技术领域
[0001] 本发明涉及一种达格列净二甲双胍固体制剂，具体涉及一种达格列净二甲双胍缓释片剂。
相关背景技术
[0002] 达格列净(Dapagliflozin)是由阿斯利康公司开发的一种SGLT‑2 抑制剂，用于糖尿病的治疗，分子式为C21H25ClO6，CAS号461432‑26‑8，结构式见下式。二甲双胍是治疗糖尿病的经典药物，被用于与各种糖尿病治疗药物组成复方制剂。
[0003]
[0004] 目前已有较多文献报道了达格列净和二甲双胍的复方剂型，根据达格列净和二甲双胍的作用机制和体内代谢特点，要求达格列净速释，在前30分钟内基本完成释放，盐酸二甲双胍缓释，已上市的缓释剂型仅有阿斯利康的XIGDUO。
[0005] XIGDUO使用的原料药为达格列净·丙二醇·水的水合物结晶形式，参见CN101479287B。以5mg规格为例，片剂中包括达格列净层和二甲双胍缓释层，达格列净层含有达格列净丙二醇一水合物6.15mg (达格列净5mg)，微晶纤维素，乳糖，交聚维酮，二氧化硅，硬脂酸镁；二甲双胍缓释层含有盐酸二甲双胍1000mg，硬脂酸镁，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素2208，二氧化硅；薄膜包衣采用 II 粉红色85F94592(5mg规格)或II黄色85F12372(10mg规格)。该剂型在良好储存条件下保质期为2年，在40℃±2℃/75％RH ±5％RH条件进行加速试验表现良好。
[0006] 但是，在药物实际使用过程中，难以保证药品始终存放在阴凉、干燥、避光的理想环境中，现有的40℃75％RH加速试验与药品储存的实际情况也不符。作为慢性病药物，根据现行《处方管理办法》，每次开药不超过12周，患者需要每日服用，所以一般不会因超过保质期而失效。生活中导致药品变质的往往是单纯的高温或高湿场景，例如，夏季的阳光下，车内温度经常达到70℃以上并保持数小时，雨季时，或者药品包装受潮时，也会导致药品长期处于90％RH以上的高湿环境。原研剂型在高温或高湿条件下的稳定性均不理想，影响药品保质期和用药安全。
[0007] 中国专利CN106924208A中记载了一种达格列净盐酸二甲双胍缓释片，其达格列净速释层使用达格列净·丙二醇·水晶体和羟丙基纤维素。CN13398097A中，达格列净速释层使用达格列净·丙二醇·水晶体和欧巴代、精氨酸。以上产品在高温或高湿稳定性也较差。
具体实施方式
[0026] 下面结合附图和实施例对本申请作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释相关发明，而非对该发明的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与有关发明相关的部分。
[0027] 需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本申请。
[0028] 实施例1
[0029] 达格列净无定形形式的制备。
[0030] 将达格列净溶于乙酸异丙酯，旋蒸除去溶剂，室温真空干燥两天得到达格列净的无定形形式固体。X射线衍射谱图见本申请说明书附图图1，无明显特征峰，证明产品为典型的无定形形式。元素分析结果见表1，核磁共振氢谱数据见表2。
[0031] 表1元素分析检测结果(仅检测C和H)
[0032] 元素 C H理论值 61.69 6.16
实测值 61.77 6.19
[0033] 表2核磁共振氢谱数据
[0034]
[0035]
[0036] 说明：达格列净分子式为C21H25ClO6，糖环上的4个H为活泼质子，在氢谱中不出峰。
[0037] 根据《中国药典》2020年版四部9103药物引湿性试验指导原则进行试验，取达格列净原料药适量，放置在相对湿度80％±2％条件下， 24h后称重，计算吸湿增重见表3。
[0038] 表3原料药吸湿试验
[0039]
[0040] 结果显示达格列净原料药的平均吸湿增重为7.8％，表明无定形达格列净有较强的引湿性。
[0041] 根据达格列净片进口注册标准(JX20140204)，制剂中有关物质要求总杂≤0.9％，对无定形原料药进行进一步的稳定性测试。
[0042] 使用无定形达格列净原料药测试，在60℃下保存30天，总杂为 0.86％，在高温下稳定性较好；92.5％RH保存30天，5天后成为粘稠半流质，失去固体形态，杂质超过3％，试验终止，显示其吸水性过强，对高湿环境极度不稳定；4500lx±500lx光照下保存30天，总杂为0.55％，比原研片剂差。
[0043] 实施例2
[0044] 达格列净颗粒和盐酸二甲双胍颗粒的制备。
[0045] 本实施例中按照制取5mg规格和10mg规格各1000片的规模计算原辅料用量。
[0046] 表4处方信息
[0047]
[0048] 所述达格列净颗粒的制备方法为：称取处方量原辅料，将称量好的原料药、，处方量50％的二氧化硅、无水乳糖、50％的羧甲淀粉钠、微晶纤维素混合1min，过20目筛网，再混合10min，最后加入50％的硬脂酸镁混合5min。将预混粉末采用干法制粒机制粒。总混：将整粒后的物料加入到混合桶中，称取处方量50％的羧甲淀粉钠加入到混合桶，混合10min，最后加入50％的胶态二氧化硅和50％的硬脂酸镁加入到混合桶，混合5min。
[0049] 所述二甲双胍颗粒的制备方法为：将原料药机械粉碎后过80目筛；称取处方量的原辅料，依次将处方量50％的盐酸二甲双胍，处方量50％的硬脂酸镁6.5g，处方量50％的盐酸二甲双胍加入到4L湿法制粒锅中，预混3min，再加入处方量的羧甲纤维素钠，预混5min，开启搅拌刀和切割刀，开启喷枪，将纯化水喷入到上述混粉中，并于4min 内喷完，调整搅拌刀和切割刀转速，制粒3min；将上述制粒后的湿颗粒采用移动式整粒机6×6mm孔径筛网湿整粒，置于流化床中干燥至水分小于3％；将干燥后颗粒采用移动式整粒机1.5mm孔径筛网干整粒。总混：将整粒后的物料加入到混合桶中，称取处方量的羟丙甲纤维素加入到混合桶，混合20min；最后加入处方量的胶态二氧化硅和处方量50％硬脂酸镁加入到混合桶，混合5min。
[0050] 实施例3
[0051] 5mg规格片剂的制备
[0052] 压片，取实施例2中制备的达格列净颗粒(5mg规格)和盐酸二甲双胍颗粒，根据达格列净颗粒和盐酸二甲双胍颗粒实际含量折算片重，使用高速旋转压片机20.3×10.8mm冲模进行压片。
[0053] 包衣：配制欧巴代薄膜包衣液，固含量15％，控制片床温度40‑45℃，包衣增重3％。
[0054] 实施例4
[0055] 10mg规格片剂的制备。
[0056] 压片，取实施例2中制备的达格列净颗粒(10mg规格)和盐酸二甲双胍颗粒，根据达格列净颗粒和盐酸二甲双胍颗粒实际含量折算片重，使用高速旋转压片机20.3*10.8mm冲模进行压片。
[0057] 包衣：配制欧巴代薄膜包衣液，固含量15％，控制片床温度40‑45℃，包衣增重3％。
[0058] 实施例5‑9
[0059] 参照实施例2和3的方法制备5mg规格片剂，但是羧甲基淀粉钠的含量分别改为3mg、6mg、9mg、15mg和18mg。
[0060] 实施例10‑14
[0061] 参照实施例2和4的方法制备10mg规格片剂，但是羧甲基淀粉钠的含量分别改为3mg、6mg、9mg、15mg和18mg。
[0062] 对比例1
[0063] 制备5mg规格片剂，原料药采用实施例1制备的无定形形式达格列净，辅料和工艺参照实施例2和3，但是崩解剂采用12mg交聚维酮替代羧甲基淀粉钠。
[0064] 对比例2
[0065] 制备10mg规格片剂，原料药采用实施例1制备的无定形形式达格列净，辅料和工艺参照实施例2和4，但是崩解剂采用12mg交聚维酮替代羧甲基淀粉钠。
[0066] 以下通过试验例1‑4对实施例3‑14和对比例1、2制备的片剂进行性质测试，如无特别说明，参比制剂选用的均为阿斯利康XIGDUO (5mg规格)。
[0067] 实验例1：高温稳定性实验
[0068] 在60℃将样品放置30天，检测单杂和总杂，结果见表5。
[0069] 表5 60℃稳定性试验结果，表格中/代表未检出。
[0070]
[0071]
[0072]
[0073] 从表格中可见，实施例3‑14和对比例1的化合物表现出优于 XIGDUO的高温稳定性，产生该结果的原因可能是在较高温度条件下， XIGDUO晶型失去结晶水发生转晶，结晶水在部分位置形成溶液环境，导致达格列净降解加速。
[0074] 实验例2：高湿稳定性实验
[0075] 25℃，92.5％RH下放置30天，测定总杂含量，结果见表6。
[0076] 表6：25℃，92.5％RH稳定性试验结果。
[0077]
[0078]
[0079]
[0080] 从表格中可见，片剂的高湿稳定性与达格列净含量无关。
[0081] 对实施例3‑14的测试表明，当羧甲基淀粉钠的含量为18mg时，片剂具有较强的吸水性，通过使用较低剂量的羧甲基淀粉钠，可以有效提高片剂在高湿下的稳定性。
[0082] 实验例3：光稳定性试验
[0083] 4500lx±500lx下放置30天，测定结果见表7。实施例制剂在光稳定性上不如参比制剂，但是仍在合格范围内。并且，实施例制剂在光稳定性上表现优于对比例1和2。
[0084] 表7光稳定性试验结果
[0085]
[0086]
[0087] 实验例4：溶出实验
[0088] 由于达格列净要求速释，生物等效性实验要求15分钟时释放要超过85％，因此，本实施例重点考察模拟胃部环境的酸性条件下的实施例、对比例和参比的溶出曲线。
[0089] 表8溶出实验结果，5mg规格
[0090]
[0091] 表9溶出实验结果，10mg规格
[0092]
[0093] 对比例1和对比例2溶解速度过快，虽然能通过BE试验，但是溶出曲线与参比差距较大，可能影响注册。
[0094] 进一步对实施例5‑14测试发现，当羧甲基淀粉钠的含量为3mg 时，15min溶出率在80％以下，不能通过生物等效性试验。为保证溶出速度，羧甲基淀粉钠的含量应在6mg/片以上。
