[0003] 本发明属于医学治疗领域。具体地，本发明涉及抗tau抗体及其对人类受试者的施用。

[0004] 阿尔茨海默病是以认知缺陷和记忆丧失以及包括焦虑、抑郁和激动的行为和精神病症状为特征的神经退化性疾病。这种疾病与衰老有关，并被认为是美国第四大最常见的医学死因。

[0005] 阿尔茨海默病的标志性病理特征是淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结。淀粉样蛋白斑主要由β‑淀粉样蛋白(Aβ)组成。目前开发的旨在改变或减缓阿尔茨海默病进展的许多疗法是靶向Aβ。此类疗法包括Eli Lilly的索拉奈珠单抗(solanezumab)、Biogen的阿杜卡努单抗(aducanumab)和Roche的克雷珠单抗(crenezumab)，它们都是针对淀粉样蛋白β(Aβ)的人源化单克隆抗体。

[0006] 神经原纤维缠结由过度磷酸化的tau蛋白的聚集体组成，并且通常发现于患有阿尔茨海默病的患者的人脑中对记忆和认知功能重要的几个区域。tau的主要生理功能为微管聚合和稳定。tau与微管的结合通过tau的微管结合区的正电荷与微管网架上的负电荷之间的离子相互作用发生(Butner和Kirschner 1991)。tau蛋白含有85个可能的磷酸化位点，并且这些位点中的许多位点处的磷酸化干扰tau的主要功能。与轴突微管晶格结合的Tau处于低磷酸化状态，而阿尔茨海默病中聚集的tau是过度磷酸化的。

[0007] 目前正在开发预防或清除tau聚集的几种候选药物(Brunden等人，2009)。在转基因小鼠模型中的研究已经表明，主动和被动tau免疫都可以具有有益的治疗效果(Asuni等人，2007；Boutajangout等人，2011)。此外，已经报告了磷酸定向抗体和非磷酸定向抗体两者的活性(Schroeder等人，2016)。

[0008] 然而，关于tau免疫疗法安全性的研究仍在进行中，并且对各种方法的功效和安全性的机理理解还没有很好地建立(Sigurdsson 2016)。因此，仍然需要预防tau聚集和tau蛋白病发展以治疗tau蛋白病诸如阿尔茨海默病的安全治疗剂。

[0021] 除非另有说明，否则本发明的实践将采用免疫学、制药学、制剂科学、细胞生物学、分子生物学、临床药理学和临床实践的常规技术，这些技术在本领域的技术范围内。

[0022] 为了可以更容易地理解本发明，首先定义某些术语。另外的定义在整个本公开中阐述。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本发明相关领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。

[0023] 本文提供的任何标题不是对本发明的各个方面或实施方案的限制，本发明的各个方面或实施方案可以通过参考作为整体的说明书来获得。因此，通过参考说明书的整体来更全面地定义下文紧接着定义的术语。

[0024] 本公开中引用的所有参考文献全文以引用方式并入本文。此外，本文引用或提及的任何产品的任何制造商的说明书或目录以引用方式并入。以引用方式并入本文的文档或其中的任何教导内容可用于本发明的实践。以引用方式并入本文的文档不被承认是现有技术。

[0025] 定义

[0026] 本公开中的措辞或术语是出于描述的目的而非限制的，使得本说明书的术语或措辞应根据教导和指导由技术人员解释。

[0027] 如本说明书和所附权利要求中所用，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。术语“一个”(或“一种”)以及术语“一个或多个/一种或多种”和“至少一个/种”可以互换使用。

[0028] 此外，“和/或”被认为是两个指定特征或组分中的每一者与另一者或不与另一者的具体公开。因此，如在短语诸如“A和/或B”中使用的术语“和/或”旨在包括A和B、A或B、A(单独)和B(单独)。同样，如在短语诸如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”旨在包括A、B和C；A、B或C；A或B；A或C；B或C；A和B；A和C；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。

[0029] 用语言“包括”描述实施方案的任何地方，包括根据“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的其他类似实施方案。

[0030] 单位、前缀和符号以其国际单位制(SI)接受形式表示。数值范围包括限定该范围的数字，并且本文提供的任何单个值可用作包括本文提供的其他单个值的范围的端点。例如，诸如1、2、3、8、9和10的一组值也是从1‑10、从1‑8、从3‑9等的数字范围的公开。同样，公开的范围是该范围所涵盖的每个单独值的公开。例如，5‑10的规定范围也是5、6、7、8、9和10的公开。当数字术语前面有“约”时，该术语包括所述数字和所述数字的值±10％。

[0031] 如本文所用，术语“抗体”或“免疫球蛋白”广义地使用并且包括免疫球蛋白或抗体分子(包括多克隆抗体)、单克隆抗体(包括鼠科动物、人、人适应的(human‑adapted)、人源化和嵌合单克隆抗体和抗体片段)。一般来讲，抗体是蛋白质或肽链，其对于特定抗原表现出结合特异性。抗体结构是众所周知的。根据重链恒定结构域氨基酸序列，可将免疫球蛋白指定为五种主要种类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。基于其恒定结构域的氨基酸序列，可将任何脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。

[0032] 除重链和轻链恒定结构域之外，抗体还含有轻链和重链可变区。免疫球蛋白轻或重链可变区由被“抗原结合位点”间断的“框架”区组成。抗原结合位点用如下各种术语和编号方案定义：

[0033] (i)Kabat编码方案：“互补决定区”或“CDR”基于序列可变性(Wu和Kabat 1970)。一般来讲，抗原结合位点在每个可变区具有三个CDR(例如重链可变区(VH)中的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及轻链可变区(VL)中的LCDR1、LCDR2和LCDR3)。

[0034] (ii)Chothia编码方案：术语“高变区”、“HVR”或“HV”是指抗体可变结构域的区，这些区是结构高变的，如由Chothia和Lesk(Chothia和Lesk 1987)所定义。一般地，抗原结合位点具有在每个VH(H1、H2、H3)和VL(L1、L2、L3)中的三个高变区。CDR和HV的编号系统以及注释已由Abhinandan和Martin(Abhinandan和Martin 2008)修订。

[0035] (iii)IMGT编号方案：由Lefranc(Lefranc等人，2003)提议，基于来自免疫球蛋白和T细胞受体的V结构域的比较来定义形成抗原结合位点的区域。International ImMunoGeneTics(IMGT)数据库提供了这些区的标准化编号和定义。CDR、HV和IMGT划分之间的对应性在Lefranc等人中有所描述。

[0036] (iv)Martin编号方案(也称为ABM编号方案)：如由Martin(Martin2010)所述的Kabat和Chothia编号方案之间的折衷。

[0037] (v)抗原结合位点可基于“特异性决定残基使用”(SDRU)(Almagro 2004)进行划分，其中SDR是指直接涉及抗原接触的免疫球蛋白的氨基酸残基。

[0038] 术语“药物组合物”是指这样的制剂，该药物组合物为允许活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对施用该组合物的受试者具有不可接受的毒性的附加组分。此类组合物可以是无菌的并且可包含药学上可接受的载体，诸如生理盐水。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可包含混合物，例如盐水和缓冲溶液的混合物等。合适的药物组合物可包含缓冲剂(例如乙酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯)、稳定剂(例如多元醇或氨基酸)、防腐剂(例如苯甲酸钠)和/或其他常规增溶剂或分散剂中的一者或多者。

[0039] 如本文所用，术语“tau”或“tau蛋白”，也称为微管相关蛋白tau、MAPT、神经原纤维缠结蛋白、配对螺旋丝(PHF)‑tau、MAPTL或MTBT1，是指具有多种同种型的丰富的中枢和外周神经系统蛋白。在人中枢神经系统(CNS)中，由于可变剪接，存在大小范围为352至441个氨基酸长度的六种主要tau同种型(Hanger等人，2009)。tau的示例包括但不限于CNS中的tau同种型，诸如441个氨基酸的最长tau同种型(4R2N)，也称为微管相关蛋白tau同种型2，其具有四个重复序列和两个插入序列，诸如具有GenBank登录号NP_005901.2中表示的氨基酸序列的人tau同种型2。tau的其他示例包括352个氨基酸长的最短(胎儿)同种型(3R0N)，也称为微管相关蛋白tau同种型4，其具有三个重复序列且无插入序列，诸如具有GenBank登录号NP_058525.1中表示的氨基酸序列的人tau同种型4。tau的示例还包括在外周神经中表达的含有300个附加残基(外显子4a)的“大tau”同种型(Friedhoff等人，2000)。tau的示例包括人大tau，其是由6762个核苷酸长的mRNA转录物(NM_016835.4)或其同种型编码的758个氨基酸长的蛋白质。所例示的人大tau的氨基酸序列以GenBank登录号NP_058519.3表示。如本文所用，术语“tau”包括来自除人以外的物种的tau的同系物，诸如食蟹猕猴(Macaca Fascicularis)(食蟹猴(cynomolgus monkey))、恒河猴(rhesus monkeys)或黑猩猩(Pan troglodytes)(黑猩猩(chimpanzee))。如本文所用，术语“tau”包括包含全长野生型tau的突变，例如点突变、片段、插入、缺失和剪接变体的蛋白质。术语“tau”还涵盖tau氨基酸序列的翻译后修饰。翻译后修饰包括但不限于磷酸化。

[0040] 如本文所用，术语“磷酸化tau”是指已经在tau的氨基酸序列的一个或多个位置处的氨基酸残基上磷酸化的tau。磷酸化氨基酸残基可以是例如丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)或酪氨酸(Tyr)。tau上磷酸化的位点优选地为在神经退化性疾病诸如阿尔茨海默病中特异性磷酸化的位点。抗磷酸化tau抗体结合的磷酸化tau的位点的示例包括例如Tyr18、Thr181、Ser199、Ser202、Thr205、Thr212、Ser214、Thr217、Ser396、Ser404、Ser409、Ser422、Thr427。如本申请通篇所使用的，氨基酸位置参考具有GenBank登录号NP_005901.2中表示的氨基酸序列的人微管相关蛋白tau同种型2的序列给出。异常磷酸化的tau容易聚集成是神经毒性的并有助于神经退化性的不溶性低聚物(Goedert等人，1991)。该低聚物发展成所谓的成对螺旋丝(PHF)的缠结(Alonso等人，2001)。神经原纤维缠结病变的程度一直显示与AD受试者的痴呆程度相关(Bierer等人，1995；Braak和Braak 1991；Delacourte 2001)。

[0041] 如本文所用，术语“p181tau”、“p181+tau”和“p‑tau181”可互换使用，并且是指在Thr181处磷酸化的tau。类似地，术语“p217tau”、“p217+tau”和“p‑tau217”可互换使用，并且是指在Thr217处磷酸化的tau。相同的命名格式可用于指在不同氨基酸残基处磷酸化的tau。

[0042] “受试者”或“个体”或“患者”是需要诊断、预后或治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括人、家畜、农场动物、体育动物(sports animals)和实验室动物，包括例如人、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、猪科动物、牛科动物、马科动物、啮齿类动物，包括大鼠和小鼠，兔等。

[0043] 治疗的“有效量”是足以实现特定目的的量，诸如在受试者中引发期望的生物学或医学响应。

[0044] 术语“减少”、“抑制(inhibit)”、“阻断”和“抑制(suppress)”可互换使用，并且是指发生率或活性或程度或体积的任何统计学上显著的降低，包括发生率或活性或程度或体积的完全阻断或完全消除。例如，“抑制”可以指活性或发生率降低约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。作为另一示例，“减少”可以指程度或体积降低约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

[0045] “不良事件”(AE)是在施用药物(研究性或非研究性)产品的受试者中发生的任何不良医学事件。AE不一定与干预有因果关系。因此，AE可为与使用药物(研究性或非研究性)产品暂时相关的任何不利且非预期的病征(包括异常发现)、症状或疾病，无论是否与该药物(研究性或非研究性)产品相关。这包括任何新出现的或严重程度或频率较基线情况恶化的事件，或诊断过程的异常结果，包括实验室检测异常。根据本发明的一些实施方案，可使用以下定义基于严重程度对AE进行分类：轻度(1级)，是指其中存在对容易耐受的症状的意识、引起最小的不适并且不干扰日常活动的AE；中度(2级)，是指其中存在足以干扰正常活动的不适的AE；和严重(3级)，是指其中存在极度痛苦、导致功能严重受损或丧失行为能力并且妨碍正常日常活动的AE。

[0046] “严重不良事件”(SAE)是在任何剂量下发生的任何不良医学事件：

[0047] ■导致死亡；

[0048] ■是危及生命的(受试者在事件发生时有死亡风险)；

[0049] ■需要住院或延长现有住院时间；

[0050] ■导致持续或严重的残疾/失能；

[0051] ■是先天性异常/出生缺陷；

[0052] ■是经由医药产品的任何感染原的可疑传播；或者

[0053] ■具有医学重要性(基于医学和科学判断的练习，诸如可能不会立即危及生命或导致死亡或住院但可能危及受试者或可能需要干预以防止上文列出的其他结果之一的重要医学事件)。

[0054] 抗Tau抗体

[0055] 本发明涉及结合tau的单克隆抗体的施用。抗tau抗体可结合tau上的磷酸化表位或结合tau上的非磷酸化表位。

[0056] 在一些实施方案中，抗tau抗体可在tau蛋白的富含脯氨酸的结构域中的表位处结合磷酸化的tau蛋白。在某些实施方案中，抗tau抗体可在包含磷酸化的Thr181、Thr212和/或Thr217残基的表位处结合磷酸化的tau蛋白。

[0057] 在本发明的实施方案中，抗tau抗体可包含如下表1所示的重链可变CDR和轻链可变CDR。

[0058] 表1.抗tau抗体的重链可变CDR和轻链可变CDR的序列。

[0059]

[0060] 因此，根据本发明的实施方案，抗tau抗体包含：

[0061] (a)包含SEQ ID NO:1、4、7或10的氨基酸序列的重链可变CDR1；

[0062] (b)包含SEQ ID NO:2、5、8或11的氨基酸序列的重链可变CDR2；

[0063] (c)包含SEQ ID NO:3、6、9或12的氨基酸序列的重链可变CDR3；

[0064] (d)包含SEQ ID NO:13、16、19或22的氨基酸序列的轻链可变CDR1；

[0065] (e)包含SEQ ID NO:14、17、20或23的氨基酸序列的轻链可变CDR2；以及

[0066] (f)包含SEQ ID NO:15、18、21或24的氨基酸序列的轻链可变CDR3。

[0067] 在一些实施方案中，抗tau抗体包含：

[0068] (a)具有SEQ ID NO:1、4、7或10的氨基酸序列的重链可变CDR1；

[0069] (b)具有SEQ ID NO:2、5、8或11的氨基酸序列的重链可变CDR2；

[0070] (c)具有SEQ ID NO:3、6、9或12的氨基酸序列的重链可变CDR3；

[0071] (d)具有SEQ ID NO:13、16、19或22的氨基酸序列的轻链可变CDR1

[0072] (e)具有SEQ ID NO:14、17、20或23的氨基酸序列的轻链可变CDR2；以及

[0073] (f)具有SEQ ID NO:15、18、21或24的氨基酸序列的轻链可变CDR3。

[0074] 在某些实施方案中，抗tau抗体包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变CDR1、含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变CDR2、含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变CDR3、含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变CDR1、含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变CDR2和含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链可变CDR3。在具体实施方案中，抗tau抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变CDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变CDR2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变CDR3、具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的轻链可变CDR1、具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的轻链可变CDR2和具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的轻链可变CDR3。

[0075] 在本发明的实施方案中，抗tau抗体包含含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区。在某些实施方案中，抗tau抗体包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区。

[0076] 在本发明的实施方案中，抗tau抗体是免疫球蛋白G(IgG)抗体。在某些实施方案中，抗tau抗体是IgG1抗体。另选地，抗tau抗体是IgG2、IgG3或IgG4抗体。在其他实施方案中，抗tau抗体是IgA、IgD、IgE或IgM抗体。

[0077] 在本发明的实施方案中，抗tau抗体包含κ轻链恒定区。在其他实施方案中，抗tau抗体包含δ轻链恒定区。

[0078] 在优选的实施方案中，抗tau抗体是具有κ轻链恒定区的IgG1抗体。

[0079] 在本发明的实施方案中，抗tau抗体包含含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，抗tau抗体包含具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的轻链。

[0080] 在优选的实施方案中，抗tau抗体是人源化单克隆抗体。

[0081] 本发明的抗tau抗体可通过多种技术产生，例如杂交瘤法( 和Milstein 1975)。可以通过美国专利4,816,567中所公开的方法来制备嵌合单克隆抗体，其含有源自供体抗体(通常为鼠科动物)的轻链和重链可变区和与之相结合的源自受体抗体(通常为另一种哺乳类物种，诸如人)的轻链和重链恒定区。可以通过本领域的技术人员已知的技术(诸如美国专利5,225,539中所公开的技术)来制备CDR接枝单克隆抗体，其具有源自非人供体免疫球蛋白(通常为鼠科动物)的CDR和其分子的源自一种或多种人免疫球蛋白的源自剩余免疫球蛋白的部分。缺乏任何非人序列的完全人单克隆抗体可通过以下文献中提及的技术从人免疫球蛋白转基因小鼠制备(Lonberg等人，1994；Fishwild等人，1996；Mendez等人，
1997)。还可从噬菌体展示文库制备和优化人单克隆抗体(Knappik等人，2000；Krebs等人，
2001；Shi等人，2010)。

[0082] 在本发明的实施方案中，抗tau抗体可以配制在包含药学上可接受的载体的组合物中。组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂是本领域熟知的(参见Remington's Pharmaceutical Science 1980)。药物组合物的优选制剂取决于预期的施用模式和治疗应用。药学上可接受的载体可以是通常用于配制用于动物或人施用的药物组合物的媒介物。此外，药物组合物还可包含其他稀释剂、佐剂或无毒、非治疗性、无致免疫性稳定剂等。应当理解，载剂、赋形剂或稀释剂的特征将取决于具体应用的施用途径。

[0083] 在某些实施方案中，组合物可包含一种或多种稳定剂(例如，葡聚糖40、蔗糖、甘氨酸、乳糖、甘露糖醇、海藻糖、麦芽糖)、一种或多种缓冲剂(例如，乙酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、乳酸盐、磷酸盐、Tris)、一种或多种表面活性剂(例如，聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠、聚乙二醇‑脂肪酸酯、卵磷脂)、一种或多种螯合剂(例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸钠)和载体(例如，注射用水、生理磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液、Hank溶液)。在优选的实施方案中，组合物包含注射用水、组氨酸、蔗糖、聚山梨醇酯20和EDTA。组合物可具有约4至约7，或约5至约6，优选约5.5的pH。

[0084] 使用方法

[0085] 本发明的一般方面涉及向受试者施用包含根据本发明的实施方案的抗tau抗体的组合物的方法。这些方法可以向受试者提供有效和安全量的抗tau抗体的递送。

[0086] 根据本发明的实施方案，组合物可以以每剂量约50mg至约5000mg的抗tau抗体的量施用。在一些实施方案中，组合物可以以每剂量约500mg至约5000mg，或每剂量约1000mg至约3000mg，或每剂量约2000mg至约5000mg，或每剂量约3000mg至约5000mg的抗tau抗体的量施用。在某些实施方案中，组合物可以以每剂量约50mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1200mg、1250mg、1400mg、1500mg、1600mg、1750mg、1800mg、2000mg、2200mg、2250mg、
2400mg、2500mg、2600mg、2750mg、2800mg、3000mg、3200mg、3250mg、3400mg、3500mg、3600mg、
3750mg、3800mg、4000mg、4200mg、4250mg、4400mg、4500mg、4600mg、4750mg、4800mg或5000mg或其间的任何值的抗tau抗体的量施用。

[0087] 在本发明的实施方案中，组合物可以以每剂量约1mg/kg至约60mg/kg的抗tau抗体的量施用。在一些实施方案中，组合物可以以每剂量约10mg/kg至约40mg/kg，或每剂量约20mg/kg至约60mg/kg，或每剂量约40mg/kg至约60mg/kg的抗tau抗体的量施用。在某些实施方案中，组合物可以以每剂量约1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、
20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、37.5mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、
60mg/kg或其间的任何值的抗tau抗体的量施用。

[0088] 根据一些实施方案，组合物可以以多于一个剂量施用。在某些实施方案中，每个剂量的施用可以间隔一段时间，例如约4周。

[0089] 包含抗tau抗体的组合物可以通过肠胃外、局部、口服、动脉内、颅内、腹膜内、皮内、鼻内或肌内方式施用，用于预防性和/或治疗性治疗。在某些实施方案中，组合物可以皮下施用。在某些实施方案中，组合物可以通过静脉内输注施用。

[0090] 根据一些实施方案，受试者是人类受试者。在某些实施方案中，受试者是需要治疗神经退化性疾病、病症或病状的人类受试者。

[0091] 如本文所用，“神经退化性疾病、病症或病状”包括本领域技术人员鉴于本公开已知的任何神经退化性疾病、病症或病状。神经退化性疾病、病症或病状的示例包括由神经原纤维病变的形成引起或与神经原纤维病变的形成相关的神经退化性疾病或病症，诸如tau相关疾病、病症或病状，称为tau蛋白病。根据具体实施方案，神经退化性疾病、病症或病状包括显示tau和/或淀粉样蛋白病变共存的任何疾病或病症，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、克罗伊茨费尔特‑雅各布病(Creutzfeldt‑Jacob disease)、拳击员痴呆、唐氏综合征、格斯特曼–斯特劳斯勒–申克病(Gerstmann‑ disease)、包涵体肌炎、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病、创伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、关岛震颤麻痹痴呆综合征、非关岛运动神经元病伴神经原纤维缠结、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底节变性、肌萎缩性侧索硬化痴呆、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)、优选额颞叶痴呆伴与染色体17相关的帕金森综合征(FTDP‑17)、额颞叶痴呆(frontotemporal lobar dementia)、哈勒沃登‑施帕茨病(Hallevorden‑Spatz disease)、多系统萎缩症、C型尼曼‑匹克病(Niemann‑Pick disease type C)、皮克氏病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痺、亚急性硬化性全脑炎、仅有缠结性痴呆、脑炎后帕金森综合征、肌强直性营养不良、慢性外伤性脑病变(CTE)、原发性年龄相关tau蛋白病(PART)、脑血管病或路易体痴呆(LBD)。根据具体实施方案，神经退化性疾病、病症或病状是阿尔茨海默病或另一种tau蛋白病。根据优选的实施方案，神经退化性疾病、病症或病状是阿尔茨海默病。

[0092] 阿尔茨海默病的临床过程可以分成几个阶段，伴有认知和功能损害的进行性模式。可使用本领域已知的分级量表来定义阶段，该分级量表包括例如NIA‑AA研究框架(参见，例如，Dubois等人，2016；Dubois等人，2014；Jack等人，2018)和临床痴呆评定(CDR)量表(参见，例如，Berg 1988)，该分级量表中的每一者的内容据此全文以引用方式并入。

[0093] 例如，国家老化研究所和阿尔茨海默病协会(NIA‑AA)研究框架通过神经病理学变化或生物标志物在生物学上定义阿尔茨海默病，并且将认知损害作为疾病的症状/体征而不是疾病的定义来治疗(参见，例如，Jack等人，2018，该参考文献的内容以引用方式并入本文)。根据NIA‑AA定义，具有单独的Aβ沉积的生物标志物证据(异常淀粉样蛋白正电子发射断层显像(PET)扫描或低脑脊液(CSF)Aβ42或Aβ42/Aβ40比率)与正常病理性tau生物标志物的个体将被指定标记“阿尔茨海默病病理性改变”，并且如果存在Aβ的生物标志物证据和病理性tau两者，则将应用术语“阿尔茨海默病”。NIA‑AA还开发了用于对阿尔茨海默病的严重程度进行分级的系统。具体地，在NIA‑AA定义下(从Jack等人，2018，同上的文本框2再现)：

[0094] 定义：

[0095] A：Aβ生物标志物确定个体是否属于阿尔茨海默病连续体。

[0096] T：病理性tau生物标志物确定阿尔茨海默病连续体中的某人是否患有阿尔茨海默病

[0097] 分级严重程度：

[0098] (N)：神经退化性/神经元损伤生物标志物

[0099] (C)：认知症状

[0100] A和T表示定义阿尔茨海默病的特定神经病理学变化，而(N)和(C)对阿尔茨海默病无特异性，并且因此置于括号中。

[0101] 根据优选的实施方案，神经退化性疾病、病症或病状是早期阿尔茨海默病、前驱阿尔茨海默病(具有轻度认知损害(MCI)的阿尔茨海默病)或轻度阿尔茨海默病(也称为轻度阿尔茨海默病痴呆)。

[0102] 在一些实施方案中，神经退化性疾病、病症或病状是轻度至中度阿尔茨海默病。

[0103] 在一些实施方案中，需要治疗的受试者是脑中淀粉样蛋白阳性的，但尚未显示显著的认知损害。可使用本领域已知的方法，诸如PET扫描、免疫沉淀质谱或其他方法(例如，使用CSF生物标志物)来检测脑中的淀粉样蛋白沉积(Jack等人，2018)。

[0104] 在其他实施方案中，需要治疗的人类受试者具有与阿尔茨海默病病理学一致的异常水平的CSF Aβ淀粉样蛋白42(Aβ42)。例如，受试者可具有与阿尔茨海默病病理学一致的低水平的CSF Aβ42或低的Aβ42/Aβ40比率(参见，例如，Jack等人，2018，同上)。

[0105] 在某些实施方案中，在至少过去6个月内经历认知的逐渐和进行性主观下降的受试者被评估为具有0.5的CDR全球评分(CDR‑GS)和≥0.5的记忆盒评分。在一些实施方案中，受试者表现出病理性升高的血浆tau(T+)。在某些实施方案中，受试者在筛查tau PET扫描中表现出病理性tau的证据。

[0106] 在一些实施方案中，人类受试者需要治疗前驱或轻度阿尔茨海默病。在某些实施方案中，受试者被评估为具有0.5或1.0的CDR‑GS。在某些实施方案中，受试者显示淀粉样蛋白沉积和/或tau蛋白病的证据(如由异常CSF Aβ1‑42和升高的CSF p‑tau181或总tau所证明)。

[0107] 在一些实施方案中，可在不诱导受试者的严重不良事件的情况下施用药物组合物。在某些实施方案中，可在不诱导受试者的严重不良事件的情况下施用药物组合物。

[0108] 在一些实施方案中，以有效量施用抗tau抗体以减少受试者的CSF磷酸化的tau，包括CSF p181tau和CSF p217+tau。在一些实施方案中，以有效量施用抗tau抗体以减少总tau，包括总磷酸化tau(例如，总p181tau、总p217+tau等)。在一些实施方案中，以有效量施用抗tau抗体以减少游离tau，包括游离磷酸化tau(例如，游离p181tau、游离p217+tau等)。如本文所用，在tau的上下文中，“游离”是指不与抗体诸如本发明的抗tau抗体结合的tau。

[0109] 实施例

[0110] 可通过参考以下非限制性实施例进一步定义本公开的实施方案。对本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本公开的范围的情况下，可以对材料和方法进行许多修改。

[0111] 实施例1：非临床研究中的安全药理学和毒理学。

[0112] 在大鼠、小型猪和猴中进行研究以评估本发明的抗tau抗体的毒理学和安全性。

[0113] 用于这些研究中的抗tau抗体是人源化IgG1单克隆抗体，其包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区。

[0114] 大鼠

[0115] 在史泊格多利大鼠的研究中对抗tau抗体的毒性和毒代动力学特征进行表征(主要研究：15只/性别/组；毒代动力学研究：4只/性别/组)。这些动物在两个月内每周施用一次0mg/kg(PBS)、20mg/kg、65mg/kg或200mg/kg的抗tau抗体的IV弹丸式注射(共九次给药)。在第64天对十只大鼠/性别/组实施安乐死，其中五只动物/性别/主要研究组继续进行六周恢复期的研究。评估动物的死亡率、临床体征、体重、食物消耗、检眼镜检查结果、临床病理学参数(血液学、凝血、临床化学)、肉眼尸检、器官重量和组织病理学参数。此外，在研究期间进行毒代动力学、抗药物抗体(ADA)和CSF评估(抗tau抗体浓度)。结果表明，直到200mg/kg的最高剂量，没有观察到抗tau抗体相关的作用，这被认为是未观察到的作用水平(NOEL)。200mg/kg剂量在雄性大鼠中分别与7,612.21μg/mL和17,571.73μg·天/mL的第57天平均Cmax和AUC第57‑64天值相关；并且在雌性大鼠中分别与5,737.42μg/mL和10,869.84μg·天/mL的第57天平均Cmax和AUC第57‑64天值相关。

[0116] 在单独的研究中，史泊格多利大鼠(主要研究：15只/性别/组；毒代动力学研究：5只/性别/组)在六个月内每周施用一次0(PBS)、65、200或300mg/kg的抗tau抗体的IV弹丸式注射。在第183天对所有存活的动物实施安乐死，其中五只动物/性别/主要研究组继续进行四周恢复期的研究。存活率、体重、食物消耗、眼科检查结果、临床病理学参数(血液学、凝血、临床化学)、肉眼尸检、器官重量和组织病理学参数；毒代动力学、ADA和CSF评估(抗tau抗体浓度)均在该研究中进行评估。直到300mg/kg的最高施用剂量，没有观察到抗tau抗体相关的作用。临床观察结果限于与对照相比红色或褐色毛发变色发生率的非不利增加。在第74天发现一只对照雄性动物死亡，并且在第170天发现一只300mg/kg/周的雄性动物死亡。尽管死因尚未确定，但死亡率被认为与抗tau抗体无关，因为治疗过的动物和对照动物之间的发病率是可比较的，并且靶器官毒性不明显。在大鼠中以≤300mg/kg的剂量在26周内通过每周一次IV弹丸式注射施用抗tau抗体是良好耐受的。结果，300mg/kg被认为是NOEL，并且分别与8416.45μg/mL和14723.91μg·天/mL的第176天平均Cmax和AUC第176‑183天暴露相关(雄性大鼠和雌性大鼠组合)。

[0117] 小型猪

[0118] 在Gottingen  的研究中对抗tau抗体的毒性和毒代动力学特性进行表征(共5只/性别/组)。这些小型猪在六周内每周施用一次0mg/kg(PBS)、20mg/kg、65mg/kg或
200mg/kg的抗tau抗体的缓慢IV弹丸式注射，每周一次(共六次给药)，其中两只动物/性别/组继续进行六周恢复期的研究。在给药前用特拉唑(Telazol)(5mg/kg IM)使所有动物镇静。死亡率、临床体征、体重、定性食物消耗、体格检查、检眼镜检查和心电图(ECG)检查、血压、心率、呼吸率、临床病理学参数(血液学、凝血、临床化学和尿分析)、毒代动力学参数、ADA分析、CSF分析、肉眼尸检、器官重量和组织病理学评估均在研究期间进行。没有观察到抗tau抗体相关的作用，这表明以≤200mg/kg的剂量在六周内经由缓慢IV弹丸式注射向雄性和雌性小型猪施用抗tau抗体是良好耐受的。基于这些结果，该研究中的NOEL被认为是
200mg/kg，这在雄性小型猪和雌性小型猪中分别与3,980.97μg/mL和10,017.24μg·天/mL的第36天平均组合Cmax和AUC第36‑43天值相关。

[0119] 食蟹猴

[0120] 在非GLP研究中，在四周内每周施用一次0mg/kg(PBS)、20mg/kg、65mg/kg或200mg/kg的抗tau抗体的IV注射(共四次给药)的雌性食蟹猴(3只/组)中对抗tau抗体的耐受性和毒代动力学特征进行表征。在研究期间评估死亡率、临床体征、体重、定性食物消耗、兽医体格检查、血压、心率、呼吸率、临床病理学参数(血液学、凝血、临床化学、尿分析)、毒代动力学参数、大体病理学和器官重量。没有观察到抗tau抗体相关的变化，这表明食蟹猴对高达200mg/kg的每周IV剂量是良好耐受的。基于这些结果，该研究中的NOEL被认为是200mg/kg；
第22天的相关平均Cmax和AUC第22‑29天值分别为4,627.77μg/mL和13,303.89μg·天/mL。

[0121] 实施例2：抗Tau抗体在人类中的安全性。

[0122] 进行两部分随机、安慰剂对照、双盲、单次和多次递增剂量研究以研究本发明的抗tau抗体在健康受试者和患有阿尔茨海默病的受试者中的安全性和耐受性、药代动力学和药效动力学。这里的讨论将集中在研究的安全性和耐受性结果上。

[0123] 用于研究中的抗tau抗体是人源化IgG1单克隆抗体，其包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区。抗tau抗体以无菌、不含防腐剂的液体形式提供，在由10mM组氨酸、8.5％(w/v)蔗糖、0.04％(w/v)聚山梨醇酯20和20μg/mL EDTA构成的溶液(在5.5的pH处)中，抗体浓度为50mg/mL。

[0124] 方法

[0125] 本研究由两部分组成，共九个群组，并且每个群组多达八名受试者。第1部分涉及群组1‑5，并且第2部分涉及群组A、B、D和E。

[0126] 第1部分是在健康受试者中的单次递增剂量(SAD)研究。将范围为1mg/kg至60mg/kg抗tau抗体或安慰剂的单次递增IV剂量施用于健康受试者的连续群组。第1部分中每个群组的给药进行至少两天，其中两名受试者在第一天给药(一名接受安慰剂，一名接受抗tau抗体)，并且六名受试者在第二天给药(一名接受安慰剂，五名接受抗tau抗体)。

[0127] 第2部分是在健康受试者和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中的多次递增剂量(MAD)研究。在健康受试者中评估两种剂量水平(5mg/kg或50mg/kg)的抗tau抗体或安慰剂，并且在患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中评估两种剂量水平(15mg/kg或30mg/kg)的抗tau抗体或安慰剂，作为在八周的时段内的多次递增IV剂量(在第1天、第29天和第57天进行IV给药)。如果在第2部分中的任何给定MAD群组开始时有两名或更多名受试者可用于给药，则进行警讯给药(sentinel dosing)(如第1部分所述)，其中一名受试者接受安慰剂并且一名受试者在对其他受试者进行给药之前接受安慰剂。

[0128] 第1部分中的受试者是男性和女性，年龄为55岁至75岁(包括端值)，并且健康。第2部分中的受试者是男性和女性，年龄为55岁至80岁(包括端值)，并且包括健康受试者和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者。阿尔茨海默病受试者的CDR‑GS为0.5或1.0，分别与轻度认知损害(MCI；前驱阿尔茨海默病)或轻度阿尔茨海默病，以及由异常CSF Aβ1‑42和升高的CSF p181tau证实的淀粉样蛋白沉积和tau蛋白病的证据一致。

[0129] 对于第1部分，对不同的治疗组施用1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和60mg/kg的剂量。对于第2部分，对不同的治疗组施用5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg和50mg/kg的剂量。对于两个部分，安慰剂以0.9％氯化钠溶液的形式提供。

[0130] 给药后和住院期结束后，第1部分的受试者返回研究中心进行给药后长达13周的定期随访，以评估安全性和耐受性以及功效(这里未讨论)。第2部分的受试者在第29天和第57天返回进行后续剂量施用，并在最后一次给药后进行长达13周的定期随访，以评估安全性和耐受性以及功效(这里未讨论)。

[0131] 采样方案随群组而变化并在治疗组之间平衡以表征抗tau抗体的药代动力学概况并评估生物标志物反应。

[0132] 第1部分的第92天(第13周)访视和第2部分的第148天(第21周)访视的完成构成参与本研究的结束，除非在该访视时采集CSF样本。在这种情况下，受试者在第1部分的第106天(第15周)或第2部分的第162天(第23周)进行额外的安全性随访。

[0133] 安全性和耐受性评估包括生命体征、安全性实验室、脑部磁共振成像(MRI)、12导联ECG和遥测(仅第1部分)。

[0134] 安全性和耐受性结果

[0135] 在研究期间没有报道死亡，并且没有由于治疗出现的不良事件(TEAE)而提前终止。在两名受试者中报道了严重的不良事件：在第1部分中，用安慰剂治疗的健康受试者经历了腰椎穿刺后综合征/疑似脊柱后头痛和高血压；并且在第2部分中，用15mg/kg抗tau抗体剂量治疗的阿尔茨海默病受试者经历肾肿瘤，尽管该不良事件不被认为与用抗tau抗体治疗相关。

[0136] 所有接受至少一次剂量的研究干预的受试者都包括在安全性分析集。在该研究的第1部分中，用抗tau抗体治疗的30名受试者中的24名(80％)报道了一种或多种不良事件(AE)；用1mg/kg该抗体治疗的受试者中的50％，用3mg/kg该抗体治疗的受试者中的66.7％，用10mg/kg该抗体治疗的受试者中的100％，用30mg/kg该抗体治疗的受试者中的83.3％，以及用60mg/kg该抗体治疗的受试者中的100％报道了一种或多种不良事件。在用安慰剂治疗的十名受试者中，八名(80％)报道了一种或多种AE。

[0137] 在该研究的第1部分中，最常报道的TEAE(>20％的受试者)是接受1mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的腰椎穿刺后综合征；接受10mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的腰椎穿刺后综合征、高胆固醇血症、头疼、恶心和热潮红；接受30mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的肝酶增加；接受60mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的头痛、高胆固醇血症、腰椎穿刺后综合征、手术疼痛、肌肉痉挛和颈部疼痛；以及接受安慰剂的受试者中的头痛和背痛。在接受3mg/kg剂量的抗tau抗体的多于一名受试者中没有报道TEAE。

[0138] 在该研究的第2部分中，用抗tau抗体治疗的23名受试者中的20名(87％)报道了一种或多种AE；用5mg/kg该抗体治疗的受试者中的66.7％，用15mg/kg该抗体治疗的受试者中的83.3％，用30mg/kg该抗体治疗的受试者中的100％，以及用50mg/kg该抗体治疗的受试者中的100％报道了一种或多种AE。在用安慰剂治疗的六名受试者中，五名(83.3％)报道了一种或多种AE。

[0139] 在该研究的第2部分中，最常报道的TEAE(>20％的受试者)是接受15mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的背痛和头痛；接受50mg/kg剂量的抗tau抗体的受试者中的头痛和腰椎穿刺后综合征；以及接受安慰剂的受试者中的头痛和疲劳。在接受5mg/kg剂量或30mg/kg剂量的抗tau抗体的多于一名受试者中没有报道TEAE。

[0140] 在任何实验室值、生命体征参数或脑部MRI中没有观察到临床上重要的异常。

[0141] 因此，这些结果表明，总的来说，抗tau抗体在健康成人和患有前驱或轻度阿尔茨海默病的受试者中通常是安全且耐受良好的。

[0142] 实施例3：抗Tau抗体在患有早期阿尔茨海默病的人中的功效和安全性。

[0143] 进行随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究以评估本发明的抗tau抗体在患有早期阿尔茨海默病的受试者中的功效和安全性。

[0144] 目标

[0145] 主要目标：评估抗tau抗体与安慰剂对认知功能下降的影响，如通过综合阿尔茨海默病评定量表(iADRS)(认知和功能的组合)所测量。

[0146] 与认知和功能相关的关键次要目标：评估抗tau抗体与安慰剂对认知功能下降的影响，如通过阿尔茨海默病认知评估量表，分量表13项版本(ADAS‑Cog13)所测量；以及评估用抗tau抗体或安慰剂治疗的受试者之间的功能状态的变化，如通过轻度认知损害的阿尔茨海默病合作研究日常生活活动(ADCS‑ADL‑MCI)所测量。

[0147] 与认知和功能相关的次要目标：评估抗tau抗体与安慰剂相比对认知功能下降的影响，如通过可重复的神经心理状态成套评估(RBANS)总量表指数评分所测量；评估与安慰剂相比抗tau抗体的效果，如通过5个RBANS指数和包含RBANS的12个子测试所测量；评估与安慰剂相比，用抗tau抗体治疗是否减缓临床进展，如通过CDR量表‑盒总和(CDR‑SB)所测量；评估用抗tau抗体或安慰剂治疗的受试者之间的神经精神/行为状态的变化，如通过神经精神问卷(NPI)所测量；以及评估抗tau抗体与安慰剂相比对从基线到基线后从CDR‑GS 0进展至0.5或更高、0.5至1或更高、或1至2或更高的受试者比例的影响。

[0148] 与生物标志物、药代动力学和免疫原性相关的次要目标：评估与安慰剂相比，抗tau抗体对tau病变的积累和/或传播的影响，如通过tau PET所测量；评估抗tau抗体对CSF中总的、游离的和结合的p217+tau片段水平的影响；评估长期治疗后抗tau抗体的外周和中枢暴露(药代动力学)；以及评估长期治疗后抗tau抗体的免疫原性(血清中抗药物抗体(ADA)的存在)。

[0149] 与安全性结果相关的次要目标：研究抗tau抗体在患有早期阿尔茨海默病的受试者中的安全性和耐受性，如通过AE、SAE、由于AE引起的早期停药、ECG、实验室评估、体格和神经检查、生命体征和哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C‑SSRS)所评估，并且包括脑部MRI用于安全性评估。

[0150] 探索性目标：评估用抗tau抗体与安慰剂治疗的受试者之间的功能状态的变化，如通过阿姆斯特丹工具性日常生活活动问卷(IADL)所测量；评估用抗tau抗体与安慰剂治疗的受试者之间的生活质量的变化，如通过阿尔茨海默病的生活质量(QOL‑AD)所测量；评估抗tau抗体的剂量和药代动力学与临床功效、安全性和生物标志物评估之间的关系；评估tau PET负荷与CSF和血浆磷酸化的tau(p181tau和p217+tau)水平之间的关系；评估CSF与血浆淀粉样蛋白水平之间的关系；评估抗tau抗体对脑容积变化的影响，如通过容积MRI所测量；探究与安慰剂相比，抗tau抗体对CSF和/或血浆/血清中的Aβ病理生理学标志物(例如，Aβ42、Aβ40和Aβ42/Aβ40)和神经元损伤、神经变性(例如，神经丝轻链(NfL)、神经颗粒蛋白)和炎症的下游标志物(例如，几丁质酶‑3样蛋白1(YKL40)、骨髓细胞上表达的可溶性触发受体2(TREM2)等)的影响；探究tau和神经变性的生物标志物(CSF磷酸化的tau、总tau、NfL、神经颗粒蛋白、tau PET、容积MRI)与临床衰退变化的潜在关系；以及评估用抗tau抗体或安慰剂治疗的受试者之间的资源利用(护理者时间、住院治疗、住房变化等)的差异，如通过痴呆资源利用精简版(RUD‑Lite)所测量。

[0151] 研究设计

[0152] 图1中提供该研究的示意性概述。对于所有登记的受试者，该研究由以下组成：

[0153] (a)13周(90天)筛查期(经医学监查员事先批准，可延长至120天)；

[0154] (b)长达232周(4.5年)的可变双盲治疗期；和

[0155] (c)约13周(90天)的随访期。

[0156] 该研究是门诊病人研究。双盲治疗期的持续时间可变，持续到所有受试者有机会接受长达128周的双盲治疗。在双盲期对研究受试者进行最长持续时间长达232周(4.5年)的随访，对最早登记的那些受试者进行最长的随访。

[0157] 研究人群

[0158] 在施用研究干预(即，抗tau抗体或安慰剂)前90天内进行合格受试者的筛选。

[0159] 该研究招募约420名受试者，每个治疗组约140名受试者。目标人群由在初次同意时年龄为55岁至80岁(包括端值)，患有散发性早期阿尔茨海默病，具有病理性磷酸化tau蛋白的生物标志物证据(首先通过血浆预筛查评估并通过tau PET上的病理性tau确认)(T+)的受试者组成。

[0160] 纳入标准如下：

[0161] (1)在初次同意时55岁至80岁(包括端值)。

[0162] (2)早期阿尔茨海默病：受试者认知在至少过去6个月内逐渐和进行性主观下降，如通过在筛查时受试者和信息提供者(研究伙伴)以及0.5的CDR‑GS和记忆盒评分≥0.5所报告的那样。

[0163] (3)首先在血浆中定义的病理性升高的tau(T+)的证据。仅血浆T+受试者将在筛查时进行tau PET扫描以确认T+状态。

[0164] (4)由有资格的读者集中审查的筛查tau PET扫描上的病理性tau的证据。

[0165] (5)能够阅读和写作，并且接受过至少5年的正规教育，如通过在筛查时受试者和研究伙伴所报告的那样。

[0166] (6)愿意参与该研究(签署书面知情同意书)并遵守研究方案。

[0167] (7)具有指定的研究伙伴，该研究伙伴具有足够的读写能力来参与并被判断为很有可能与受试者完成该研究。

[0168] (8)女性受试者不得有生育潜力；即，它们必须是：

[0169] (a)绝经后(在没有其他医学原因的情况下1年内无月经；绝经后范围内的高促卵泡激素(FSH)水平(>40IU/L或mIU/mL)可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的妇女的绝经后状态，然而，在不存在闭经1年的情况下，单次FSH测量是不够的)；或者[0170] (b)永久不育(例如，输卵管阻塞、子宫切除、双侧输卵管切除)；或者(c)以其他方式不能怀孕。

[0171] (9)在研究期间和最后一次研究干预给药后至多16周内，与育龄妇女的性生活活跃的男性受试者必须同意使用阻隔避孕方法(例如，含有杀精泡沫/凝胶/膜/乳膏/栓剂的避孕套，或者伴侣使用含有杀精泡沫/凝胶/膜/乳膏/栓剂的闭塞帽(隔膜或宫颈/拱顶帽))；此外，他们的女性伴侣还应在至少相同的持续时间内使用高效的节育方法(例如，激素避孕)；女性伴侣怀孕的男性研究受试者应在研究期间和最后一次研究干预给药后至多16周内使用避孕套。

[0172] 10.男性受试者必须同意在研究期间和最后一次研究干预给药后至多16周内不捐献精子。

[0173] 排除标准如下：

[0174] 1.在给药前基线CDR施用时CDR‑GS≥2的受试者。

[0175] 2.符合怀疑是由于除阿尔茨海默病以外的任何病因(例如，由于额颞叶变性引起的MCI/痴呆、弥漫性路易体病、帕金森病、脑血管疾病、正常压力性脑积水、颅脑损伤、药物或酒精滥用/依赖性、缺氧性脑损伤等)引起的MCI或痴呆/轻度或重度神经认知障碍的诊断标准的受试者。

[0176] 3.老年抑郁症量表(GDS)30评分≥12。

[0177] 4.哈金斯基缺血量表(HIS)>4。

[0178] 5.与常染色体显性阿尔茨海默病或任何其他神经退化性疾病相关的早老素‑1(PSEN1)、PSEN2或淀粉样蛋白前体蛋白突变的已知携带者。

[0179] 6.具有广泛、普遍的tau病变的受试者，如通过tau PET所测量。

[0180] 7.在筛查开始时，已接受乙酰胆碱酯酶抑制剂、美金刚和/或其他允许的阿尔茨海默病疗法不到四个月，或在这些治疗中稳定给药不到两个月。(注意：如果受试者最近停用乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚，则他或她必须在筛查开始前至少两个月停止治疗)。不允许同时使用靶向阿尔茨海默病潜在病理生理学的阿尔茨海默病疗法(例如，抗淀粉样蛋白或抗tau疗法)。

[0181] 8.已接受影响中枢神经综合征(CNS)的药物不到两个月，除了阿尔茨海默病治疗以外(详见排除标准(7))；即，影响CNS的慢性药物的剂量应在筛查开始前稳定至少两个月。不允许长期使用苯并二氮卓类。

[0182] 9.存在与严重认知损害或痴呆的长期风险相关的任何神经学、精神病学或医学病状，包括但不限于预显性亨廷顿病、多发性硬化症、帕金森病、唐氏综合征；活动性酒精/药物滥用或重度精神病学病症，包括但不限于精神分裂症、情感分裂性精神障碍或双相情感障碍；或当前重度抑郁症发作。

[0183] 10.存在甲状腺疾病或功能障碍，定义为促甲状腺激素(TSH)值超出中央实验室的TSH正常范围(即，低于正常下限或高于正常上限)；或维生素B12或叶酸缺乏症，定义为维生素B12或叶酸值低于中央实验室的正常下限。如果接受过治疗并且有证据表明促甲状腺激素、维生素B12和叶酸水平在正常范围内持续至少三个月，则可对受试者进行重新筛查。

[0184] 11.筛查前十年内有癫痫、发作或除血管迷走性晕厥外的无法解释的昏厥的病史。

[0185] 12.已知对抗tau抗体或制剂成分的过敏症、超敏反应或耐受不良。

[0186] 13.根据精神疾病诊断和统计手册标准的最新版本，在筛查前的过去五年内有药物使用障碍病史，或在筛查(除非与当前治疗相关)

[0187] 时其他滥用药物(包括巴比妥类、阿片类、可卡因、安非他明和苯并二氮卓类)检测结果呈阳性。

[0188] 14.研究者认为具有临床意义并可能使受试者参与研究性研究不安全的任何当前医学病状，例如，任何主要器官系统的不受控制或不稳定的疾病；在需要紧急护理或住院治疗的主要器官系统的任何急性疾病的最近六个月内的病史，包括血运重建程序；严重的肾或肝衰竭；不稳定或控制不良的糖尿病、高血压或心力衰竭；最近三年内的恶性肿瘤(除了女性受试者的皮肤或子宫颈的原位基底或鳞状细胞癌，或男性受试者的局限性前列腺癌，研究者认为其被视为已治愈且复发风险最小)；包括在当地研究中心常规评估中的血液参数的任何临床相关异常；严重丧失视力、听力或沟通能力。

[0189] 15.任何妨碍合作或完成研究中的所需评估的条件或计划的长时间缺勤(例如，休假)，如由研究者所判断。

[0190] 16.具有临床意义的异常体格或神经检查、筛查或基线(给药前第1天)时的生命体征或在筛查时的实验室检查结果。如果受试者符合纳入标准，并且在处理检查结果后不符合任何排除标准，并且受试者的病情稳定至少三个月，则可对受试者进行重新筛查。

[0191] 17.在筛查时丙氨酸转氨酶(ALT)≥2×正常上限(ULN)，天冬氨酸转氨酶(AST)≥3×ULN，和/或总胆红素≥2×ULN。诊断为吉尔伯特综合征的受试者是允许的。

[0192] 18.人免疫缺陷病毒(HIV)抗体测试呈阳性的病史，或在筛查时测试HIV呈阳性。

[0193] 19.使用Bazett公式针对心率校正的QT间期(QTcB)>450毫秒(男性)或>470毫秒(女性)，如由中心ECG供应商在筛查时和由首席研究者在给药前第1天所评估。ECG将一式三份地进行，并且如果3次QTcB测量中多于1次>450毫秒(男性)或>470毫秒(女性)，则将排除受试者。注意：ECG测量可重复一次；对于任何具有潜在临床意义的发现，研究中心将按照标准临床实践来管理受试者。

[0194] 20.MRI的任何禁忌症。

[0195] 21.研究者或申办者认为(如MRI章程所述)可能影响认知的任何颅内病变证据，包括但不限于脑肿瘤(良性或恶性)、动脉瘤或动静脉畸形、区域性卒中(不包括较小的分水岭卒中)、近期出血(实质或硬膜下)或梗阻性脑积水。MRI扫描显示被判定为临床无意义或微出血的小血管疾病标志物(例如，白质变化或腔隙性梗死)的受试者是允许的。

[0196] 22.颅内压升高的迹象(例如，基于临床或MRI检查)。

[0197] 23.如由首席研究者所确定，受试者正在参与另一项临床试验或其他医学研究，这些试验或研究在筛查时或在他们参与当前研究的持续时间内与该研究在科学或医学上不相容。

[0198] 24.受试者在基线访视(第1天)前的三个月或五个半衰期(以最长者为准)内接受了研究药物(包括被动免疫)或使用了用于阿尔茨海默病的研究医疗装置，或之前完成或退出了该研究或其他抗tau抗体研究。

[0199] 25.受试者之前已接受针对tau的活性疫苗。

[0200] 26.决策能力下降，导致个人无法同意或完成首席研究者认为的研究评估。

[0201] 27.在筛查前的过去六个月内有任何自杀行为史(尝试、中断、中止或准备)。

[0202] 28.过去或计划暴露于与研究tau PET配体的计划施用组合的电离辐射将导致超过当地建议的暴露限值的累积暴露。

[0203] 29.是研究者或研究中心的雇员，在该研究者或研究中心的指导下直接参与拟议的研究或其他研究，或者是雇员或研究者的家庭成员。

[0204] 30.目前居住在住宅护理机构。在研究期间必须入住护理机构进行康复治疗的受试者如果能够完成研究程序，则他们可以继续研究。

[0205] 31.静脉通路不畅，无法每四周进行一次频繁抽血和IV输注。

[0206] 32.研究者和/或申办者认为可能禁忌参与研究或提示阿尔茨海默病的不当临床范围的任何其他因素(例如，CDR‑GS和RBANS延迟记忆指数(DMI)的不一致)。

[0207] 33.计划采取或目前采取针对阿尔茨海默病潜在病理生理学的批准治疗(例如，抗淀粉样蛋白疗法)。如果参与者已停止针对阿尔茨海默病潜在病理生理学的批准治疗(例如，抗淀粉样蛋白疗法)，则在治疗的最后一次给药与双盲治疗期的第1天之间必须有至少3个月或5个半衰期(以最长者为准)。

[0208] 治疗期

[0209] 受试者以1:1:1的比率随机分配(中心随机化)至以下三个治疗组中的一个治疗组：

[0210] (i)1000mg剂量的抗tau抗体；

[0211] (ii)3000mg剂量的抗tau抗体；或者

[0212] (iii)安慰剂。

[0213] 抗tau抗体是人源化IgG1单克隆抗体，其包含具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的轻链可变区。抗tau抗体以无菌、不含防腐剂的液体形式提供，在由10mM组氨酸、8.5％(w/v)蔗糖、0.04％(w/v)聚山梨醇酯20和20μg/mL EDTA构成的溶液(在5.5的pH处)中，抗体浓度为50mg/mL。

[0214] 安慰剂的配方类似于抗tau抗体配方，但不含抗体。

[0215] 每4周静脉内施用抗tau抗体或安慰剂。输注在60分钟内以恒定速率进行。受试者继续用指定的研究干预进行治疗，直到所有随机分配的受试者都有机会接受长达128周的双盲治疗，此时将对所有受试者停止研究干预。任何受试者的双盲期治疗的最长持续时间将是232周(4.5年)。

[0216] 研究评估

[0217] 在研究期间包括以下评估：

[0218] ■iADRS：iADRS相对于基线的变化是评估抗tau抗体与安慰剂对临床衰退的影响的主要终点。

[0219] ■ADAS‑Cog13：ADAS‑Cog13相对于基线的变化是评估抗tau抗体与安慰剂对认知功能下降的影响的关键次要终点。

[0220] ■ADCS‑ADL‑MCI：ADCS‑ADL‑MCI相对于基线的变化是评估用抗tau抗体或安慰剂治疗的受试者之间的功能状态的变化的关键次要终点。

[0221] ■RBANS总量表指数评分：RBANS总量表指数评分相对于基线的变化是评估抗tau抗体与安慰剂相比对认知功能下降的影响的次要终点。

[0222] ■5个单独的RBANS指数和包含RBANS的12个子测试：5个单独的RBANS指数中的每一者和包含RBANS的12个子测试中的每一者相对于基线的变化是评估抗tau抗体与安慰剂相比的效果的次要终点。

[0223] ■CDR‑SB：CDR‑SB相对于基线的变化是评估与安慰剂相比，用抗tau抗体治疗是否减缓临床进展的次要终点。

[0224] ■NPI：NPI相对于基线的变化是评估用抗tau抗体或安慰剂治疗的受试者之间的神经精神/行为状态的变化的次要终点。

[0225] ■CDR‑GS：从基线到基线后从CDR‑GS 0进展至0.5或更高、0.5至1或更高、或1至2或更高的受试者比例是评估抗tau抗体与安慰剂相比的效果的次要终点。

[0226] ■Tau PET：如由tau PET所测量的脑tau负荷相对于基线的变化是评估与安慰剂相比，抗tau抗体对tau病变的积累和/或传播的影响的次要终点。

[0227] ■总的、游离的和结合的p217+tau片段的CSF浓度：总的、游离的和结合的p217+tau片段的CSF浓度相对于基线的变化是评估抗tau抗体对CSF中总的、游离的和结合的p217+tau片段水平的影响的次要终点。

[0228] ■抗tau抗体的CSF和血清浓度：在不同时间点(对于CSF浓度为第52周、第104周、第208周；对于血清浓度为第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、第36周、第52周、第76周、第104周、第128周、第156周、第180周、第208周和第232周)的抗tau抗体的CSF和血清浓度是评估长期治疗后抗tau抗体的外周和中枢暴露(PK)的次要终点。

[0229] ■血清中的ADA：在不同时间点(长达245周(在最后一次研究干预给药后90天，±7天))的血清中的ADA是评估长期治疗后抗tau抗体的免疫原性的次要终点。

[0230] ■AE、SAE、ECG、实验室评估、体格和神经检查、生命体征、脑部MRI和C‑SSRS：AE的性质、频度、严重程度和时程、由于AE引起的停药，和SAE，以及如通过12导联ECG(一式三份进行)测量的其他安全性参数的评估、实验室评估(包括血液学、化学和尿分析)、完整的体格和神经检查、生命体征(包括仰卧和站立的收缩压和舒张压以及脉搏、温度和体重)、脑部MRI、用C‑SSRS评估自杀倾向是探究抗tau抗体在患有早期AD的受试者中的安全性和耐受性的次要终点。

[0231] ■阿姆斯特丹IADL：阿姆斯特丹IADL相对于基线的变化是评估用抗tau抗体与安慰剂治疗的受试者之间的功能状态的变化的探索性终点。

[0232] ■QOL‑AD：QOL‑AD相对于基线的变化是评估用抗tau抗体与安慰剂治疗的受试者之间的生活质量的变化的探索性终点。

[0233] ■抗tau抗体剂量以及血清和CSF水平，以及功效、安全性和生物标志物发现：抗tau抗体剂量以及血清和CSF水平与值得注意的功效、安全性和生物标志物发现的相关性是评估抗tau抗体的剂量和PK与临床功效、安全性和生物标志物评估之间的关系的探索性终点。

[0234] ■p181tau和p217+tau和tau PET的CSF和血浆浓度：p181tau和p217+tau和tau PET的CSF和血浆浓度的基线相关性/一致性和相对于基线的变化是评估tau PET负荷与CSF和血浆磷酸化的tau(p181tau和p217+tau)水平之间的关系的探索性终点。

[0235] ■CSF Aβ和血浆Aβ：CSF Aβ和血浆Aβ之间在基线处的相关性/一致性和相对于基线的变化是评估CSF与血浆淀粉样蛋白水平之间的关系的探索性终点。

[0236] ■容积MRI：使用MRI的海马、全脑和脑室容积相对于基线的变化是评估抗tau抗体对脑容积变化的影响的探索性终点。

[0237] ■CSF和/或血浆/血清中测量的Aβ病理生理学、神经元损伤和神经变性以及炎症的生物标志物：CSF和/或血浆/血清中测量的Aβ病理生理学(Aβ42、Aβ40和Aβ42/Aβ40)损伤、神经元损伤和神经变性(NfL，神经颗粒蛋白)或炎症生物标志物(YKL40，可溶性TREM2)相对于基线的变化是探究与安慰剂相比，抗tau抗体对CSF和/或血浆/血清中的Aβ病理生理学标志物和神经元损伤、神经变性和炎症的下游标志物的影响的探索性终点。

[0238] ■CSF p‑tau、t tau、NfL、神经颗粒蛋白、tau PET、容积MRI、CDR SB、iADRS、RBANS和/或ADAS Cog13：CSF p‑tau、ttau、NfL、神经颗粒蛋白、tau PET、容积MRI的基线之间的相关性和相对于基线的变化以及临床衰退(CDR SB和iADRS)或认知评分(RBANS和ADAS Cog13)相对于基线的变化是探究tau和神经变性的生物标志物(CSF p‑tau、t‑tau、NfL、神经颗粒蛋白、tau PET、容积MRI)与临床衰退变化的潜在关系的探索性终点。

[0239] ■资源利用：关于RUD Lite的资源利用(例如，护理者时间、住院治疗、住房变化)相对于基线的变化是评估用抗tau抗体或安慰剂治疗的受试者之间的资源利用(护理者时间、住院治疗、住房变化等)的差异的探索性终点。

[0240] 治疗后期

[0241] 在双盲治疗期的最后一次研究干预给药后约90天(±7天)(即，双盲治疗期的最后一次访视后)，如果未进入开放标签扩展研究，则受试者返回研究中心进行随访。在随访期间完成的程序包括体格检查、神经检查、生命体征评估、血液学、化学和尿分析。在双盲治疗期期间过早退出研究的受试者还应在最后一次研究干预给药后约90天(±7天)内完成治疗后期(随访)评估，或提前终止访视评估，以最后一次为准。

[0242] 如果受试者在最后一次研究药物给药后仍处于双盲治疗期(无研究药物)超过90天，则在完成双盲治疗期后不需要进行安全性随访。如果受试者在一段时间内仍处于双盲治疗期(无研究药物)，但在最后一次研究药物给药后达到90天之前停止该阶段，则应进行提前终止访视，随后在最后一次研究药物给药后约90天进行安全性随访。

[0243] 在最后一次访视时，收集研究和研究干预停止的详细原因。

[0244] 研究者可以重新联系受试者或研究伙伴以获得长期随访信息以确定安全性或存活状态。如果受试者已经死亡，则收集并记录死亡日期和原因。

[0245] 参考文献

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