7.01(s,1H),6.92‑6.84(m,3H),4.73‑
4.56(m,1H),4.28(q,J＝7.1 Hz,2H),3.50(s,2H),3.38(s,2H),2.58‑2.32(m,8H),2.18(s,+
6H),1.45(s,6H),1.39‑1.29(m,9H).MS(ESI):m/z 551.32033[M+H]。

[0656] 实施例110

[0657] 2‑(4‑((4‑(3‑乙氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物110)

[0658]

[0659] 参照实施例108的方法，将实施例108中的2‑碘代丙烷替换成对2‑碘代乙烷，制得1
化合物110(白色固体，89mg，98％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(s,2H),4.15(q,J＝6.9Hz,2H),3.55(s,2H),3.41(s,
2H),2.47‑2.39(m,8H),2.15(s,6H),1.39‑1.29(m,9H).HRMS(ESI)calcd.for C27H35F3N2O4+
[M+H]509.2627,found 509.2622。

[0660] 实施例111

[0661] 2‑(4‑((4‑(3‑乙氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物111)

[0662]

[0663] 参照实施例110的方法，不经水解制得化合物111(黄色油状液体，167mg，63％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.93‑6.81(m,3H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.51(s,2H),3.39(s,2H),2.60‑2.27(m,8H),2.18(s,+
6H),1.47‑1.40(m,9H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C29H39F3N2O4[M+H]
537.2935,found 537.2946。

[0664] 实施例112

[0665] 2‑(4‑((4‑(3‑环己氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物112)

[0666]

[0667] 化合物MN‑2的合成

[0668] 将化合物LM‑1(2.08g,10.0mmol)和环己醇(2.00g,20.0mmol)溶于无水二甲亚砜(20mL)，分批加入叔丁醇钾(3.40g,30.0mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应8小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，加盐酸调pH至1，抽滤得滤质，无水硫酸镁干燥，得含有化合物MN‑1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0669] 化合物112的合成

[0670] 参照实施例106的方法，将实施例106中的KL‑1替换成对MN‑1，制得化合物112(白1
色固体，70 mg，40％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.52(d,J＝8.0 Hz,1H),7.16(s,1H),
6.96(d,J＝8.0 Hz,1H),6.91(s,2H),4.60‑4.52(m,1H),3.52(s,2H),3.33(s,2H),2.45‑
2.26(m,8H),2.14(s,6H),1.92‑1.36(m,10H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)
+
calcd.forC31H41F3N2O4[M+H]563.3097,found 563.3089。

[0671] 实施例113

[0672] 2‑(4‑((4‑(3‑环己氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物113)

[0673]

[0674] 参照实施例112的方法，不经水解制得化合物113(黄色油状液体，200 mg，73％)：H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.9 Hz,1H),7.00(s,1H),6.94‑6.86(m,3H),4.50‑4.41(m,1H),4.30(q,J＝7.1 Hz,2H),3.53(s,2H),3.41(s,2H),2.63‑2.34(m,8H),2.20(s,6H),1.98‑1.53(m,7H),1.48(s,6H),1.45‑1.41(m,3H),1.37(t,J＝7.1 Hz,3H).HRMS(ESI)+
calcd.for C33H45F3N2O4[M+H]591.3404,found 591.3409。

[0675] 实施例114

[0676] 2‑(4‑((4‑(3‑异丙基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物114)

[0677]

[0678] 化合物NO‑2的合成

[0679] 称取化合物NO‑1(5 g，18.60 mmol)溶于乙醇(40 mL)，滴入98％浓硫酸(2 mL)，将体系移至油浴中，加热至回流反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解残余物，饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯萃取(50 mL x 4)，合并有机相，用饱和食盐水(50 mL x 3)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100：1)纯化，得化合物NO‑2(无色油状液体，5.12 g)。

[0680] 化合物NO‑3的合成

[0681] 称取异丙烯基三氟硼酸钾(748 mg，5.05 mmol)，碳酸铯(3.3 g，10.11 mmol)和三苯基膦(89 mg，0.34 mmol)置于三颈瓶中，氩气置换三次，加入含NO‑2(1 g，3.37mmol)的四氢呋喃(15mL)和水(1.5mL)的混合溶剂，将体系移至油浴中，70℃反应24小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化，得化合物NO‑3(黄色油状液体，672mg)。

[0682] 化合物NO‑4的合成

[0683] 称取化合物NO‑3(791mg，3.06mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入10％钯碳(80mg)，氢气置换三次，将体系移至室温下反应12小时。反应结束后，抽滤后，将滤液减压蒸除溶剂，得含有化合物NO‑4的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0684] 化合物NO‑5的合成

[0685] 将全部含有化合物NO‑4的粗品用四氢呋喃溶解(15mL)，滴入1N三乙基硼氢化锂(7mL，7.0mmol)。室温条件下反应结束后，加水(10mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得含有化合物NO‑5的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0686] 化合物NO‑6的合成

[0687] 将全部含有化合物NO‑5的粗品溶于二氯甲烷(10mL)，加入四溴化碳(1.68g，5.06mmol)，在冰浴下，缓慢分批加入三苯基膦(1.23g，4.72mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物NO‑6(黄色油状液体，412mg)。

[0688] 化合物114的合成

[0689] 参照实施例106的方法，将实施例106中的KL‑3替换成NO‑6，制得化合物114(白色1
固体，29mg，26％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(s,2H),3.54(s,2H),3.31(s,2H),3.25‑3.15(m,1H),2.45‑2.23(m,8H),+
2.16(s,6H),1.30(s,6H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for C28H37F3N2O3[M+H]
507.2835,found 507.2827。

[0690] 实施例115

[0691] 2‑(4‑((4‑(3‑异丙基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物115)

[0692]

[0693] 参照实施例114的方法，不经水解制得化合物115(黄色油状液体，120mg，51％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.43(s,2H),3.38‑3.26(m,1H),2.64‑2.39(m,
8H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.29‑1.27(m,6H).MS(ESI):m/z +
535.32493[M+H]。

[0694] 实施例116

[0695] 2‑(4‑((4‑(3‑乙基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物116)

[0696]

[0697] 参照实施例114的方法，将异丙烯基三氟硼酸钾替换为乙烯基三氟硼酸钾，制得化1
合物116(白色固体，36mg，33％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(s,
1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,2H),3.55(s,2H),3.39(s,2H),2.80‑2.68(m,2H),
2.46‑2.30(m,8H),2.14(s,6H),1.34(s,6H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for +
C27H35F3N2O3[M+H]493.2678,found 493.2675。

[0698] 实施例117

[0699] 2‑(4‑((4‑(3‑乙基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物117)

[0700]

[0701] 参照实施例116的方法，不经水解制得化合物117(黄色油状液体，114mg，46％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.39(s,2H),2.79(q,J＝7.3Hz,2H),2.60‑2.31(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS
+
(ESI)calcd.for C29H39F3N2O3[M+H]521.2986,found 521.2988。

[0702] 实施例118

[0703] 2‑(4‑((4‑(3‑环己基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物118)

[0704]

[0705] 参照实施例114的方法，将异丙烯基三氟硼酸钾替换为环己烯‑1‑基硼酸，制得化1
合物118(白色固体，30mg，15％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,
1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(s,2H),3.54(s,2H),3.39(s,2H),2.88‑2.74(m,1H),
2.43‑2.25(m,8H),2.14(s,6H),1.88‑1.61(m,4H),1.56‑1.42(m,2H),1.38‑1.17(m,9H),+
0.91‑0.83(m,1H).HRMS(ESI)calcd.for C31H41F3N2O3[M+H]547.3148,found547.3144。

[0706] 实施例119

[0707] 2‑(4‑((4‑(3‑环己基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物119)

[0708]

[0709] 参照实施例118的方法，不经水解制得化合物119(黄色油状液体，259mg，52％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.38(s,2H),2.97‑2.82(m,1H),2.61‑2.34(m,
8H),2.17(s,6H),1.87‑1.74(m,4H),1.48‑1.38(m,8H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.30‑1.21+
(m,4H).MS(ESI):m/z 575.35570[M+H]。

[0710] 实施例120

[0711] 2‑(4‑((4‑(3‑环丙基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物120)

[0712]

[0713] 化合物OP‑1的合成

[0714] 称取化合物NO‑2(1g，3.40mmol)于反应瓶中，用四氢呋喃溶解(20mL)，滴入1N三乙基硼氢化锂(7mL，7.0mmol)。室温条件下反应12小时，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 3),无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得含有化合物OP‑1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。

[0715] 化合物OP‑2的合成

[0716] 将全部含有化合物OP‑1的粗品溶于二氯甲烷(20mL)，加入四溴化碳(1.60g，5.10mmol)，在冰浴下，缓慢分批加入三苯基膦(1.30g，4.76mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物OP‑2(黄色油状液体，620mg)。

[0717] 化合物123的合成

[0718] 称取化合物OP‑2(620mg，2.0mmol)溶于乙腈(10mL)，加入三乙胺(1.01g，10.0mmol)和I‑6盐酸盐(815mg，2.4mmol)。将体系室温下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，得化合物123(黄色油状液体，840mg)。

[0719] 化合物121的合成

[0720] 称取环丙基硼酸(30mg，0.35mmol)，无水磷酸钾(202mg，0.95mmol)，三环己基膦(PCy3)(8.4mg，0.03mmol)和乙酸钯(3.2mg，0.01mol)于三颈瓶中，氩气置换三次，加入含化合物123的甲苯(2mL)和水(0.1mL)的混合溶液，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，得化合物121(黄色油状液体，142mg)。

[0721] 化合物120的合成

[0722] 称取化合物121(120mg，0.22mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(27mg，0.67mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加入水(10mL)，加1N乙酸调pH至6，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物120(白色固体，
1
80mg，59％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.85(s,2H),3.48(s,2H),3.30(s,2H),2.44‑2.23(m,8H),2.20‑2.06(m,7H),1.30+
(s,6H),1.05‑0.96(m,2H),0.79‑0.72(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C28H35F3N2O3[M+H]
505.2678,found 505.2672。

[0723] 实施例121

[0724] 2‑(4‑((4‑(3‑环丙基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物121)

[0725]

[0726] 参照实施例120的方法，不经水解制得化合物121(黄色油状液体，142mg，99％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(s,1H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.49(s,2H),3.38(s,2H),2.62‑2.30(m,8H),2.22‑2.13(m,
7H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.05‑0.97(m,2H),0.80‑0.71(m,2H).MS(ESI):m/+
z 533.30233[M+H]。

[0727] 实施例122

[0728] 2‑(4‑((4‑(3‑溴‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物122)

[0729]

[0730] 参照实施例120的方法，将化合物121替换成化合物123，制得化合物122(白色固1
体，51mg，56％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.82‑7.73(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(s,2H),3.54(s,2H),3.31(s,2H),2.44‑2.27(m,8H),2.16(s,6H),1.30(s,6H).HRMS(ESI)+
calcd.for C25H30BrF3N2O3[M+H]543.1470,found 543.1464。

[0731] 实施例123

[0732] 2‑(4‑((4‑(3‑溴‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物123)

[0733]

[0734] 参照实施例120的方法，制得化合物123(黄色油状液体，840mg，74％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.38(s,2H),2.58‑2.34(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,+
6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 571.2[M+H]。

[0735] 实施例124

[0736] 2‑(4‑((4‑(3‑甲氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2‑甲基‑6‑(三氟甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物124)

[0737]

[0738] 化合物PQ‑2的合成

[0739] 将化合物PQ‑1(4g，29.38mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入碘粒(9.7g,38.19mmol)和氢氧化钠(2.4g，58.76mmol)。将体系在室温下反应24小时。反应结束后，加入2N盐酸调pH至1，用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，饱和硫代硫酸钠洗涤(100mL x 3)和饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得化合物PQ‑2(淡黄色固体，3.6g)。

[0740] 化合物PQ‑3的合成

[0741] 将化合物PQ‑2(1.5g，5.72mmol)溶于DMF(30mL)中，加入2‑溴代异丁酸乙酯(3.35g,17.17mmol)和碳酸铯(6g，17.17mmol)。将体系移入油浴中，120℃条件下反应48小时。反应结束后，用2N盐酸调pH至1，加水(200mL)稀释,用乙酸乙酯萃取(150mL x 3)，合并有机相，用1N氢氧化钠洗涤(200mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得化合物PQ‑3(黄色油状液体，647mg)。

[0742] 化合物PQ‑4的合成

[0743] 将化合物PQ‑3(647mg，1.72mmol)和氯化铜(24mg，0.17mmol)置于反应瓶中，氩气置换三次，加入FSO2CF2CO2Me(826mg，4.30mmol)和N,N‑二甲基甲酰胺(2mL)，将体系移入油浴中，110℃条件下反应24小时。反应结束后，加水(100mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得化合物PQ‑4(黄色油状液体，447mg)。

[0744] 化合物124的合成

[0745] 参照实施60的方法，将对三氟甲基苄溴替换为KL‑3，EF‑3替换为PQ‑4，制得化合物1
124(白色固体，101mg，53％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,
2H),7.16(s,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.53(s,2H),3.46(s,2H),2.48‑2.28+
(m,8H),2.21(s,3H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C26H30F6N2O3[M+H]549.2188,found 
549.2179。

[0746] 实施例125

[0747] 2‑(4‑((4‑(3‑甲氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2‑甲基‑6‑(三氟甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物125)

[0748]

[0749] 参照实施124的方法，不经水解制得化合物125(黄色油状液体，253mg，61％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.27(s,1H),7.02(s,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.53(s,2H),3.45(s,2H),2.53‑2.41(m,8H),2.21(s,3H),1.48(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 577.25952[M++
H]。

[0750] 实施例126

[0751] 2‑(2‑氯‑4‑((4‑(3‑甲氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑6‑甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物126)

[0752]

[0753] 化合物QR‑2的合成

[0754] 将化合物QR‑1(1.5g，10.52mmol)溶于三氟乙酸(TFA)(30mL)中，分批加入乌洛托品(1.7g,11.58mmol)。将体系加热至回流条件下反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加乙酸乙酯(50mL)稀释，用水洗涤(50mL x 2)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物QR‑2(黄色油状液体，1.6g)。

[0755] 化合物126的合成

[0756] 参照实施例60的方法，将对三氟甲基苄溴替换为KL‑3，3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换为1
QR‑2，制得化合物126(白色固体，130mg，59％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.54(d,J＝
7.9Hz,1H),7.18(d,J＝5.3Hz,2H),7.08(s,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.55(s,2H),3.41(s,2H),2.46‑2.34(m,8H),2.20(s,3H),1.41(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for +
C25H30ClF3N2O4[M+H]515.1924,found 515.1917。

[0757] 实施例127

[0758] 2‑(2‑氯‑4‑((4‑(3‑甲氧基‑4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑6‑甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物127)

[0759]

[0760] 参照实施例126的方法，不经水解制得化合物127(黄色油状液体，322mg，79％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.00(d,J＝10.1Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.53(s,2H),3.39(s,2H),2.57‑2.34+(m,8H),2.22(s,3H),1.52(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z543.23348[M+H]。

[0761] 实施例128

[0762] 2‑(2‑氯‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑6‑甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物128)

[0763]

[0764] 参照实施例60的方法，将3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换为QR‑2，制得化合物128(白色固1
体，45mg，24％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),
7.16(s,1H),7.06(s,1H),3.55(s,2H),3.37(s,2H),2.42‑2.26(m,8H),2.20(s,3H),1.39+
(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H28ClF3N2O3[M+H]485.1819,found485.1817。

[0765] 实施例129

[0766] 2‑(2‑氯‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑6‑甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物129)

[0767]

[0768] 参照实施例128的方法，不经水解制得化合物129(无色油状液体，200mg，40％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(s,1H),6.98(s,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.38(s,2H),2.54‑2.37(m,8H),2.22(s,3H),1.52+
(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 513.22271[M+H]。

[0769] 实施例130

[0770] 2‑甲基‑2‑(2‑(三氟甲基)‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑6‑甲基苯氧基)丙酸(化合物130)

[0771]

[0772] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成4‑羟基‑3‑三氟1
甲基苯甲醛，制得化合物130(白色固体，63mg，37％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝
8.0Hz,2H),7.60‑7.41(m,4H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.52(s,2H),2.46‑2.35+
(m,8H),1.52(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F6N2O3[M+H]505.1926,found 505.1920。

[0773] 实施例131

[0774] 2‑甲基‑2‑(2‑(三氟甲基)‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑6‑甲基苯氧基)丙酸乙酯(化合物131)

[0775]

[0776] 参照实施例128的方法，不经水解制得化合物131(黄色油状液体，186mg，35％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.45(s,2H),+
2.52‑2.39(m,8H),1.61(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 533.23329[M+H]。

[0777] 实施例132

[0778] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2‑甲基‑6‑(三氟甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物132)

[0779]

[0780] 参照实施例60的方法，将实施例60中的EF‑3替换成PQ‑4，制得化合物132(白色固1
体，72mg，48％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),
7.36(s,2H),3.56(s,2H),3.44(s,2H),2.43‑2.31(m,8H),2.23(s,3H),1.33(s,6H).HRMS+
(ESI)calcd.for C25H28F6N2O3[M+H]519.2082,found 519.2075。

[0781] 实施例133

[0782] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2‑甲基‑6‑(三氟甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物133)

[0783]

[0784] 参照实施例132的方法，不经水解制得化合物133(黄色油状液体，159mg，46％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(s,1H),7.26(s,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.45(s,2H),2.60‑2.40(m,8H),2.21(s,3H),1.48+
(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H32F6N2O3[M+H]547.2390,found 
547.2397。

[0785] 实施例134

[0786] 2‑(2，6‑二乙基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物134)

[0787]

[0788] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成3,5‑二乙基‑4‑1
羟基苯甲醛，制得化合物134(白色固体，140 mg，37％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.1 Hz,2H),7.52(d,J＝8.0 Hz,2H),6.94(s,2H),3.55(s,2H),3.39(s,2H),2.61‑2.46(m,4H),2.46‑2.30(m,8H),1.33(s,6H),1.11(t,J＝7.5 Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for +
C27H35F3N2O3[M+H]493.2678,found 493.2673。

[0789] 实施例135

[0790] 2‑(2，6‑二乙基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物135)

[0791]

[0792] 参照实施例134的方法，不经水解制得化合物135(黄色油状液体，450 mg，87％)：1
H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.9 Hz,2H),7.43(d,J＝8.0 Hz,2H),6.95(s,2H),
4.11(q,J＝7.1 Hz,2H),3.58(s,2H),3.54(s,2H),2.63‑2.42(m,12H),2.03(s,6H),1.25+
(t,J＝7.1 Hz,6H),1.17(t,J＝7.5 Hz,3H).MS(ESI):m/z 521.4[M+H]。

[0793] 实施例136

[0794] 2‑(2，5‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物136)

[0795]

[0796] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成2,5‑二甲基‑4‑1
羟基苯甲醛，制得化合物136(白色固体，610 mg，60％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.0 Hz,2H),7.52(d,J＝7.9 Hz,2H),6.95(s,1H),6.54(s,1H),3.54(s,2H),3.30(s,
2H),2.43‑2.32(m,8H),2.19(s,3H),2.08(s,3H),1.47(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for 
+
C25H31F3N2O3[M+H]465.2365,found 465.2366。

[0797] 实施例137

[0798] 2‑(2，5‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙基(化合物137)

[0799]

[0800] 参照实施例136的方法，不经水解制得化合物137(黄色油状液体，1.1 g，56％)：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.1 Hz,2H),7.45(d,J＝8.0 Hz,2H),7.01(s,1H),6.49(s,1H),4.27(q,J＝7.1 Hz,2H),3.57(s,2H),3.42(s,2H),2.56‑2.44(m,8H),2.25(s,3H),+2.19(s,3H),1.59(s,6H),1.28(t,J＝7.1 Hz,3H).MS(ESI):m/z 493.4[M+H]。

[0801] 实施例138

[0802] 2‑(2，6‑二乙氧基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物138)

[0803]

[0804] 参照实施例60的方法，将实施例60中的3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换成丁香醛，制得化1
合物138(白色固体，153 mg，47％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.69(d,J＝7.6 Hz,2H),
7.53(d,J＝7.6 Hz,2H),6.58(s,2H),3.69(s,6H),3.57(s,2H),3.41(s,2H),2.45‑2.40(m,+
8H),1.29(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H32F3N2O5[M+H]497.22633,found497.22486。

[0805] 实施例139

[0806] 2‑(2，6‑二乙氧基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物139)

[0807]

[0808] 参照实施例138的方法，不经水解制得化合物139(黄色油状液体，344 mg，33％)：1
H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0 Hz,2H),7.46(d,J＝7.3 Hz,2H),6.80(s,2H),
4.26(q,J＝7.1 Hz,2H),3.88‑3.77(m,8H),3.67(s,2H),2.92‑2.66(m,8H),1.47(s,6H),+
1.34(t,J＝7.1 Hz,3H).MS(ESI):m/z 525.4[M+H]。

[0809] 实施例140

[0810] 2‑(4‑((4‑(4‑氟苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物140)

[0811]

[0812] 参照实施例16的方法，不经水解制得化合物140(黄色油状液体，367 mg，83％)：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.32‑7.21(m,2H),7.05‑6.94(m,2H),6.91(s,2H),4.30(q,J＝7.1 Hz,2H),3.52(s,2H),3.44(s,2H),2.61‑2.39(m,8H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝+7.1 Hz,3H).MS(ESI):m/z 443.28498[M+H]。

[0813] 实施例141

[0814] 2‑(4‑((4‑(4‑甲氧基苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物141)

[0815]

[0816] 参照实施例15的方法，不经水解制得化合物141(黄色油状液体，330mg，73％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.90(s,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.57(s,2H),3.46(s,2H),2.69‑2.45(m,8H),2.19(s,6H),1.47+(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 455.30742[M+H]。

[0817] 实施例142

[0818] 2‑(4‑((4‑(4‑甲硫基苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物142)

[0819]

[0820] 参照实施例14的方法，不经水解制得化合物142(黄色油状液体，461mg，98％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24‑7.14(m,4H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.42(s,2H),2.67‑2.37(m,11H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS
+
(ESI):m/z 471.27682[M+H]。

[0821] 实施例143

[0822] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物143)

[0823]

[0824] 化合物144的合成

[0825] 将化合物I‑6盐酸盐(175mg，0.6mmol)置于反应瓶中，加于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(690mg，5mmol)和RS‑1(363mg，2mmol)。加毕，将体系移至80℃反应20小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物144(黄色油状液体，230mg)。

[0826] 化合物143的合成

[0827] 将化合物144(230mg，0.48mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(58mg，1.44mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，有白色固体析出，抽滤得白色固体，干燥得化合物143(白色固体，87mg，
1
40％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.39(s,1H),7.78(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.99‑6.84(m,
3H),3.69‑3.57(m,4H),3.39(s,2H),2.46‑2.38(m,4H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).MS(ESI):
+
m/z 452.2153[M+H]。

[0828] 实施例144

[0829] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物144)

[0830]

[0831] 参照实施例143的方法，不经水解制得化合物144(黄色油状液体，230mg，48％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.69‑7.53(m,1H),6.95(s,2H),6.63(d,J＝9.1Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.72‑3.61(m,4H),3.44(s,2H),2.60‑2.44(m,4H),2.22(s,6H),+
1.49(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 480.24862[M+H]。

[0832] 实施例145

[0833] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(5‑(三氟甲基)嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物145)

[0834]

[0835] 参照实施例143的方法，将实施例143中的RS‑1替换成2‑氯‑5‑三氟甲基嘧啶，制得1
化合物145(白色固体，138mg，43％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.68(s,2H),6.95(s,2H),
3.89‑3.72(m,4H),3.38(s,2H),2.44‑2.37(m,4H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).MS(ESI):m/z +
453.2108[M+H]。

[0836] 实施例146

[0837] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(5‑(三氟甲基)嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物146)

[0838]

[0839] 参照实施例145的方法，不经水解制得化合物146(黄色油状液体，444mg，92％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(s,2H),6.95(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.00‑3.80(m,4H),3.44(s,2H),2.58‑2.45(m,4H),2.22(s,6H),1.49(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):
+
m/z 481.2[M+H] .

[0840] 实施例147

[0841] 2‑甲基‑2‑(4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物147)[0842]

[0843]

[0844] 化合物ST‑1的合成

[0845] 称取化合物对羟基苯甲醛(1.22g，10.0mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入溴代异丁酸乙酯(2.2mL,15.0mmol)和碳酸钾(3.0g，20.0mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应24小时。反应结束后，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，1N氢氧化钠洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物ST‑1的残余物，不经进一步纯化直接进行下一步反应。

[0846] 化合物148的合成

[0847] 将化合物ST‑1的残余物(375mg，1.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，加入ST‑2(231mg，1.0mmol)和2滴乙酸，在冰浴下，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(424mg，2.0mmol)，室温反应24小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL x 
5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化，得化合物148(黄色油状液体，451mg)。

[0848] 化合物147的合成

[0849] 将化合物148(248mg，0.55mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(66mg，1.65mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，有白色固体析出，抽滤得滤质，减压干燥的化合物147(白色固1
体，120mg，52％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),
7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝8.1Hz,2H),3.44(s,2H),3.32‑3.20(m,4H),2.49‑2.46+
(m,4H),1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H25F3N2O3[M+H]422.1817,found 423.1889。

[0850] 实施例148

[0851] 2‑甲基‑2‑(4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物148)

[0852]

[0853] 参照实施例147的方法，不经水解制得化合物148(黄色油状液体，451mg，99％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,2H),4.26(d,J＝7.0Hz,2H),3.52(s,2H),3.35‑3.21(m,4H),2.68‑+
2.52(m,4H),1.61(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 451.2[M+H] .

[0854] 实施例149

[0855] 2‑甲基‑2‑(2‑甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物149)

[0856]

[0857] 参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成3‑甲基‑4‑羟基苯1
甲醛，制得化合物149(白色固体，120 mg，71％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.47(d,J＝8.5 Hz,2H),7.08(s,1H),7.04‑6.96(m,3H),6.66(d,J＝8.2 Hz,1H),3.38(s,2H),3.27‑3.19(m,4H),2.48‑2.38(m,4H),2.13(s,3H),1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC23H27F3N2O3[M++
H]436.1974,found 437.2024。

[0858] 实施例150

[0859] 2‑甲基‑2‑(2‑甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物150)

[0860]

[0861] 参照实施例149的方法，不经水解制得化合物150(黄色油状液体，421 mg，91％)：H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.7 Hz,2H),7.12(s,1H),7.00(d,J＝8.5 Hz,1H),6.91(d,J＝8.5 Hz,2H),6.62(d,J＝8.2 Hz,1H),4.26(q,J＝7.1 Hz,2H),3.46(s,2H),3.32‑3.17(m,4H),2.66‑2.49(m,4H),2.24(s,3H),1.60(s,6H),1.27(t,J＝7.1 Hz,3H).MS
+
(ESI):m/z 465.2[M+H] .

[0862] 实施例151

[0863] 2‑甲基‑2‑(3‑甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物151)

[0864]

[0865] 参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成2‑甲基‑4‑羟基苯1
甲醛，制得化合物151(白色固体，20 mg，51％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.49(d,J＝8.8 Hz,2H),7.09(d,J＝8.3 Hz,1H),7.04(d,J＝8.8 Hz,2H),6.66(d,J＝2.3 Hz,1H),6.59
(dd,J＝8.3,2.5 Hz,1H),3.39(s,2H),3.28‑3.21(m,4H),2.52‑2.45(m,4H),2.28(s,3H),+
1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27F3N2O3[M+H]436.1974,found 437.2028。

[0866] 实施例152

[0867] 2‑甲基‑2‑(3‑甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物152)

[0868]

[0869] 参照实施例151的方法，不经水解制得化合物152(黄色油状液体，41mg，9％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(s,1H),6.61(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.45(s,2H),3.36‑
3.17(m,4H),2.64‑2.47(m,4H),2.32(s,3H),1.60(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):
+
m/z 465.2[M+H] .

[0870] 实施例153

[0871] 2‑(2,3‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物153)

[0872]

[0873] 参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成2,3‑二甲基‑4‑羟1
基苯甲醛，制得化合物153(白色固体，158mg，75％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.48(d,J＝
8.5Hz,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.40(s,
2H),3.26‑3.20(m,4H),2.48‑2.43(m,4H),2.23(s,3H),2.11(s,3H),1.48(s,6H).HRMS+
(ESI)calcd.for C24H29F3N2O3[M+H]451.2209,found 451.2194。

[0874] 实施例154

[0875] 2‑(2,3‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物154)

[0876]

[0877] 参照实施例153的方法，不经水解制得化合物154(无色油状液体，478mg，97％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.52(d,J＝8.3Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),3.28‑3.16(m,4H),2.63‑
2.47(m,4H),2.28(s,3H),2.20(s,3H),1.59(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z +
479.3[M+H] .

[0878] 实施例155

[0879] 2‑(2‑氯‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物155)

[0880]

[0881] 参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成3‑氯‑4‑羟基苯甲1
醛，制得化合物155(白色固体，70mg，61％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.47(d,J＝8.6Hz,
2H),7.38(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),
3.45(s,2H),3.30‑3.21(m,4H),2.52‑2.49(m,4H),1.51(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for +
C22H24ClF3N2O3[M+H]457.15058,found 457.14998.

[0882] 实施例156

[0883] 2‑(2‑氯‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物156)

[0884]

[0885] 参照实施例155的方法，不经水解制得化合物156(黄色油状液体，250 mg，52％)：1
H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.6 Hz,2H),7.38(s,1H),7.10(d,J＝8.2 Hz,1H),
6.91(d,J＝8.6 Hz,2H),6.86(d,J＝8.3 Hz,1H),4.27(q,J＝7.1 Hz,2H),3.48(s,2H),
3.33‑3.24(m,4H),2.62‑2.53(m,4H),1.62(s,6H),1.29(t,J＝7.1 Hz,3H).MS(ESI):m/+
z485.2[M+H] .

[0886] 实施例157

[0887] 2‑(2‑氟‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物157)

[0888]

[0889] 参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成3‑氟‑4‑羟基苯甲1
醛，制得化合物157(白色固体，136 mg，64％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ7.49(d,J＝8.4 Hz,2H),7.17(d,J＝11.8 Hz,1H),7.09‑7.00(m,3H),6.95(t,J＝8.4 Hz,1H),3.47(s,2H),+
3.31‑3.23(m,4H),2.49‑2.46(m,4H),1.49(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC22H24F4N2O3[M+H]
441.18013,found 441.17939.

[0890] 实施例158

[0891] 2‑(2‑氟‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物158)

[0892]

[0893] 参照实施例157的方法，不经水解制得化合物158(黄色油状液体，412 mg，88％)：1
H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.6 Hz,2H),7.11(d,J＝11.1 Hz,1H),6.99‑6.86(m,
4H),4.26(q,J＝7.1 Hz,2H),3.49(s,2H),3.33‑3.24(m,4H),2.63‑2.55(m,4H),1.59(s,+
6H),1.30(t,J＝7.1 Hz,3H).MS(ESI):m/z 469.2[M+H]

[0894] 实施例159

[0895] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑((5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物159)

[0896]

[0897] 化合物160的合成

[0898] 称取I‑6盐酸盐(813mg，2.0mmol)置于反应瓶中，加入DCM(10mL)和N,N‑二异丙基乙胺(DIPEA)(826μL，5.0mmol)室温搅拌5分钟后，于冰浴下加入5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑甲醛(525mg，3.0mmol)和乙酸(286μL，5.0mmol)，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4.0mmol)，渐升温至室温搅拌12小时。反应结束后，加饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，DCM萃取(20mL x 3)，合并有机相，减压蒸除溶剂，得到化合物160的残余物，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物160(黄色油状液体，876mg)。

[0899] 化合物159的合成

[0900] 将化合物160(247mg，0.5mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(60mg，1.5mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，有白色固体析出，抽滤得滤质，减压干燥的化合物159(白色固体，1
134mg，58％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.74(s,1H),8.82(s,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),
7.61(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(s,2H),3.65(s,2H),3.28‑3.23(m,2H),2.43‑2.29(m,8H),+
2.09(s,6H),1.28(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H30F3N3O3[M+H] 466.23175,found 
466.23010.

[0901] 实施例160

[0902] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑((5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物160)

[0903]

[0904] 参照实施例159的方法，不经水解制得化合物160(黄色油状液体，876mg，89％)：1H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.87(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(s,2H),3.33‑3.31(m,2H),2.48‑2.34(m,8H),2.10(s,+6H),1.36(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 494.3[M+H] .

[0905] 实施例161

[0906] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑((6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物161)

[0907]

[0908] 参照实施例26的方法，将实施例26中的Q‑1替换成6‑三氟甲基烟酸，I‑6替换为I‑61
盐酸盐，制得化合物161(白色固体，179mg，84％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.69(s,1H),
8.00(d,J＝7.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(s,2H),3.66(s,2H),3.35(s,2H),
+
2.53‑2.46(m,8H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H30F3N3O3[M+H]
466.23175,found 466.22994.

[0909] 实施例162

[0910] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑((6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物162)

[0911]

[0912] 参照实施例161的方法，不经水解制得化合物162(黄色油状液体，400mg，96％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(s,2H),3.40(s,2H),2.57‑2.40(m,8H),2.20(s,6H),1.48+
(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 494.26[M+H]。

[0913] 实施例163

[0914] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(4‑((2‑(三氟甲基)嘧啶‑5‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物163)

[0915]

[0916] 参照实施例159的方法，将实施例159中的5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑甲醛替换成2‑三1
氟甲基嘧啶‑5‑甲醛，制得化合物163(白色固体，122mg，52％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ
12.81(s,1H),8.97(s,2H),6.90(s,2H),3.64(s,2H),3.34(s,2H),2.47‑2.32(m,8H),2.14+
(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H29F3N4O3[M+H] 467.22700,found 
467.22539.

[0917] 实施例164

[0918] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑(4‑((2‑(三氟甲基)嘧啶‑5‑基)甲基)哌嗪‑1‑基)甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物164)

[0919]

[0920] 参照实施例163的方法，不经水解制得化合物164(黄色油状液体，858mg，87％)：1H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.97(s,2H),6.90(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,2H),3.32‑3.30(m,2H),2.45‑2.28(m,8H),2.10(s,6H),1.36(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS+
(ESI):m/z 495.26[M+H]。

[0921] 实施例165

[0922] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物165)

[0923]

[0924]

[0925] 化合物TU‑2的合成

[0926] 称取化合物TU‑1(226mg，1.0mmol)，1‑Boc‑哌嗪(186mg，1.0mmol)，碳酸铯(977mg，3.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)(18mg，0.02mmol)，4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽(Xantphos)(29mg，0.06mmol)置于二颈瓶中，氩气置换三次，加入无水四氢呋喃(5mL)中，70℃条件下反应10小时。反应结束后，抽滤，将母液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝80：1)纯化，得化合物TU‑2(淡黄色固体，198mg)。

[0927] 化合物TU‑3的合成

[0928] 称取化合物TU‑2(166mg，0.5mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(1mL)，滴入氯化氢的二氧六环溶液(4M，1.3mL)，室温反应12小时。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(10mL),减压蒸除溶剂，重复两次，得到化合物TU‑3的残余物，不经进一步纯化直接进行下一步反应。

[0929] 化合物166的合成

[0930] 将上述全部化合物TU‑3的残余物置于反应瓶中，加于乙腈(10mL)，加入三乙胺(347μL，2.5mmol)和I‑5(197mg，0.6mmol)。加毕，将体系于室温下反应6小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得化合物166(黄色油状液体，171mg)。

[0931] 化合物165的合成

[0932] 将化合物166(158mg，0.33mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(40mg，0.99mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，有白色固体析出，抽滤得滤质，减压干燥的化合物165(白色固1
体，111mg，81％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.86(s,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.95(s,2H),3.40(s,2H),3.40‑3.31(m,4H),+
2.49‑2.44(m,4H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H28F3N3O3[M+H]
452.21610,found 452.21494.

[0933] 实施例166

[0934] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物166)

[0935]

[0936] 参照实施例165的方法，不经水解制得化合物166(黄色油状液体，171mg，71％)：1H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.96(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.40(s,2H),3.37‑3.33(m,4H),2.49‑2.44+
(m,4H),2.12(s,6H),1.38(s,6H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 480.25[M+H]。

[0937] 实施例167

[0938] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(2‑(三氟甲基)嘧啶‑5‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物167)

[0939]

[0940] 参照实施例165的方法，将实施例165中的TU‑1替换成5‑溴‑2‑三氟甲基嘧啶，制得1
化合物167(白色固体，200mg，88％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ12.76(s,1H),8.58(s,2H),
6.94(s,2H),3.44‑3.38(m,6H),2.48‑2.44(m,4H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)+
calcd.for C22H27F3N4O3[M+H]453.21135,found 453.21047.

[0941] 实施例168

[0942] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(2‑(三氟甲基)嘧啶‑5‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物168)

[0943]

[0944] 参照实施例167的方法，不经水解制得化合物168(黄色油状液体，474mg，63％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(s,2H),6.93(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.45(s,2H),3.42‑3.35(m,4H),2.64‑2.57(m,4H),2.20(s,6H),1.48(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):
+
m/z 481.25[M+H]。

[0945] 实施例169

[0946] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物169)

[0947]

[0948] 参照实施例17的方法，将实施例17中的N‑苯基哌嗪替换成1‑(2‑吡啶基)哌嗪，制1
得化合物169(白色固体，66mg，42％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.10(dd,J＝4.8,1.5Hz,
1H),7.51(ddd,J＝8.9,7.1,2.0Hz,1H),6.94(s,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(dd,J＝
6.9,5.0Hz,1H),3.51‑3.42(m,4H),3.38(s,2H),2.44‑2.39(m,4H),2.17(s,6H),1.34(s,+
6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H29N3O3[M+H]384.22872,found 384.22755.

[0949] 实施例170

[0950] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物170)

[0951]

[0952] 参照实施例169的方法，不经水解制得化合物170(黄色油状液体，167mg，81％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.51‑7.42(m,1H),6.95(s,1H),6.69‑6.52(m,2H),4.39‑4.17(m,2H),3.63‑3.49(m,4H),3.44(s,2H),2.56‑2.51(m,4H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),+
1.40‑1.31(m,3H).MS(ESI):m/z 412.3[M+H] .

[0953] 实施例171

[0954] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(5‑甲基吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物171)

[0955]

[0956] 参照实施例165的方法，将实施例165中的TU‑1替换成2‑溴‑5‑甲基吡啶，制得化合1
物171(白色固体，88mg，60％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.94(s,2H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),3.43‑3.33(m,6H),2.45‑2.39(m,+
4H),2.16(s,6H),2.13(s,3H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H31N3O3[M+H]
398.24437,found 398.24330.

[0957] 实施例172

[0958] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(5‑甲基吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物172)

[0959]

[0960] 参照实施例171的方法，不经水解制得化合物172(黄色油状液体，158mg，74％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(s,2H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),3.54‑3.47(m,4H),3.44(s,2H),2.60‑2.46(m,4H),2.21‑2.18+
(m,9H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI):m/z 426.3[M+H] .

[0961] 实施例173

[0962] 2‑(4‑((4‑(5‑氟吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物173)

[0963]

[0964] 参照实施例165的方法，将实施例165中的TU‑1替换成2‑溴‑5‑氟吡啶，制得化合物1
173(白色固体，80mg，59％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.08(d,J＝3.1Hz,1H),7.55‑7.43(m,1H),6.93(s,2H),6.84(dd,J＝9.3,3.4Hz,1H),3.45‑3.34(m,6H),2.47‑2.37(m,4H),+
2.17(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H28FN3O3[M+H] 402.21930,found 
402.21855.

[0965] 实施例174

[0966] 2‑(4‑((4‑(5‑氟吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物174)

[0967]

[0968] 参照实施例173的方法，不经水解制得化合物174(黄色油状液体，148mg，69％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.25‑7.20(m,1H),6.95(s,2H),6.59(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.52‑3.46(m,4H),3.45(s,2H),2.60‑2.52(m,4H),+
2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 430.2[M+H] .

[0969] 实施例175

[0970] 2‑(4‑((4‑(5‑氯吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物175)

[0971]

[0972] 参照实施例17的方法，将实施例17中的N‑苯基哌嗪替换成1‑(5‑氯‑2‑哌啶基)哌1
嗪，制得化合物175(白色固体，76mg，47％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.10(d,J＝2.6Hz,
1H),7.59(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.94(s,2H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),3.51‑3.42(m,4H),
3.38(s,2H),2.45‑2.34(m,4H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for 
+
C22H28ClN3O3[M+H]418.18794,found 418.18880.

[0973] 实施例176

[0974] 2‑(4‑((4‑(5‑氯吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物176)

[0975]

[0976] 参照实施例175的方法，不经水解制得化合物176(黄色油状液体，174mg，78％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.48‑7.35(m,1H),6.94(s,2H),6.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.34‑4.25(m,2H),3.58‑3.50(m,4H),3.44(s,2H),2.58‑2.49(m,4H),2.19(s,6H),1.47(s,+
6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 446.2[M+H] .

[0977] 实施例177

[0978] 2‑(4‑((4‑(5‑溴吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物177)

[0979]

[0980]

[0981] 化合物UV‑2的合成

[0982] 称取化合物UV‑1(500mg，1.46mmol)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL),滴入氯化氢的二氧六环溶液(4M，5mL)，室温反应12小时。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(10mL),减压蒸除溶剂，重复两次，得到化合物UV‑2的残余物，不经进一步纯化直接进行下一步反应。

[0983] 化合物177的合成

[0984] 参考实施例17的方法，将实施例17中的N‑苯基哌嗪替换成UV‑2，制得化合物1771
(白色固体，66mg，57％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.67(dd,J＝
9.1,2.6Hz,1H),6.94(s,2H),6.80(d,J＝9.1Hz,1H),3.48‑3.41(m,4H),3.37(s,2H),2.44‑+
2.34(m,4H),2.16(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H28BrN3O3[M+H]
462.13923,found 462.13814.

[0985] 实施例178

[0986] 2‑(4‑((4‑(5‑溴吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物178)

[0987]

[0988] 参照实施例177的方法，不经水解制得化合物178(黄色油状液体，124mg，51％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(s,2H),6.52(d,J＝8.9Hz,1H),4.41‑4.21(m,2H),3.56‑3.48(m,4H),3.43(s,2H),2.55‑2.47(m,4H),2.19(s,6H),+
1.47(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 492.2[M+H]

[0989] 实施例179

[0990] 2‑(4‑((4‑(5‑甲氧基吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物179)

[0991]

[0992] 参照实施例165的方法，将实施例165中的TU‑1替换成2‑溴‑5‑甲氧基吡啶，制得化1
合物179(白色固体，20mg，21％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.25(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.94(s,2H),6.79(d,J＝9.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.37(s,2H),
3.36‑3.31(m,4H),2.46‑2.38(m,4H),2.17(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for +
C23H31N3O4[M+H]414.23928,found 414.23805.

[0993] 实施例180

[0994] 2‑(4‑((4‑(5‑甲氧基吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物180)

[0995]

[0996] 参照实施例179的方法，不经水解制得化合物180(黄色油状液体，110mg，50％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04‑7.87(m,1H),7.14(d,J＝9.1Hz,1H),6.95(s,2H),6.62(d,J＝9.2Hz,1H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.47‑3.39(m,6H),2.60‑2.49(m,4H),2.20+
(s,6H),1.47(s,6H),1.41‑1.31(m,3H).MS(ESI):m/z 442.3[M+H] .

[0997] 实施例181

[0998] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物181)

[0999]

[1000] 参照实施例143的方法，将实施例143中的RS‑1替换成2‑氯‑4‑三氟甲基吡啶，制得1
化合物180(白色固体，120mg，39％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.32(d,J＝5.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(s,2H),6.87(d,J＝5.2Hz,1H),3.62‑3.55(m,4H),3.38(s,2H),2.45‑2.37(m,+
4H),2.16(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H28F3N3O3[M+H]452.21610,found 
452.21482.

[1001] 实施例182

[1002] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物182)

[1003]

[1004] 参照实施例181的方法，不经水解制得化合物182(黄色油状液体，292mg，61％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝5.0Hz,1H),6.93(s,2H),6.77‑6.73(m,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.64‑3.57(m,4H),3.43(s,2H),2.56‑2.50(m,4H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),+
1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 480.2[M+H] .

[1005] 实施例183

[1006] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(3‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物183)

[1007]

[1008] 参照实施例143的方法，将实施例143中的RS‑1替换成2‑氯‑3‑三氟甲基吡啶，制得1
化合物183(白色固体，65mg，58％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.50(d,J＝4.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),6.94(s,2H),3.39(s,2H),3.21‑3.14(m,+
4H),2.50‑2.45(m,4H),2.16(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H28 F3N3O3[M+H]
452.21610,found 452.21449.

[1009] 实施例184

[1010] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(3‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物184)

[1011]

[1012] 参照实施例183的方法，不经水解制得化合物184(黄色油状液体，122mg，25％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.96‑7.77(m,1H),7.05‑6.77(m,3H),4.35‑4.22(m,2H),3.45(s,2H),3.39‑3.31(m,4H),2.61‑2.51(m,4H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),+
1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 480.2[M+H] .

[1013] 实施例185

[1014] 2‑(4‑((4‑(5‑乙酰吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物185)

[1015]

[1016] 参照实施例143的方法，将实施例143中的RS‑1替换成2‑氯‑5‑乙酰基吡啶，制得化1
合物185(白色固体，162mg，69％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.96(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.94(s,2H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H),3.71‑3.56(m,4H),3.38(s,
2H),2.45(s,2H),2.44‑2.39(m,4H),2.17(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for 
+
C24H31N3O4[M+H]426.23928,found 426.23807.

[1017] 实施例186

[1018] 2‑(4‑((4‑(5‑乙酰吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物186)

[1019]

[1020] 参照实施例185的方法，不经水解制得化合物186(黄色油状液体，250mg，55％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.01(d,J＝10.4Hz,2H),6.93(s,2H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),4.32‑4.19(m,2H),3.79‑3.64(m,4H),3.43(s,2H),2.60‑2.49(m,7H),2.20(s,6H),+
1.47(s,6H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 454.3[M+H] .

[1021] 实施例187

[1022] 2‑(2,6‑二乙基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物187)

[1023]

[1024] 参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成3,5‑二乙基‑4‑羟1
基苯甲醛，制得化合物187(白色固体，23mg，48％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.48(d,J＝
8.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(s,2H),3.44(s,2H),3.32‑3.21(m,4H),2.60‑2.49+
(m,8H),1.33(s,6H),1.12(t,J＝7.3Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for C26H33F3N2O3[M+H]
479.25215,found 479.25086.

[1025] 实施例188

[1026] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苯乙基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物188)

[1027]

[1028] 参照实施例8的方法，不经水解制得化合物188(黄色油状液体，150mg，30％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.39(s,2H),2.91‑2.77(m,2H),2.65‑2.38(m,10H),2.18(s,6H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).

[1029] 实施例189

[1030] 2‑(4‑((4‑(3‑氟‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物189)

[1031]

[1032] 参照实施例143的方法，将化合物RS‑1替换为2,3‑二氟‑5‑(三氟甲基)吡啶，制得1
化合物189(白色固体，122mg，51％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.37‑8.29(m,1H),7.92(dd,J＝13.9,1.9Hz,1H),6.94(s,2H),3.63‑3.55(m,4H),3.38(s,2H),2.49‑2.42(m,4H),2.16+
(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27F4N3O3[M+H]470.2062,found 470.2077.[1033] 实施例190

[1034] 2‑(4‑((4‑(3‑氟‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物190)

[1035]

[1036] 参照实施例189的方法，不经水解制得化合物190(黄色油状液体，923mg，93％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21‑8.20(m,1H),7.35(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),6.92(s,2H),4.29(q,J＝7.1 Hz,2H),3.72‑3.61(m,4H),3.41(s,2H),2.57‑2.47(m,4H),2.19(s,6H),1.47+(s,6H),1.35(t,J＝7.1 Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31F4N3O3[M+H]498.2375,found 
498.2386。

[1037] 实施例191

[1038] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(5‑苯基吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物191)

[1039]

[1040] 参照实施例165的方法，将化合物TU‑1替换为2‑溴‑5‑苯基吡啶，制得化合物1911
(白色固体，103 mg，70％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ8.46‑8.41(m,1H),7.85(dd,J＝8.9,
2.6 Hz,1H),7.64‑7.54(m,2H),7.47‑7.38(m,2H),7.33‑7.26(m,1H),6.96(s,2H),6.90(d,J＝8.9 Hz,1H),3.57‑3.47(m,4H),3.39(s,2H),2.48‑2.39(m,4H),2.17(s,6H),1.35(s,+
6H).HRMS(ESI)calcd.for C28H33N3O3[M+H]460.2595,found 460.2603。

[1041] 实施例192

[1042] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(5‑苯基吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物192)

[1043]

[1044] 参照实施例191的方法，不经水解制得化合物192(黄色油状液体，194 mg，65％)：1
H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.49‑8.31(m,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.6 Hz,1H),7.56‑7.47(m,
2H),7.45‑7.38(m,2H),7.35‑7.26(m,1H),6.95(s,2H),6.70(d,J＝8.8 Hz,1H),4.29(q,J＝7.1 Hz,2H),3.70‑3.54(m,4H),3.45(s,2H),2.63‑2.47(m,4H),2.20(s,6H),1.47(s,+
6H),1.36(t,J＝7.1 Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C30H37N3O3[M+H] 488.2908,
found488.2914。

[1045] 实施例193

[1046] 2‑(4‑((4‑(5‑乙基吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物193)

[1047]

[1048] 参照实施例165的方法，将化合物TU‑1替换为2‑氯‑5‑乙基吡啶，制得化合物1931
(白色固体，42 mg，51％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ12.80(s,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),
7.39(dd,J＝8.7,2.4 Hz,1H),6.74(d,J＝8.7 Hz,1H),3.52‑3.27(m,6H),2.48‑2.37(m,
6H),2.15(s,6H),1.34(s,6H),1.11(t,J＝7.6 Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.forC24H33N3O3[M++
H]412.2595,found 412.2605

[1049] 实施例194

[1050] 2‑(4‑((4‑(5‑乙基吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物194)

[1051]

[1052] 参照实施例193的方法，不经水解制得化合物194(黄色油状液体，106mg，40％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.93(s,2H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.58‑3.46(m,4H),3.42(s,2H),2.58‑2.47(m,6H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H).HRMS
+
(ESI)calcd.for C26H37N3O3[M+H]440.2908,found 440.2912。

[1053] 实施例195

[1054] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(5‑(甲基磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物195)

[1055]

[1056] 参照实施例165的方法，将化合物TU‑1替换为2‑溴‑5‑甲砜基吡啶，制得化合物1951
(白色固体，63mg，55％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ8.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝
9.2,2.5Hz,1H),6.99‑6.90(m,3H),3.69‑3.56(m,4H),3.38(s,2H),3.14(s,3H),2.45‑2.37+
(m,4H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H31N3O5S[M+H]462.2057,found 
462.2065.

[1057] 实施例196

[1058] 2‑(2,6‑二甲基‑4‑((4‑(5‑(甲基磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物196)

[1059]

[1060] 参照实施例195的方法，不经水解制得化合物196(黄色油状液体，131mg，45％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.94(s,2H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.79‑3.67(m,4H),3.44(s,2H),3.05(s,
3H),2.57‑2.48(m,4H),2.21(s,6H),1.48(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)
+
calcd.for C25H35N3O5S[M+H]490.2370,found 490.2376。

[1061] 实施例197

[1062] 2‑(4‑((4‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物197)

[1063]

[1064] 参照实施例143的方法，将化合物RS‑1替换为3‑氯‑2‑氟‑5‑(三氟甲基)吡啶，制得1
化合物197(白色固体，134mg，71％)：H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.58‑8.53(m,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(s,2H),3.49‑3.42(m,4H),3.39(s,2H),2.50‑2.43(m,4H),2.16(s,6H),+
1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27ClF3N3O3[M+H]486.1766,found 486.1773.

[1065] 实施例198

[1066] 2‑(4‑((4‑(3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物198)

[1067]

[1068] 参照实施例199的方法，不经水解制得化合物198(黄色油状液体，483 mg，94％)：1
H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.39‑8.33(m,1H),7.73(d,J＝2.0 Hz,1H),6.93(s,2H),4.29(q,J＝7.1 Hz,2H),3.58‑3.49(m,4H),3.43(s,2H),2.62‑2.46(m,4H),2.19(s,6H),1.47(s,+
6H),1.38‑1.30(m,3H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31ClF3N3O3[M+H] 514.2079,found 
514.2083。

[1069] 实施例199

[1070] 2‑(4‑((4‑(3‑溴‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物199)

[1071]

[1072] 参照实施例143的方法，将化合物RS‑1替换为2‑氟‑3‑溴‑5‑三氟甲基吡啶，制得化1
合物199(白色固体，121 mg，63％)：H NMR(300 MHz,DMSO‑d6)δ8.60‑8.57(m,1H),8.31(d,J＝1.7 Hz,1H),6.94(s,2H),3.39(s,2H),3.38‑3.26(m,4H),2.50‑2.46(m,4H),2.15(s,+
6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27BrF3N3O3[M+H]530.1261,found530.1268.[1073] 实施例200

[1074] 2‑(4‑((4‑(3‑溴‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑2,6‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物200)

[1075]

[1076] 参照实施例199的方法，不经水解制得化合物200(黄色油状液体，502 mg，90％)：1
H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.1 Hz,1H),7.95(d,J＝2.0 Hz,1H),6.96(s,2H),
4.31(q,J＝7.1 Hz,2H),3.65‑3.51(m,4H),3.46(s,2H),2.66‑2.46(m,4H),2.22(s,6H),+
1.49(s,6H),1.38(t,J＝7.1 Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31BrF3N3O3[M+H] 558.1574,found 558.1581。

[1077] 实施例201

[1078] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑3,5‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物201)

[1079]

[1080] 参照实施例60的方法，将化合物3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换为2,6‑二甲基‑4‑羟基苯1
甲醛，制得化合物201(白色固体，137mg，66％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.68(d,J＝
8.1Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),6.45(s,2H),3.53(s,2H),3.38‑3.28(m,2H),2.43‑2.33+
(m,8H),2.26(s,6H),1.47(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31F3N2O3[M+H]465.2360,found 
465.2372。

[1081] 实施例202

[1082] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑3,5‑二甲基苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物202)

[1083]

[1084] 参照实施例201的方法，不经水解制得化合物202(黄色油状液体，240mg，7％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.41(s,2H),2.56‑2.40(m,8H),2.29(s,6H),1.57(s,6H),1.24+(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H35F3N2O3[M+H]493.2673,found493.2680。

[1085] 实施例203

[1086] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑3‑溴苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物203)

[1087]

[1088] 参照实施例60的方法，将化合物3‑氯‑4‑羟基苯甲醛替换为2‑溴‑4‑羟基苯甲醛，1
制得化合物203(白色固体，85mg，45％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),
7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(d,J＝2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.5,
2.5Hz,1H),3.55(s,2H),3.45(s,2H),2.46‑2.31(m,8H),1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for +
C23H26BrF3N2O3[M+H]515.1152,found 515.1158.实施例204

[1089] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)甲基)‑3‑溴苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物204)

[1090]

[1091] 参照实施例203的方法，不经水解制得化合物204(黄色油状液体，664mg，24％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.58‑
3.52(m,4H),2.65‑2.38(m,8H),1.58(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for +
C25H30BrF3N2O3[M+H]543.1465,found 543.1471。

[1092] 实施例205

[1093] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物205)

[1094]

[1095] 参照实施例40的方法，将化合物W‑1替换为1‑Boc‑3‑甲基哌嗪，制得化合物205(白1
色固体，98mg，48％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,
2H),6.89(s,2H),4.01(d,J＝14.1Hz,1H),3.31‑3.23(m,2H),2.64‑2.52(m,2H),2.48‑2.37(m,2H),2.21‑2.01(m,8H),1.97‑1.82(m,1H),1.33(s,6H),1.04(d,J＝6.1Hz,3H).HRMS+
(ESI)calcd.for C26H33F3N2O3[M+H]479.2516,found 479.2519.

[1096] 实施例206

[1097] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物206)

[1098]

[1099] 参照实施例205的方法，不经水解制得化合物206(黄色油状液体，552mg，71％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.15‑4.06(m,1H),3.42‑3.28(m,2H),3.27‑3.18(m,1H),2.76‑2.60(m,3H),2.57‑2.45(m,1H),2.30‑2.06(m,7H),2.17‑2.08(m,1H),2.04‑1.91(m,1H),1.47(s,6H),+
1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C28H37F3N2O3[M+H]
507.2829,found 507.2835.

[1100] 实施例207

[1101] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物207)

[1102]

[1103] 参照实施例42的方法，将化合物W‑1替换为1‑Boc‑3‑甲基哌嗪，制得化合物207(白1
色固体，53mg，26％)：H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,
2H),6.88(s,2H),3.83(d,J＝13.3Hz,1H),3.51(s,2H),2.98(d,J＝13.1Hz,1H),2.61‑2.53(m,2H),2.42‑2.31(m,1H),2.14(s,6H),2.10‑2.03(m,2H),1.99‑1.85(m,1H),1.32(s,6H),+
1.03(d,J＝6.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C26H33F3N2O3[M+H] 479.2516,found 
479.2522.

[1104] 实施例208

[1105] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物208)

[1106]

[1107] 参照实施例207的方法，不经水解制得化合物208(黄色油状液体，271mg，75％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(d,J＝12.9Hz,1H),3.51(s,2H),3.02(d,J＝13.0Hz,1H),2.77‑2.56(m,3H),2.52‑2.39(m,1H),2.25‑2.11(m,8H),2.10‑1.98(m,1H),1.47(s,3H),1.37(t,J＝+
7.1Hz,3H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C28H37F3N2O3[M+H] 507.2829,found 507.2839

[1108] 实施例209

[1109] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑3‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物209)

[1110]

[1111] 参照实施例40的方法，将化合物W‑1替换为N‑Boc‑3‑乙基哌嗪，制得化合物209(白1
色固体，52mg，36％)：H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,
2H),6.90(s,2H),4.07‑3.86(m,1H),3.49‑3.08(m,3H),2.64‑2.52(m,2H),2.45‑2.40(m,
1H),2.37‑2.29(m,1H),2.20‑2.02(m,9H),1.67‑1.51(m,2H),1.32(s,6H),0.78(t,J＝+
7.4Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H36F3N2O3[M+H]493.2673,found 493.2679.

[1112] 实施例210

[1113] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑3‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物210)

[1114]

[1115] 参照实施例209的方法，不经水解制得化合物210(黄色油状液体，195mg，56％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(d,J＝13.9Hz,1H),3.44(d,J＝12.8Hz,1H),3.33‑3.18(m,2H),2.75‑2.62(m,2H),2.62‑2.50(m,1H),2.44‑2.35(m,1H),2.22‑2.07(m,8H),1.47(s,6H),1.37(t,+
J＝7.1Hz,3H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C29H39F3N2O3[M+H]
521.2986,found 521.2993.

[1116] 实施例211

[1117] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑2‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸(化合物211)

[1118]

[1119] 参照实施例42的方法，将化合物W‑1替换为N‑Boc‑3‑乙基哌嗪，制得化合物211(白1
色固体，31mg，17％)：H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δ7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,
2H),6.90(s,2H),3.82(d,J＝13.3Hz,1H),3.63‑3.43(m,2H),3.03(d,J＝13.5Hz,1H),
2.63‑2.53(m,4H),2.31‑2.22(m,1H),2.20‑2.03(m,8H),1.64‑1.50(m,2H),1.33(s,6H),+
0.81(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H36F3N2O3[M+H] 493.2673,found 
493.2672.

[1120] 实施例212

[1121] 2‑(4‑((4‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑2‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基)苯氧基)‑2‑甲基丙酸乙酯(化合物212)

[1122]

[1123] 参照实施例211的方法，不经水解制得化合物212(黄色油状液体，197mg，29％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(d,J＝13.0Hz,1H),3.59(d,J＝13.5Hz,1H),3.50(d,J＝13.5Hz,1H),3.02(d,J＝12.9Hz,1H),2.74‑2.64(m,2H),2.63‑2.52(m,1H),2.38‑2.30(m,1H),2.21‑
2.14(m,9H),1.66‑1.56(m,2H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.5Hz,+
3H).HRMS(ESI)calcd.for C29H39F3N2O3[M+H]521.2986,found 521.2991.

[1124] 实施例213

[1125] 化合物PPARα/PPARδ/PPARγ激动活性的测试

[1126] 将Cos‑7细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞，常用的工具细胞)铺板至10cm的细胞培养皿中，用含10％胎牛血清的DMEM完全培养基促进细胞生长至密度为70％左右。将15μg pGL4.35‑9×Gal4 UAS质粒(购自北京普洛麦格生物技术有限公司)和15μgpBIND‑Gal4‑PPARα(LBD)质粒或pBIND‑Gal4‑PPARδ(LBD)质粒或pBIND‑Gal4‑PPARγ (LBD)质粒(J.Chem.Inf.Model.,2020,60,1717)及60μL转染试剂(HighGene，购自武汉爱博泰克生物科技有限公司)加入到2mL Opti‑MEM中，室温放置15min后即得质粒工作液。随后将上述工作液合并8mL DMEM完全培养基，加入到细胞培养皿中，进行细胞转染。转染4h后，将细胞用胰酶消化后，重新种植到96孔板中，每孔约2.5万个细胞，贴壁培养24h。将受试化合物用完全培养基配制成合适的测试浓度加入到96孔板中，同时将终浓度为10nM的GW7647(购自MCE公司)的PPARα激动活性定为100％，将终浓度为10nM的GW501516(购自MCE公司)为PPARδ激动活性定为100％，将终浓度为1μM的Rosiglitazone(购自Sigma公司)为PPARγ激动活性定为100％。药物作用16h后，将培养基弃去，加入100μL报告基因裂解液(购自上海碧云天生物技术有限公司)裂解细胞15min，吸取10μL裂解液加入到白色不透光384孔板中，再加入10μL报告基因检测液，混合反应后，利用多功能酶标仪检测生物荧光，并根据检测数值计算相应的半最大效应浓度(EC50)值。本实验采用处于三期临床试验的PPARδ选择性激动剂MBX‑8025(参考专利US2007060649合成)，PPARα/δ双重激动剂GFT‑505(参考专利CN106674069合成)和PPARα/δ/γ三重激动剂IVA‑337(参考文献J Med Chem.2018,61,2246‑2265合成)作为阳性对照化合物。实验结果如表2所示。

[1127] 表2、化合物对PPARα/PPARδ/PPARγ的激动活性

[1128]

[1129]

[1130]

[1131] 实验结果(表2)表明，本发明的化合物具有显著的PPAR激动活性。其中，化合物60、80、84、86、88、92、94、130、153、161和163等可以选择性激活PPARδ，化合物18、155、165和187等可以选择性激活PPARα和PPARδ，化合物8、11、12、34、42、56、64、78、106、110、112、116、
118、120、122、124、126、128、132、143、145、181和207等对PPARα、PPARδ和PPARγ三个亚型均具有较好的激动活性。

[1132] 实施例214

[1133] 化合物的人肝微粒体稳定性评价

[1134] 配制浓度为500μM的化合物的乙腈溶液，并用0.1M的磷酸钾溶液将其稀释为1.5μM的药物工作液，并将药物工作液与终浓度为0.75mg/mL的人肝微粒体工作液以及NADPH溶液(终浓度为550μM)共孵，分别在0、15、30、45和60min加入乙腈溶液终止孵育。用LC/MS检测各个时间点体系中剩余化合物的剩余量，通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率的绝对值k，按公式进行计算：T1/2(半衰期)＝ln2/k＝0.693/k。实验结果如表3所示。

[1135] 表3、化合物的人肝微粒体稳定性结果

[1136]化合物编号 T1/2(min)
8 >120
11 >120
18 >120
22 >120
60 >120

[1137] 实验结果(表3)表明，化合物8、11、18、22和60具有较好的人肝微粒体稳定性，本发明的其他一些化合物也具有类似的肝微粒体稳定性，提示本发明的化合物可能具有较好的代谢稳定性。

[1138] 实施例215

[1139] 化合物的小鼠体内药代动评价

[1140] 动物：雄性C57BL/6J小鼠6只，SPF级，来源于上海美迪西实验机构动物储备库。

[1141] 分组：小鼠分为2组，每组3只，一组为口服给药组，另一组为静脉注射给药组。口服给药组给药量为10mpk，静脉注射给药量为2mpk。

[1142] 实验方法：小鼠经尾静脉注射给药后，分别在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24h经眼眶取血约0.03mL，加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。口服给药组小鼠给药前禁食12h，给药4h后给食；小鼠经口服给药后，分别在0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h经眼眶取血约0.03mL，加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。所有样品在低温离心机中6800离心6分钟，分离得到血浆，经由LC‑MS/MS‑18检测血浆中化合物的含量，并根据不同时间点的血药浓度数据计算相关药代动力学参数。实验结果如表4和5所示。

[1143] 表4、化合物11静脉注射和口服给药的药代动参数

[1144]

[1145] 表5、化合物60口服给药的药代动参数

[1146]

[1147]

[1148] 实验结果(表4)表明，化合物11的口服半衰期为23.60±14.53h，口服10mpk剂量下小鼠的血浆化合物峰浓度可以达到3494.10±790.89ng/mL(约为7.5μM)，化合物的生物利用度可以出人意料地达到103.17±31.21％。这提示着，小鼠经口服给药10mpk化合物11可以达到7.5μM的最大血药浓度，可在体内有效地激活PPARα、PPARδ和PPARγ来发挥相关生理作用。

[1149] 实验结果(表5)表明，化合物60在口服10mpk剂量下小鼠的血浆化合物峰浓度能达到4869.45±1064.94(约为10μM)，这提示着小鼠经口服给药10mpk化合物60可以在体内非常有效地激活PPARδ。

[1150] 实施例216

[1151] 化合物的大鼠体内药代动评价

[1152] 动物：雄性SD大鼠6只，SPF级，来源于苏州拓维生物实验机构动物储备库。

[1153] 分组：大鼠分为2组，每组3只，一组为口服给药组，另一组为静脉注射给药组。口服给药组给药量为10mpk，静脉注射给药量为2mpk。

[1154] 实验方法：大鼠经尾静脉注射给药后，分别在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24h经眼眶取血，加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。大鼠经口服给药后，分别在0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h经眼眶取血，加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。所有样品在低温离心机中4000rpm离心6分钟，分离得到血浆，经由LC‑MS/MS检测血浆中化合物的含量，并根据不同时间点的血药浓度数据计算相关药代动力学参数。实验结果如表6所示。

[1155] 表6、化合物143静脉注射和口服给药的药代动参数

[1156]

[1157] 实验结果(表6)表明，化合物143的口服半衰期为17.0±6.11h，口服10mpk剂量下小鼠的血浆化合物峰浓度可以达到7167±294ng/mL(约为17μM)，化合物的生物利用度可以达到91.8％。这提示着，小鼠经口服给药10mpk化合物143可以达到17μM的最大血药浓度，可在体内有效地激活PPARα、PPARδ和PPARγ来发挥相关生理作用。

[1158] 本发明的其他化合物也具有类似的体内药代动力学性质，提示本发明化合物具有良好的体内药代动力学性质。

[1159] 实施例217

[1160] 化合物11对人钾离子通道hERG的抑制活性

[1161] 该部分实验由美迪希普亚医药科技有限公司完成。

[1162] 采用特非那定作为阳性对照品，验证实验方法的可行性，特非那定对hERG电流的抑制作用见表7。本次实验中，特非那定对hERG电流抑制作用的IC50值为0.047μM，与文献(Sci.Rep.,2013,3(7):2100)报道的结果相符，表明本次实验的结果是可信的。

[1163] 表7、特非那定对人钾离子通道hERG电流的抑制作用

[1164]

[1165] 化合物11的最终检测浓度为0.3、1、3、10和30μM，其对于hERG电流的抑制作用见表8。

[1166] 表8、化合物11对人钾离子通道hERG电流的抑制作用

[1167]

[1168] 实验结果(表8)表明，化合物11在各浓度下对于hERG并没有明显地抑制作用，本发明的其他化合物也具有类似的性质，提示此类化合物可能并不会抑制人钾离子通道hERG，心脏风险较小。

[1169] 实施例218

[1170] 化合物的体内抗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)效应评价

[1171] 动物：雄性C57BL/6J小鼠30只，SPF级，4周龄，购于北京维通利华。所有动物保持12小时交替的昼夜节律，自由饮食。

[1172] 试剂：高脂高糖饲料(含40％脂肪和20％果糖)‑购自江苏南通特洛菲饲料科技有限公司；对照饲料‑购自南通特洛菲饲料科技有限公司；阳性药GFT505和化合物11(Com11)合成得到。

[1173] 实验过程：

[1174] 1、动物分组

[1175] 小鼠按照体重随机分成5组：对照饮食组(ND)、高脂高糖饮食组(HFHSD)、阳性药GFT505组(HFHSD+GFT505 10mpk)、化合物11低剂量组(HFHSD+Com11 5mpk)和化合物11高剂量组(HFHSD+Com11 10mpk)。

[1176] 2、造模与给药

[1177] 小鼠适应性喂养1周后，对照饮食组喂以对照饲料，高脂高糖饮食组、阳性药GFT505组、化合物11低剂量组和化合物11高剂量组给予高脂高糖饲料造模。造模36周后，ND组小鼠和HFHSD组小鼠每日灌胃给予体积分数为0.5％CMC‑Na溶液，HFHSD+GFT505组每日灌胃给予阳性药GFT505(剂量为10mpk)，HFHSD+Com11 5mpk组每日灌胃给予5mpk的化合物11，HFHSD+Com11 10mpk组每日灌胃给予10mpk的化合物11。给药时间为4周，这期间对照饮食组小鼠继续给予对照饲料，造模组小鼠继续给予高脂高糖饲料，且每周对小鼠称重，仔细观察并记录其体重、毛发、粪便及活动情况。

[1178] 3、取材

[1179] 提前12小时禁食不禁水，次日上午眼眶取血，处死取肝脏。肝脏右小叶组织用4％多聚甲醛固定，用于HE染色切片。部分肝组织分成3份，液氮速冻，以备后续其他指标检测。

[1180] 4、生化指标的测定

[1181] 将全血室温静置2小时，3000rpm离心15分钟，收集血清。送至谷歌生物技术有限公司检测血清转氨酶水平。

[1182] 5、肝脏脂质水平检测

[1183] 取出保存在‑80℃冰箱中的肝组织，放于液氮中运输，快速切下约50mg左右的肝组织置于2mL EP管中，并精确称量组织重量，按照每毫克组织400μL甲醇的比例加入甲醇，放入低温组织均浆机中匀浆240s，然后用常温离心机将管盖上的液体离心下来，打开管盖再加入800μL的氯仿，最后将EP管放置在常温摇床上摇晃过夜。

[1184] 取出EP管放入常温离心机中，12000rpm离心10min，可见EP管中的组织残渣被离心到管底，吸取20μL的上清溶液或吸取Wako甘油三酯或的总胆固醇检测的标准品加入到普通96孔板中，再加入200μL Wako甘油三酯或者总胆固醇的检测试剂，放于37℃培养箱中
30min，再从96孔中吸取100μL的反应液至另一干净的96孔板中，并利用多功能酶标仪检测
550nm波长处的吸光度值，再根据标准品的浓度和吸光度值建立标准曲线，算出样品的甘油三酯或胆固醇含量，再与肝脏组织重量进行归一化得到最终的结果。

[1185] 6、实验结果

[1186] 如图1所示，与对照饮食组(ND)比较，造模组(HFHSD)肝脏重量显著增加；经过化合物11低剂量组(HFHSD+Com11 5mpk)或高剂量组(HFHSD+Com11 10mpk)治疗后，小鼠肝脏重量均明显下降，且化合物11高剂量组的治疗效果显著优于同剂量下阳性药GFT505的治疗效果。以上结果提示本发明的化合物11可以逆转非酒精性脂肪性肝炎造成的小鼠肝脏重量增加。

[1187] 如图2所示，与对照饮食组(ND)比较，造模组(HFHSD)血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平显著增加；经过化合物11低剂量组(HFHSD+Com11 5mpk)或高剂量组(HFHSD+Com11 10mpk)治疗后，小鼠血清转氨酶水平均明显下降，且化合物11高剂量组的治疗效果显著优于同剂量下阳性药GFT505的治疗效果。以上结果提示本发明的化合物11可以逆转非酒精性脂肪性肝炎造成的小鼠血清转氨酶水平升高，具有一定的抗炎和肝保护作用。

[1188] 如图3所示，与对照饮食组(ND)比较，造模组(HFHSD)肝脏甘油三酯和胆固醇水平显著增加；经过化合物11低剂量组(HFHSD+Com11 5mpk)或高剂量组(HFHSD+Com11 10mpk)治疗后，小鼠肝脏甘油三酯和胆固醇水平均明显下降，且化合物11的治疗效果与同剂量下阳性药GFT505的治疗效果相当。以上结果提示本发明的化合物11可以逆转非酒精性脂肪性肝炎造成的小鼠肝脏甘油三酯和胆固醇水平升高。

[1189] 以上结果表明，化合物11对于非酒精性脂肪性肝炎模型小鼠具有显著地降肝脂、抗炎及肝保护作用。本发明的其他化合物也具有类似的性质，提示此类化合物可以用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝炎及其相关疾病。

[1190] 实施例219

[1191] 化合物的体内抗肝纤维化效应评价

[1192] 动物：雄性C57BL/6J小鼠36只，SPF级，7‑8周龄，购于北京维通利华。所有动物保持12小时交替的昼夜节律，自由饮食。

[1193] 试剂：阳性药IVA337和化合物143(Com 143)合成得到。

[1194] 实验过程：

[1195] 1、动物分组

[1196] 小鼠按照体重随机分成5组：对照组(Control)、模型组(Model)、阳性药IVA337组(IVA337 10mpk)、化合物143低剂量组(Com 143 3mpk)，化合物143中剂量组(Com143 10mpk)和化合物143高剂量组(Com 143 30mpk)。

[1197] 2、造模与给药

[1198] 小鼠适应性喂养1周后，Model组、阳性药IVA337组、化合物143低剂量组、化合物143中剂量组和化合物143高剂量组腹腔注射25％四氯化碳(溶于葵花籽油)造模(1周2次)。
同时，ND组小鼠和Model组小鼠每日灌胃给予体积分数为0.5％CMC‑Na溶液，阳性药IVA337组每日灌胃给予阳性药IVA337(剂量为10mpk)，化合物143低剂量组每日灌胃给予3mpk的化合物143，化合物143中剂量组每日灌胃给予10mpk的化合物143，化合物143高剂量组每日灌胃给予30mpk的化合物143。给药时间为3周，每周对小鼠称重，仔细观察并记录其体重、毛发、粪便及活动情况。

[1199] 3、取材

[1200] 在最后一次注射四氯化碳24小时后，处死小鼠取肝脏。肝脏右小叶组织用4％多聚甲醛固定，用于HE染色切片。部分肝组织分成3份，液氮速冻，以备后续其他指标检测。

[1201] 4、羟脯氨酸含量测定

[1202] 按照生产商的方案，采用羟脯氨酸(HYP)含量测定试剂盒(南京建成生物工程研究所有限公司)测定羟脯氨酸水平。使用组织重量对数据进行归一化。

[1203] 5、肝脏组织学分析

[1204] 将肝尾状叶在4％多聚甲醛中固定过夜，进行标准组织学处理，石蜡包埋。将样品切割至4μm厚，用H&E或天狼猩红染色。所有切片均采用Nano‑Zoomer 2.0RS扫描。

[1205] 6、实验结果

[1206] 切片染色以评估肝纤维化生物标志物的水平。如图4天狼星红染色所示，与对照组相比，模型组胶原蛋白含量明显增加，经化合物143处理后胶原蛋白积累明显减轻。进一步肝脏羟脯氨酸(Hyp)分析表明(图5)，化合物143可以降低小鼠肝脏羟脯氨酸含量，表明化合物143可以降低胶原蛋白水平。此外，H&E染色数据也显示化合物143可以减少门静脉区炎症细胞浸润(图6)。此外，化合物143的抗纤维化作用与IVA337(10mg/kg)相当，且在剂量为30mg/kg时，化合物143组更优。综上所述，化合物143改善了四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠模型中的胶原沉积并抑制了炎症细胞浸润。

[1207] 以上结果表明，化合物143对于肝纤维化模型小鼠具有显著地改善保护作用。本发明的其他化合物也具有类似的性质，提示此类化合物可以用于预防和治疗肝纤维化及其相关疾病。

[1208] 实施例220

[1209] 片剂

[1210] 将实施例11中值得的化合物11(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1～212制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。