(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的晶型

(9R,13S)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮的晶型实质审查发明

技术领域

[0001] 本发明总体上涉及(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环2,6
[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮的晶型。本发明还总体上涉及包含所
述晶型的药物组合物，以及使用所述晶型治疗血栓栓塞性障碍的方法和用于获得此类晶型
的方法。

具体实施方式

[0024] 在阅读以下具体实施方式时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应理解，出于清楚的原因，在分开的实施方案的上下文中所描述的本发明的某些
特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁的原因，在单个实施方案的上下文中
所描述的本发明的各种特征也可以组合以形成其子组合。

[0025] 所有在词语“约”之前的表示成分的量、重量百分比、温度等的数字都应仅理解为近似值，因此可以使用高于和低于所规定数字的微小变化来实现与所规定数字基本上相同
的结果。因此，除非相反地指示，否则在词语“约”之前的数字参数是近似值，其可以根据试
图获得的所希望的特性而变化。至少并且不试图限制将等同原则应用于权利要求的范围，
每个数字参数都至少应当被解释为是根据所报告的有效数字的数量并且通过应用普通修
约技术的。

[0026] 所有测量都受到实验误差的影响，并且在本发明的精神之内。

[0027] 如本文所用，“水合物”是指分子的如下晶型，其进一步包含掺入结晶结构中的水。在水合物中的水分子可以以规则排列和/或无序排列存在。水合物可以包含化学计量量或
非化学计量量的水分子，例如一水合物、半水合物或其混合物。

[0028] 除非另有指示，否则如本文所用，“室温”是25℃。

[0029] 如本文所用，“溶剂化物”是指分子、原子和/或离子的如下晶型，其进一步包含掺入晶格结构中的一种或多种溶剂的分子。在溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或
无序排列存在。溶剂化物可以包含化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。

[0030] 如本文所用，“基本上纯的”当关于晶型使用时意指具有如下纯度的化合物：基于化合物的重量，大于90重量％，包括大于90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重
量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％和99重量％，并且还包括等于约100重量％
的化合物(I)。剩余材料包括化合物的一种或多种其他形式和/或由其制备产生的反应杂质
和/或加工杂质。例如，化合物(I)的晶型可以被认为是基本上纯的，因为它具有大于90重
量％的纯度，如通过当时在本领域中已知且普遍接受的手段所测量的，其中剩余的小于10
重量％的材料包括化合物(I)的一种或多种无定形形式和/或其他形式和/或反应杂质和/
或加工杂质。

[0031] 如本文所用，化合物(I)的“游离碱纯净(neat)晶型”是化合物(I)的母体形式(也就是说，不是盐形式)，其是基本上纯的并且不是溶剂化的或水合的。

[0032] 如本文所用，“包含”选自指定峰组的多个峰的PXRD图旨在包括具有不包括在指定峰组中的另外的峰的PXRD图。例如，包含选自A、B、C、D、E、F、G、H、I和J的四个或更多个(优选五个或更多个)2θ值的PXRD图旨在包括如下PXRD图，其具有：(a)选自以下的四个或更多个
(优选五个或更多个)2θ值：A、B、C、D、E、F、G、H、I和J；和(b)零个或多个峰，其不是峰A、B、C、D、E、F、G、H、I和J之一。

[0033] 反应杂质和/或加工杂质的存在可以通过本领域已知的分析技术来确定，所述分析技术例如像色谱法、核磁共振波谱法、质谱法和/或红外光谱法。

[0034] 本文阐述的定义优先于通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公开案中阐述的定义。

[0035] 将如本文所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“kg”表示千克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温(例如，约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃)，“RT”表示保留时间，“RBF”表示圆底烧瓶，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩，“wt.”表示重量，“sat”或“sat'd”表示饱和的，“SFC”表示超临界流体色谱法，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映体过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱法，“ESI”表示电喷雾电离质谱法，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱法，“LCMS”表示液相色谱质谱法，“HPLC”表示高压液相色谱法，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱法，“NMR”表示核磁共振波谱法，“nOe”表示核欧沃豪斯效应波谱法，
1
“H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”代表单峰，“d”表示双峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。

[0036] Me 甲基

[0037] Et 乙基

[0038] Pr 丙基

[0039] i‑Pr 异丙基

[0040] Bu 丁基

[0041] i‑Bu 异丁基

[0042] t‑Bu 叔丁基

[0043] Ph 苯基

[0044] Bn 苄基

[0045] Boc或BOC 叔丁氧基羰基

[0046] Boc2O 二碳酸二叔丁酯

[0047] AcOH或HOAc 乙酸

[0048] AlCl3 氯化铝

[0049] 水性的 aq

[0050] DCM或CH2Cl2 二氯甲烷

[0051] CH3CN或ACN 乙腈

[0052] CDCl3 氘代氯仿

[0053] CHCl3 氯仿

[0054] mCPBA或m‑CPBA 间氯过氧苯甲酸

[0055] Cs2CO3 碳酸铯

[0056] Cu(OAc)2 乙酸铜(II)

[0057] CuI 碘化铜(I)

[0058] CuSO4 硫酸铜(II)

[0059] Cy2NMe N‑环己基‑N‑甲基环己胺

[0060] DBU 1,8‑二氮杂二环[5.4.0]十一‑7‑烯

[0061] DCE 1,2‑二氯乙烷

[0062] DEA 二乙胺

[0063] DMAc 二甲基乙酰胺

[0064] DME 1,2‑二甲氧基乙烷

[0065] DMF 二甲基甲酰胺

[0066] DMSO 二甲亚砜

[0067] EDC N‑(3‑二甲基氨基丙基)‑N'‑乙基碳二亚胺

[0068] EDCI N‑(3‑二甲基氨基丙基)‑N'‑乙基碳二亚胺盐酸盐

[0069] EDTA 乙二胺四乙酸

[0070] Et3N或TEA 三乙胺

[0071] EtOAc 乙酸乙酯

[0072] Et2O 乙醚

[0073] EtOH 乙醇

[0074] GMF 玻璃微纤维过滤膜

[0075] Grubbs II (1,3‑双(2,4,6‑三甲基苯基)‑2‑亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌

[0076] HCl 盐酸

[0077] HATU O‑(7‑氮杂苯并三唑‑1‑基)‑N,N,N',N'‑四甲基脲鎓六氟磷酸盐[0078] HEPES 4‑(2‑羟基乙基)哌嗪‑1‑乙磺酸

[0079] HOBt或HOBT 1‑羟基苯并三唑

[0080] H2SO4 硫酸

[0081] LG 离去基团

[0082] MeOH 甲醇

[0083] MgSO4 硫酸镁

[0084] MsOH或MSA 甲磺酸

[0085] NaCl 氯化钠

[0086] NaH 氢化钠

[0087] NaHCO3 碳酸氢钠

[0088] Na2CO3 碳酸钠

[0089] NaOH 氢氧化钠

[0090] Na2SO3 亚硫酸钠

[0091] Na2SO4 硫酸钠

[0092] NCS N‑氯琥珀酰亚胺

[0093] NH3 氨

[0094] NH4Cl 氯化铵

[0095] NH4OH 氢氧化铵

[0096] NH4COOH 甲酸铵

[0097] Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

[0098] Pd(OAc)2 乙酸钯(II)

[0099] Pd/C 钯碳

[0100] Pd(dppf)Cl2 [1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)

[0101] PG 保护基团

[0102] POCl3 三氯氧磷

[0103] TFA 三氟乙酸

[0104] THF 四氢呋喃

[0105] TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷

[0106] 丙烷膦酸酸酐

[0107] TRIS 三(羟基甲基)氨基甲烷

[0108] pTsOH 对甲苯磺酸

[0109] t‑BME 叔丁基甲基醚

[0110] 化合物(I)的形式A

[0111] 在一个实施方案中，提供作为包含形式A的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型A是纯净晶型。

[0112] 可以通过几种溶剂系统(诸如乙腈、乙腈‑水混合物、丁醇、叔丁醇、乙醇、乙醇‑水混合物、异丙醇、异丙醇‑水混合物、甲基异丁基酮、硝基甲烷和甲基叔丁基醚)产生化合物
(I)的晶型A。在一个实施方案中，可以通过诸如水、庚烷、环己烷、甲基叔丁基醚、乙腈、乙
醇、异丙醚及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶型A。在一个实施方案中，通过乙醚和
二甲基甲酰胺的混合物产生晶型A。形式A固体可以通过搅拌在上述溶剂系统中的过量的化
合物(I)来获得，或者经由添加抗溶剂(例如水)和/或冷却通过从化合物(I)的饱和溶液中
沉淀来获得。

[0113] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于粉末X射线衍射图包含基本上如图1A所示的在室温下的2θ值(CuKα )。

[0114] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图(在室温下)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或
更多个2θ值：5.0±0.2、5.3±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、10.9±0.2、13.0±
0.2、14.6±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、17.2±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、
21.5±0.2、22.9±0.2和24.5±0.2，其中形式A的PXRD图是在室温下测量的。

[0115] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于a)PXRD图包含选自以下的四个或更多个2θ值：5.0±0.2、5.3±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、11.0±0.2、13.0±
0.2、14.5±0.2、15.1±0.2和16.1±0.2；并且

[0116] b)观察到的粉末x射线衍射图基本上如图1所示。

[0117] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图包含选自以下的五个或更多个2θ值：5.0±0.2、5.3±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、11.0±0.2、13.0±
0.2、14.5±0.2、15.1±0.2和16.1±0.2。

[0118] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图包含选自以下的四个或更多个2θ值：5.0±0.2、5.3±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、11.0±0.2、13.0±
0.2、14.5±0.2、15.1±0.2和16.1±0.2。

[0119] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图包含在5.0±0.2、10.0±0.2和10.7±0.2处的2θ值。

[0120] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：10.0±0.2、13.0±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、21.5±0.2和
24.5±0.2，其中形式A的PXRD图是在室温下测量的。

[0121] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：5.0±0.2、8.2±0.2、10.0±0.2、10.7±0.2、10.9±0.2、13.0
±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、21.5±0.2和24.5±0.2，其中形式A的PXRD图是在室温下测
量的。

[0122] 在一个实施方案中，晶型A的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图1B所示。

[0123] 在一个实施方案中，晶型A的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1677±2、1647±2、1607±2、
1593±2、1586±2、1532±2、1481±2、1445±2、1429±2、1391±2、1325±2、1298±2、1286
±2、1234±2、1223±2、1178±2、1120±2、1063±2、1029±2、1000±2、983±2、941±2、850
‑1
±2、832±2、803±2、749±2和692±2cm 。

[0124] 在一个实施方案中，晶型A的特征在于红外(IR)光谱具有在1677±2、1647±2、1607±2、1593±2、1586±2、1532±2、1481±2、1445±2、1429±2、1391±2、1325±2、1298
±2、1286±2、1234±2、1223±2、1178±2、1120±2、1063±2、1029±2、1000±2、983±2、
‑1
941±2、850±2、832±2、803±2、749±2和692±2cm 处的峰。

[0125] 在一个实施方案中，晶型A的特征可以在于动态蒸汽解吸附(DVS)等温线基本上如图1C所示。在一个实施方案中，晶型A的特征可以在于动态蒸汽解吸附(DVS)等温线基本上
如图1D所示。

[0126] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于13C固态NMR谱基本上如图2所示，其包含选自以下的三个或更多个共振(ppm)值：25.7、26.8、58.2、114.3、121.0、158.7、
160.2和181.4。

[0127] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型A的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图3所示。

[0128] 在一个实施方案中，晶型A的特征可以在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约261℃下具有吸热峰。在一个实施方案中，晶型A的特征可以在于差示扫描量热法(DSC)热谱图
在约260.5℃下具有吸热峰。

[0129] 在一个实施方案中，晶型A展现出与图4所示基本上相同的热重分析(TGA)热谱图。

[0130] 在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt％呈形式A。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式A组成。

[0131] 在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型A是基本上纯的。

[0132] 在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式A组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型A的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少
99wt.％的化合物(I)的晶型A。

[0133] 在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式A；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0134] 在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式A；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0135] 在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式A与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。

[0136] 化合物(I)的形式B

[0137] 可以通过诸如甲醇、甲醇‑水混合物、乙酸乙酯和乙酸溶液的溶剂系统产生化合物(I)的晶型B。可以通过搅拌在上述溶剂系统中的过量的化合物(I)来获得形式B固体。在一
个实施方案中，通过诸如水、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶
型B。在一个实施方案中，晶型B是由在水和甲醇的混合物中的晶型A产生的。

[0138] 在一个实施方案中，使用上文所述的方法提供作为结晶水合物形式B的化合物(I)。

[0139] 在一个实施方案中，晶型B的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图5A所示的在室温下的2θ值

[0140] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于PXRD图(在室温下)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或
更多个2θ值：5.3±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、10.6±0.2、11.2±0.2、13.9±0.2、14.4±
0.2、14.7±0.2、16.0±0.2、16.8±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.2±0.2、
20.9±0.2、21.3±0.2、23.0±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.1±0.2，其中形式B的PXRD
图是在室温下测量的。

[0141] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：5.3±0.2、10.6±0.2、11.2±0.2、16.8±0.2、19.3±0.2、20.9
±0.2和23.8±0.2，其中形式B的PXRD图是在室温下测量的。

[0142] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：5.3±0.2、9.0±0.2、9.5±0.2、10.6±0.2、11.2±0.2、14.4±
0.2、14.7±0.2、16.0±0.2、16.8±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、19.3±0.2、20.9±0.2、
21.3±0.2、23.0±0.2和23.8±0.2，其中形式B的PXRD图是在室温下测量的。

[0143] 在一个实施方案中，晶型B的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图5B所示。

[0144] 在一个实施方案中，晶型B的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1682±2、1649±2、1607±2、
1592±2、1532±2、1481±2、1444±2、1428±2、1389±2、1287±2、1235±2、1223±2、1176
±2、1136±2、1127±2、1112±2、1054±2、1027±2、994±2、983±2、942±2、867±2、850±
‑1
2、829±2、804±2、749±2和690±2cm 。

[0145] 在一个实施方案中，晶型B的特征在于红外(IR)光谱具有在1682±2、1649±2、1607±2、1592±2、1532±2、1481±2、1444±2、1428±2、1389±2、1287±2、1235±2、1223
±2、1176±2、1136±2、1127±2、1112±2、1054±2、1027±2、994±2、983±2、942±2、867
‑1
±2、850±2、829±2、804±2、749±2和690±2cm 处的峰。

[0146] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约235℃下具有吸热峰。在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于差示扫描量热
法(DSC)热谱图在约234.6℃下具有吸热峰。

[0147] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型B的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图5C所示。

[0148] 在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt％呈形式B。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式B组成。在一个实施方案中，晶型B是基本上纯的。

[0149] 在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式B组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型B的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少
99wt.％的化合物(I)的晶型B。

[0150] 在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式B；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0151] 在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式B；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0152] 在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式B与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。

[0153] 化合物(I)的形式C

[0154] 在一个实施方案中，提供作为包含形式C的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型C是游离碱纯净晶型。

[0155] 可以通过诸如乙醚、水‑二甲基甲酰胺混合物、二异丙醚、水、1‑戊醇、乙酸和甲基叔丁基醚溶液的溶剂系统产生化合物(I)的晶型C。例如，可以经由添加抗溶剂(例如，水)
和/或冷却从化合物(I)在二甲基甲酰胺(DMF)中的饱和溶液中获得形式C固体。

[0156] 在一个实施方案中，晶型C的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图6A所示的在室温下的2θ值

[0157] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于PXRD图(在室温下)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或
更多个2θ值：8.9±0.2、10.8±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、19.5±0.2、19.9±0.2、20.8±
0.2、21.6±0.2、21.9±0.2、22.3±0.2、24.0±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2，其中形式C的
PXRD图是在室温下测量的。

[0158] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：10.8±0.2、19.5±0.2、19.9±0.2、20.8±0.2、21.6±0.2、
22.3±0.2、24.0±0.2和26.6±0.2，其中形式C的PXRD图是在室温下测量的。

[0159] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：8.9±0.2、10.8±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、19.5±0.2、19.9
±0.2、20.8±0.2、21.6±0.2、21.9±0.2、22.3±0.2、24.0±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2，
其中形式C的PXRD图是在室温下测量的。

[0160] 在一个实施方案中，晶型C的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图6B所示。

[0161] 在一个实施方案中，晶型C的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1683±2、1536±2、1489±2、
1457±2、1446±2、1388±2、1373±2、1363±2、1193±2、1119±2、1098±2、1065±2、1045
‑1
±2、1032±2、867±2、842±2、832±2、813±2、802±2和738±2cm 。

[0162] 在一个实施方案中，晶型C的特征在于红外(IR)光谱具有在1683±2、1536±2、1489±2、1457±2、1446±2、1388±2、1373±2、1363±2、1193±2、1119±2、1098±2、1065
‑1
±2、1045±2、1032±2、867±2、842±2、832±2、813±2、802±2和738±2cm 处的峰。在一
个实施方案中，晶型C的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有在约275℃下的起始温
度。

[0163] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约277℃下具有吸热峰。在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于差示扫描量热
法(DSC)热谱图在约276.9℃下具有吸热峰。

[0164] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型C的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图6C所示。

[0165] 在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式C。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式C组成。在一个实施方案中，晶型C是基本上纯的。

[0166] 在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式C组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型C的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少
99wt.％的化合物(I)的晶型C。

[0167] 在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式C；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0168] 在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式C；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0169] 在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式C与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。

[0170] 化合物(I)的形式D

[0171] 在一个实施方案中，提供作为包含形式D的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型D是游离碱纯净晶型。

[0172] 可以通过诸如1,4‑二噁烷的溶剂系统产生化合物(I)的晶型D。在一个实施方案中，晶型D是在1,4‑二噁烷中产生的。

[0173] 在一个实施方案中，晶型D的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图7A所示的在室温下的2θ值

[0174] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于PXRD图(在室温下)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或
更多个2θ值：4.9±0.2、5.5±0.2、6.0±0.2、10.3±0.2、10.9±0.2、13.5±0.2、15.7±
0.2、18.3±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2、21.8±0.2、22.5±0.2、23.2±0.2、
24.3±0.2、25.0±0.2、25.7±0.2、26.6±0.2、28.0±0.2和29.0±0.2，其中形式D的PXRD
图是在室温下测量的。

[0175] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：10.3±0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2和
21.8±0.2，其中形式D的PXRD图是在室温下测量的。

[0176] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：4.9±0.2、5.5±0.2、6.0±0.2、10.3±0.2、10.9±0.2、13.5±
0.2、15.7±0.2、18.3±0.2、18.7±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2、21.8±0.2、22.5±0.2、
23.2±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2、25.7±0.2、26.6±0.2、28.0±0.2和29.0±0.2，其中形
式D的PXRD图是在室温下测量的。

[0177] 在一个实施方案中，晶型D的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图7B所示。

[0178] 在一个实施方案中，晶型D的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1678±2、1645±2、1605±2、
1593±2、1582±2、1533±2、1516±2、1480±2、1451±2、1444±2、1404±2、1389±2、1303
±2、1294±2、1285±2、1234±2、1222±2、1177±2、1120±2、1072±2、1028±2、1000±2、
‑1
990±2、983±2、869±2、850±2、832±2、804±2、748±2、708±2和692±2cm 。

[0179] 在一个实施方案中，晶型D的特征在于红外(IR)光谱具有在1678±2、1645±2、1605±2、1593±2、1582±2、1533±2、1516±2、1480±2、1451±2、1444±2、1404±2、1389
±2、1303±2、1294±2、1285±2、1234±2、1222±2、1177±2、1120±2、1072±2、1028±2、
‑1
1000±2、990±2、983±2、869±2、850±2、832±2、804±2、748±2、708±2和692±2cm 处
的峰。

[0180] 在一个实施方案中，晶型D的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有在约247℃下的起始温度。

[0181] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约250℃下具有吸热峰。在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于差示扫描量热
法(DSC)热谱图在约250.2℃下具有吸热峰。

[0182] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型D的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图7C所示。

[0183] 在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式D。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式D组成。在一个实施方案中，晶型D是基本上纯的。

[0184] 在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式D组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型D的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少
99wt.％的化合物(I)的晶型D。

[0185] 在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式D；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0186] 在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式D；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0187] 在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式D与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。

[0188] 化合物(I)的形式E

[0189] 在一个实施方案中，提供作为包含形式E的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型E是游离碱纯净晶型。

[0190] 可以通过诸如乙腈、丙腈及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶型E。在一个实施方案中，经由缓慢的溶剂蒸发在乙腈中产生晶型E。

[0191] 在一个实施方案中，晶型E的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图8A所示的在室温下的2θ值

[0192] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型E的特征在于PXRD图(在室温下)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或
更多个2θ值：4.0±0.2、6.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、12.5±0.2、
14.4±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、18.8±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、21.5±0.2、22.4±
0.2、23.2±0.2和23.7±0.2，其中形式E的PXRD图是在室温下测量的。

[0193] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型E的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：4.0±0.2、9.4±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2和23.7±0.2，其中
形式E的PXRD图是在室温下测量的。

[0194] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型E的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：4.0±0.2、6.7±0.2、7.0±0.2、7.4±0.2、9.4±0.2、11.0±
0.2、12.5±0.2、14.4±0.2、14.9±0.2、15.2±0.2、18.8±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、
21.5±0.2、22.4±0.2、23.2±0.2和23.7±0.2，其中形式E的PXRD图是在室温下测量的。

[0195] 在一个实施方案中，晶型E的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图8B所示。

[0196] 在一个实施方案中，晶型E的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1678±2、1610±2、1590±2、
1533±2、1486±2、1461±2、1442±2、1373±2、1366±2、1296±2、1218±2、1187±2、1161
±2、1116±2、1097±2、1066±2、1031±2、1002±2、994±2、941±2、865±2、832±2、803±
‑1
2、770±2、738±2、694±2和651±2cm 。

[0197] 在一个实施方案中，晶型E的特征在于红外(IR)光谱具有在1678±2、1610±2、1590±2、1533±2、1486±2、1461±2、1442±2、1373±2、1366±2、1296±2、1218±2、1187
±2、1161±2、1116±2、1097±2、1066±2、1031±2、1002±2、994±2、941±2、865±2、832
‑1
±2、803±2、770±2、738±2、694±2和651±2cm 处的峰。

[0198] 在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式E。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式E组成。在一个实施方案中，晶型E是基本上纯的。

[0199] 在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式E组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型E的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少
99wt.％的化合物(I)的晶型E。

[0200] 在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式E；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0201] 在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式E；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0202] 在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式E与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。

[0203] 化合物(I)的形式F

[0204] 在一个实施方案中，提供作为包含形式F的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型F是游离碱纯净晶型。

[0205] 可以通过诸如异丙醚、吡啶、甲基叔丁基醚及其混合物的溶剂系统，随后将所得溶剂化物固体去溶剂化(例如，通过在庚烷或乙醇中浆化)来产生化合物(I)的晶型F。可以通
过搅拌在庚烷或乙醇中的过量的化合物(I)来获得形式F固体。在一个实施方案中，通过在
庚烷中浆化固体化合物(I)产生晶型F。

[0206] 在一个实施方案中，晶型F的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图9A所示的在室温下的2θ值

[0207] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于PXRD图(在室温下)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或
更多个2θ值：4.8±0.2、6.1±0.2、9.6±0.2、12.2±0.2、17.2±0.2、17.6±0.2、18.0±
0.2、18.3±0.2、19.4±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、22.8±0.2、23.4±0.2、
23.8±0.2、24.4±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2和28.8±0.2，其中形式F的PXRD图是在室温
下测量的。

[0208] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：9.6±0.2、18.0±0.2、21.2±0.2、23.4±0.2和23.8±0.2，其
中形式F的PXRD图是在室温下测量的。

[0209] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：4.8±0.2、6.1±0.2、9.6±0.2、12.2±0.2、17.2±0.2、17.6±
0.2、18.0±0.2、18.3±0.2、19.4±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、22.3±0.2、22.8±0.2、
23.4±0.2、23.8±0.2、24.4±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2和28.8±0.2，其中形式F的PXRD
图是在室温下测量的。

[0210] 在一个实施方案中，晶型F的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图9B所示。

[0211] 在一个实施方案中，晶型F的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1662±2、1604±2、1591±2、
1542±2、1487±2、1400±2、1364±2、1087±2、1052±2、1037±2、1028±2、876±2、863±
‑1
2、843±2、839±2、825±2、807±2、697±2和688±2cm 。

[0212] 在一个实施方案中，晶型F的特征在于红外(IR)光谱具有在1662±2、1604±2、1591±2、1542±2、1487±2、1400±2、1364±2、1087±2、1052±2、1037±2、1028±2、876±
‑1
2、863±2、843±2、839±2、825±2、807±2、697±2和688±2cm 处的峰。

[0213] 在一个实施方案中，晶型F的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有在约237℃下的起始温度。

[0214] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图在约242℃下具有吸热峰。在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于差示扫描量热
法(DSC)热谱图在约241.7℃下具有吸热峰。

[0215] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型F的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上如图9C所示。

[0216] 在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式F。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式F组成。在一个实施方案中，晶型F是基本上纯的。

[0217] 在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式F组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型F的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少
99wt.％的化合物(I)的晶型F。

[0218] 在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式F；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0219] 在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式F；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0220] 在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式F与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。

[0221] 化合物(I)的形式G

[0222] 在一个实施方案中，提供作为包含形式G的结晶材料的化合物(I)。

[0223] 可以通过诸如乙腈、丙腈、水及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶型G。在一个实施方案中，通过化合物(I)在乙腈和水中的溶液的结晶产生晶型G。

[0224] 在一个实施方案中，晶型G的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图10A所示的在室温下的2θ值

[0225] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型G的特征在于PXRD图(在室温下)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或
更多个2θ值：4.4±0.2、6.2±0.2、10.7±0.2、12.5±0.2、13.2±0.2、16.7±0.2、17.6±
0.2、18.1±0.2、18.7±0.2、19.0±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、
23.0±0.2、23.5±0.2、24.1±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和25.4±0.2，其中形式G的PXRD
图是在室温下测量的。

[0226] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型G的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：4.4±0.2、10.7±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、19.6±0.2、21.6
±0.2、22.0±0.2、23.5±0.2、24.1±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和25.4±0.2，其中形式G
的PXRD图是在室温下测量的。

[0227] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型G的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：4.4±0.2、6.2±0.2、10.7±0.2、12.5±0.2、13.2±0.2、16.7
±0.2、17.6±0.2、18.1±0.2、18.7±0.2、19.0±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、21.6±0.2、
22.0±0.2、23.0±0.2、23.5±0.2、24.1±0.2、24.8±0.2、25.1±0.2和25.4±0.2，其中形
式G的PXRD图是在室温下测量的。

[0228] 在一个实施方案中，晶型G的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图10B所示。

[0229] 在一个实施方案中，晶型G的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1680±2、1672±2、1609±2、
1607±2、1535±2、1533±2、1488±2、1461±2、1441±2、1367±2、1118±2、1096±2、1066
‑1
±2、1029±2、993±2、866±2、836±2、804±2、738±2和694±2cm 。

[0230] 在一个实施方案中，晶型G的特征在于红外(IR)光谱具有在1680±2、1672±2、1609±2、1607±2、1535±2、1533±2、1488±2、1461±2、1441±2、1367±2、1118±2、1096
‑1
±2、1066±2、1029±2、993±2、866±2、836±2、804±2、738±2和694±2cm 处的峰。

[0231] 在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt％呈形式G。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式G组成。在一个实施方案中，晶型G是基本上纯的。

[0232] 在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式G组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型G的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少
99wt.％的化合物(I)的晶型G。

[0233] 在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式G；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0234] 在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式G；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0235] 在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式G与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。

[0236] 化合物(I)的形式H

[0237] 在一个实施方案中，提供作为包含形式H的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型H是游离碱乙酸甲酯溶剂化物。

[0238] 可以通过诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶型H。在一个实施方案中，通过化合物(I)在乙酸甲酯中的溶液的结晶产生晶型H。在
一个实施方案中，通过在乙酸甲酯中在5℃下浆化无定形化合物(I)产生晶型H。

[0239] 在一个实施方案中，晶型H的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图11A所示的在室温下的2θ值

[0240] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型H的特征在于PXRD图(在室温下)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或
更多个2θ值：7.1±0.2、9.6±0.2、10.9±0.2、17.5±0.2、18.2±0.2、18.7±0.2、20.0±
0.2、22.0±0.2、22.4±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2、26.4±0.2、27.7±0.2和
29.6±0.2，其中形式H的PXRD图是在室温下测量的。

[0241] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型H的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：9.6±0.2、10.9±0.2、20.0±0.2、22.0±0.2、23.2±0.2、24.3
±0.2、24.9±0.2和26.4±0.2，其中形式H的PXRD图是在室温下测量的。

[0242] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型H的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：7.1±0.2、9.6±0.2、10.9±0.2、17.5±0.2、18.2±0.2、18.7
±0.2、20.0±0.2、22.0±0.2、22.4±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2、26.4±0.2、
27.7±0.2和29.6±0.2，其中形式H的PXRD图是在室温下测量的。

[0243] 在一个实施方案中，晶型H的特征可以在于在室温下的红外(IR)光谱基本上如图11B所示。

[0244] 在一个实施方案中，晶型H的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1732±2、1694±2、1673±2、
1534±2、1483±2、1461±2、1448±2、1433±2、1416±2、1377±2、1297±2、1283±2、1254
±2、1223±2、1184±2、1113±2、1074±2、1041±2、1029±2、1001±2、873±2、850±2、844
‑1
±2、831±2、814±2、803±2和738±2cm 。

[0245] 在一个实施方案中，晶型H的特征在于红外(IR)光谱具有在1732±2、1694±2、1673±2、1534±2、1483±2、1461±2、1448±2、1433±2、1416±2、1377±2、1297±2、1283
±2、1254±2、1223±2、1184±2、1113±2、1074±2、1041±2、1029±2、1001±2、873±2、
‑1
850±2、844±2、831±2、814±2、803±2和738±2cm 处的峰。

[0246] 在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式H。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式H组成。在一个实施方案中，晶型H是基本上纯的。

[0247] 在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式H组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型H的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少
99wt.％的化合物(I)的晶型H。

[0248] 在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式H；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0249] 在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式H；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0250] 在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式H与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。

[0251] 化合物(I)的形式I

[0252] 在一个实施方案中，提供作为包含形式I的结晶材料的化合物(I)。

[0253] 可以通过在室温下在真空下储存形式H或在升高的温度下储存形式H来产生化合物(I)的晶型I。在一个实施方案中，通过加热晶型H产生晶型I。

[0254] 在一个实施方案中，晶型I的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图12所示的在室温下的2θ值

[0255] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型I的特征在于PXRD图(在室温下)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或
更多个2θ值：7.2±0.2、9.9±0.2、11.2±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、18.5±0.2、19.4±
0.2、20.1±0.2、20.6±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2、25.5±0.2和
26.4±0.2，其中形式I的PXRD图是在室温下测量的。

[0256] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型I的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：9.9±0.2、11.2±0.2、18.5±0.2、20.1±0.2、20.6±0.2、22.2
±0.2和22.6±0.2，其中形式I的PXRD图是在室温下测量的。

[0257] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型I的特征在于PXRD图(在室温下)包含如下2θ值：7.2±0.2、9.9±0.2、11.2±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、18.5
±0.2、19.4±0.2、20.1±0.2、20.6±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、24.0±0.2、24.6±0.2、
25.5±0.2和26.4±0.2，其中形式I的PXRD图是在室温下测量的。

[0258] 在一个实施方案中，晶型I的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1682±2、1534±2、1485±2、
1461±2、1380±2、1118±2、1106±2、1066±2、1041±2、1032±2、1002±2、865±2、832±2
‑1
和803±2cm 。

[0259] 在一个实施方案中，晶型I的特征在于红外(IR)光谱具有在1682±2、1534±2、1485±2、1461±2、1380±2、1118±2、1106±2、1066±2、1041±2、1032±2、1002±2、865±
‑1
2、832±2和803±2cm 处的峰。

[0260] 在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt.％呈形式I。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式I组成。在一个实施方案中，晶型I是基本上纯的。

[0261] 在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式I组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型I的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少
99wt.％的化合物(I)的晶型I。

[0262] 在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式H；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0263] 在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式H；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0264] 在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式H与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。

[0265] 化合物(I)的形式J

[0266] 在一个实施方案中，提供作为包含形式J的结晶材料的化合物(I)。化合物(I)的晶型J是游离碱纯净晶型。

[0267] 可以通过诸如乙二醇、1‑戊醇、1‑丙醇、三乙胺、水、乙醇、丙酮、丙‑1,2‑二醇及其混合物的溶剂系统产生化合物(I)的晶型J。在一个实施方案中，通过在升高的温度下在乙腈/水混合物中的形式G的温度循环产生晶型J。可以通过搅拌在庚烷或乙腈/水溶剂系统中
的过量的化合物(I)(例如形式G或形式H)来获得形式J固体。

[0268] 在一个实施方案中，晶型J的特征可以在于粉末X射线衍射图包含基本上如图13A所示的在室温下的2θ值

[0269] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型J的特征在于PXRD图(在室温下)包含选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或
更多个2θ值：7.4±0.2、9.0±0.2、11.3±0.2、11.7±0.2、12.5±0.2、14.8±0.2、15.1±
0.2、15.5±0.2、16.1±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、23.3±0.2、
24.4±0.2、26.2±0.2、26.6±0.2、27.7±0.2、28.2±0.2和28.8±0.2，其中形式J的PXRD
图是在室温下测量的。

[0270] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型J的特征在于PXRD图(在室温下)包含在18.4±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、23.3±0.2、24.4±0.2、26.2±0.2、
26.6±0.2和28.8±0.2处的2θ值，其中形式J的PXRD图是在室温下测量的。

[0271] 在一个实施方案中，化合物(I)的晶型J的特征在于PXRD图(在室温下)包含在7.4±0.2、9.0±0.2、11.3±0.2、11.7±0.2、12.5±0.2、14.8±0.2、
15.1±0.2、15.5±0.2、16.1±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、23.3±
0.2、24.4±0.2、26.2±0.2、26.6±0.2、27.7±0.2、28.2±0.2和28.8±0.2处的2θ值，其中
形式J的PXRD图是在室温下测量的。

[0272] 在一个实施方案中，晶型J的特征在于红外(IR)光谱具有选自以下的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个峰：1678±2、1610±2、1584±2、
1536±2、1525±2、1486±2、1462±2、1412±2、1392±2、1371±2、1346±2、1296±2、1286
±2、1234±2、1223±2、1196±2、1165±2、1114±2、1099±2、1078±2、1065±2、1052±2、
1034±2、999±2、867±2、858±2、841±2、833±2、814±2、800±2、789±2、736±2、703±2
‑1
和694±2cm 。

[0273] 在一个实施方案中，晶型J的特征在于红外(IR)光谱具有在1678±2、1610±2、1584±2、1536±2、1525±2、1486±2、1462±2、1412±2、1392±2、1371±2、1346±2、1296
±2、1286±2、1234±2、1223±2、1196±2、1165±2、1114±2、1099±2、1078±2、1065±2、
1052±2、1034±2、999±2、867±2、858±2、841±2、833±2、814±2、800±2、789±2、736±
‑1
2、703±2和694±2cm 处的峰。

[0274] 在一个实施方案中，晶型J的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图具有在约266℃下的起始温度。

[0275] 在一个实施方案中，所述晶型的至少90wt％呈形式J。在一个实施方案中，所述晶型基本上由形式J组成。在一个实施方案中，晶型J是基本上纯的。

[0276] 在另一个实施方案中，化合物(I)的晶型基本上由形式J组成。此实施方案的晶型可以包含基于化合物(I)的晶型J的重量至少90wt.％、优选至少95wt.％、更优选至少
99wt.％的化合物(I)的晶型J。

[0277] 在又另一个实施方案中，提供了如下药物组合物，其包含化合物(I)的形式J；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0278] 在仍另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的化合物(I)的形式J；和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。

[0279] 在仍一个甚至进一步的实施方案中，将治疗有效量的化合物(I)的形式J与至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂组合以提供至少一种药物组合物。

[0280] 在一个实施方案中，所述晶型选自形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I和形式J。在一个实施方案中，所述晶型选自形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I和形式J。在一个实施方案中，所述晶型选自形式A、形式F和形式J。在一个实施方案中，所述晶型选自形式F和形式J。

[0281] 可以根据实施例1制备化合物(I)。可以通过多种方法制备晶型，所述多种方法包括例如从合适的溶剂结晶或重结晶、升华、从熔体生长、从另一相进行固态转化、从超临界
流体结晶以及喷射喷雾。用于将晶型从溶剂混合物结晶或重结晶的技术包括例如蒸发溶
剂、降低溶剂混合物的温度、晶体接种于分子和/或盐的过饱和溶剂混合物、冷冻干燥溶剂
混合物以及向溶剂混合物中添加抗溶剂(反溶剂)。高通量结晶技术可以用于制备包括多晶
型物在内的晶型。

[0282] 在Solid‑State Chemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell,第2版,SSCI,West Lafayette,Indiana(1999)中讨论了药物晶体、制备方法和药物晶体的
表征。

[0283] 对于采用溶剂的结晶技术，一种或多种溶剂的选择通常取决于一种或多种因素，诸如化合物的溶解度、结晶技术和溶剂的蒸汽压。可以采用溶剂的组合，例如，可以将化合
物溶解到第一溶剂中以提供溶液，然后添加抗溶剂以降低化合物在溶液中的溶解度并且提
供晶体的形成。抗溶剂是在其中化合物具有低溶解度的溶剂。

[0284] 在一种制备晶体的方法中，将化合物在合适的溶剂中悬浮和/或搅拌以提供浆液，可以将其加热以促进溶解。如本文所用，术语“浆液”意指化合物的饱和溶液，其还可以含有
另外的量的化合物以在给定温度下提供化合物和溶剂的不均匀混合物。

[0285] 可以将晶种添加到任何结晶混合物中以促进结晶。可以采用种晶来控制特定多晶型物的生长或控制结晶产物的粒度分布。因此，所需的种子的量的计算取决于可用种子的
尺寸和平均产物颗粒的所希望的尺寸，如例如在“Programmed Cooling of Batch
Crystallizers,”J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369‑
377中所述。通常，需要小尺寸的种子以有效控制批料中晶体的生长。小尺寸的种子可以通
过大晶体的筛分、研磨或微粉化，或通过溶液的微晶化来产生。应当注意，晶体的研磨或微
粉化不导致与所希望的晶体形式相比发生任何结晶度形式变化(即，变为无定形的或另一
种晶型)。

[0286] 可以将冷却的结晶混合物在真空下过滤，并且可以将分离的固体用合适的溶剂(诸如冷的重结晶溶剂)洗涤，并且在氮气吹扫下干燥以提供所希望的晶型。可以通过合适
的光谱或分析技术(诸如固态核磁共振、差示扫描量热法、粉末x射线衍射等)分析分离的固
体，以确保形成产物的优选晶型。基于结晶程序中最初采用的化合物的重量，典型地以大于
约70重量％的分离产率、优选大于90重量％的分离产率的量产生所得晶型。如果需要，可以
将产物共研磨或通过网筛以使产物去块化。

[0287] 晶型可以直接从用于制备化合物(I)的最终方法的反应介质制备。这可以例如通过在最终方法步骤中采用溶剂或溶剂混合物来实现，化合物(I)可以从所述溶剂或溶剂混
合物中结晶。可替代地，可以通过蒸馏或溶剂添加技术获得晶型。用于此目的的合适溶剂包
括例如上述非极性溶剂和极性溶剂，包括质子极性溶剂(诸如醇)和非质子极性溶剂(诸如
酮)。

[0288] 样品中存在多于一种晶型可以通过诸如粉末x射线衍射(PXRD)或固态核磁共振波谱法的技术来确定。例如，在实验测量的PXRD图与模拟的PXRD图的比较中存在额外的峰可
以指示样品中有多于一种晶型。可以从单晶x射线数据计算模拟的PXRD。参见Smith,D.K.,
“A FORTRAN Program for Calculating X‑Ray Powder Diffraction Patterns,”
Lawrence Radiation Laboratory,Livermore,California,UCRL‑7196(1963年4月)。

[0289] 根据本发明的化合物(I)的形式可以使用多种技术来表征，所述技术的操作是本领域普通技术人员熟知的。可以使用单晶x射线衍射来表征和区分所述形式，单晶x射线衍
射基于在固定的分析温度下单晶的晶胞测量。在Stout和Jensen,X‑Ray Structure
Determination:A Practical Guide,Macmillan Co.,New York(1968),第3章中提供了晶
胞的详细描述，将其通过引用并入本文。可替代地，可以根据观察到的分数原子坐标来表征
晶格内空间关系中原子的独特排列。表征结晶结构的另一种手段是通过粉末x射线衍射分
析(其中将衍射谱与代表纯粉末材料的模拟谱进行比较，两者均在相同的分析温度下运行)
和对主题形式的测量(表征为一系列2θ值(通常为四个或更多个))。

[0290] 可以使用表征形式的其他手段，诸如固态核磁共振(ssNMR)、差示扫描量热法、热像法和结晶形态的大体检查。这些参数也可以组合使用来表征主题形式。实用性

[0291] 化合物(I)的晶型及其药物组合物可用于抑制因子XIa。因此，本发明提供了用于治疗和/或预防哺乳动物的血栓栓塞性障碍(即，因子XIa相关障碍)的方法。

[0292] 在本文的任何方法中，化合物(I)的晶型及其药物组合物都可以用于预防不同患者群体(包括患有肾脏和/或肝脏疾病的患者)的血栓事件。化合物(I)的晶型及其药物组合
物可用于治疗患有如下障碍的患者，所述障碍包括但可以不限于急性冠脉综合征、慢性冠
脉综合征、深静脉血栓形成、不稳定型心绞痛、心肌梗死、心房颤动、缺血性卒中、外周闭塞
性动脉疾病、短暂性缺血性发作、次级卒中预防或肺栓塞。化合物(I)的晶型及其药物组合
物可用于在用于治疗和/或预防患有不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、心房颤动、初次心
肌梗死、复发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性缺血性发作、卒中、动脉粥样硬化、外周闭塞
性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形
成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由医疗植入物、装置或手术(其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成的患者的方法中使用。化合物(I)的晶型及
其药物组合物可用于在用于治疗和/或预防患有急性冠脉综合征、深静脉血栓形成、慢性冠
脉综合征或次级卒中预防的患者的方法中使用。

[0293] 化合物(I)的晶型及其药物组合物可用于预防有血栓栓塞性并发症风险但出血风险不高的急性疾病内科患者中的静脉血栓栓塞患者，或深静脉血栓形成患者(深静脉血栓
形成可能导致接受膝或髋关节置换手术的患者的肺栓塞)。化合物(I)的晶型及其药物组合
物可用于应用于降低患有慢性冠状动脉疾病或外周动脉疾病的患者的主要心血管事件(心
血管性死亡、心肌梗死和卒中)的风险。化合物(I)的晶型及其药物组合物可用于应用于降
低患有非瓣膜性心房颤动的患者的深静脉血栓形成和/或肺栓塞(PE)或卒中复发的风险。

[0294] 本文所述的化合物(I)的晶型可以被配制成药物组合物和/或用于治疗和/或预防方法中，其中结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或其组合。这些方法包括但不限于单独或与一种或多种其他
药物活性剂(包括可用于治疗本文提及的障碍的药剂)组合施用结晶化合物(I)，其中结晶
化合物(I)具有选自以下的晶型：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或其组合。

[0295] “治疗有效量”旨在包括化合物(I)的晶型的当单独或组合施用时有效抑制因子XIa的量。如果将化合物(I)与另一种药物组合使用，则本文所述的化合物的组合可以产生
协同组合。当组合施用时化合物的效果大于作为单一药剂单独施用时化合物的相加效果时
发生协同作用(如例如由Chou等人,Adv.Enzyme Regul.,22:27‑55(1984)所述)。通常，协同
效应在化合物的次优浓度下展现得最清楚。协同作用可以是有关于与单独的组分相比，组
合的更低细胞毒性、增加的抗血栓作用或一些其他有益效果。

[0296] 如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖对哺乳动物、特别是人的疾病状态的治疗，并且包括：(a)防止疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这样的哺乳
动物易患疾病状态，但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发
展；和/或(c)缓解疾病状态，即引起疾病状态的消退。

[0297] 如本文所用，“预防(prophylaxis)”是通过向患者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物而对疾病状态
进行保护性治疗以降低和/或最小化疾病状态的风险和/或降低疾病状态复发的风险。可以
基于已知与普通群体相比增加患上临床疾病状态的风险的因素来选择患者进行预防疗法。
对于预防治疗，可能呈现或可能尚未呈现临床疾病状态的病症。“预防”治疗可以分为(a)一
级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为降低或最小化尚未呈现出临床疾病状态的患者
的疾病状态的风险的治疗，而二级预防被定义为最小化或降低相同或相似的临床疾病状态
的复发或二次发生的风险。

[0298] 如本文所用，“预防(prevention)”涵盖对哺乳动物、特别是人的亚临床疾病状态的预防性治疗，旨在降低临床疾病状态发生的可能性。基于已知与普通群体相比增加患上
临床疾病状态的风险的因素来选择患者进行预防性疗法。

[0299] 如本文所用，“风险降低”涵盖降低临床疾病状态发展的发生率的疗法。因此，一级和二级预防疗法是风险降低的例子。

[0300] 通常，血栓栓塞性障碍是由血块引起的循环疾病(即，涉及血纤蛋白形成、血小板激活和/或血小板聚集的疾病)。如本文所用的术语“血栓栓塞性障碍”包括动脉心血管血栓
栓塞性障碍、静脉心血管血栓栓塞性障碍以及心脏腔室中的血栓栓塞性障碍。如本文所用
的术语“血栓栓塞性障碍”还包括选自但不限于以下的特定障碍：不稳定型心绞痛或其他急
性冠脉综合征、心房颤动、首次或复发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性缺血性发作、卒中、
动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉
栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由(a)人工瓣膜或其他植入物、(b)留置导管、(c)支架、(d)心肺转流术、(e)血液透析或(f)其他手术(其中血
液暴露于促进血栓形成的人造表面)引起的血栓形成。应注意的是，血栓形成包括闭塞(例
如，在转流术后)和再闭塞(例如，在经皮经腔冠状动脉成形术期间或之后)。血栓栓塞性障
碍可能由如下病症引起，所述病症包括但不限于动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不
活动、动脉纤维性颤动、先天性易栓症、癌症、糖尿病、药物或激素的作用以及妊娠并发症。
据信本发明的化合物的抗凝血作用是由于因子XIa或凝血酶的抑制。

[0301] 所述方法优选地包括向患者施用药学有效量的本发明的新型晶体，优选与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合。活性成分和载体和/或赋形剂的相对比例可以
例如由材料的溶解度和化学性质、所选择的施用途径和标准药学实践决定。

[0302] 可以以诸如片剂、胶囊剂(其各自包括缓释或定时释放配制品)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂的此类口服剂型向患者施用化合物(I)的晶型。还可
以将它们以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，所有这些都使用药学领域
普通技术人员熟知的剂型。它们可以单独施用，但是通常将与基于所选择的施用途径和标
准药学实践而选择的药物载体一起施用。

[0303] 当然，化合物(I)的晶型的剂量方案将根据已知因素而变化，所述因素诸如特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；
症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾功能和肝功能；以及所
希望的效果。医师或兽医可以确定和开出预防、抵抗或阻止血栓栓塞性障碍进展所需的药
物的有效量。显然，几种单位剂型可以在大约相同的时间施用。将最适合于预防或治疗的化
合物(I)的晶型的剂量可以随施用形式、所选择的化合物的特定晶型以及在治疗下的特定
患者的生理特征而变化。普遍地，最初可以使用小剂量，并且如果需要，可以以小增量增加
剂量，直到在这种情况下达到所希望的效果。

[0304] 作为一般指导，在成人中，合适的剂量的范围可以从约0.001至约1000mg/kg体重以及其中的范围和具体剂量的所有组合和子组合。优选的剂量可以是从约0.01至约100mg/
kg体重/天(通过吸入)，优选0.1至70、更优选0.5至20mgkKg体重/天(通过口服施用)，以及
从约0.01至约50、优选0.01至10mg/kg体重/天(通过静脉内施用)。在每种特定情况下，剂量
可以根据待治疗受试者特有的因素(诸如年龄、体重、一般健康状况和其他可能影响药用产
品功效的特征)确定。可以将化合物(I)的晶型以单次每日剂量施用，或者可以将每日总剂
量以每日两次、三次或四次的分剂量施用。

[0305] 对于以固体形式(诸如片剂或胶囊剂)口服施用，化合物(I)的晶型可以与无毒的药学上可接受的惰性载体(诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢
钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等)组合。

[0306] 优选地，除了活性成分外，固体剂型还可以含有一些另外的成分(在本文中称为“赋形剂”)。这些赋形剂尤其包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂。也可以掺入着色剂。如本文所用，“稀释剂”是向配制品赋予体积以使片剂达到用于压缩的实际尺寸的试
剂。稀释剂的例子是乳糖和纤维素。如本文所用，“粘合剂”是用于向粉末状材料赋予粘聚性
以帮助确保压缩后片剂将保持完整以及提高粉末的自由流动性的试剂。典型的粘合剂的例
子是乳糖、淀粉和各种糖。如本文所用，“润滑剂”具有包括防止片剂与压缩设备的粘附以及
在压缩或封装前改善制粒的流动在内的几种功能。润滑剂在大多数情况下是疏水材料。然
而，过度使用润滑剂是不希望的，因为它可能导致配制品的崩解减少和/或药物物质的溶解
延迟。如本文所用，“助流剂”是指可以改善制粒材料的流动特征的物质。助流剂的例子包括
滑石和胶体二氧化硅。如本文所用，“崩解剂”是添加到配制品中以促进施用后固体剂型的
分解或崩解的物质或物质混合物。可以充当崩解剂的材料包括淀粉、黏土、纤维素、藻胶、树
胶和交联聚合物。一组称为“超级崩解剂”的崩解剂通常以低水平用于固体剂型中，通常相
对于剂量单位的总重量按重量计是1％至10％。交联羧甲基纤维素、交聚维酮和羟基乙酸淀
粉钠分别代表交联纤维素、交联聚合物和交联淀粉的例子。羟基乙酸淀粉钠在不到30秒内
膨胀七倍至十二倍，有效地崩解含有它的颗粒。

[0307] 本发明中优选使用的崩解剂选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素钙和交聚维酮。在本发明中更优选的崩解剂是诸如羟基乙酸淀粉钠的改性淀粉。

[0308] 优选的载体包括含有本文所述的固体药物剂型的胶囊或压缩片。优选的胶囊剂或压缩片剂形式通常包含治疗有效量的化合物(I)的晶型和一种或多种崩解剂(其量相对于
胶囊内容物的总重量或片剂的总重量按重量计大于约10％)。

[0309] 优选的胶囊剂配制品可以含有从约5至约1000mg/胶囊的量的化合物(I)的晶型。优选的压缩片剂配制品含有从约5mg至约800mg/片的量的化合物(I)的晶型。更优选的配制
品含有约50至约200mg/胶囊或压缩片。优选地，胶囊剂或压缩片剂药物剂型包含治疗有效
量的化合物(I)的形式A和B；表面活性剂；崩解剂；粘合剂；润滑剂；以及任选的另外的药学
上可接受的赋形剂，诸如稀释剂、助流剂等；其中崩解剂选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素
钠、羧基甲基纤维素钙和交聚维酮。

[0310] 对于以液体形式口服施用，化合物(I)的晶型可以与任何口服的无毒的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。液体组合物可以含有使组合物更适口的甜味
剂。甜味剂可以选自糖(诸如蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖等)或代糖(诸如甜蜜
素、糖精、阿斯巴甜等)。如果选择代糖作为甜味剂，则在本发明的组合物中的用量将大大少
于采用糖的情况。考虑到这一点，甜味剂的量的范围可以按重量计从约0.1％至约50％以及
其中的范围和具体量的所有组合和子组合。优选的量的范围按重量计从约0.5％至约30％。

[0311] 更优选的甜味剂是糖，特别是蔗糖。已发现所使用的粉末状蔗糖的粒度对所完成的组合物的物理外观及其最终的味道接受度有重要影响。当使用时蔗糖组分的优选粒度在
从200至低于325目美国标准筛的范围内以及其中的范围和具体粒度的所有组合和子组合。

[0312] 可以通过将化合物(I)的晶型按所需量掺入根据需要具有本文枚举的各种其他成分的适当溶剂中，然后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，可以通过将灭菌过的活性成
分掺入含有分散介质和任何其他所需成分的无菌媒介物中来制备分散液。在用于制备无菌
可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可以包括真空干燥和冷冻干燥技术，所
述技术可以由先前无菌过滤的溶液产生活性成分和任何另外的所希望的成分的粉末。

[0313] 本发明的所有形式都可以用于制备液体配制品，化合物(I)可以例如溶解或悬浮在其中。当溶解时，化合物(I)失去其晶体结构，因此被认为是化合物(I)的溶液。另外，化合
物(I)的晶型可以掺入固体配制品中。

[0314] 液体组合物还可以含有在配制药物组合物中常规利用的其他组分。此类组分的一个例子是卵磷脂。它在本发明的组合物中用作乳化剂，在按重量计用量在从0.05％至1％的
范围内以及其中的范围和具体量的所有组合和子组合。更优选地，乳化剂可以以按重量计
从约0.1％至约0.5％的量使用。可以使用的组分的其他例子是抗微生物防腐剂，诸如苯甲
酸或对羟基苯甲酸酯；助悬剂，诸如胶体二氧化硅；抗氧化剂；局部口服麻醉药；调味剂；以
及着色剂。

[0315] 此类任选组分及其在本发明的组合物中的使用水平的选择在本领域的技术水平内并且将从下文提供的工作实施例中甚至更好地理解。

[0316] 化合物(I)的晶型还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺‑苯酚、聚羟基乙基‑天冬
酰胺苯酚或者被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯‑聚赖氨酸。此外，结晶化合物(I)可以与
可用于实现药物控制释放的一类可生物降解聚合物偶联，所述可生物降解聚合物例如聚乳
酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε‑己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联或两亲性水凝胶嵌段共聚物。

[0317] 化合物(I)的晶型的明胶胶囊可以含有本文所述的结晶化合物(I)以及液体或固体组合物。明胶胶囊还可以含有粉末状载体，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬
脂酸等。类似的稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂两者都可以被制造成持续释
放产品，以在数小时的时间内提供药物的连续释放。片剂可以是糖包衣的或薄膜包衣的以
掩盖任何令人不愉快的味道并且保护片剂免受空气影响，或者肠溶包衣的以在胃肠道中选
择性地崩解。

[0318] 通常，水、合适的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇(诸如丙二醇或聚乙二醇)是用于肠胃外溶液的合适载体。通过将结晶化合物(I)溶解在载体中并且如
果需要添加缓冲物质来制备肠胃外溶液的溶液。单独或组合的抗氧化剂(诸如亚硫酸氢钠、
亚硫酸钠或抗坏血酸)是合适的稳定剂。还可以采用柠檬酸及其盐和EDTA钠。肠胃外溶液还
可以含有防腐剂，诸如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯以及氯丁醇。

[0319] 在Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.中描述了合适的药物载体，将其公开内容通过引用以其整体特此并入本文。用于施用本发明的化合物的
有用药物剂型可以说明如下：

[0320] 优选的化合物(I)的晶型可以充当本发明的组分(a)并且可以独立地呈任何剂型(诸如上文所述的剂型)并且还可以以各种组合(如上文所述)施用。在以下描述中，组分(b)
应被理解为代表适合于组合疗法的本文所述的一种或多种药剂。

[0321] 因此，本发明的组分(a)和(b)可以作为组合产品在单一剂量单位中一起配制(即，在一份胶囊、片、药粉或液体等中合并在一起)。当组分(a)和(b)不是在单一剂量单位中一
起配制时，组分(a)可以与组分(b)同时施用或以任何顺序施用；例如可以首先施用本发明
的组分(a)，然后施用组分(b)，或者可以以相反的顺序施用它们。如果组分(b)含有多于一
种药剂，则这些药剂可以一起施用或以任何顺序施用。当不同时施用时，组分(a)和(b)的施
用发生的间隔优选地不到约一小时。优选地，组分(a)和(b)的施用途径是口服。尽管组分
(a)和组分(b)两者以相同的途径(即例如，两者都是口服)或剂型施用可以是优选的，但如
果需要，它们可以各自通过不同的途径(即例如，组合产品的一种组分可以口服施用，并且
另一种组分可以静脉内施用)或剂型施用。

[0322] 因此，化合物(I)的晶型可以单独使用或与其他诊断剂、抗凝血剂、抗血小板剂、血纤蛋白溶解剂、抗血栓剂和/或血纤蛋白原溶解剂组合使用。例如，用标准肝素、低分子量肝
素、直接凝血酶抑制剂(即，水蛭素)、阿司匹林、血纤蛋白原受体拮抗剂、链激酶、尿激酶和/或组织纤溶酶原激活物辅助施用XIa因子抑制剂可以导致提高抗血栓或溶血栓功效或效
率。可以施用本文所述的晶体以治疗诸如灵长类(包括人、绵羊、马、牛、猪、狗、大鼠和小鼠)的多种动物的血栓并发症。因子XIa的抑制不仅可用于患有血栓病症的个体的抗凝血疗法，
还可以在可能需要抑制血液凝固时有用，诸如防止储存的全血凝固和防止用于测试或储存
的其他生物样品凝固。因此，任何因子XIa抑制剂(包括如本文所述的化合物(I)的晶型)都
可以添加到含有或疑似含有因子XIa并且可能希望抑制血液凝固的任何介质中或与之接
触。

[0323] 化合物(I)的晶型可以与任何抗高血压剂或者胆固醇或脂肪调节剂组合使用，或者同时用于治疗再狭窄、动脉粥样硬化或高血压。可与根据本发明的化合物(I)的新型形式
组合用于治疗高血压的药剂的一些例子包括例如以下类别的化合物：β阻断剂、ACE抑制剂、
钙通道拮抗剂和α受体拮抗剂。可与根据本发明的化合物组合用于治疗胆固醇水平升高或
脂质水平失调的药剂的一些例子包括已知是HMGCoA还原酶抑制剂的化合物或贝特类的化
合物。

[0324] 在一些实施方案中，对于本文所述的任何药物组合物，结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或其组合。
在一些实施方案中，对于本文所述的任何药物组合物，结晶化合物(I)具有选自以下的晶
型：形式A、形式F、形式J或其组合。在一些实施方案中，对于本文所述的任何药物组合物，结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式F、形式J或其组合。在一些实施方案中，对于本文所
述的任何药物组合物，结晶化合物(I)包含晶型A。在一些实施方案中，对于本文所述的任何
药物组合物，结晶化合物(I)包含晶型F。在一些实施方案中，对于本文所述的任何药物组合
物，结晶化合物(I)包含晶型J。

[0325] 在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或其组合。在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化合物(I)具有选自以下的晶型：形式A、形式
F、形式J或其组合。在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化合物(I)具有选自
以下的晶型：形式F、形式J或其组合。在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化
合物(I)包含晶型A。在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化合物(I)包含晶
型F。在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，结晶化合物(I)包含晶型J。

[0326] 可用于治疗多种障碍并且包含治疗有效量的药物组合物(其包含一个或多个无菌容器中的化合物(I)的新型形式)的药物试剂盒也在本发明的范围内。所述试剂盒可以进一
步包含常规的药物试剂盒组分，在了解本公开文本后，这对于本领域技术人员而言将是容
易清楚的。可以使用本领域技术人员熟知的常规灭菌方法进行容器的灭菌。

[0327] 在以下实施例中进一步描述了本发明。所有实施例都是真实的例子。这些实施例不应被解释为限制所附权利要求的范围。

[0328] 实施例

[0329] 提供以下实施例是为了进一步帮助理解本申请中公开的实施方案，并且预先假定理解实施例所涉及的领域的普通技术人员熟知的常规方法。下文所述的特定材料和条件旨
在例示本文公开的实施方案的特定方面，并不应当被解释为限制其合理范围。

[0330] 使用下文所述的程序通过多种分析技术表征(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,
2,6
15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮的晶型，所述分析技术
包括粉末X射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸汽吸附(DVS)和热像分析
(thermographicanalysis，TGA)。

[0331] 通用程序

[0332] 多晶型现象初筛

[0333] 多晶型现象初筛是在不同的溶剂系统中进行的并且利用温度循环、急速冷却、蒸发和添加抗溶剂。基于近似溶解度筛选的结果选择溶剂系统，以包括观察到新的PXRD图的
溶剂系统，观察溶解度以包括方法相关的溶剂。在鉴定出新的PXRD图的情况下，通过TG/
1
DTA、DSC、FT‑IR和H NMR(在材料量允许的情况下)分析固体。

[0334] 饱和溶液实验

[0335] (i)急速冷却

[0336] 将饱和母液溶液在冰箱中在4℃下放置约5天。通过PXRD分析所回收的任何固体。在明显没有固体或用于分析的固体量不足的情况下，将溶液在冰箱中在‑18℃下放置2天。
将任何固体分离并且通过PXRD进行分析。通过在40℃下干燥约16h重复PXRD分析。

[0337] (ii)蒸发

[0338] 允许在环境温度和压力下蒸发饱和溶液。通过PXRD分析所获得的固体。然后将固体在40℃下干燥约16h并且通过PXRD再分析。

[0339] (iii)添加抗溶剂

[0340] 在55℃下将抗溶剂添加到饱和母液溶液中。逐滴添加抗溶剂。在抗溶剂添加完成后，立即经由离心过滤(0.22μm尼龙过滤器)分离所获得的固体。通过PXRD分析分离的固体，
然后在40℃下干燥约16h后再分析。

[0341] 竞争性浆液实验

[0342] 竞争性浆液实验是溶液介导的过程，其以易溶的晶体形式为代价，为难溶(更稳定)的晶体生长提供了途径(Bernstein,J.Polymorphism in Molecular
Crystals.Clarendon Press,Oxford,2006；Brittain,H.G.,Polymorphism in
Pharmaceutical Solids.Marcel Dekker,Inc.,New York,1999)。溶剂的选择影响多晶型
物转化的动力学，而不影响多晶形形式之间的热力学关系(Gu,C.H.,Young,V.Jr.,Grant,
D.J.,J.Pharm.Sci.2001,90(11),1878‑1890)。

[0343] 为了在所研究的条件下找到最稳定的形式，可以进行竞争性浆液实验。在表1中列出了可以用于竞争性浆液实验的示例性溶剂系统。

[0344] 表1.竞争性浆液实验的溶剂系统

[0345]

[0346]

[0347] 粉末X射线衍射(PXRD)

[0348] 使用Bruker C2(GADDS)通用区域检测器衍射系统(General Area Detector DiffractionSystem)(Bruker‑威斯康星州麦迪逊)收集PXRD数据。辐射是Cu Kα(40KV，
40mA)。样品‑检测器距离是15cm。将样品放置在直径≤1mm的密封玻璃毛细管中。在数据收
集期间旋转毛细管。传输数据的收集范围大约为2°至32°2θ，样品曝光时间至少为1000s。对
所得二维衍射弧积分以形成具有0.05°的步长的传统一维PXRD图。可替代地，在带有PIXcel
检测器(128个通道)的PANalytical X’pert pro上进行PXRD分析，扫描在3°与35°2θ之间的
样品。将材料轻轻压缩并且装载到带有Mylar聚合物膜的多孔板上以支撑样品。然后将多孔
板放置到衍射仪中并且使用40kV/40mA发生器设置使用在传输模式(步长0.0130°2θ，步进
时间18.87s)下运行的Cu K辐射 α1:α2
比＝0.5)进行分析。

[0349] 差示扫描量热法(DSC)

[0350] 使用TA 型号Q2000、Q1000或2920生成DSC数据。使用TA Instruments的标准敞口盘进行测量。以10℃/min的加热速率在氮气环境中从室温至300℃
进行测量，样品量约为2‑10mg。制得具有指向下的吸热峰的DSC图。

[0351] 可替代地，将约5mg材料称量到铝DSC盘中并且用穿孔的铝盖透气地密封。然后将样品盘装载到Seiko DSC6200(配备有冷却器)中，冷却，并且保持在20℃下。在获得稳定的
热流反应后，将样品和参考在10℃/min的扫描速度下加热至260℃、270℃、285℃、290℃、
3
295℃、300℃、310℃或330℃，并且监测所得热流反应。将氮气用作吹扫气体，流速为50cm /
min。

[0352] 热重分析(TGA)

[0353] 使用TA 型号Q5000、Q500或2950生成TGA数据。使用TA Instruments的标准铂金盘进行测量。以10℃/min的加热速率在氮气环境中从室温至300℃
进行测量，样品量为约10‑30mg。

[0354] 动态蒸汽吸附(DVS)

[0355] 将约20mg晶型转移到来自Surface Measurement Systems Ltd.(SMS)的动态蒸汽吸附仪器中。记录相对于25℃下相对湿度(目标RH％)的重量变化。

[0356] 固态核磁共振(SSNMR)

[0357] 在以400.13MHz的质子频率运行的Bruker AV III仪器上进行碳‑13交叉极化魔角旋转(CPMAS)固态NMR实验。将固体样品在4mm ZrO2转子中以13KHz旋转。接触时间是1.5至3
毫秒，并且质子通道从50％斜升到100％(A.E.Bennett等人,J.Chem.Phys.,1995,103,
6951)、(G.Metz,X.Wu和S.O.Smith,J.Magn.Reson.A.,1994,110,219‑227)。弛豫延迟维持
1
在API的5xH T1(通常为30秒)下。使用具有2.8微秒脉冲(90KHz标称带宽)的TPPM序列应用
质子去耦。波谱扫描宽度是300ppm，以100ppm为中心。采集2972个数据点(得到20Hz的数字
分辨率)，并且在切趾之以20Hz的谱线增宽从零填充至8192。通常共同添加1024至4096个自
由感应衰减。波谱间接参考TMS，使用3‑甲基戊二酸(D.Barich,E.Gorman,M.Zell和
E.Munson,Solid State Nuc.Mag.Res.,2006,30,125‑129)。每个实验使用大约70mg样品。
温度设置为280K。

[0358] 红外(IR)分析

[0359] 使用微衰减全反射(microATR)，并且使用合适的microATR附件和以下测量条件分析样品：

[0360] 设备：Thermo Nexus 670 FTIR光谱仪

[0361] 扫描数：32

[0362] 分辨率：1cm‑1

[0363] 波长范围：4000至400cm‑1

[0364] 检测器：带有KBr窗片的DTGS

[0365] 分束器：Ge‑on‑KBr

[0366] microATR附件：带有Si晶体的Harrick Split Pea。

[0367] 实施例1：(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑2,6
1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮的制备

[0368]

[0369] 1A.1‑(二氟甲基)‑4‑硝基‑1H‑吡唑的制备

[0370] 将Cs2CO3(14.41g，44.2mmol)悬浮在4‑硝基‑1H‑吡唑(5.00g，44.2mmol)和DMF(40mL)的溶液中。在加热至120℃持续5min后，经20min以10等份添加固体2‑氯‑2,2‑二氟乙
酸钠(13.48g，88mmol)。在再加热10min后反应完成。将混合物添加到含有100mL水的分液漏
斗中并且用Et2O(2x50mL)萃取。将合并的有机层浓缩。通过正相色谱法(用己烷/EtOAc梯度
洗脱)纯化产生呈澄清、无色油状物的1‑(二氟甲基)‑4‑硝基‑1H‑吡唑(6.99g，42.9mmol，
1
97％产率)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.39‑7.05(t,J＝60Hz,1H)。

[0371] 1B.(S)‑叔丁基(1‑(4‑(1‑(二氟甲基)‑4‑硝基‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑2‑基)丁‑3‑烯‑1‑基)氨基甲酸酯的制备

[0372] 向N2冲洗过的500mL RBF中添加(S)‑叔丁基(1‑(4‑氯吡啶‑2‑基)丁‑3‑烯‑1‑基)氨基甲酸酯(10g，35.4mmol)、1‑(二氟甲基)‑4‑硝基‑1H‑吡唑(6.34g，38.9mmol)和二噁烷(100mL)。将溶液用N2鼓泡5min。然后，添加Pd(OAc)2(0.40g，1.7mmol)、二(金刚烷‑1‑基)(丁基)膦(1.27g，3.5mmol)、K2CO3(14.7g，106mmol)和PvOH(1.08g，10.61mmol)。将反应混合物用N2鼓泡5min，然后将反应混合物加热至100℃持续3h。在这段时间后，将溶液冷却至室温
并且添加水(200mL)。然后将反应混合物用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水
(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过正相色谱法(用己
烷/EtOAc梯度洗脱)纯化提供呈浅黄色油状物的(S)‑叔丁基(1‑(4‑(1‑(二氟甲基)‑4‑硝
基‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑2‑基)丁‑3‑烯‑1‑基)氨基甲酸酯(12.91g，31.5mmol，89％产率)。
+ 1
MS(ESI)m/z:410.4[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.36(s,
1H),7.34(s,1H),7.31(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),7.27‑6.91(t,J＝58Hz,1H),5.79‑5.63(m,
1H),5.16‑5.03(m,2H),4.92(d,J＝5.9Hz,1H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),1.46(br.s.,9H)。

[0373] 1C.(S)‑叔丁基(1‑(4‑(4‑氨基‑1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑2‑基)丁‑3‑烯‑1‑基)氨基甲酸酯的制备

[0374] 向100mL的3颈RBF中添加(S)‑叔丁基(1‑(4‑(1‑(二氟甲基)‑4‑硝基‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑2‑基)丁‑3‑烯‑1‑基)氨基甲酸酯(0.78g，1.90mmol)在MeOH(12mL)中的溶液和NH4Cl(1.02g，19mmol)在水(3mL)中的溶液。向溶液中添加Fe(0.53g，9.49mmol)。将反应混
合物加热至65℃持续3h。添加水(50mL)。在冷却至室温后，将混合物通过垫过滤
并且用MeOH(200mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩。将残余物在EtOAC(100mL)与水(100mL)之
间分配。将有机相分离，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中
浓缩。通过正相色谱法(用DCM/MeOH梯度洗脱)纯化产生呈油状物的(S)‑叔丁基(1‑(4‑(4‑
氨基‑1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑2‑基)丁‑3‑烯‑1‑基)氨基甲酸酯(0.585g，+ 1
1.54mmol，81％产率)。MS(ESI)m/z:380.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(dd,J＝5.0,
0.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),7.32(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),7.28‑6.97(t,J＝58Hz,
1H),5.80‑5.66(m,1H),5.65‑5.53(m,1H),5.13‑5.03(m,2H),4.87(br.s.,1H),3.22
(br.s.,2H),2.65(t,J＝6.5Hz,2H),1.52‑1.37(m,9H)。

[0375] 1D.((S)‑1‑(4‑(1‑(二氟甲基)‑4‑((R)‑2‑甲基丁‑3‑烯酰胺基)‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑2‑基)丁‑3‑烯‑1‑基)氨基甲酸叔丁酯的制备

[0376] 向N2冲洗过的3颈250mL RBF中添加(S)‑叔丁基(1‑(4‑(4‑氨基‑1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑2‑基)丁‑3‑烯‑1‑基)氨基甲酸酯(5g，13.18mmol)和EtOAc(50ml)的溶液。将溶液冷却至‑10℃并且添加(R)‑2‑甲基丁‑3‑烯酸(1.72g，17.13mmol)、吡啶(4.26ml，
52.7mmol)和 (23.54ml，39.5mmol)。将冷却浴去除并且允许将溶液加温至室温，然后
经20h的时间搅拌。添加水(30mL)和EtOAc(30mL)并且将混合物搅拌30min。将有机相分离并
且将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤
并且在真空中浓缩。通过正相色谱法(用己烷/EtOAc梯度洗脱)纯化得到((S)‑1‑(4‑(1‑(二
氟甲基)‑4‑((R)‑2‑甲基丁‑3‑烯酰胺基)‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑2‑基)丁‑3‑烯‑1‑基)氨基+ 1
甲酸叔丁酯(5.69g，12.33mmol，94％产率)。MS(ESI)m/z:462.2[M+H] 。H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.75(dd,J＝5.0,0.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.32(t,J＝59Hz,1H),7.28(br.s.,1H),
7.20(s,1H),5.97‑5.85(m,1H),5.78‑5.65(m,1H),5.56‑5.44(m,1H),5.28‑5.19(m,2H),
5.12(d,J＝2.0Hz,2H),4.91‑4.82(m,1H),3.20‑3.11(m,1H),2.72‑2.62(m,2H),1.48‑1.43
(s,9H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)。

[0377] 1E.N‑[(9R,10E,13S)‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑8‑氧代‑3,4,7,15‑四氮杂三环2,6
[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,10,14,16‑己烯‑13‑基]氨基甲酸叔丁酯的制备

[0378] 向N2冲洗过的2L的3颈RBF中添加((S)‑1‑(4‑(1‑(二氟甲基)‑4‑((R)‑2‑甲基丁‑3‑烯酰胺基)‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑2‑基)丁‑3‑烯‑1‑基)氨基甲酸叔丁酯(3g，6.50mmol)在EtOAc(1300ml)中的溶液。将溶液用氩气喷洒15min。一次性添加Grubbs II(1.38g，
1.63mmol)。将反应混合物加热至回流持续24h。在冷却至室温后，将溶剂去除并且将残余物
通过正相色谱法(用DCM/MeOH梯度洗脱)纯化，以产生呈棕褐色固体的N‑[(9R,10E,13S)‑3‑
2,6
(二氟甲基)‑9‑甲基‑8‑氧代‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,10,
14,16‑己烯‑13‑基]氨基甲酸叔丁酯(2.13g，4.91mmol，76％产率)。MS(ESI)m/z:434.4[M+
+ 1
H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝5.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.44‑7.40(m,1H),7.36
(br.s.,1H),7.27(t,J＝58Hz,1H),6.87(s,1H),6.49‑6.39(m,1H),5.78(s,1H),4.80
(br.s.,2H),3.18‑3.08(m,1H),3.08‑2.98(m,1H),2.06‑1.93(m,1H),1.51(s,9H),1.19(d,
J＝6.6Hz,3H)。

[0379] 1F.N‑[(9R,13S)‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑8‑氧代‑3,4,7,15‑四氮杂三环2,6
[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑13‑基]氨基甲酸叔丁酯的制备

[0380] 将Pd/C(0.60g，0.570mmol)添加到含有N‑[(9R,10E,13S)‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑2,6
8‑氧代‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,10,14,16‑己烯‑13‑基]
氨基甲酸叔丁酯(2.46g，5.68mmol)在EtOH(100mL)中的溶液的250mL帕尔(Parr)氢化烧瓶
中。将烧瓶用N2吹扫并且加压至55psi的H2，允许搅拌18h。将反应通过过滤并且浓
缩，以产生呈棕褐色固体的N‑[(9R,13S)‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑8‑氧代‑3,4,7,15‑四氮杂
2,6
三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑13‑基]氨基甲酸叔丁酯(2.17g，88％
+ 1
产率)。MS(ESI)m/z:436.3[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.32(s,1H),8.71(d,J＝
5.0Hz,1H),7.96(t,J＝58Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,
1H),4.66(d,J＝8.3Hz,1H),2.62(br.s.,1H),1.88(d,J＝12.8Hz,1H),1.77‑1.59(m,2H),
1.42‑1.28(m,9H),1.15(d,J＝18.2Hz,2H),0.83(d,J＝7.0Hz,3H)。

[0381] 1G.(9R,13S)‑13‑氨基‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.02,6]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮的制备

[0382] 将在二噁烷中的4N HCl(3.88mL，15.5mmol)添加到N‑[(9R,13S)‑3‑(二氟甲基)‑2,6
9‑甲基‑8‑氧代‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑13‑基]氨基甲酸叔丁酯(2.25g，5.2mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。允许将反应在室温下搅拌
2h。将反应在冰浴中冷却，并且添加在MeOH中的7N NH3(13.3mL，93.0mmol)。在5min后，将反
应用CH2Cl2(80mL)稀释并且将形成的固体过滤。将滤液浓缩以产生(9R,13S)‑13‑氨基‑3‑
2,6
(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五
+ 1
烯‑8‑酮(1.3g，3.88mmol，75％产率)。MS(ESI)m/z:336.3[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
9.33(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),7.94(t,J＝58Hz,1H),7.85(s,1H),7.40(s,1H),7.32
(d,J＝5.0Hz,1H),4.01(dd,J＝10.2,5.1Hz,1H),2.63‑2.53(m,1H),1.90‑1.69(m,2H),
1.53‑1.36(m,2H),1.16‑1.00(m,1H),0.85(d,J＝7.0Hz,3H)。

[0383] 1H.(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑2,6
二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),
2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮的制备。

[0384] 向含有在DMAc(4.6L)中的6‑(5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基)嘧啶‑4‑醇(230g，0.73mol)(如实施例2中制备的)和粉末状分子筛4A(345g)的30L玻璃反应器中顺序添加DBU(162g，1.06mol)、HATU(350g，0.92mol)。在环境温度下搅拌5min后，添加(9R,
2,6
13S)‑13‑氨基‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮(275g，0.82mol)并且将反应物料搅拌2h，之后将它通过硅藻土床
过滤并且用13.8L乙酸乙酯稀释。然后添加水(6.9L)。将水相用4.6L乙酸乙酯反萃取。将合
并的有机相进一步用水(6.9L)、用NaCl的饱和水溶液(6.9L)洗涤并且蒸发至干。将所得物
料溶解在DMAc(2.3L)中。将富含DMAC的相经20min缓慢添加到含有水(4.6L，0℃‑10℃)的反
应器中，将反应物料搅拌30min，之后过滤。将所得湿固体进一步用水(2.3L)浆化并且离心。
然后将湿固体溶解在THF(9.2L)中并且将有机层用饱和NaCl溶液(4.6L x2)洗涤两次。将有
机相用活性炭(69g)处理并且通过硅藻土床过滤。将溶剂通过蒸发完全去除。最后将所得物
料在55℃下再溶解在THF(1.85L)中并且经15min添加正庚烷(6.9L)。将反应物料冷却至0
℃‑10℃并且搅拌30min，之后将它过滤。将湿滤饼用正庚烷(2.3L)洗涤并且在烘箱中在65
℃下干燥，以提供405g(72％产率)的粗(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑
1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环
2,6
[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮。

[0385] 形式A的制备

[0386] 将以上粗产物进一步加工以获得形式A。将多批粗品合并，总计1.5Kg。将粗产物(1.5kg)溶解在17.17L ACN和5.25L水的混合物中。将溶液过滤并且添加2.2L ACN。将反应
物料加热至65℃并且经30min添加水(13.5L)。添加形式A种子(15g)并且将反应物料再搅拌
30min，然后经30min的时间添加水(9L)。在再搅拌两小时后，将反应物料经2h冷却并且在环
境温度下再搅拌20h。然后将浆液过滤并且将所得固体在水(7.5L)中再浆化并且过滤。将湿
滤饼在烘箱(65℃)中在微真空(450mmHg)下干燥，以提供990g(84％)的呈晶型A的(9R,
13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑
2,6
3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五+ 1
烯‑8‑酮。MS(ESI)m/z:626.2[M+H]。H NMR(600MHz,DMSO‑d6)δ9.41(s,N‑H),8.85(s,1H),
8.74(d,J＝5.0,1H),8.74(s,1H),7.96(t,J＝57.7Hz,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(s,
1H),7.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(br s,1H),7.43(dd,J＝
5.0,1.5Hz,1H),6.37(s,1H),5.91(bd,J＝10.8Hz,1H),2.66(m,1H),2.32(m,1H),2.06(m,
1H),1.85(m,1H),1.48(m,1H),1.33(m,1H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.35(m,1H)。

[0387] 形式B的制备

[0388] 通过将240mg形式A在约10mL MeOH中在室温下浆化约19小时来将晶型A转化为晶型B。然后将浆液通过布氏(Buchner)过滤而过滤并且将固体在真空下在40℃下干燥约19h
以得到形式B。

[0389] 形式C的制备

[0390] 从化合物在乙醚中的溶液开始并且添加抗溶剂二甲基甲酰胺，使无定形(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑
2,6
3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮进行从室温至4℃或‑18℃的温度循环，以提供晶型C。

[0391] 温度循环：将大约572mg无定形(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环
2,6
[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮(通过在1,4‑二噁烷中冷冻干燥制备)
称量到20mL小瓶中。添加乙醚(20mL)。使实验进行在5℃与40℃之间的温度循环，在每个温
度下保持3h并且伴随搅拌的加热/冷却速度为0.2℃/min。在约24h后，对实验进行次采样。
在环境温度下经由0.22μm尼龙离心过滤器分离约1mL并且通过PXRD进行分析。然后将剩余
浆液通过离心过滤分离并且将固体在真空下在环境温度下干燥约24h。

[0392] 形式C是无水且不吸湿的，经VT‑PXRD分析无形式变化。

[0393] 形式D的制备

[0394] 从化合物在1,4‑二噁烷中的溶液开始，使无定形(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,2,6
4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮进行从室温至4℃
或‑18℃的温度循环以提供晶型D。将大约591mg(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,
3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮
2,6
杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮(通过在1,4‑二噁烷中冷冻干
燥制备)称量到20mL小瓶中。添加1.6mL 1,4‑二噁烷。使实验进行在5℃与40℃之间的温度
循环，在每个温度下保持3h并且伴随搅拌的加热/冷却速度为0.2℃/min。在约24h后，当观
察到实验变成了浓稠的浆液时，再添加1mL 1,4‑二噁烷。在总计约4天的温度循环后，对实
验进行次采样。在环境温度下经由0.22μm尼龙离心过滤器分离约1mL并且通过PXRD进行分
析。将剩余浆液经由离心过滤分离并且转移到20mL小瓶中并且在真空下在环境温度下干燥
约17h。

[0395] 形式D被鉴定为无水形式(含有少于0.1当量的1,4‑二噁烷)。

[0396] 形式E的制备

[0397] 将无定形(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑2,6
1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮(大约500mg)溶解在乙腈(8mL)中。观察到一些沉淀；因此，
再添加10mL乙腈。将所得悬浮液使用0.45μm PTFE过滤器注射器式过滤并且在2x20mL小瓶
之间分配并且允许在环境温度下蒸发。将蒸发过的材料通过PXRD和TG/DTA分析为晶型E。

[0398] 形式E被鉴定为无水的(含有少于0.1当量的1,4‑二噁烷)、不吸湿的形式。

[0399] 形式F的制备

[0400] 将500mg无定形(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑2,6
氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮(通过在1,4‑二噁烷中冷冻干燥制备)称量到20mL小瓶
中。添加吡啶(1.7mL)。使实验进行在5℃与40℃之间的温度循环，在每个温度下保持3h并且
伴随搅拌的加热/冷却速度为0.2℃/min。在约3天后，对实验进行次采样。经由0.22μm尼龙
离心过滤器分离约1mL。然后将全部浆液经由离心过滤分离。然后将固体转移到20mL小瓶
中。将固体在环境温度下干燥约5h。向固体中添加10mL乙醇并且将混合物在60℃下浆化，在
5、6和7天后经由离心过滤进行次采样并且进行PXRD分析，以得到形式F。

[0401] 可替代地，从化合物在甲基异丁基酮中的溶液开始，使无定形化合物进行从室温至4℃或‑18℃的温度循环以提供固体，然后将所得固体用庚烷浆化5天导致晶型F的形成。
将574mg无定形(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,
2,6
6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮(通过在1,4‑二噁烷中冷冻干燥制备)称量到20mL小瓶中。
添加1.5mL MIBK。使制备物进行在5℃与40℃之间的温度循环，在每个温度下保持3h并且伴
随搅拌的加热/冷却速度为0.2℃/min。在约3天后，对实验进行次采样。在环境温度下经由
0.22μm尼龙离心过滤器分离约1mL。然后将全部浆液经由离心过滤分离。将固体在环境温度
下干燥约17h。向固体中添加12.3mL庚烷。将实验在60℃下浆化约3天。然后对制备物进行次
采样。经由0.22μm尼龙离心过滤分离约1mL。然后将全部浆液经由离心过滤分离并且转移到
20mL小瓶中并且在真空下在环境温度下干燥约4天，以得到形式F。

[0402] 形式F被鉴定为无水的(含有少于0.1当量的1,4‑二噁烷)、不吸湿的形式。

[0403] 形式G的制备

[0404] 通过(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑2,6
二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),
2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮溶液在乙腈和水(70/30w/w)共溶剂系统中的结晶制备晶型G。

[0405] 形式H的制备

[0406] 通过(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑2,6
二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环[12.3.1.0 ]十八‑1(18),
2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮溶液在乙酸甲酯(10体积份)中的结晶制备晶型H并且将其在5℃
下储存3天。

[0407] 形式I的制备

[0408] 通过将形式H在真空中在60℃下储存3周制备晶型I。

[0409] 形式J的制备

[0410] 向400mL反应器中添加9.59g(9R,13S)‑13‑{4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑氧代‑1,6‑二氢嘧啶‑1‑基}‑3‑(二氟甲基)‑9‑甲基‑3,4,7,15‑四氮杂三环2,6
[12.3.1.0 ]十八‑1(18),2(6),4,14,16‑五烯‑8‑酮的丙酮溶剂化物、60.35g乙腈和9.13g
水，以形成混合物。将混合物在300rpm下搅拌并且在10分钟内加热至60℃。将混合物在60℃
下搅拌6h。然后，允许将混合物冷却至室温并且将固体材料通过真空过滤分离。

[0411] 实施例2：中间体6‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]嘧啶‑4‑醇的制备[0412]

[0413] 2A.4‑氯‑2‑(四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯胺的制备

[0414]

[0415] 在20mL微波小瓶中添加2‑溴‑4‑氯苯胺(3g，14.53mmol)、4,4,5,5‑四甲基‑2‑(四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷(5.53g，21.80mmol)、KOAc(3.66g，37.3mmol)、Pd(dppf)Cl2‑CH2Cl2加合物(0.32g，0.44mmol)和DMSO(9mL)。将所得悬
浮液用N2吹扫，加盖并且在80℃下加热22h。将反应冷却至室温。添加水以溶解盐，然后将反
应过滤。将剩余固体悬浮在DCM中并且将不溶性固体过滤。将滤液浓缩，然后通过正相色谱
法纯化，以得到呈白色固体的4‑氯‑2‑(四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯胺(3.15g，+ 1
86％产率)。MS(ESI)m/z:172.3(M‑C6H10+H) 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝2.6Hz,
1H),7.13(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.52(d,J＝8.6Hz,1H),4.72(br.s.,2H),1.34(s,12H)。

[0416] 2B.4‑氯‑2‑(6‑甲氧基嘧啶‑4‑基)苯胺的制备

[0417]

[0418] 为含有4‑氯‑6‑甲氧基嘧啶(3.13g，21.62mmol)、4‑氯‑2‑(四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯胺(7.31g，21.62mmol)、Na2CO3(2.29g，21.62mmol)、DME(86ml)、EtOH(10.81ml)和水(10.81ml)的RBF配备冷凝器。将混合物用氩气吹扫几分钟，然后添加Pd
(dppf)Cl2‑CH2Cl2加合物(1.77g，2.16mmol)。将反应在90℃下加热5h。将反应冷却至室温，
用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，浓缩并且通过正相色谱法纯化，以得到
呈黄色固体的4‑氯‑2‑(6‑甲氧基嘧啶‑4‑基)苯胺(2.86g，56.1％产率)。MS(ESI)m/z:236.0+ 1
(M+H)。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J
＝8.8,2.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.1Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),5.89(br.s.,2H),4.03
(s,3H)。

[0419] 2C.4‑{5‑氯‑2‑[4‑(三甲基甲硅烷基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基]苯基}‑6‑甲氧基嘧啶的制备

[0420]

[0421] 在0℃下向4‑氯‑2‑(6‑甲氧基嘧啶‑4‑基)苯胺(1.5g，6.36mmol)在ACN(90ml)中的溶液中添加亚硝酸3‑甲基丁酯(1.28ml，9.55mmol)，然后逐滴添加叠氮基三甲基硅烷(1.26ml，9.55mmol)。观察到气体释放。在10min后，将冰浴去除，并且允许将反应加温至室
温。(注意，芳基叠氮化物具有潜在的爆炸性。)在1h后，添加乙炔基三甲基硅烷(2.72mL，
19.09mmol)和Cu2O(0.09g，0.64mmol)并且将反应再搅拌1h。将反应在EtOAc与饱和NH4Cl之
间分配，并且将各层分离。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过正相色
谱法纯化得到呈黄色固体的4‑{5‑氯‑2‑[4‑(三甲基甲硅烷基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基]苯+ 1
基}‑6‑甲氧基嘧啶(2.13g，5.92mmol，93％产率)。MS(ESI)m/z:360.3(M+H) 。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝1.1Hz,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.61‑7.56(m,1H),7.54‑
7.48(m,2H),6.20(d,J＝1.1Hz,1H),3.92(s,3H),0.32‑0.28(m,9H)。

[0422] 2D.4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑甲氧基嘧啶的制备

[0423]

[0424] 向4‑{5‑氯‑2‑[4‑(三甲基甲硅烷基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基]苯基}‑6‑甲氧基嘧啶(1.56g，4.33mmol)在ACN(28.9ml)中的溶液中添加NCS(2.03g，15.17mmol)和硅胶(6.51g，108mmol)。将反应在80℃下搅拌1h。然后，将反应过滤以去除硅胶并且将收集的硅胶用
EtOAc洗涤。将滤液用水(2x)、盐水洗涤并且浓缩。通过正相色谱法纯化得到呈黄色泡沫状
物的4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑甲氧基嘧啶(0.90g，64.5％产率)。
+ 1
MS(ESI)m/z:322.3(M+H) 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝1.1Hz,1H),7.75(d,J＝
2.4Hz,1H),7.66‑7.55(m,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(d,J＝0.9Hz,1H),3.98(s,3H)。

[0425] 2E.6‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]嘧啶‑4‑醇的制备

[0426]

[0427] 向4‑[5‑氯‑2‑(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]‑6‑甲氧基嘧啶(900mg，2.79mmol)在AcOH(6ml)中的溶液中添加在水中的48％HBr(3ml，26.5mmol)。将混合物在85
℃下搅拌1h。将反应浓缩至干，然后在EtOAc与饱和水性NaHCO3之间分配。将混合物分离并
且将水层用EtOAc(2x)萃取。将有机层合并，浓缩，然后将残余物通过正向色谱法纯化以得
到白色固体。将固体悬浮在Et2O中，过滤并且用Et2O洗涤以得到呈白色固体的6‑[5‑氯‑2‑
(4‑氯‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)苯基]嘧啶‑4‑醇(610mg，70.9％产率)。MS(ESI)m/z:308.3(M++ 1
H) 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.74‑7.67(m,2H),7.62(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),
7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(d,J＝0.9Hz,1H)。

[0428] 实施例3.竞争性浆液实验

[0429] 向溶剂(选自水、庚烷、环己烷和t‑BME的任何一种单一溶剂，1mL)中添加10mg五种多晶型形式中的每一种以形成浆液。将浆液在如上表1中阐述的适当温度下搅拌48h。在48h
和1周后，将300μL饱和溶液经由离心过滤器(0.22μm尼龙过滤器)分离。通过PXRD分析所得
多晶型固体。

[0430] 实施例4：化合物(I)的晶型A至J的PXRD、DSC、TGA和DVS分析

[0431] 粉末X射线衍射(PXRD)

[0432] 使用上文所述的方法进行化合物(I)的晶型A至J的PXRD分析。所得衍射图在图1、5、6A、7A、8A、9A、10A、11A、12和13A中示出。晶型的特征峰在下表2至11中给出：

[0433]

[0434]

[0435]

[0436] 差示扫描量热法

[0437] 根据通用程序中描述的条件通过差示扫描量热法(DSC)分析晶型A、B、C、D、F和J。形式A、B、C、D、F和J的说明性DSC热谱图分别在图3、5C、6C、7C、9C和13C中示出。例如，图3中的晶型A在约261℃下显示出吸热峰。在另一个例子中，图13C中的晶型J在约266℃下显示出
吸热峰的开始。

[0438] 热重分析

[0439] 根据通用程序中描述的条件通过热重分析(TGA)分析晶型A和J。形式A和J的示例性TGA热谱图分别在图4和13D中示出。例如，在图13D中在低于约250℃下没有观察到形式J
的显著重量损失，在约281℃下开始出现分解。

[0440] 动态蒸汽吸附

[0441] 根据通用程序中描述的条件通过动态蒸汽吸附(DVS)分析晶型A和J。形式A和J的DVS等温线在图1C、1D和13E中示出。对于形式A和形式J中的每一种，DVS分析表明晶型不吸
湿。在经历DVS条件后形式A和形式J各自没有变化，每种形式展现出基本上相同的DVS后
PXRD和IR分析。

[0442] 实施例5：通过固态核磁共振(ssNMR)波谱法表征化合物(I)的晶型A

[0443] 根据通用程序中描述的程序收集如图2所示的形式A的13C固态CPMAS谱。形式A的13
CCPMAS化学位移值在下表12中给出：

[0444] 表12

[0445] 编号 ppm1 181.4
2 160.2
3 158.7
4 121.0
5 114.3
6 58.2
7 26.8
8 25.7

[0446] 实施例6：通过红外(IR)光谱法表征化合物(I)的晶型

[0447] 根据通用程序中描述的程序获得IR光谱。

[0448] 晶型A所给出的IR光谱如图1B所示。形式A的主要IR共振在下文示出：

[0449]

[0450]

[0451] (vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)

[0452] 晶型B所给出的IR光谱如图5B所示。形式B的主要IR共振在下文示出：

[0453]

[0454] (vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)

[0455] 晶型C所给出的IR光谱如图6B所示。形式C的主要IR共振在下文示出：

[0456]

[0457] (vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)

[0458] 晶型D所给出的IR光谱如图7B所示。形式D的主要IR共振在下文示出：

[0459] (vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)

[0460] 晶型E所给出的IR光谱如图8B所示。形式E的主要IR共振在下文示出：

[0461]

[0462]

[0463] (vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)

[0464] 晶型F所给出的IR光谱如图9B所示。形式F的主要IR共振在下文示出：

[0465]

[0466] (vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)

[0467] 晶型G所给出的IR光谱如图10B所示。形式G的主要IR共振如下(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)：1680vs、1672vs、1609m、1607m、1535m、1533m、1488m、1461m、1441m、
1367m、1118m、1096m、1066m、1029m、993m、866m、836s、804m、738m、694m。

[0468] 晶型H所给出的IR光谱如图11B所示。形式H的主要IR共振如下(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)：1732s、1694vs、1673s、1534m、1483m、1461m、1448m、1433m、1416m、1377m、
1297m、1283m、1254m、1223m、1184m、1113m、1074m、1041m、1029s、1001m、873m、850m、844m、
831vs、814m、803m、738m。

[0469] 晶型J所给出的IR光谱如图13B所示。形式J的主要IR共振如下(vs＝非常强，s＝强，m＝中等强度)：1678vs、1610m、1584m、1536m、1525m、1486m、1462m、1412m、1392m、1371m、
1346m、1296m、1286m、1234m、1223m、1196m、1165m、1114m、1099m、1078m、1065m、1052m、
1034s、999m、867m、858m、841s、833s、814m、800m、789m、736m、703m、694m。

[0470] 虽然已详细并且参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但对于本领域技术人员而言将清楚的是，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下在其中进行各种改变和修
改。

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