[0001] 本发明一般性涉及新的具有SHP2抑制活性的取代的炔基杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗受益于SHP2酶抑制的疾病的用
途，例如治疗癌症。

[0002] 癌症是严重威胁人类健康及生命一类疾重大疾病，尤其是癌症近几年的发病率及死亡率呈快速上升趋势，己超越心血管疾病成为人类健康的头号杀手。肿瘤的增殖、凋亡、
转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节的异常密切相关。在这些信号传导途
径中，蛋白的磷酸化和去磷酸化至关重要，这个可逆的过程受到激酶和磷酸酶的共同调控。
蛋白质酪氨酸激酶(PTK)的磷酸化和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)的去磷酸化即是这样一对
可逆过程，它们之间保持动态平衡以维持细胞的正常生理功能。反之异常的磷酸化能导致
癌症、炎症、糖尿病和其它疾病的产生。

[0003] SHP2蛋白是由ptpn11基因编码的一种非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶，广泛表达于各组织，参与胚胎发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。

[0004] SHP2蛋白由N末端的两个串联SH2结构域(N‑SH2和C‑SH2)，PTP催化结构域和具有调节作用的C末端尾部组成。SH2结构域是一个构象开关，可以介导SHP2蛋白与含磷酸酪氨
酸的激活剂(例如胰岛素受体底物1‑IRS1和GRB2相关结合蛋白1‑GAB1)的相互作用以及SH2
结构域与PTP催化结构域的分子内相互作用。在未受刺激的情况下，SHP2结构域与PTP结构
域结合，封闭催化活性位点，使SHP2磷酸酶活性处于自抑制状态。当SH2结构域结合激活剂，
抑制性分子内相互作用解除，SHP2磷酸酶处于开放构象，允许SHP2底物定位至催化活性位
点并发挥磷酸酶功能。SHP2的这种活性转换的特性，使得各种关于SHP2的突变都有可能破
坏SHP2自抑制状态，导致SHP2蛋白磷酸酶活性过度激活，进而引发癌变。实验和临床数据均
证实，SHP2在大多数癌症中起到了促进作用，作为第一个被发现的促进癌症发展的酪氨酸
磷酸酶，其在癌症领域得到了极大地关注，它的磷酸酶活性在细胞内信号调控中起到了重
要作用。

[0005] SHP2参与调控由细胞因子、生长因子和激素激活的细胞信号转导途径，包括RAS/ERK，JAK/STAT，PI3K/AKT与NF‑κB信号通路，进而调控细胞增殖、分化、细胞周期维持和迁移
等生理功能。同时，SHP2还介导了MEK等激酶被抑制之后的代偿性激活途径，从而促进肿瘤
耐药的发生。作为PD‑1受体的下游分子，SHP2还参与T细胞抑制性信号的传导。已有研究表
明，SHP2是PD‑1信号传导的下游分子，它不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能。因此，
靶向SHP2可恢复或增强T细胞介导的抗肿瘤免疫功能。另外SHP2可以通过失活信号转导及
转录激活因子STAT1抑制IFN‑γ介导的免疫反应。

[0006] 近年来，SHP2激活突变和高表达在白血病、实体瘤、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌和努男综合症中陆续被发现，与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。目前，SHP2已被
研究用作临床肿瘤的靶分子。传统SHP2抑制剂(例如II‑B08、PHPS1)作用机制均为与SHP2的
PTP催化结构域结合，阻止酪氨酸磷酸化的底物进入催化位点，从而抑制SHP2的磷酸酶活
性。然而，由于各种磷酸酶PTP催化结构域高度保守、极性和带电环境，使得SHP2传统抑制剂
在特异性与生物利用度方面具有较大的缺陷，限制了其临床应用。因此，开发具有高特异
性、高安全性、细胞膜渗透性强的SHP2抑制剂是决定SHP2是否可以成为新型肿瘤干预靶点
的关键，SHP2蛋白变构抑制剂成为目前研究的主要方向。

[0142] 下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本
领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性
的实施例。

[0143] 凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市场上直接买到未经进一步纯化直接使用的。

[0144] 柱层析色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶(200‑300目)。薄层色谱采用E.Merck公司生产的预制板(硅胶60PF254，0.25毫米)。手性化合物分离和对映体过量值(ee)
测定使用Agilent LC 1200 series(柱子：CHIRALPAK AD‑H， 毫米，5微米，30℃)。
核磁共振色谱(NMR)使用Varian VNMRS‑400核磁共振仪测定；液质联用(LC/MS)使用
FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX，Agilent LC 1200 series(柱子：Waters Symmetry 
C18， 毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式。

[0145] 实验部分

[0146] 中间体1：(3S，4S)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺二盐酸盐

[0147]

[0148] (3S，4S)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺二盐酸盐按照专利WO2017216706中中间体14的方法合成。

[0149] 中间体2：((3S，4S)‑8‑(3‑碘‑5‑(((三异丙基硅基)氧)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯

[0150]

[0151] 起始中间体(6‑氯‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇按照专利WO2019167000中第237页制备179中相同的方法合成。

[0152] 步骤1：6‑氯‑3‑碘‑5‑(((三异丙基硅基)氧)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪

[0153] 将中间体(6‑氯‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇(2.28g)、三异丙基氯化硅(1.49g)、咪唑(693mg)加入二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌过夜，反应液用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱色
谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，5∶1)得6‑氯‑3‑碘‑5‑(((三异丙基硅基)氧)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪(2.75g)。MS m/z[LC‑MS]：597.14[M+1]。

[0154] 步骤2：(3S，4S)‑8‑(3‑碘‑5‑(((三异丙基硅基)氧)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺[0155] 将6‑氯‑3‑碘‑5‑(((三异丙基硅基)氧)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪(2.70g)加入正丁醇(30mL)中，再加入中间体1(1.32g)和二异
丙基乙基胺(5mL)，加热至120℃搅拌2小时，冷却至室温，旋蒸除去有机溶剂，用硅胶柱色谱
分离(二氯甲烷∶甲醇，10∶1)得(3S，4S)‑8‑(3‑碘‑5‑(((三异丙基硅基)氧)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺(2.82g)。MS m/z[LC‑MS]：731.3[M+1]。

[0156] 步骤3：((3S，4S)‑8‑(3‑碘‑5‑(((三异丙基硅基)氧)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氨杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯

[0157] 将(3S，4S)‑8‑(3‑碘‑5‑(((三异丙基硅基)氧)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺(2.80g)加入二氯甲烷(30mL)中，再加入二异丙基乙基胺(2mL)，冰水浴冷却下滴加二碳酸
二叔丁酯(1.25g)，滴加完毕后升至室温搅拌4小时，旋蒸除去有机溶剂，用硅胶柱色谱分离
(石油醚∶乙酸乙酯，8∶1)得((3S，4S)‑8‑(3‑碘‑5‑(((三异丙基硅基)氧)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(3.05g)。MS m/z[LC‑MS]：831.35[M+1]。

[0158] 中间体3：(S)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺三盐酸盐

[0159]

[0160] (S)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺三盐酸盐按照专利WO2020081848中中间体AP的方法合成。

[0161] 中间体4：(R)‑3H‑螺[呋喃并[2，3‑b]吡啶‑2，4′‑哌啶]‑3‑胺二盐酸盐

[0162]

[0163] (R)‑3H‑螺[呋喃并[2，3‑b]吡啶‑2，4′‑哌啶]‑3‑胺二盐酸盐按照专利WO2020201991中中间体S的方法合成。

[0164] 中间体5：(S)‑3‑甲基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[c]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑7‑胺三盐酸盐

[0165]

[0166] (S)‑3‑甲基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[c]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑7‑胺三盐酸盐参考专利WO2020094018中中间体A5的方法合成。

[0167] 中间体6：((3S，4S)‑8‑(5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯

[0168]

[0169] 起始中间体(6‑氯‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇按照专利WO2019167000中第237页制备179中相同的方法合成。

[0170] 步骤1：6‑氯‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑5‑甲醛

[0171] 将中间体(6‑氯‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇(2.20g)加入二氯甲烷(40mL)中，冰水浴冷却下分批加入戴斯‑马丁试剂(2.54g)，加完后保持0℃搅拌2小时，反应液依次用饱和亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液
和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙
酸乙酯，4∶1)得6‑氯‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑5‑甲醛(1.98g)。MS m/z[LC‑MS]：438.98[M+1]。

[0172] 步骤2：6‑氯‑5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪

[0173] 将6‑氯‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑5‑甲醛(1.96g)加入二氯甲烷(40mL)中，冰水浴冷却下滴加二乙胺基三氟化硫(1.44g)，滴加完毕后保持0℃搅拌1小时，再至室温搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用水洗涤，有
机相用用水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸
乙酯，5∶1)得6‑氯‑5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，
3‑b]吡嗪(1.65g)。MS m/z[LC‑MS]：460.99[M+1]。

[0174] 步骤3：(3S，4S)‑8‑(5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺

[0175] 将6‑氯‑5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪(0.92g)加入正丁醇(10mL)中，再加入中间体1(0.56g)和二异丙基乙基胺
(2.2mL)，加热至120℃搅拌2小时，冷却至室温，旋蒸除去有机溶剂，用硅胶柱色谱分离(二
氯甲烷∶甲醇，10∶1)得(3S，4S)‑8‑(5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺(1.10g)。MS m/z[LC‑MS]：595.15[M+1]。

[0176] 步骤4：((3S，4S)‑8‑(5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯

[0177] 将(3S，4S)‑8‑(5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺(1.10g)加入二氯甲烷(10mL)中，再加入二异丙基乙基胺(1mL)，冰水浴冷却下滴加二碳酸二叔丁酯(807mg)，滴加完毕后升至室温搅拌4小时，旋蒸除去有机溶剂，用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，8∶
1)得((3S，4S)‑8‑(5‑(二氟甲基)‑3‑碘1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，
3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g)。MS m/z[LC‑MS]：695.21[M+1]。

[0178] 中间体7：(S)‑(1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯

[0179]

[0180] 参照中间体6中的方法，用中间体3代替中间体1，可以合成得到(S)‑(1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC‑MS]：728.21[M+
1]。

[0181] 中间体8：(S)‑(1′‑(3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯

[0182]

[0183] 参照中间体6中的方法，用6‑氯‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪代替6‑氯‑5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪，用中间体3代替中间体1，可以合成得到(S)‑(1′‑(3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑
6，4′‑哌啶]‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC‑MS]：678.21[M+1]。

[0184] 中间体9：((3S，4S)‑8‑(3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯

[0185]

[0186] 参照中间体6中的方法，用用6‑氯‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪代替6‑氯‑5‑(二氟甲基)‑3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑
1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪，可以合成得到((3S，4S)‑8‑(3‑碘‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[4，3‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z[LC‑MS]：645.21[M+1]。

[0187] 实施例1：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((3‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0188]

[0189] 步骤1：((3S，4S)‑8‑(3‑((3‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑5‑(((三异丙基硅基)氧基)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯

[0190] 将中间体2(150mg)、3‑氯‑4‑乙炔基‑5‑氟吡啶(60mg)、碘化亚铜(12mg)、三乙胺(100mg)、二(三苯基膦)二氯化钯(21mg)和四氢呋喃(10mL)加入封管中，氮气置换，加热至
80℃搅拌过夜。冷却到室温，倒入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫
酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯，5∶1)得((3S，4S)‑8‑(3‑((3‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑5‑(((三异丙基硅基)氧基)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(83mg)。MS m/z[LC‑MS]：858.43[M+1]。

[0191] 步骤2：((3S，4S)‑8‑(3‑((3‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯

[0192] 将((3S，4S)‑8‑(3‑((3‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑5‑(((三异丙基硅基)氧基)甲基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)乙氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(80mg)、四丁基氟化铵(100mg)依次加入四氢呋喃(5mL)中，室温搅拌过夜。倒入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无
水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品((3S，4S)‑8‑(3‑((3‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(50mg)，直接用于下一步反应。MS m/z[LC‑MS]：572.22[M+1]。

[0193] 步骤3：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((3‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0194] 将((3S，4S)‑8‑(3‑((3‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(50mg)加入
4M氯化氢的二氧六环溶液(2mL)中，室温搅拌1小时，旋干，加入10％碳酸钠水溶液(10mL)，
用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层硅胶色谱分离(二
氯甲烷∶甲醇，10∶1)得(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑
3‑((3‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇(30mg)。MS m/z
1
[LC‑MS]：472.17[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.58(s，1H)，8.54(s，1H)，4.79(s，2H)，
4.20‑4.27(m，1H)，3.86(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61‑3.70(m，2H)，3.10‑
3.24(m，2H)，3.04(d，J＝4.8Hz，1H)，1.88‑2.01(m，2H)，1.70‑1.80(m，2H)，1.22(d，J＝
6.8Hz，3H)。

[0195] 实施例2：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑(嘧啶‑5‑基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0196]

[0197] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：421.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝9.11(s，1H)，9.02(s，2H)，4.81(s，2H)，4.20‑4.26(m，1H)，3.85(d，J＝8.8Hz，1H)，3.71(d，J＝8.8Hz，1H)，3.53‑3.62(m，
2H)，3.15‑3.22(m，1H)，3.06‑3.14(m，1H)，3.03(d，J＝4.4Hz，1H)，1.88‑2.02(m，2H)，1.70‑
1.80(m，2H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0198] 实施例3：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑(吡啶‑4‑基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0199]

[0200] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：420.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.56(d，J＝6.0Hz，2H)，7.61(d，J＝6.0Hz，2H)，4.81(s，2H)，4.20‑4.27(m，1H)，3.85(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72(d，J＝8.8Hz，
1H)，3.51‑3.60(m，2H)，3.04‑3.22(m，2H)，3.03(d，J＝4.8Hz，1H)，1.86‑2.01(m，2H)，1.70‑
1.80(m，2H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0201] 实施例4：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑(吡咯烷‑3‑基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0202]

[0203] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：412.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝4.77(s，2H)，4.20‑4.27(m，1H)，
3.87(d，J＝8.8Hz，1H)，3.73(d，J＝8.8Hz，1H)，3.58‑3.71(m，2H)，3.44‑3.50(m，2H)，3.06‑
3.40(m，6H)，2.32‑2.40(m，1H)，2.14‑2.22(m，1H)，1.89‑2.01(m，2H)，1.69‑1.82(m，2H)，
1.23(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0204] 实施例5：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑(咪唑并[1，2‑b]哒嗪‑3‑基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0205]

[0206] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：460.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.61(dd，J＝4.4Hz，1.2Hz，1H)，
8.13(s，1H)，8.11(dd，J＝9.2Hz，1.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.2Hz，4.4Hz，1H)，4.79(s，2H)，
4.20‑4.28(m，1H)，3.86(d，J＝8.4Hz，1H)，3.72(d，J＝8.4Hz，1H)，3.61‑3.70(m，2H)，3.10‑
3.22(m，2H)，3.04(d，J＝5.2Hz，1H)，1.87‑2.03(m，2H)，1.70‑1.80(m，2H)，1.22(d，J＝
6.8Hz，3H)。

[0207] 实施例6：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑(吡啶‑2‑基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0208]

[0209] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：420.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.58(d，J＝4.4Hz，1H)，7.90(td，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44‑7.47(m，1H)，4.79(s，2H)，4.21‑4.27(m，1H)，3.86(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72(d，J＝8.8Hz，1H)，3.60‑3.70(m，2H)，3.10‑3.25(m，
2H)，3.05(d，J＝5.2Hz，1H)，1.88‑2.02(m，2H)，1.70‑1.81(m，2H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0210] 实施例7：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((2‑氨基吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0211]

[0212] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：435.23[M+1]。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ＝8.01(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，
1H)，7.66(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，6.25(s，2H)，5.54(t，J＝6.0Hz，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，4.08‑4.15(m，1H)，3.74(d，J＝8.8Hz，1H)，3.55‑3.71(m，3H)，3.02‑3.16(m，3H)，1.79‑1.92(m，2H)，1.56‑1.70(m，2H)，1.13(d，J＝6.0Hz，3H)。

[0213] 实施例8：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((3‑氯‑2‑(环丙基氨基)吡啶‑4‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0214]

[0215] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：509.22[M+1]。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ＝8.08(d，J＝4.8Hz，1H)，6.84(d，J＝4.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.58(t，J＝6.0Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，4.14‑4.20(m，1H)，3.63‑3.82(m，4H)，2.98‑3.12(m，3H)，1.82‑1.92(m，2H)，1.70‑1.77(m，1H)，1.57‑
1.64(m，1H)，1.40‑1.45(m，1H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)，0.66‑0.70(m，2H)，0.52‑0.56(m，
2H)。

[0216] 实施例9：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((3，5‑二氯吡啶‑4‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0217]

[0218] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：488.14[M+1]。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ＝8.79(s，2H)，5.53(t，J＝
4.8Hz，1H)，4.60(d，J＝4.8Hz，2H)，4.06‑4.15(m，1H)，3.62‑3.78(m，3H)，3.57(d，J＝
8.8Hz，1H)，3.05‑3.20(m，3H)，1.78‑1.92(m，2H)，1.54‑1.71(m，2H)，1.13(d，J＝6.4Hz，
3H)。

[0219] 实施例10：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((4‑氮吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0220]

[0221] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：454.18[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.84(s，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，
1H)，7.62(d，J＝5.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.20‑4.28(m，1H)，3.86(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61‑
3.74(m，3H)，3.07‑3.24(m，3H)，1.88‑2.02(m，2H)，1.70‑1.82(m，2H)，1.23(d，J＝6.4Hz，
3H)。

[0222] 实施例11：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑(吡啶‑3‑基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0223]

[0224] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：420.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.56(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，
8.06‑8.09(m，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48‑7.51(m，1H)，4.80(s，2H)，4.21‑4.27(m，
1H)，3.86(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61‑3.72(m，2H)，3.09‑3.26(m，2H)，
3.05(d，J＝4.8Hz，1H)，1.89‑2.03(m，2H)，1.70‑1.81(m，2H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0225] 实施例12：4‑((6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)吡啶腈

[0226]

[0227] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：445.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.93(s，1H)，8.20(dd，J＝8.0Hz，
2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.27‑4.33(m，1H)，3.96(d，J＝9.2Hz，1H)，
3.74‑3.86(m，3H)，3.44(d，J＝4.0Hz，1H)，3.04‑3.18(m，2H)，1.89‑2.09(m，3H)，1.72‑1.80(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0228] 实施例13：5‑((6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)烟腈

[0229]

[0230] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：445.21[M+1]。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ＝9.04‑9.09(m，2H)，8.64(s，
1H)，5.55(t，J＝4.8Hz，1H)，4.60(d，J＝4.8Hz，2H)，4.06‑4.15(m，1H)，3.74(d，J＝8.8Hz，
1H)，3.58‑3.72(m，2H)，3.56(d，J＝8.8Hz，1H)，3.04‑3.18(m，3H)，1.76‑1.93(m，2H)，1.54‑
1.70(m，2H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0231] 实施例14：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0232]

[0233] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：488.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.67(d，J＝4.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.26‑4.33(m，1H)，3.96(d，J＝
8.8Hz，1H)，3.74‑3.86(m，3H)，4.35(d，J＝4.0Hz，1H)，3.03‑3.17(m，2H)，1.98‑2.07(m，
2H)，1.88‑1.95(m，1H)，1.73‑1.80(m，1H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0234] 实施例15：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((5‑氨基吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0235]

[0236] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：435.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝＝8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.39(s，1H)，4.80(s，2H)，4.27‑4.33(m，1H)，3.97(d，J＝9.2Hz，1H)，3.85(d，J＝9.2Hz，1H)，
3.72‑3.83(m，2H)，3.48(d，J＝4.0Hz，1H)，3.02‑3.17(m，2H)，1.97‑2.08(m，2H)，1.88‑1.96(m，1H)，1.74‑1.80(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，3H)。

[0237] 实施例16：5‑((6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)吡啶腈

[0238]

[0239] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：445.21[M+1]。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ＝8.96(d，J＝1.6Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，5.51‑5.60(br，1H)，4.60(s，2H)，4.07‑
4.15(m，1H)，3.74(d，J＝8.8Hz，1H)，3.59‑3.72(m，2H)，3.56(d，J＝8.8Hz，1H)，3.04‑3.18(m，3H)，1.77‑1.93(m，2H)，1.55‑1.70(m，2H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0240] 实施例17：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((3‑氯吡啶‑2‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0241]

[0242] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：454.18[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4Hz，4.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.26‑4.33(m，1H)，3.97(d，J＝
9.2Hz，1H)，3.85(d，J＝9.2Hz，1H)，3.73‑3.84(m，2H)，3.47(d，J＝4.4Hz，1H)，3.03‑3.17(m，2H)，1.97‑2.07(m，2H)，1.88‑1.96(m，1H)，1.73‑1.80(m，1H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0243] 实施例18：(6‑((3S＝4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((2‑(羟甲基)吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0244]

[0245] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：450.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.80(s，2H)，4.27‑4.33(m，1H)，
3.96(d，J＝8.8Hz，1H)，3.73‑3.87(m，3H)，3.44(d，J＝4.4Hz，1H)，3.04‑3.18(m，2H)，1.96‑
2.07(m，2H)，1.89‑1.96(m，1H)，1.72‑1.80(m，1H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0246] 实施例19：(3‑((2‑氨基‑3‑氯吡啶‑4‑基)乙炔基)‑6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0247]

[0248] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：469.19[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.90(d，J＝5.2Hz，1H)，6.89(d，J＝5.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.26‑4.53(m，1H)，3.96(d，J＝9.2Hz，1H)，3.74‑3.87(m，3H)，
3.44(d，J＝4.0Hz，1H)，3.04‑3.18(m，2H)，1.88‑2.06(m，3H)，1.72‑1.79(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0249] 实施例20：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((3‑氯‑2‑吗啉基吡啶‑4‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0250]

[0251] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：539.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26(d，J＝5.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.26‑4.32(m，1H)，3.95(d，J＝8.8Hz，1H)，3.73‑3.86(m，7H)，
3.41(d，J＝4.4Hz，1H)，3.34‑3.36(m，4H)，3.04‑3.20(m，2H)，1.88‑2.06(m，3H)，1.72‑1.79(m，1H)，1.31(d，J＝7.2Hz，3H)。

[0252] 实施例21：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((2，4‑二甲基噻唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0253]

[0254] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：454.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝4.78(s，2H)，4.26‑4.32(m，1H)，
3.95(d，J＝9.2Hz，1H)，3.72‑3.86(m，3H)，3.43(d，J＝4.4Hz，1H)，3.03‑3.18(m，2H)，2.67(s，3H)，2.53(s，3H)，1.88‑2.06(m，3H)，1.72‑1.79(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0255] 实施例22：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0256]

[0257] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：423.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，6.63(d，J＝1.6Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.27‑4.32(m，1H)，4.04(s，3H)，3.97(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72‑
3.86(m，3H)，3.48(d，J＝4.4Hz，1H)，3.02‑3.16(m，2H)，1.97‑2.08(m，2H)，1.88‑1.95(m，
1H)，1.73‑1.80(m，1H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0258] 实施例23：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0259]

[0260] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：423.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.65(d，J＝1.6Hz，1H)，6.56(d，J＝1.6Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.27‑4.33(m，1H)，3.96(d，J＝9.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.72‑
3.87(m，3H)，3.46(d，J＝4.4Hz，1H)，3.02‑3.16(m，2H)，1.88‑2.06(m，3H)，1.72‑1.78(m，
1H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0261] 实施例24：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑(嘧啶‑2‑基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0262]

[0263] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：421.21[M+1]。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ＝8.86(d，J＝4.4Hz，2H)，7.54(t，J＝4.4Hz，1H)，5.62‑5.84(m，1H)，4.59(s，2H)，4.15(m，1H)，3.64‑3.81(m，3H)，3.60(d，J＝8.8Hz，1H)，3.28(s，1H)，2.98‑3.12(m，2H)，1.82‑1.94(m，2H)，1.56‑1.74(m，2H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0264] 实施例25：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((2‑氨基‑5‑氯‑3‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0265]

[0266] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：487.18[M+1]。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ＝7.96(s，1H)，6.70(s，2H)，5.60(t，J＝5.6Hz，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，4.14‑4.20(m，1H)，3.68‑3.84(m，3H)，3.63(d，J＝8.8Hz，1H)，3.32(d，J＝4.4Hz，1H)，2.98‑3.11(m，2H)，1.82‑1.92(m，2H)，1.69‑1.76(m，
1H)，1.57‑1.64(m，1H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0267] 实施例26：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((3，5‑二甲基异噁唑‑4‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0268]

[0269] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：438.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝4.79(s，2H)，4.26‑4.32(m，1H)，
3.95(d，J＝9.2Hz，1H)，3.71‑3.86(m，3H)，3.42(d，J＝4.0Hz，1H)，3.02‑3.17(m，2H)，2.56(s，3H)，2.37(s，3H)，1.86‑2.05(m，3H)，1.72‑1.79(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0270] 实施例27：(3‑((2‑氨基‑3，5‑二氯吡啶‑4‑基)乙炔基)‑6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0271]

[0272] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：503.15[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.01(s，1H)，4.79(s，2H)，4.27‑
4.34(m，1H)，3.97(d，J＝9.2Hz，1H)，3.72‑3.90(m，3H)，3.46(d，J＝4.4Hz，1H)，3.04‑3.18(m，2H)，1.90‑2.08(m，3H)，1.73‑1.79(m，1H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0273] 实施例28：(3‑((2‑氨基‑3，5‑二氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0274]

[0275] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：471.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.83(s，1H)，4.79(s，2H)，4.26‑
4.33(m，1H)，3.96(d，J＝9.2Hz，1H)，3.73‑3.86(m，3H)，3.43(d，J＝4.4Hz，1H)，3.04‑3.17(m，2H)，1.96‑2.06(m，2H)，1.88‑1.94(m，1H)，1.72‑1.79(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0276] 实施例29：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((4‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0277]

[0278] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：488.20[M+1]。H NMR(400MH，CD3OD)：δ＝9.07(s，1H)，8.78(d，J＝4.8Hz，
1H)，7.78(d，J＝4.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.21‑4.27(m，1H)，3.87(d，J＝9.2Hz，1H)，3.63‑
3.75(m，3H)，3.08‑3.24(m，3H)，1.90‑2.02(m，2H)，1.70‑1.82(m，2H)，1.23(d，J＝6.4Hz，
3H)。

[0279] 实施例30：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((4‑甲基噻唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0280]

[0281] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：440.19[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.93(s，1H)，4.79(s，2H)，4.27‑
4.33(m，1H)，3.96(d，J＝9.2Hz，1H)，3.72‑3.84(m，3H)，3.46(d，J＝3.6Hz，1H)，3.02‑3.16(m，2H)，2.61(s，3H)，1.88‑2.07(m，3H)，1.72‑1.80(m，1H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0282] 实施例31：(3‑((2‑氨基‑3‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0283]

[0284] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC‑MS]：487.18[M+1]。

[0285] 实施例32：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((2‑氯‑4，6‑二氟苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0286]

[0287] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：522.16[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.28‑7.31(m，1H)，7.16(td，J＝9.2Hz，
2.4Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.57(s，2H)，3.88‑3.96(m，1H)，3.78‑3.86(m，1H)，3.20‑3.35(m，
3H)，1.98‑2.12(m，2H)，1.76‑1.82(m，1H)，1.67‑1.74(m，1H)。

[0288] 实施例33：(R)‑(6‑(3‑氨基‑3H‑螺[苯并呋喃‑2，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((2‑氯‑4，6‑二氟苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0289]

[0290] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC‑MS]：523.15[M+1]。

[0291] 实施例34：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0292]

[0293] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：423.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.77(s，1H)，7.36(s，1H)，4.77(s，2H)，4.23‑4.31(m，1H)，3.92(d，J＝9.2Hz，1H)，3.66‑3.85(m，6H)，3.32‑3.35(m，1H)，
3.01‑3.16(m，2H)，1.93‑2.04(m，2H)，1.81‑1.89(m，1H)，1.71‑1.78(m，1H)，1.28(d，J＝
6.4Hz，3H)。

[0294] 实施例35：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((2‑异丙基‑4‑甲基噻唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0295]

[0296] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：482.23[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.73(s，2H)，4.09‑4.30(m，1H)，
3.83‑4.06(m，1H)，3.29‑3.78(m，4H)，3.15‑3.29(m，1H)，2.77‑3.12(m，2H)，2.50(s，3H)，
1.54‑2.12(m，4H)，1.29‑1.38(m，9H)。

[0297] 实施例36：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0298]

[0299] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：521.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.66(d，J＝4.0Hz，1H)，8.34‑
8.44(m，1H)，8.27‑8.32(m，1H)，7.84‑7.93(m，1H)，7.67‑7.73(m，1H)，7.26‑7.35(m，1H)，
4.82(s，2H)，4.17‑4.32(m，1H)，3.70‑3.88(m，2H)，3.39‑3.50(m，1H)，3.18‑3.32(m，2H)，
2.96‑3.06(m，1H)，1.96‑2.12(m，2H)，1.64‑1.73(m，1H)，1.52‑1.62(m，1H)。

[0300] 实施例37：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((3‑氯‑2‑(3，3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)吡啶‑4‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0301]

[0302] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：545.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.11(d，J＝4.8Hz，1H)，7.11(d，J＝4.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.57(t，J＝12.4Hz，4H)，4.264.33(m，1H)，3.96(d，J＝9.2Hz，
1H)，3.74‑3.87(m，3H)，3.44(d，J＝4.4Hz，1H)，3.04‑3.17(m，2H)，1.89‑2.06(m，3H)，1.72‑
1.79(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0303] 实施例38：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((4‑氯‑2‑氟苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0304]

[0305] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：504.17[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34‑7.37(m，2H)，7.29(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，
4.81(s，2H)，4.40(s，1H)，3.76‑3.91(m，2H)，3.23‑3.30(m，3H)，3.12(d，J＝17.2Hz，1H)，
1.99‑2.08(m，2H)，1.66‑1.73(m，2H)。

[0306] 实施例39：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((3‑氯‑5‑氟吡啶‑4‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0307]

[0308] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：505.17[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.6Hz，5.6Hz，1H)，4.82(s，2H)，
4.44(s，1H)，3.79‑3.95(m，2H)，3.24‑3.34(m，3H)，3.15(d，J＝17.6Hz，1H)，1.99‑2.10(m，
2H)，1.66‑1.76(m，2H)。

[0309] 实施例40：(S)‑5‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑2‑氰基吡啶

[0310]

[0311] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：478.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.49(d，J＝4.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.90‑7.95(m，2H)，7.36(dd，J＝7.6Hz，
5.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.43(s，1H)，3.77‑3.92(m，2H)，3.23‑3.34(m，3H)，3.14(d，J＝
17.2Hz，1H)，1.98‑2.10(m，2H)，1.67‑1.75(m，2H)。

[0312] 实施例41：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((2‑异丙基‑4‑甲基噻唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0313]

[0314] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：515.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.46(s，1H)，3.77‑3.92(m，2H)，
3.23‑3.34(m，4H)，3.15(d，J＝16.8Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.99‑2.09(m，2H)，1.67‑1.76(m，
2H)，1.39(d，J＝6.4Hz，6H)。

[0315] 实施例42：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((4‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0316]

[0317] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：521.20[M+1]。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ＝9.09(s，1H)，8.87(d，J＝
4.8Hz，1H)，8.45‑8.52(m，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.28‑8.31(m，1H)，5.52(t，J＝5.2Hz，1H)，4.63(d，J＝5.2Hz，2H)，4.45(s，1H)，3.78‑3.94(m，2H)，
3.01‑3.52(m，4H)，1.52‑1.66(m，3H)，1.39‑1.46(m，1H)。

[0318] 实施例43：(S)‑(3‑((2‑氨基‑3‑氯吡啶‑4‑基)乙炔基)‑6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0319]

[0320] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：502.19[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝5.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，6.88(d，J＝5.2Hz，
1H)，4.82(s，2H)，4.46(s，1H)，3.76‑3.92(m，2H)，3.21‑3.34(m，3H)，3.14(d，J＝17.2Hz，
1H)，1.88‑2.11(m，2H)，1.64‑1.77(m，2H)。

[0321] 实施例44：(6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑((5，6，7，8‑四氢咪唑[1，2‑a]吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇[0322]

[0323] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：463.26[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.75(s，1H)，4.18‑4.34(m，3H)，
3.95(d，J＝8.8Hz，1H)，3.62‑3.86(m，3H)，3.36‑3.50(m，2H)，2.97‑3.14(m，3H)，2.69‑2.80(m，2H)，1.96‑2.07(m，2H)，1.86‑1.94(m，1H)，1.71‑1.80(m，1H)，1.53‑1.63(m，2H)，1.28‑
1.40(m，5H)。

[0324] 实施例45：(S)‑(3‑((2‑氨基‑3‑氯吡啶‑4‑基)乙炔基)‑6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0325]

[0326] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：521.14[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.36(d，J＝5.2Hz，1H)，8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，
1H)，4.82(s，2H)，4.14(s，1H)，3.76‑3.86(m，2H)，3.29‑3.33(m，3H)，2.95(d，J＝16.8Hz，
1H)，1.96‑2.12(m，2H)，1.64‑1.72(m，1H)，1.48‑1.56(m，1H)。

[0327] 实施例46：(S)‑4‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑3‑氯‑5‑氟苯甲腈

[0328]

[0329] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：529.17[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(t，J＝1.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6Hz，
5.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.36(s，1H)，3.77‑3.90(m，2H)，3.21‑3.28(m，3H)，3.08(d，J＝
16.4Hz，1H)，1.98‑2.09(m，2H)，1.62‑1.72(m，2H)。

[0330] 实施例47：(S)‑5‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑4‑甲基‑2‑氰基吡啶

[0331]

[0332] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：492.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.67(s，1H)，8.52(d，J＝5.2Hz，
1H)，8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.58(s，1H)，3.86‑3.96(m，1H)，3.76‑3.84(m，1H)，3.17‑3.34(m，4H)，2.59(s，3H)，1.98‑2.16(m，2H)，1.79‑1.86(m，1H)，1.64‑1.72(m，1H)。

[0333] 实施例48：4‑((6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑3‑氯‑5‑氟苯甲腈

[0334]

[0335] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：466.16[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.40(s，1H)，7.83(t，J＝1.6Hz，
1H)，7.68(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，4.24‑4.38(m，2H)，3.95(d，J＝8.8Hz，1H)，3.81(d，J＝
8.8Hz，1H)，3.32‑3.41(m，2H)，3.24‑3.31(m，2H)，1.78‑1.90(m，2H)，1.68‑1.75(m，1H)，
1.22‑1.34(m，4H)。

[0336] 实施例49：(S)‑1′‑(3‑((2‑氯‑4，6‑二氟苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0337]

[0338] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：492.15[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.44(d，J＝4.8Hz，1H)，8.37(s，
1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.18‑7.24(m，1H)，7.04‑7.09(m，1H)，4.42‑4.51(m，2H)，4.27(s，1H)，3.32‑3.43(m，2H)，3.27(d，J＝17.2Hz，1H)，3.09(d，J＝17.2Hz，1H)，1.82‑1.93(m，2H)，1.58‑1.72(m，2H)。

[0339] 实施例50：甲醇(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((2，4‑二氟苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0340]

[0341] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：488.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68‑7.74(m，1H)，7.40(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.03‑7.13(m，2H)，4.82(s，2H)，4.59(s，1H)，3.86‑3.94(m，1H)，3.76‑3.84(m，1H)，3.19‑3.33(m，4H)，1.97‑2.13(m，2H)，1.78‑1.85(m，1H)，1.66‑1.74(m，1H)。

[0342] 实施例51：(S)‑5‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑3‑氟‑2‑氰基吡啶

[0343]

[0344] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：496.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.77(s，1H)，8.53(d，J＝3.2Hz，
1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.53(s，1H)，3.86‑3.94(m，1H)，3.77‑3.85(m，1H)，3.17‑3.36(m，4H)，1.97‑2.12(m，2H)，1.75‑1.82(m，1H)，1.66‑1.74(m，1H)。

[0345] 实施例52：(S)‑4‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑3‑氯‑5‑氟苯甲腈

[0346]

[0347] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：499.16[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，8.37(s，
1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6Hz，
5.2Hz，1H)，4.38‑4.51(m，2H)，4.23(s，1H)，3.31‑3.41(m，2H)，3.26(d，J＝16.4Hz，1H)，
3.04(d，J＝16.4Hz，1H)，1.82‑1.94(m，2H)，1.56‑1.70(m，2H)。

[0348] 实施例53：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((6‑氯吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0349]

[0350] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：487.18[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.61(s，1H)，8.37(d，J＝4.8Hz，
1H)，8.02(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8Hz，5.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.18(s，1H)，3.74‑3.84(m，2H)，3.14‑3.28(m，3H)，
2.97(d，J＝16.8Hz，1H)，1.97‑2.10(m，2H)，1.64‑1.72(m，1H)，1.50‑1.58(m，1H)。

[0351] 实施例54：(S)‑5‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑3‑甲基‑2‑氰基吡啶

[0352]

[0353] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：492.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.55(d，J＝1.2Hz，1H)，8.39(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.79(s，
2H)，4.23(s，1H)，3.71‑3.83(m，2H)，3.15‑3.26(m，3H)，3.98(d，J＝16.8Hz，1H)，2.47(s，
3H)，1.97‑2.08(m，2H)，1.53‑1.69(m，2H)。

[0354] 实施例55：(S)‑5‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑3‑甲氧基‑2‑氰基吡啶[0355]

[0356] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：508.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.48‑8.65(br，1H)，8.43(s，1H)，
8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.38‑7.45(m，1H)，4.84(s，2H)，4.59(s，1H)，4.04(s，
3H)，3.88‑3.96(m，1H)，3.78‑3.85(m，1H)，3.21‑3.36(m，4H)，1.96‑2.14(m，2H)，1.78‑1.86(m，1H)，1.66‑1.74(m，1H)。

[0357] 实施例56：(S)‑5‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑3‑三氟甲基‑2‑氰基吡啶[0358]

[0359] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：546.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝9.13(s，1H)，8.61(s，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.83(s，2H)，
4.35(s，1H)，3.77‑3.90(m，2H)，3.22‑3.29(m，3H)，3.08(d，J＝16.8Hz，1H)，1.98‑2.10(m，
2H)，1.62‑1.73(m，2H)。

[0360] 实施例57：(S)‑5‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑3‑氯‑2‑氰基吡啶

[0361]

[0362] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：512.17[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.72(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，
1H)，8.25(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.38(s，1H)，3.76‑3.90(m，2H)，3.21‑3.29(m，3H)，3.09(d，J＝16.8Hz，1H)，1.98‑2.12(m，2H)，
1.64‑1.72(m，2H)。

[0363] 实施例58：(S)‑5‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑2‑氰基吡啶

[0364]

[0365] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：448.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.92(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.18(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.88‑7.92(m，2H)，7.34(dd，J＝
7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.41‑4.56(m，2H)，4.36(s，1H)，3.26‑3.47(m，3H)，3.15(d，J＝16.8Hz，
1H)，1.83‑1.94(m，2H)，1.65‑1.73(m，2H)。

[0366] 实施例59：(S)‑5‑((6‑(7‑氨基‑3‑甲基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[c]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)2‑氰基吡啶

[0367]

[0368] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：492.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.90(s，1H)，8.54(s，1H)，8.17(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，4.81(s，2H)，1.48(s，1H)，
3.81‑3.90(m，1H)，3.70‑3.79(m，1H)，3.08‑3.28(m，4H)，2.56(s，3H)，1.90‑2.13(m，2H)，
1.76‑1.84(m，1H)，1.58‑1.66(m，1H)。

[0369] 实施例60：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((2‑环丙基‑4‑甲基噻唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0370]

[0371] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：513.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.36(s，1H)，3.76‑3.90(m，2H)，
3.20‑3.34(m，3H)，3.08(d，J＝16.8Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.28‑2.36(m，1H)，1.98‑2.08(m，
2H)，1.62‑1.72(m，2H)，1.16‑1.22(m，2H)，1.02‑1.08(m，2H)。

[0372] 实施例61：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((6‑氯‑2‑甲基吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0373]

[0374] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：501.19[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29‑7.35(m，2H)，4.81(s，2H)，4.24(s，1H)，3.76‑
3.87(m，2H)，3.19‑3.28(m，3H)，3.02(d，J＝16.4Hz，1H)，2.75(s，3H)，1.98‑2.10(m，2H)，
1.64‑1.72(m，1H)，1.55‑1.62(m，1H)。

[0375] 实施例62：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((2‑环丙基‑4‑三氟甲基噻唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇[0376]

[0377] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：567.19[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.35(s，1H)，3.73‑3.88(m，2H)，
3.18‑3.28(m，3H)，3.06(d，J＝16.4Hz，1H)，2.37‑2.43(m，1H)，1.97‑2.09(m，2H)，1.62‑
1.71(m，2H)，1.19‑1.26(m，2H)，1.12‑1.16(m，2H)。

[0378] 实施例63：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((2，6‑二氯吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0379]

[0380] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：521.14[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.2Hz，5.6Hz，
1H)，4.81(s，2H)，4.34(s，1H)，3.74‑3.88(m，2H)，3.16‑3.28(m，3H)，3.06(d，J＝16.8Hz，
1H)，1.98‑2.10(m，2H)，1.60‑1.73(m，2H)。

[0381] 实施例64：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((2，4‑二甲基恶唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0382]

[0383] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：471.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.04(s，1H)，3.70‑3.78(m，2H)，
3.13‑3.24(m，3H)，2.88(d，J＝16.8Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.24(s，3H)，1.93‑2.09(m，2H)，
1.61‑1.68(m，1H)，1.40‑1.48(m，1H)。

[0384] 实施例65：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((6‑甲基吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0385]

[0386] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：467.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.32(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.29(s，1H)，3.75‑3.87(m，2H)，3.21‑
3.28(m，3H)，3.04(d，J＝16.8Hz，1H)，2.57(s，3H)，1.99‑2.09(m，2H)，1.58‑1.72(m，2H)。

[0387] 实施例66：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((6‑(二氟甲基)吡啶‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0388]

[0389] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：503.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.87(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，
1H)，8.19(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，6.75(t，J＝55.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.30(s，1H)，3.75‑3.88(m，2H)，3.21‑3.28(m，3H)，3.05(d，J＝16.8Hz，1H)，1.99‑2.09(m，2H)，1.59‑1.72(m，2H)。

[0390] 实施例67：(3S，4S)‑8‑(3‑((2‑氯‑4，6‑二氟苯基)乙炔基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺

[0391]

[0392] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：509.15[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(td，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.98(t，J＝54.0Hz，1H)，4.21‑4.28(m，1H)，3.88(d，J＝8.4Hz，1H)，
3.62‑3.76(m，3H)，3.11‑3.28(m，3H)，1.91‑2.04(m，2H)，1.70‑1.86(m，2H)，1.25(d，J＝
6.4Hz，3H)。

[0393] 实施例68：(S)‑1′‑(3‑((6‑氯吡啶‑3‑基)乙炔基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0394]

[0395] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：507.16[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，
1H)，7.35(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.05(t，J＝54.0Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.71‑3.84(m，
2H)，3.31‑3.40(m，2H)，3.25(d，J＝16.8Hz，1H)，3.12(d，J＝16.8Hz，1H)，2.00‑2.12(m，
2H)，1.66‑1.74(m，2H)。

[0396] 实施例69：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(环丙基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0397]

[0398] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：416.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.40(s，1H)，3.72‑3.86(m，2H)，
3.19‑3.28(m，3H)，3.11(d，J＝16.8Hz，1H)，1.98‑2.08(m，2H)，1.64‑1.72(m，2H)，1.54‑
1.61(m，1H)，0.93‑0.98(m，2H)，0.83‑0.87(m，2H)。

[0399] 实施例70：(S)‑4‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑2‑甲基丁‑3‑炔‑2‑醇

[0400]

[0401] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：434.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.12(s，1H)，3.72‑3.80(m，2H)，
3.16‑3.26(m，3H)，3.93(d，J＝16.4Hz，1H)，1.96‑2.10(m，2H)，1.63‑1.70(m，1H)，1.60(s，
6H)，1.46‑1.53(m，1H)。

[0402] 实施例71：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((4‑氯‑2‑甲基噻唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0403]

[0404] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：507.15[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.45(s，1H)，3.76‑3.92(m，2H)，
3.20‑3.32(m，3H)，3.14(d，J＝16.8Hz，1H)，2.69(s，3H)，1.97‑2.10(m，2H)，1.64‑1.76(m，
2H)。

[0405] 实施例72：(S)‑1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环己基‑1‑醇

[0406]

[0407] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：474.26[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.36(s，1H)，3.73‑3.86(m，2H)，
3.18‑3.28(m，3H)，3.07(d，J＝16.8Hz，1H)，1.97‑2.09(m，4H)，1.50‑1.81(m，10H)。

[0408] 实施例73：(S)‑1′‑(3‑(环丙基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0409]

[0410] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：386.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，
1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，4.36‑4.49(m，2H)，4.26(s，
1H)，3.30‑3.39(m，2H)，3.27(d，J＝16.8Hz，1H)，3.07(d，J＝16.8Hz，1H)，1.82‑1.92(m，
2H)，1.53‑1.69(m，3H)，0.91‑0.96(m，2H)，0.83‑0.86(m，2H)。

[0411] 实施例74：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(3，3‑二甲基丁‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0412]

[0413] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：432.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.37(d，J＝5.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.16(s，1H)，3.67‑3.77(m，2H)，
3.14‑3.24(m，3H)，2.96(d，J＝16.8Hz，1H)，1.93‑2.06(m，2H)，1.63‑1.70(m，1H)，1.50‑
1.58(m，1H)，1.35(s，9H)。

[0414] 实施例75：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((2‑(二氟甲基)‑4‑甲基噻唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇I[0415]

[0416] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：523.18[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.39(d，J＝5.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，6.98(t，J＝54.4Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.21(s，1H)，3.74‑3.86(m，2H)，3.18‑3.28(m，3H)，2.99(d，J＝16.8Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.98‑
2.09(m，2H)，1.64‑1.71(m，1H)，1.52‑1.60(m，1H)。

[0417] 实施例76：(S)‑4‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑2‑氰基吡啶

[0418]

[0419] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：478.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.72(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80‑7.84(m，1H)，7.33‑7.36(m，1H)，
4.82(s，2H)，4.39(s，1H)，3.75‑3.90(m，2H)，3.20‑3.30(m，3H)，3.10(d，J＝16.8Hz，1H)，
1.98‑2.12(m，2H)，1.64‑1.73(m，2H)。

[0420] 实施例77：(S)‑5‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑6‑甲基‑2‑氰基吡啶

[0421]

[0422] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：492.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，
1H)，4.81(s，2H)，4.26(s，1H)，3.76‑3.87(m，2H)，3.20‑3.29(m，3H)，3.02(d，J＝16.8Hz，
1H)，2.77(s，3H)，1.98‑2.09(m，2H)，1.56‑1.72(m，2H)。

[0423] 实施例78：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基]‑1′‑yl)‑3‑((2，4‑二甲基噻唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇[0424]

[0425] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：487.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.33(s，1H)，3.76‑3.89(m，2H)，
3.19‑3.28(m，3H)，3.07(d，J＝16.8Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.53(s，3H)，1.99‑2.08(m，2H)，
1.61‑1.72(m，2H)。

[0426] 实施例79：5‑((6‑((3S，4S)4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑2‑氰基吡啶

[0427]

[0428] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：415.20[M+1]。H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ＝8.94(d，J＝5.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.27(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，4.14‑4.20(m，1H)，3.87(d，J＝9.2Hz，1H)，3.64(d，J＝9.2Hz，1H)，3.12‑3.32(m，4H)，3.08‑3.10(m，1H)，1.64‑1.78(m，
2H)，1.53‑1.62(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0429] 实施例80：(3S，4S)‑8‑(3‑((2‑氯‑4，6‑二氟苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺

[0430]

[0431] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：459.15[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.37(s，1H)，77.26‑7.29(m，1H)，
7.14(td，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，4.24‑4.39(m，3H)，3.96(d，J＝8.8Hz，1H)，3.82(d，J＝
8.8Hz，1H)，3.20‑3.38(m，3H)，1.81‑1.90(m，3H)，1.67‑1.74(m，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，
3H)。

[0432] 实施例81：(S)‑5‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)‑2‑氰基吡啶

[0433]

[0434] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：498.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.33(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，7.06(t，J＝54.0Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.68‑3.76(m，2H)，3.25‑
3.36(m，2H)，3.21(d，J＝16.8Hz，1H)，2.91(d，J＝16.8Hz，1H)，1.98‑2.14(m，2H)，1.65‑
1.72(m，1H)，1.44‑1.50(m，1H)。

[0435] 实施例82：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(环丙基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0436]

[0437] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：416.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.40(s，1H)，3.72‑3.86(m，2H)，
3.20‑3.26(m，3H)，3.11(d，J＝16.8Hz，1H)，1.98‑2.08(m，2H)，1.64‑1.72(m，2H)，1.54‑
1.61(m，1H)，0.93‑0.98(m，2H)，0.83‑0.87(m，2H)。

[0438] 实施例83：(S)‑4‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑2‑甲基丁‑3‑炔‑2‑醇

[0439]

[0440] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：434.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.35(d，J＝4.4Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.12(s，1H)，3.72‑3.80(m，2H)，
3.16‑3.26(m，3H)，2.93(d，J＝16.4Hz，1H)，1.96‑2.09(m，，2H)，1.63‑1.70(m，1H)，1.60(s，
6H)，1.46‑1.53(m，1H)。

[0441] 实施例84：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((2‑(二氟甲基)‑4‑甲基噻唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇[0442]

[0443] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：523.18[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.39(d，J＝4.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，6.98(t，J＝54.8Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.21(s，1H)，3.75‑3.85(m，2H)，3.18‑3.28(m，3H)，2.99(d，J＝16.8Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.98‑
2.09(m，2H)，1.66‑1.69(m，1H)，1.54‑1.58(m，1H)。

[0444] 实施例85：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((4‑氯‑2‑甲基噻唑‑5‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0445]

[0446] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：507.15[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.45(s，1H)，3.77‑3.89(m，2H)，
3.21‑3.28(m，3H)，3.14(d，J＝17.2Hz，1H)，2.69(s，3H)，1.98‑2.10(m，2H)，1.64‑1.76(m，
2H)。

[0447] 实施例86：(S)‑1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环己‑1‑醇

[0448]

[0449] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：474.26[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.2Hz，4.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.36(s，1H)，3.75‑3.84(m，2H)，
3.18‑3.26(m，3H)，3.07(d，J＝16.8Hz，1H)，1.98‑2.09(m，4H)，1.50‑1.80(m，10H)。

[0450] 实施例87：(S)‑1′‑(3‑(环丙基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0451]

[0452] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：386.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，8.29(s，
1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，4.36‑4.50(m，2H)，4.26(s，
1H)，3.31‑3.39(m，2H)，3.27(d，J＝16.8Hz，1H)，3.07(d，J＝16.8Hz，1H)，1.82‑1.92(m，
2H)，1.52‑1.69(m，3H)，0.91‑0.96(m，2H)，0.82‑0.86(m，2H)。

[0453] 实施例88：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(3，3‑二甲基丁‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0454]

[0455] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：432.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.37(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.16(s，1H)，3.68‑3.78(m，2H)，
3.14‑3.24(m，3H)，2.96(d，J＝16.8Hz，1H)，1.92‑2.05(m，2H)，1.62‑1.70(m，1H)，1.51‑
1.58(m，1H)，1.35(s，9H)。

[0456] 实施例89：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(3‑甲氧基‑3‑甲基丁‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0457]

[0458] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：448.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.33(d，J＝4.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.07(s，1H)，3.72‑3.80(m，2H)，
3.46(s，3H)，3.14‑3.25(m，3H)，2.90(d，J＝16.8Hz，1H)，1.95‑2.10(m，2H)，1.62‑1.69(m，
1H)，1.57(s，6H)，1.42‑1.50(m，1H)。

[0459] 实施例90：(S)‑4‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑2‑甲基丁‑3‑炔‑2‑醇

[0460]

[0461] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：454.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.37(d，J＝4.8Hz，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.02(t，J＝54.4Hz，1H)，4.17(s，1H)，3.67‑
3.76(m，2H)，3.19‑3.33(m，3H)，2.97(d，J＝16.8Hz，1H)，1.98‑2.11(m，2H)，1.64‑1.72(m，
1H)，1.62(s，6H)，1.50‑1.57(m，1H)。

[0462] 实施例91：(S)‑1′‑(3‑(3‑吗啉基丙‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0463]

[0464] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：445.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，8.36(s，
1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.48‑4.56(m，2H)，4.38‑4.46(m，1H)，3.72‑3.75(m，4H)，3.66(s，2H)，3.30‑3.43(m，3H)，3.21(d，J＝16.8Hz，1H)，2.71‑
2.73(m，4H)，1.82‑1.95(m，2H)，1.72‑1.80(m，1H)，1.63‑1.71(m，1H)。

[0465] 实施例92：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑(3‑(二甲基胺基)丙‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0466]

[0467] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：453.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.53(d，J＝5.2Hz，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.01(t，J＝54.0Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.19(s，2H)，3.77‑3.85(m，1H)，3.68‑3.76(m，1H)，3.17‑3.39(m，4H)，2.86(s，6H)，1.98‑2.13(m，2H)，1.77‑1.84(m，1H)，1.66‑1.73(m，1H)。

[0468] 实施例93：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑(3‑吗啉基丙‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b)吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶)‑5‑胺

[0469]

[0470] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：495.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.2Hz，4.8Hz，1H)，7.00(t，J＝54.0Hz，1H)，4.47(s，1H)，3.69‑
3.83(m，6H)，3.67(s，2H)，3.23‑3.38(m，3H)，3.16(d，J＝17.2Hz，1H)，2.71‑2.73(m，4H)，
1.99‑2.10(m，2H)，1.66‑1.78(m，2H)。

[0471] 实施例94：(S)‑3‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑1，1‑二苯基丙‑2‑炔‑1‑醇

[0472]

[0473] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：528.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.19‑7.42(m，11H)，4.34‑4.47(m，2H)，4.23(s，1H)，3.23‑3.33(m，3H)，3.05(d，J＝17.6Hz，1H)，1.93‑2.04(m，2H)，1.78‑1.90(m，2H)。

[0474] 实施例95：(S)‑1′‑(3‑((3，3‑二氟环丁基)乙炔基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0475]

[0476] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：486.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.36(d，J＝4.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，6.92(t，J＝54.4Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.66‑
3.78(m，2H)，3.16‑3.28(m，3H)，2.77‑3.04(m，6H)，1.94‑2.06(m，2H)，1.62‑1.70(m，1H)，
1.50‑1.58(m，1H)。

[0477] 实施例96：(S)‑1′‑(3‑(环戊基乙炔基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0478]

[0479] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：464.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.01(t，J＝54.4Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.68‑
3.81(m，2H)，3.20‑3.36(m，3H)，3.10(d，J＝16.8Hz，1H)，2.94‑3.02(m，1H)，1.99‑2.12(m，
4H)，1.75‑1.88(m，4H)，1.59‑1.72(m，4H)。

[0480] 实施例97：(S)‑1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环丁‑1‑醇

[0481]

[0482] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：496.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.02(t，J＝54.0Hz，1H)，4.26(s，1H)，3.68‑
3.79(m，2H)，3.21‑3.37(m，3H)，3.03(d，J＝16.8Hz，1H)，2.54‑2.62(m，2H)，2.30‑2.39(m，
2H)，1.86‑2.10(m，4H)，1.66‑1.72(m，1H)，1.56‑1.63(m，1H)。

[0483] 实施例98：(S)‑1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环丙基‑1‑腈

[0484]

[0485] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：461.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.02(t，J＝54.0Hz，1H)，4.39(s，1H)，3.70‑
3.82(m，2H)，3.22‑3.38(m，3H)，3.11(d，J＝17.2Hz，1H)，1.99‑2.09(m，2H)，1.76‑1.80(m，
2H)，1.64‑1.74(m，4H)。

[0486] 实施例99：(S)‑1′‑(3‑(3‑(二甲基胺基)丙‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0487]

[0488] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：403.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.84(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，
8.44(s，1H)，8.12(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.52‑4.60(m，
2H)，4.42(s，2H)，4.10(s，3H)，3.41‑3.49(m，2H)，3.06(s，6H)，1.97‑2.04(m，2H)，1.63‑
1.70(m，2H)。

[0489] 实施例100：(S)‑1′‑(3‑(环丁基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0490]

[0491] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：400.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.43‑8.90(m，1H)，8.35(s，1H)，
8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42‑7.53(m，1H)，4.50‑4.58(m，2H)，4.39‑4.46(m，1H)，3.24‑3.45(m，5H)，2.23‑2.43(m，4H)，1.74‑2.09(m，5H)，1.64‑1.72(m，1H)。

[0492] 实施例101：(S)‑1′‑(3‑(3‑甲氧基丙‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0493]

[0494] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：390.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，
1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，4.39‑4.52(m，4H)，4.24(s，
1H)，3.46(s，3H)，3.35‑3.42(m，2H)，3.27(d，J＝16.8Hz，1H)，3.08(d，J＝16.8Hz，1H)，
1.82‑1.83(m，2H)，1.55‑1.70(m，2H)。

[0495] 实施例102：(R)‑4‑(6‑((S)‑5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)丁‑3‑炔‑2‑醇

[0496]

[0497] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：390.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.24‑8.88(m，2H)，7.99(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.34‑7.52(m，1H)，4.75(q，J＝6.8Hz，1H)，4.51‑4.58(m，2H)，4.39‑4.47(m，
1H)，3.18‑3.47(m，4H)，1.75‑1.96(m，3H)，1.64‑1.71(m，1H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0498] 实施例103：(S)‑4‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑2，2‑二甲基丁‑3‑炔‑1‑醇

[0499]

[0500] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：418.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.45‑8.52(m，1H)，8.32(s，1H)，
7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32‑7.38(m，1H)，4.36‑4.53(m，3H)，3.52(s，2H)，3.24‑3.41(m，
3H)，3.15(d，J＝17.2Hz，1H)，1.82‑1.94(m，2H)，1.62‑1.74(m，2H)，1.31(s，6H)。

[0501] 实施例104：(S)‑1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环丁‑1‑醇

[0502]

[0503] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：416.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.32(d，J＝4.8Hz，1H)，8.19(s，
1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.30‑4.38(m，1H)，4.21‑4.28(m，1H)，4.00(s，1H)，3.23‑3.34(m，2H)，3.17(d，J＝16.4Hz，1H)，2.88(d，J＝16.4Hz，1H)，
2.48‑2.56(m，2H)，2.26‑2.35(m，2H)，1.51‑2.00(m，6H)。

[0504] 实施例105：(S)‑1′‑(3‑(3‑乙基戊‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0505]

[0506] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：416.26[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.54‑8.65(m，1H)，8.36(s，1H)，
8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40‑7.46(m，1H)，4.52‑4.59(m，2H)，4.40‑4.48(m，1H)，3.23‑3.48(m，4H)，2.48‑2.56(m，1H)，1.54‑2.06(m，8H)，1.10(t，J＝7.2Hz，6H)。

[0507] 实施例106：(S)‑1′‑(3‑(环丁基乙炔基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0508]

[0509] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：450.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.01(t，J＝54.0Hz，1H)，4.28(s，1H)，3.68‑
3.79(m，2H)，3.35‑3.44(m，1H)，3.26‑3.33(m，2H)，3.23(d，J＝16.8Hz，1H)，3.04(d，J＝
16.8Hz，1H)，2.26‑2.46(m，4H)，1.94‑2.10(m，4H)，1.57‑1.72(m，2H)。

[0510] 实施例107：(S)‑(1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环丙基)甲醇

[0511]

[0512] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：466.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.43(d，J＝4.4Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.0Hz，4.2Hz，1H)，7.02(t，J＝54.0Hz，1H)，4.31(s，1H)，3.66‑
3.78(m，2H)，3.60(s，2H)，3.27‑3.32(m，2H)，3.23(d，J＝16.8Hz，1H)，3.05(d，J＝16.8Hz，
1H)，2.00‑2.09(m，2H)，1.59‑1.72(m，2H)，1.10‑1.13(m，2H)，0.95‑0.98(m，2H)。

[0513] 实施例108：(S)‑(1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环丙基)甲醇

[0514]

[0515] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：416.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.52(dd，J＝5.2Hz，1.2Hz，1H)，
8.35(s，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.40‑4.57(m，3H)，
3.58(s，2H)，3.28‑3.47(m，3H)，3.21(d，J＝16.8Hz，1H)，1.82‑1.93(m，2H)，1.64‑1.76(m，
2H)，1.07‑1.09(m，2H)，0.93‑0.96(m，2H)。

[0516] 实施例109：(S)‑4‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑2，2‑二甲基丁‑3‑炔‑1‑醇[0517]

[0518] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：468.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，7.03(t，J＝54.0Hz，1H)，4.24(s，1H)，3.67‑
3.78(m，2H)，3.55(s，2H)，3.20‑3.32(m，3H)，3.02(d，J＝16.4Hz，1H)，1.99‑2.10(m，2H)，
1.65‑1.72(m，1H)，1.56‑1.62(m，1H)，1.34(s，6H)。

[0519] 实施例110：(S)‑5‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑2‑甲基戊‑4‑炔‑2‑醇

[0520]

[0521] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：418.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.46‑8.54(m，1H)，8.33(s，1H)，
7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32‑7.38(m，1H)，4.35‑4.55(m，3H)，3.12‑3.42(m，4H)，2.67(s，
2H)，1.82‑1.96(m，2H)，1.72‑1.79(m，1H)，1.62‑1.70(m，1H)，1.37(s，6H)。

[0522] 实施例111：(S)‑5‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑2‑甲基戊‑4‑炔‑2‑醇

[0523]

[0524] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：468.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.01(t，J＝54.0Hz，1H)，4.28(s，1H)，3.67‑
3.78(m，2H)，3.26‑3.32(m，2H)，3.23(d，J＝16.8Hz，1H)，3.03(d，J＝16.8Hz，1H)，2.71(s，
2H)，1.99‑2.10(m，2H)，1.65‑1.72(m，1H)，1.57‑1.64(m，1H)，1.39(s，6H)。

[0525] 实施例112：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑(氧杂环丁‑3‑基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0526]

[0527] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：452.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.54(dd，J＝5.2Hz，1.2Hz，1H)，
7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.01(t，J＝54.4Hz，1H)，4.91‑4.97(m，2H)，4.81‑4.87(m，2H)，4.55(s，1H)，4.23‑4.28(m，1H)，3.66‑3.82(m，2H)，3.18‑3.38(m，4H)，1.98‑2.12(m，2H)，1.72‑1.80(m，1H)，1.60‑1.68(m，1H)。

[0528] 实施例113：(S)‑1′‑(3‑((6‑氨基吡啶‑3‑基)乙炔基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺e

[0529]

[0530] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：488.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，8.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.6Hz，
4.8Hz，1H)，7.04(t，J＝54.4Hz，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.71‑3.84(m，
2H)，3.23‑3.38(m，3H)，3.12(d，J＝16.8Hz，1H)，1.99‑2.11(m，2H)，1.67‑1.73(m，2H)。

[0531] 实施例114：(S)‑1′‑(3‑(环丙基乙炔基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0532]

[0533] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：436.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，7.01(t，J＝54.0Hz，1H)，4.26(s，1H)，3.68‑
3.78(m，2H)，3.25‑3.34(m，2H)，3.22(d，J＝16.8Hz，1H)，3.02(d，J＝16.8Hz，1H)，1.99‑
2.09(m，2H)，1.64‑1.71(m，1H)，1.56‑1.63(m，2H)，0.92‑0.99(m，2H)，0.86‑0.91(m，2H)。

[0534] 实施例115：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑((3‑甲基氧杂环丁‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0535]

[0536] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：466.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.02(t，J＝54.0Hz，1H)，4.97(d，J＝5.6Hz，
2H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，4.44(s，1H)，3.69‑3.82(m，2H)，3.29‑3.38(m，2H)，3.25(d，J＝
16.8Hz，1H)，3.16(d，J＝16.8Hz，1H)，1.99‑2.10(m，2H)，1.77(s，3H)，1.66‑1.75(m，2H)。

[0537] 实施例116：(S)‑3‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)氧杂环丁‑3‑醇

[0538]

[0539] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：468.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.02(t，J＝54.0Hz，1H)，4.97(d，J＝6.4Hz，
2H)，4.74(d，J＝6.4Hz，2H)，4.59(s，1H)，3.68‑3.85(m，2H)，3.28‑3.40(m，3H)，3.22(d，J＝
16.8Hz，1H)，1.99‑2.14(m，2H)，1.79‑1.85(m，1H)，1.66‑1.73(m，1H)。

[0540] 实施例117：(S)‑1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(羟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环丙‑1‑醇

[0541]

[0542] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：432.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.52(d，J＝5.2Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.53(s，1H)，3.82‑3.90(m，1H)，
3.74‑3.80(m，1H)，3.16‑3.30(m，4H)，1.97‑2.10(m，2H)，1.74‑1.82(m，1H)，1.65‑1.72(m，
1H)，1.08‑1.14(m，4H)。

[0543] 实施例118：(S)‑3‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)氧杂环丁‑3‑醇

[0544]

[0545] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：418.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.50(d，J＝4.4Hz，1H)，8.35(s，
1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.6Hz，4.4Hz，1H)，4.95(d，J＝6.4Hz，2H)，4.73(d，J＝6.4Hz，2H)，4.36‑4.54(m，3H)，3.28‑3.41(m，3H)，3.18(d，J＝16.8Hz，1H)，1.82‑
1.95(m，2H)，1.62‑1.76(m，2H)。

[0546] 实施例119：(S)‑1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环丙‑1‑醇

[0547]

[0548] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：402.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.54(d，J＝4.4Hz，1H)，8.36(s，
1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.2Hz，4.4Hz，1H)，4.50‑4.57(m，2H)，4.28‑4.46(m，1H)，3.21‑3.47(m，4H)，1.74‑1.96(m，3H)，1.63‑1.72(m，1H)，1.06‑1.15(m，4H)。

[0549] 实施例120：(S)‑1′‑(3‑(3，3‑二甲基丁‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0550]

[0551] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：402.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，8.34(s，
1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.39‑4.56(m，3H)，3.28‑3.43(m，3H)，3.18(d，J＝16.8Hz，1H)，1.82‑1.93(m，2H)，1.64‑1.73(m，2H)，1.37(s，9H)。

[0552] 实施例121：(S)‑1′‑(3‑((1‑(三氟甲基)环丙基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0553]

[0554] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：454.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，8.38(s，
1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.40‑4.55(m，2H)，4.37(s，
1H)，3.27‑3.44(m，3H)，3.16(d，J＝16.8Hz，1H)，1.82‑1.92(m，2H)，1.63‑1.70(m，2H)，
1.39‑1.48(m，4H)。

[0555] 实施例122：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑((1‑(三氟甲基)环丙基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0556]

[0557] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：504.19[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.02(t，J＝54.0Hz，1H)，4.47(s，1H)，3.69‑
3.84(m，2H)，3.25‑3.38(m，3H)，3.15(d，J＝17.2Hz，1H)，2.00‑2.12(m，2H)，1.66‑1.76(m，
2H)，1.42‑1.50(m，4H)。

[0558] 实施例123：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑((1‑甲基环丙基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0559]

[0560] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：450.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.2Hz，4.8Hz，1H)，7.01(t，J＝54.0Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.68‑
3.83(m，2H)，3.24‑3.38(m，3H)，3.17(d，J＝16.8Hz，1H)，1.98‑2.10(m，2H)，1.66‑1.78(m，
2H)，1.41(s，3H)，1.09‑1.11(m，2H)，0.77‑0.80(m，2H)。

[0561] 实施例124：(S)‑1′‑(3‑((1‑甲基环丙基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0562]

[0563] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：400.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(s，
1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.2Hz，4.8Hz，1H)，4.39‑4.53(m，2H)，4.31(s，
1H)，3.25‑3.42(m，3H)，3.12(d，J＝16.8Hz，1H)，1.82‑1.91(m，2H)，1.59‑1.70(m，2H)，1.39(s，3H)，1.06‑1.08(m，2H)，0.75‑0.78(m，2H)。

[0564] 实施例125：(S)‑1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环丙烷‑1‑腈

[0565]

[0566] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：411.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，8.39(s，
1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，4.40‑4.57(m，3H)，3.20‑3.48(m，4H)，1.81‑1.95(m，2H)，1.62‑1.72(m，2H)，0.83‑0.91(m，4H)。

[0567] 实施例126：(S)‑N‑(1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)环丙基)甲磺酰胺

[0568]

[0569] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：479.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.47‑8.53(m，1H)，8.37(s，1H)，
7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.38‑4.56(m，3H)，3.27‑3.44(m，
3H)，3.24(s，3H)，3.17(d，J＝16.8Hz，1H)，1.82‑1.92(m，2H)，1.64‑1.72(m，2H)，1.42‑1.45(m，2H)，1.33‑1.35(m，2H)。

[0570] 实施例127：(S)‑4‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑2‑甲基丁‑3‑炔‑2‑醇

[0571]

[0572] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：404.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(s，
1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.36‑4.52(m，3H)，3.27‑3.29(m，3H)，3.14(d，J＝16.8Hz，1H)，1.83‑1.93(m，2H)，1.56‑1.72(m，8H)。

[0573] 实施例128：(S)‑N‑(4‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑2‑甲基丁‑3‑炔‑2‑基)甲磺酰胺

[0574]

[0575] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：481.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，8.34(s，
1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.37‑4.50(m，2H)，4.27(s，
1H)，3.30‑3.40(m，2H)，3.21‑3.26(m，4H)，3.08(d，J＝17.2Hz，1H)，1.82‑1.92(m，2H)，
1.56‑1.74(m，8H)。

[0576] 实施例129：(S)‑1′‑(3‑(环戊基乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0577]

[0578] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：414.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(s，
1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.38‑4.53(m，2H)，4.37(s，
1H)，3.27‑3.42(m，3H)，3.14(d，J＝16.8Hz，1H)，2.91‑2.98(m，1H)，1.99‑2.10(m，2H)，
1.72‑1.92(m，6H)，1.62‑1.70(m，4H)。

[0579] 实施例130：(S)‑4‑(6‑((S)‑5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)丁‑3‑炔‑2‑醇

[0580]

[0581] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：390.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，8.31(s，
1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.76(q，J＝6.8Hz，1H)，4.46‑
4.53(m，2H)，4.35‑4.42(m，1H)，3.29‑3.40(m，3H)，3.19(d，J＝17.2Hz，1H)，1.82‑1.95(m，
2H)，1.70‑1.77(m，1H)，1.62‑1.68(m，1H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0582] 实施例131：(S)‑N‑(1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环丙基)甲磺酰胺

[0583]

[0584] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：529.19[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，7.01(t，J＝54.0Hz，1H)，4.35(s，1H)，3.67‑
3.79(m，2H)，3.27‑3.35(m，5H)，3.23(d，J＝16.8Hz，1H)，3.08(d，J＝16.8Hz，1H)，2.00‑
2.09(m，2H)，1.62‑1.72(m，2H)，1.42‑1.47(m，2H)，1.36‑1.40(m，2H)‑

[0585] 实施例132：(S)‑1‑((6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)乙炔基)环丙‑1‑醇

[0586]

[0587] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：452.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.53(d，J＝5.2Hz，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，7.01(t，J＝54.0Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.76‑
3.84(m，1H)，3.68‑3.75(m，1H)，3.30‑3.38(m，2H)，3.26(d，J＝17.2Hz，1H)，3.19(d，J＝
17.2Hz，1H)，1.98‑2.10(m，2H)，1.74‑1.81(m，1H)，1.66‑1.73(m，1H)，1.10‑1.17(m，4H)。

[0588] 实施例133：(S)‑1′‑(3‑((3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0589]

[0590] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：416.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，8.38(s，
1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.2Hz，4.8Hz，1H)，4.95(d，J＝5.6Hz，2H)，4.50‑
4.58(m，4H)，4.40‑4.48(m，1H)，3.23‑3.48(m，4H)，1.64‑1.94(m，7H)。

[0591] 实施例134：(S)‑1′‑(3‑((3，3‑二氟环丁基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0592]

[0593] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：436.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，8.34(s，
1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.2Hz，4.8Hz，1H)，4.384.52(m，2H)，4.34(s，1H)，
3.22‑3.42(m，4H)，3.12(d，J＝16.8Hz，1H)，2.96‑3.06(m，2H)，2.75‑2.88(m，2H)，1.82‑
1.92(m，2H)，1.61‑1.72(m，2H)。

[0594] 实施例135：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑(3，3‑二甲基丁‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0595]

[0596] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：452.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.02(t，J＝54.0Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.68‑
3.84(m，2H)，3.25‑3.37(m，3H)，3.17(d，J＝16.8Hz，1H)，1.99‑2.12(m，2H)，1.66‑1.78(m，
2H)，1.39(s，9H)。

[0597] 实施例136：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑(3‑甲基丁‑3‑烯‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0598]

[0599] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：436.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.02(t，J＝54.0Hz，1H)，5.55(s，1H)，5.46(s，1H)，4.47(s，1H)，3.69‑3.84(m，2H)，3.25‑3.38(m，3H)，3.15(d，J＝16.8Hz，1H)，1.98‑
2.12(m，5H)，1.66‑1.78(m，2H)。

[0600] 实施例137：(S)‑1′‑(3‑(3‑甲基丁‑3‑烯‑1‑炔‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0601]

[0602] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：386.21[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，8.37(s，
1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.43(s，1H)，
4.38‑4.58(m，3H)，3.17‑3.30(m，4H)，2.03(s，3H)，1.82‑1.94(m，2H)，1.63‑1.72(m，2H)。

[0603] 实施例138：(S)‑1′‑(3‑(3‑氨基‑3‑甲基丁‑1‑炔‑1‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0604]

[0605] 参照实施例1中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。1
MS m/z[LC‑MS]：453.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.03(t，J＝54.0Hz，1H)，4.57(s，1H)，3.76‑
3.83(m，1H)，3.67‑3.74(m，1H)，3.27‑3.40(m，3H)，3.22(d，J＝17.6Hz，1H)，1.99‑2.14(m，
2H)，1.76‑1.84(m，7H)，1.66‑1.74(m，1H)。

[0606] 实施例139：(S)‑1′‑(3‑(2‑甲基丙‑1‑烯‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0607]

[0608] 步骤1：(S)‑(1′‑(3‑(2‑甲基丙‑1‑烯‑1‑基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)甲氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯

[0609] 将中间体5(136mg)、4，4，5，5‑四甲基‑2‑(2‑甲基丙‑1‑烯‑1‑基)‑1，3，2‑二氧杂硼杂环戊烷(44mg)、碳酸钠(64mg)、四(三苯基膦)钯(12mg)和二氧六环/水10∶1混合溶剂(10mL)加入单口瓶中，氮气置换，加热至80℃搅拌过夜。冷却到室温，倒入水中，用二氯甲烷
萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色
谱纯化(二氯甲烷∶甲醇，20∶1)得(S)‑(1′‑(3‑(2‑甲基丙‑1‑烯‑1‑基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)甲氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯(90mg)。MS m/z[LC‑MS]：606.36[M+1]。

[0610] 步骤2：(S)‑1′‑(3‑(2‑甲基丙‑1‑烯‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0611] 将(S)‑(1′‑(3‑(2‑甲基丙‑1‑烯‑1‑基)‑1‑((2‑(三甲基硅基)甲氧基)甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑基)氨基甲酸叔丁酯(90mg)加入4M氯化氢的二氧六环溶液(3mL)中，室温搅拌1小时，减压浓缩，加入10％碳酸钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残
留物用薄层硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇，10∶1)得(S)‑1′‑(3‑(2‑甲基丙‑1‑烯‑1‑基)‑
1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺
1
(32mg)。MS m/z[LC‑MS]：376.22[M+1]。HNMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.53(d，J＝5.2Hz，1H)，
8.29(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.37‑
4.54(m，3H)，3.18‑3.39(m，4H)，2.09(s，3H)，1.09(s，3H)，1.81‑1.91(m，2H)，1.64‑1.75(m，
2H)。

[0612] 实施例140：(S)‑1′‑(3‑(3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0613]

[0614] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：404.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.16‑7.19(m，1H)，4.34‑
4.52(m，4H)，4.32(s，1H)，3.94(t，J＝5.2Hz，2H)，3.31‑3.40(m，2H)，3.28(t，J＝16.8Hz，
1H)，3.12(d，J＝16.8Hz，1H)，2.64‑2.69(m，2H)，1.84‑1.91(m，2H)，1.60‑1.70(m，2H)。

[0615] 实施例141：(S)‑1′‑(3‑((四氢‑4H‑吡喃‑4‑亚基)甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0616]

[0617] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：418.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.36‑4.47(m，
2H)，4.15(s，1H)，3.79(t，J＝5.6Hz，2H)，3.72(t，J＝5.6Hz，2H)，3.31‑3.38(m，2H)，3.25(d，J＝16.8Hz，1H)，3.00(d，J＝16.8Hz，1H)，2.90(t，J＝5.2Hz，2H)，2.46(t，J＝5.2Hz，
2H)，1.82‑1.93(m，2H)，1.61‑1.67(m，1H)，1.49‑1.56(m，1H)。

[0618] 实施例142：(S)‑1′‑(3‑(环丁亚基甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0619]

[0620] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：388.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.2Hz，4.8Hz，1H)，6.32‑6.35(m，1H)，4.37‑
4.50(m，2H)，4.29(s，1H)，3.31‑3.37(m，2H)，3.27(d，J＝16.8Hz，1H)，3.08‑3.18(m，3H)，
2.88‑2.95(m，2H)，2.04‑2.12(m，2H)，1.83‑1.91(m，2H)，1.57‑1.68(m，2H)。

[0621] 实施例143：(3S，4S)‑8‑(9‑(环丁亚基甲基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]嘧啶‑5‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺

[0622]

[0623] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：394.24[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.28‑7.48(m，2H)，6.74(s，
1H)，4.12‑4.26(m，1H)，3.54‑3.80(m，3H)，2.77‑3.32(m，8H)，1.72‑2.33(m，6H)，1.30‑1.38(m，3H)。

[0624] 实施例144：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑(3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0625]

[0626] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：454.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.43(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31‑7.37(m，2H)，7.01(t，J＝54.0Hz，1H)，4.38‑4.40(m，2H)，4.30(s，
1H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，3.65‑3.76(m，2H)，3.21‑3.34(m，3H)，3.05(d，J＝16.4Hz，1H)，
2.68‑2.74(m，2H)，2.00‑2.10(m，2H)，1.58‑1.72(m，2H)。

[0627] 实施例145：(S)‑1′‑(8‑((四氢‑4H‑吡喃‑4‑亚基)甲基)咪唑并[1，2‑c]嘧啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0628]

[0629] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：417.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.27(s，1H)，3.77‑3.86(m，4H)，3.66(t，J＝5.6Hz，2H)，
3.22‑3.31(m，3H)，3.04(d，J＝16.8Hz，1H)，2.49‑2.53(m，4H)，2.04‑2.12(m，2H)，1.68‑
1.75(m，1H)，1.59‑1.65(m，1H)。

[0630] 实施例146：(3S，4S)‑8‑(9‑(3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]嘧啶‑5‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺

[0631]

[0632] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：410.23[M+1]。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.09(s，1H)，7.47(s，1H)，
7.43(s，1H)，4.49(s，2H)，4.17‑4.28(m，1H)，3.85‑4.06(m，3H)，3.57‑3.78(m，3H)，2.88‑
3.33(m，3H)，2.68‑2.84(m，2H)，2.08‑2.24(m，1H)，1.77‑2.04(m，3H)，1.28‑1.34(m，3H)。

[0633] 实施例147：(S)‑1′‑(8‑(3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)咪唑并[1，2‑c]嘧啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0634]

[0635] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：403.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.60(s，1H)，7.34(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，6.83‑6.86(m，
1H)，4.46(s，1H)，4.34‑4.37(m，2H)，3.96(t，J＝5.2Hz，2H)，3.76‑3.87(m，2H)，3.26‑3.35(m，3H)，3.10(d，J＝16.8Hz，1H)，2.59‑2.65(m，2H)，2.00‑2.13(m，2H)，1.65‑1.75(m，2H)。

[0636] 实施例148：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0637]

[0638] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：434.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37‑7.42(m，2H)，4.79(s，2H)，4.55(s，1H)，4.37‑4.39(m，2H)，3.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.79‑3.86(m，1H)，3.69‑3.79(m，1H)，3.18‑3.27(m，4H)，2.67‑2.73(m，2H)，
1.97‑2.01(m，2H)，1.75‑1.82(m，1H)，1.66‑1.72(m，1H)。

[0639] 实施例149：(3‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑5‑甲基‑6‑((四氢‑4H‑吡喃‑4‑亚基)甲基)吡嗪‑2‑基)甲醇

[0640]

[0641] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：389.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝6.35(s，1H)，4.62(s，2H)，
4.23‑4.29(m，1H)，3.90(d，J＝8.8Hz，1H)，3.76‑3.80(m，3H)，3.66(t，J＝5.2Hz，2H)，3.47‑
3.59(m，2H)，3.32(d，J＝4.4Hz，1H)，2.90‑3.04(m，2H)，2.67(t，J＝5.2Hz，2H)，2.43(t，J＝
5.2Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.88‑1.98(m，2H)，1.78‑1.86(m，1H)，1.66‑1.72(m，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0642] 实施例150：(S)‑(3‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑甲基‑6‑((四氢‑4H‑吡喃‑4‑亚基)甲基)吡嗪‑2‑基)甲醇

[0643]

[0644] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：422.26[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.36(d，J＝4.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.2Hz，4.8Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.64(s，2H)，4.14(s，1H)，
3.78(t，J＝5.2Hz，2H)，3.66(t，J＝5.2Hz，2H)，3.51‑3.60(m，2H)，3.06‑3.21(m，3H)，2.93(d，J＝16.8Hz，1H)，2.67(t，J＝5.2Hz，2H)，2.43(t，J＝5.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.92‑2.02(m，2H)，1.58‑1.65(m，1H)，1.44‑1.52(m，1H)。

[0645] 实施例151：(S)‑1′‑(3‑(4，4‑二氟环己‑1‑烯‑1‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0646]

[0647] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：438.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.38(d，J＝4.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，7.05‑7.09(m，1H)，4.36‑
4.45(m，2H)，4.12(s，1H)，3.22‑3.34(m，3H)，2.99(d，J＝16.8Hz，1H)，2.83‑2.87(m，2H)，
2.70‑2.81(m，2H)，2.11‑2.22(m，2H)，1.80‑1.92(m，2H)，1.60‑1.67(m，1H)，1.46‑1.53(m，
1H)。

[0648] 实施例152：(S)‑(3‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑6‑(3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑5‑甲基吡嗪‑2‑基)甲醇

[0649]

[0650] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：408.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.35(d，J＝4.8Hz，1H)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，5.91‑5.94(m，1H)，4.64(s，2H)，4.28‑
4.30(m，2H)，4.13(s，1H)，3.91(t，J＝5.6Hz，2H)，3.54‑3.62(m，2H)，3.18(d，J＝16.8Hz，
1H)，3.07‑3.15(m，2H)，2.92(d，J＝16.8Hz，1H)，2.51‑2.57(m，2H)，2.49(s，3H)，1.91‑2.02(m，2H)，1.58‑1.64(m，1H)，1.44‑1.51(m，1H)。

[0651] 实施例153：6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑5‑甲基‑3‑((四氢‑4H‑吡喃‑4‑亚基)甲基)‑1，5‑二氢‑4H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑酮

[0652]

[0653] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：415.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝6.56‑6.59(m，1H)，4.22‑4.28(m，1H)，3.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.75‑3.79(m，3H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，3.36‑3.53(m，
5H)，3.21‑3.27(m，1H)，2.93‑3.08(m，2H)，2.43(t，J＝5.6Hz，2H)，1.90‑2.05(m，4H)，1.78‑
1.86(m，1H)，1.68‑1.78(m，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0654] 实施例154：6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑(3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑5‑甲基‑1，5‑二氢‑4H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑酮

[0655]

[0656] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：401.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.46‑7.51(m，1H)，4.32‑4.35(m，2H)，3.86‑3.92(m，3H)，3.81(d，J＝8.8Hz，1H)，3.62‑3.70(m，1H)，3.45‑3.59(m，5H)，
2.88‑2.99(m，2H)，2.66(d，J＝7.6Hz，1H)，2.58‑2.64(m，2H)，1.84‑2.04(m，3H)，1.58‑1.66(m，1H)，1.33(d，J＝6.0Hz，3H)。

[0657] 实施例155：(S)‑1′‑(9‑(3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]嘧啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0658]

[0659] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：443.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.33(d，J＝4.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)，7.39(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.43‑4.47(m，2H)，4.11(s，1H)，3.96(t，J＝5.6Hz，2H)，3.75‑3.84(m，
2H)，3.18‑3.31(m，3H)，2.92(d，J＝16.8Hz，1H)，2.68‑2.75(m，2H)，1.98‑2.16(m，2H)，
1.68‑1.75(m，1H)，1.48‑1.56(m，1H)。

[0660] 实施例156：(3‑((S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑6‑(3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑5‑甲基吡嗪‑2‑基)甲醇

[0661]

[0662] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：375.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝5.91‑5.94(m，1H)，4.62(s，
2H)，4.23‑4.30(m，3H)，3.88‑3.93(m，3H)，3.79(d，J＝9.2Hz，1H)，3.48‑3.60(m，2H)，3.30‑
3.31(m，1H)，2.90‑3.05(m，2H)，2.51‑2.57(m，2H)，2.49(s，3H)，1.87‑1.97(m，2H)，1.79‑
1.86(m，1H)，1.65‑1.72(m，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)。

[0663] 实施例157：(S)‑1′‑(3‑(4，4‑二氟环己‑1‑烯‑1‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0664]

[0665] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：488.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.25‑7.30(m，1H)，7.01(t，J＝54.0Hz，
1H)，4.26(s，1H)，3.64‑3.76(m，2H)，3.20‑3.36(m，3H)，3.03(d，J＝16.8Hz，1H)，2.76‑2.94(m，4H)，2.15‑2.25(m，2H)，2.00‑2.10(m，2H)，1.65‑1.72(m，1H)，1.56‑1.63(m，1H)。

[0666] 实施例158：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑((四氢‑4H‑吡喃‑4‑亚基)甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0667]

[0668] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：468.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.01(t，J＝54.0Hz，1H)，6.55(s，1H)，
4.27(s，1H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，3.76(t，J＝5.6Hz，2H)，3.61‑3.73(m，2H)，3.20‑3.32(m，3H)，3.02(d，J＝16.8Hz，1H)，2.97(t，J＝5.2Hz，2H)，2.49(t，J＝5.2Hz，2H)，2.00‑2.10(m，2H)，1.64‑1.72(m，1H)，1.56‑1.63(m，1H)。

[0669] 实施例159：(S)‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑((四氢‑4H‑吡喃‑4‑亚基)甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑5‑基)甲醇

[0670]

[0671] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：448.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.71(s，2H)，4.50(s，1H)，
3.78‑3.85(m，3H)，3.70‑3.76(m，3H)，3.15‑3.30(m，4H)，2.93‑3.00(m，2H)，2.49(t，J＝
5.2Hz，2H)，1.97‑2.09(m，2H)，1.65‑1.78(m，2H)。

[0672] 实施例160：(3S，4S)‑8‑(9‑(4，4‑二氟环己‑1‑烯‑1‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]嘧啶‑5‑基)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑4‑胺

[0673]

[0674] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：444.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.47‑
7.59(m，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，4.26‑4.31(m，1H)，3.94(d，J＝8.8Hz，1H)，3.70‑3.83(m，3H)，3.11‑3.33(m，3H)，2.79‑2.95(m，4H)，2.16‑2.27(m，2H)，1.98‑2.10(m，2H)，1.87‑
1.94(m，1H)，1.76‑1.83(m，1H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)。

[0675] 实施例161：(S)‑1′‑(9‑(2，2，6，6‑四甲基‑3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]嘧啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺[0676]

[0677] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：499.29[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.36(d，J＝4.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(d，J＝1.6Hz，1H)，7.44(d，J＝1.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.75‑3.84(m，2H)，3.19‑3.32(m，4H)，2.95(d，J＝
16.8Hz，1H)，2.60(s，2H)，1.99‑2.16(m，2H)，1.65‑1.75(m，1H)，1.48‑1.61(m，1H)，1.40(3，
6H)，1.32(3，6H)。

[0678] 实施例162：(S)‑1′‑(9‑(4，4‑二氟环己‑1‑烯‑1‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]嘧啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0679]

[0680] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：477.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝0.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.6Hz，4.4Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.75‑3.85(m，2H)，3.18‑3.31(m，2H)，2.99(d，J＝
16.4Hz，1H)，2.75‑2.92(m，4H)，2.01‑2.23(m，4H)，1.67‑1.74(m，1H)，1.55‑1.62(m，1H)。

[0681] 实施例163：6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑3‑(4，4‑二氟环己‑1‑烯‑1‑基)‑5‑甲基‑1，5‑二氢‑4H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑酮

[0682]

[0683] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：435.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.23(s，1H)，4.18‑4.25(m，
1H)，3.82(d，J＝8.8Hz，1H)，3.68(d，J＝9.2Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.37‑3.44(m，2H)，2.93‑
3.12(m，3H)，2.64‑2.83(m，4H)，2.08‑2.19(m，2H)，1.82‑1.98(m，2H)，1.64‑1.76(m，2H)，
1.20(d，J＝6.0Hz，3H)。

[0684] 实施例164：6‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑5‑甲基‑3‑(1，2，3，6‑四氢吡啶‑4‑基)‑1，5‑二氢‑4H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑酮

[0685]

[0686] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：400.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.58(s，1H)，4.27‑4.31(m，
1H)，3.87‑3.97(m，3H)，3.81(d，J＝9.2Hz，1H)，3.40‑3.60(m，6H)，2.86‑3.01(m，4H)，1.94‑
2.06(m，2H)，1.83‑1.94(m，2H)，1.70‑1.78(m，2H)，1.32(d，J＝6.0Hz，3H)。

[0687] 实施例165：(S)‑1′‑(3‑(1，2，3，6‑四氢吡啶‑4‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0688]

[0689] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：403.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.53(d，J＝
14.4Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.41(d，J＝14.0Hz，1H)，3.93(d，J＝2.4Hz，2H)，3.49(t，J＝
6.0Hz，2H)，3.24‑3.40(m，4H)，2.93‑3.00(m，2H)，1.72‑1.97(m，3H)，1.62‑1.69(m，1H)。

[0690] 实施例166：(S)‑3‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑4，4‑二甲基环己‑2‑烯‑1‑酮[0691]

[0692] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：494.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.40(d，J＝4.8Hz，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38‑7.50(m，1H)，7.31(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.00(t，J＝54.0Hz，
1H)，4.24(s，1H)，3.62‑3.76(m，2H)，3.20‑3.32(m，3H)，2.97‑3.04(m，1H)，2.68‑2.74(m，
2H)，1.98‑2.10(m，4H)，1.52‑1.69(m，2H)，1.33(s，6H)。

[0693] 实施例167：(S)‑1′‑(3‑(1‑环丙基‑1，2，3，6‑四氢吡啶‑4‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0694]

[0695] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：493.26[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37‑7.41(m，2H)，7.02(t，J＝54.4Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.16(s，2H)，
3.60‑3.82(m，4H)，3.31‑3.37(m，2H)，3.19‑3.30(m，2H)，3.04‑3.14(m，2H)，2.90‑2.99(m，
1H)，1.98‑2.13(m，2H)，1.78‑1.85(m，1H)，1.66‑1.73(m，1H)，0.98‑1.05(m，4H)。

[0696] 实施例168：(S)‑1‑(4‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑3，6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)乙‑1‑酮

[0697]

[0698] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：495.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.34‑7.38(m，1H)，7.01(t，J＝54.4Hz，
1H)，4.58(s，1H)，4.29‑4.36(m，2H)，3.65‑3.88(m，4H)，3.20‑3.40(m，4H)，2.81‑2.88(m，
1H)，2.72‑2.79(m，1H)，2.19(s，1.5H)，2.16(s，1.5H)，1.98‑2.11(m，2H)，1.77‑1.84(m，
1H)，1.66‑1.74(m，1H)。

[0699] 实施例169：(S)‑1′‑(9‑((四氢‑4H‑吡喃‑4‑基亚基)甲基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]吡啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0700]

[0701] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：457.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6Hz，
5.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.08(s，1H)，3.77‑3.85(m，4H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，3.20‑3.32(m，3H)，2.91(d，J＝16.4Hz，1H)，2.80‑2.87(m，2H)，2.51(t，J＝5.2Hz，2H)，2.02‑2.17(m，
2H)，1.71(d，J＝13.2Hz，1H)，1.50(d，J＝13.2Hz，1H)。

[0702] 实施例170：(S)‑(4‑(5‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]吡啶‑9‑基)‑3，6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)(环丙基)甲酮

[0703]

[0704] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：510.27[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.34(d，J＝4.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67‑7.72(m，1H)，7.61‑7.64(m，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.36(s，1H)，4.12(s，1H)，3.98(t，J＝5.6Hz，1H)，3.78‑
3.86(m，3H)，3.19‑3.32(m，3H)，2.85‑2.95(m，2H)，2.73‑2.79(m，1H)，1.88‑2.14(m，3H)，
1.68‑1.76(m，1H)，1.50‑1.57(m，1H)，0.91‑0.97(m，2H)，0.79‑0.88(m，2H)。

[0705] 实施例171：(S)‑1‑(4‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑3，6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)‑2，2，2‑三氟乙‑1‑酮

[0706]

[0707] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：499.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.37(d，J＝5.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.15‑7.22(m，1H)，4.35‑
4.46(m，4H)，4.10(s，1H)，3.87‑3.94(m，2H)，3.23‑3.38(m，3H)，2.98(d，J＝16.8Hz，1H)，
2.76‑2.85(m，2H)，1.81‑1.94(m，2H)，1.62‑1.68(m，1H)，1.45‑1.52(m，1H)。

[0708] 实施例172：(S)‑1′‑(9‑(1‑(环丙基磺酰基)‑1，2，3，6‑四氢吡啶‑4‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]吡啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺[0709]

[0710] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：546.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.63(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.16‑4.19(m，2H)，4.12(s，1H)，3.79‑3.86(m，2H)，3.59‑3.62(m，2H)，
3.19‑3.33(m，3H)，2.93(d，J＝16.8Hz，1H)，2.82‑2.90(m，2H)，2.44‑2.51(m，1H)，2.01‑
2.15(m，2H)，1.69‑1.76(m，1H)，1.50‑1.57(m，1H)，1.13‑1.17(m，2H)，0.99‑1.04(m，2H)。

[0711] 实施例173：(S)‑1′‑(9‑((2‑氧杂螺[3.5]壬烷‑7‑基亚基)甲基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]吡啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0712]

[0713] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：497.28[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.38(s，1H)，7.15(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，
4.42‑4.46(m，4H)，4.13(s，1H)，3.74‑3.82(m，2H)，3.11‑3.27(m，3H)，2.92(d，J＝16.8Hz，
1H)，2.70‑2.78(m，2H)，2.31‑2.34(m，2H)，2.00‑2.11(m，2H)，1.85‑1.93(m，4H)，1.69(d，J＝12.8Hz，1H)，1.54(d，J＝12.8Hz，1H)。

[0714] 实施例174：(S)‑1′‑(9‑(3，4‑二氢‑2H‑吡喃‑5‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]吡啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0715]

[0716] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：443.23[M+1].H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.58(s，1H)，8.41(d，J＝
5.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(d，J＝1.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，4.28(s，1H)，4.11(t，J＝5.2Hz，2H)，3.76‑3.83(m，2H)，3.21‑
3.28(m，3H)，3.04(d，J＝16.8Hz，1H)，2.57(t，J＝6.0Hz，2H)，2.02‑2.12(m，4H)，1.64‑1.72(m，2H)。

[0717] 实施例175：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑(4，5‑二氢呋喃‑2‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0718]

[0719] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：440.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.54(d，J＝4.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，7.02(t，J＝54.4Hz，1H)，4.50(s，1H)，
3.60‑3.83(m，5H)，3.09‑3.24(m，2H)，1.87‑2.14(m，2H)，1.60‑1.80(m，4H)，1.53‑1.59(m，
2H)。

[0720] 实施例176：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑(2，2，6，6‑四甲基‑3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺[0721]

[0722] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：510.28[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30‑7.33(m，2H)，7.02(t，J＝54.4Hz，1H)，4.25(s，1H)，3.68‑3.74(m，
2H)，3.21‑3.32(m，3H)，3.02(d，J＝16.8Hz，1H)，2.59(s，2H)，2.01‑2.10(m，2H)，1.68(d，J＝13.6Hz，1H)，1.59(d，J＝13.6Hz，1H)，1.38(s，6H)，1.32(s，6H)。

[0723] 实施例177：(S)‑(4‑(66‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑3，6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)(环丙基)甲酮

[0724]

[0725] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：471.26[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.36(d，J＝4.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.16‑7.22(m，1H)，4.51(s，
1H)，4.37‑4.46(m，2H)，4.27(s，1H)，4.08(s，1H)，3.99(t，J＝6.0Hz，1H)，3.82(t，J＝
5.2Hz，1H)，3.22‑3.36(m，3H)，2.96(d，J＝16.4Hz，1H)，2.78‑2.85(m，1H)，2.67‑2.73(m，
1H)，1.80‑2.10(m，3H)，1.64(d，J＝12.4Hz，1H)，1.47(d，J＝12.4Hz，1H)，0.82‑0.94(m，
4H)。

[0726] 实施例178：1‑(4‑(5‑((3S，4S)‑4‑氨基‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4。5]癸烷‑8‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]吡啶‑9‑yl)‑3，6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)乙‑1‑酮[0727]

[0728] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：451.26[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.63‑7.70(m，2H)，7.44‑7.45(m，1H)，4.28‑4.38(m，3H)，3.98(d，J＝9.2Hz，1H)，3.76‑3.88(m，5H)，3.52(d，J＝4.4Hz，
1H)，3.09‑3.22(m，2H)，2.80‑2.86(m，1H)，2.71‑2.76(m，1H)，2.19(s，1.5H)，2.18(s，
1.5H)，2.02‑2.14(m，2H)，1.96(d，J＝12.8Hz，1H)，1.81(d，J＝12.8Hz，1H)，1.33(d，J＝
6.4Hz，3H)。

[0729] 实施例179：(S)‑4‑(5‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]吡啶‑9‑基)‑3，6‑二氢吡啶‑1(2H)‑甲腈[0730]

[0731] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合物。MS m/z[LC‑MS]：467.24[M+1]。

[0732] 实施例180：(S)‑6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(3，4‑二氢‑2H‑吡喃‑5‑基)‑5‑甲基‑1，5‑二氢‑4H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶4‑酮[0733]

[0734] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：434.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.39‑8.42(m，2H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.26(s，1H)，4.05(t，J＝4.8Hz，2H)，3.45‑
3.62(m，5H)，3.10‑3.23(m，3H)，3.01(d，J＝16.8，1H)，2.48(t，J＝6.0Hz，2H)，1.94‑2.06(m，4H)，1.53‑1.69(m，2H)。

[0735] 实施例181：(S)‑6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑5‑甲基‑1，5‑二氢‑4H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑酮[0736]

[0737] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：434.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.30(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.336‑4.37(m，2H)，4.19(s，1H)，3.90(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49‑3.58(m，5H)，3.09‑3.22(m，3H)，2.96(d，J＝16.4Hz，
1H)，2.59‑2.64(m，2H)，1.95‑2.06(m，2H)，1.66(d，J＝12.8Hz，1H)，1.53(d，J＝12.8Hz，
1H)。

[0738] 实施例182：(S)‑6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(4，4‑二氟环己‑1‑烯‑1‑基)‑5‑甲基‑1，5‑二氢‑4H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑酮[0739]

[0740] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：468.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21‑7.28(m，2H)，4.09(s，1H)，3.48‑3.55(m，5H)，3.06‑3.20(m，3H)，
2.87‑2.98(m，2H)，2.68‑2.83(m，2H)，2.50‑2.57(m，1H)，1.92‑2.18(m，4H)，1.64(d，J＝
13.6Hz，1H)，1.45(d，J＝13.6Hz，1H)。

[0741] 实施例183：(S)‑6.‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(4‑氟环己‑1，3‑二烯‑1‑基)‑5‑甲基‑1，5‑二氢‑4H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑酮[0742]

[0743] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：448.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58‑7.68(m，1H)，7.34(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，5.63‑5.68(m，1H)，
4.36(s，1H)，3.46‑3.62(m，5H)，3.04‑3.24(m，6H)，2.94‑3.00(m，1H)，2.52‑2.58(m，1H)，
1.96‑2.04(m，2H)，1.60‑1.69(m，2H)。

[0744] 实施例184：(S)‑N‑(1′‑(3‑(1‑(环丙基羰基)‑1，2，3，6‑四氢吡啶‑4‑基)‑5‑甲基‑4‑氧代‑4，5‑二氢‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑基)环丙基甲酰胺

[0745]

[0746] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：569.30[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.58(d，J＝9.6Hz，1H)，8.38(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42‑7.50(m，1H)，7.29(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，
1H)，5.35(d，J＝9.6Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.25(s，1H)，3.95(t，J＝5.6Hz，1H)，3.78(t，J＝
5.6Hz，1H)，3.40‑3.55(m，5H)，3.11‑3.21(m，3H)，2.97(d，J＝16.8Hz，1H)，2.74‑2.80(m，
1H)，2.62‑2.68(m，1H)，1.86‑2.09(m，3H)，1.70‑1.78(m，1H)，1.58‑1.68(m，2H)，0.76‑0.94(m，8H)。

[0747] 实施例185：(5S)‑1′‑(9‑(3‑甲基‑3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]吡啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0748]

[0749] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：457.25[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.37‑7.41(m，2H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，4.47(dd，J＝17.6Hz，3.2Hz，1H)，4.30‑4.37(m，2H)，3.75‑3.88(m，4H)，3.23‑3.35(m，3H)，3.02‑
3.13(m，2H)，2.04‑2.17(m，2H)，1.63‑1.72(m，2H)，1.20(d，J＝7.2Hz，3H)。

[0750] 实施例186：(S)‑6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(1‑(环丙基羰基)‑1，2，3，6‑四氢吡啶‑4‑基)‑5‑甲基‑1，5‑二氢‑4H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑酮

[0751]

[0752] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：501.27[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44‑7.50(m，1H)，7.30(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.25(s，
1H)，4.19(s，1H)，3.96(t，J＝5.6Hz，1H)，3.78(t，J＝5.6Hz，1H)，3.50‑3.58(m，5H)，3.09‑
3.22(m，3H)，2.96(d，J＝16.8Hz，1H)，2.74‑2.81(m，1H)，2.62‑2.68(m，1H)，1.94‑2.08(m，
3H)，1.66(d，J＝12.4Hz，1H)，1.53(d，J＝12.4Hz，1H)，0.80‑0.92(m，4H)。

[0753] 实施例187：(S)‑6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑3‑(1‑(环丙基磺酰基)‑1，2，3，6‑四氢吡啶‑4‑基)‑5‑甲基‑1，5‑二氢‑4H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑酮

[0754]

[0755] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：537.24[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.27‑7.30(m，1H)，4.14(s，1H)，4.06(s，2H)，3.46‑3.58(m，
7H)，3.08‑3.21(m，3H)，2.94(d，J＝16.4Hz，1H)，2.74‑2.80(m，2H)，2.51‑2.57(m，1H)，
1.94‑2.08(m，2H)，1.66(d，J＝12.4Hz，1H)，1.46‑1.54(m，1H)，1.07‑1.11(m，2H)，0.99‑
1.05(m，2H)。

[0756] 实施例188：(S)‑1′‑(9‑(2‑氧杂螺[3.5]壬‑6‑烯‑7‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]吡啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0757]

[0758] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：483.26[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.43(d，J＝4.0Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，4.34(s，1H)，3.75‑
3.86(m，2H)，3.23‑3.35(m，3H)，3.05(d，J＝16.8Hz，1H)，2.65‑2.73(m，4H)，2.06‑2.14(m，
4H)，1.64‑1.72(m，2H)。

[0759] 实施例189：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑(4，5‑二氢呋喃‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0760]

[0761] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：440.20[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.40(dd，J＝5.2Hz，1.2Hz，
1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(t，J＝2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，7.00(t，J＝54.0Hz，1H)，4.51(t，J＝9.2Hz，2H)，4.24(s，1H)，3.61‑3.74(m，2H)，3.20‑3.30(m，
3H)，3.10(td，J＝9.6Hz，2.0Hz，2H)，3.00(d，J＝16.8Hz，1H)，2.00‑2.10(m，2H)，1.64‑1.71(m，1H)，1.54‑1.61(m，1H)。

[0762] 实施例190：(S)‑1′‑(9‑(4，5‑二氢呋喃‑3‑基)‑7H‑咪唑并[1，2‑c]吡唑并[4，3‑e]吡啶‑5‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0763]

[0764] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：429.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.44‑8.48(m，2H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，
1H)，4.56(t，J＝9.6Hz，2H)，4.41(s，1H)，3.80‑3.92(m，2H)，3.26‑3.37(m，3H)，3.10‑3.15(m，3H)，2.05‑2.16(m，2H)，1.68‑1.77(m，2H)。

[0765] 实施例191：(S)‑1′‑(5‑(二氟甲基)‑3‑(3，4‑二氢‑2H‑吡喃‑5‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑6‑基)‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑5‑胺

[0766]

[0767] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：454.22[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.33(d，J＝4.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，6.99(t，J＝54.4Hz，1H)，
4.11(t，J＝5.2Hz，2H)，4.07(s，1H)，3.62‑3.70(m，2H)，3.18‑3.30(m，3H)，2.90(d，J＝
16.4Hz，1H)，2.56(t，J＝6.4Hz，2H)，1.97‑2.12(m，4H)，1.64‑1.70(m，1H)，1.43‑1.49(m，
1H)。

[0768] 实施例192：(S)‑4‑(6‑(5‑氨基‑5，7‑二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶‑6，4′‑哌啶]‑1′‑基)‑5‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡嗪‑3‑基)‑3，(二氢吡啶‑1(2H)‑甲腈

[0769]

[0770] 参照实施例139中的方法，采用合适的起始原料和中间体可以合成得到目标化合1
物。MS m/z[LC‑MS]：478.23[M+1]。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32‑7.35(m，2H)，7.00(td，J＝54.4Hz，6.4Hz，1H)，4.34(s，1H)，4.06‑
4.10(m，2H)，3.65‑3.84(m，2H)，3.53(t，J＝6.0Hz，2H)，3.22‑3.36(m，3H)，3.07(d，J＝
16.4Hz，1H)，2.84‑2.90(m，2H)，2.00‑2.10(m，2H)，1.61‑1.72(m，2H)。

[0771] 化合物对SHP2的体外酶学活性抑制作用的测定

[0772] 本专利中SHP2的酶学活性检测采用快速荧光法进行，使用DiFMUP作为替代底物进行反应并且优化建立了高通量的筛选平台。化合物对SHP2的抑制活性的检测在此平台进行
操作。具体方法如下：将终浓度1nM的SHP2与2.5μM的二磷酸化的IRS 1肽段(序列：H2N‑LN
(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK‑amide)混合物在23℃预孵育30分钟。将化合物从
0.2mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μL的化合物加入48μ
L的反应缓冲液(60mM HEPES，pH 7.2，75mM NaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05％Tween 20，
5mM DTT)中进行稀释混匀。取5μL稀释后的化合物加入黑色384孔板中(OptiPlate‑384，货
号6007270，购买于PerkinElmer)，然后加入10μL的预孵育的SHP2和IRS1肽段混合液，离心
混匀，23℃孵育30分钟。加入5μL替代底物DiFMUP(终浓度50μM，货号D6567，购买于
Invitrogen)加入反应中并在23℃下孵育60分钟。然后通过加入5μL160μMbpV(Phen)溶液
(SC‑22137，购买于Santa)终止反应。反应终止后立即使用酶标仪(Perkin‑Elmer)分别在
340nm和450nm的激发和发射波长检测测荧光信号，数据使用GraphPad Prism软件计算得到
该化合物的IC50值。经检测发现，本发明实施例中的具体化合物均具备SHP2体外酶学抑制活
性，IC50值位于0.1nM至1uM的区间，例举部分化合物的活性见表1：

[0773] 表1.部分化合物对SHP2酶的抑制活性

[0774]

[0775] 本发明化合物对SHP2蛋白酶抑制活性均在20nM以内，表1显示了部分化合物的具体数据，这表明本发明提供的化合物均具有很好的SHP2蛋白酶抑制活性。

[0776] 化合物对SHP2阳性细胞增殖抑制作用的测定

[0777] 人非小细胞肺癌细胞系NCI‑H358细胞使用RPMI‑1640培养基(货号C11875500BT，购买于Biological Industries)加10％的胎牛血清(FBS，货号04‑001‑1ACS，购买于
Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，货号15070‑063，购买于
Gibco)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。进行化合物检测的前一天，将NCI‑H358细胞以
2000个细胞/195μL/孔的浓度铺于196孔板(货号3917，购买于Corning)中。24小时后将化合
物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合
物加入48μL的不含血清和双抗的培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入
铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)，吸尽培养基后加
入25μL的Cell‑Titer Glo(G7570，购买于Promega)试剂再次孵育5‑10分钟。之后在
Envision上读取荧光值，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对细胞增殖的抑
制的IC50值。人急性成髓细胞白血病细胞系Kasumi‑1细胞使用RPMI‑1640培养基(货号
C11875500BT，购买于Biological Industries)加20％的胎牛血清(FBS，货号04‑001‑1ACS，
购买于Biological Industries，BI)和1％青霉素/链霉素双抗(P/S，货号15070‑063，购买
于Gibco)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。进行化合物检测的前一天，将Kasumi‑1细胞
以3000个细胞/195μL/孔的浓度铺于196孔板(货号3599，购买于Corning)中。24小时后将化
合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共10个浓度)，然后每个浓度取2μL的化
合物加入48μL的不合血清和双抗的培养基中进行稀释。稀释后的化合物每个浓度取5μL加
入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育72小时(3天)，加入35μL的
Cell‑Titer Blue(G8082，购买于Promega)试剂再次孵育4小时。之后在Flexstation III上
读取荧光值(560nm激发，590nm检测)，数据使用GraphPad Prism软件计算得到该化合物对
细胞增殖的抑制的IC50值。部分化合物检测结果见表2。

[0778] 表2.部分化合物对细胞(NCI‑H358)的增殖抑制活性

[0779]

[0780]

[0781] 本发明实施例中的化合物对SHP2阳性表达细胞的增殖抑制活性均在1μM以内，表2的试验数据显示了部分化合物的具体数据，这表明本发明提供的化合物对SHP2阳性表达细
胞的增殖有很好的抑制活性。

[0782] 化合物在SD大鼠体内的药代动力学数据的测定

[0783] 雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服灌胃待测样品的混悬液(5mg/kg，混悬剂为0.5％甲基纤维素)。动物在实验前禁食
过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗
凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于‑80℃保存直到分析。
血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS分析。部分化合物检测结果见表3。

[0784] 表3.部分化合物的药代动力学数据

[0785]

[0786] 表3列出了本发明部分化合物在SD大鼠体内的药代动力学数据。表明本发明提供的化合物具有非常好的体内代谢水平。

[0787] 化合物对hERG抑制作用的测定

[0788] 使用膜片钳放大器系统(Multiclamp 700B Amplifier)(AXON)，奥林巴斯(Olympus IX51/71/73)显微镜，MP285微操纵器。

[0789] 稳转hERG的HEK293细胞系购自英杰(Invitrogen)公司。细胞在含有85％DMEM，10％胎牛血清，0.1mM非必需氨基酸，25mM HEPES缓冲液，100U/mL青霉素‑链霉素，5μg/mL杀
稻瘟菌素，400μg/mL G418遗传霉素的培养基中生长。

[0790] 每周传代三次，使用TrypLE Express消化细胞，保持约40％‑80％的融合度。检测5
前，以每个直径为6厘米培养皿5×10 个细胞的密度接种细胞，1μg/mL多西环素诱导48小
时。

[0791] 化合物的溶液测试浓度为10，1，0.1μM，分别经1000倍稀释，DMSO的最终浓度在0.1％范围内。

[0792] 调节操纵器，使电极尖端移向细胞表面，形成高位封阻。补偿液界电位和快电容，并吸破细胞膜形成全细胞记录模式。将膜电位设置为‑60mV，以确保未打开hERG通道。使用
放大器上的Cslow来消除容量电流的峰值。设置保持电压为‑90mV，持续500ms。漏电流测试
在‑80mV下进行500ms。将+30mV去极化4.8秒，激活hERG通道，再将电压恢复到‑50mV作用5.2
秒，观察尾电流。

[0793] 峰电流抑制＝[1‑(尾电流峰值抑制剂‑尾电流峰值阳性对照)/(尾电流峰值空白‑尾电流峰值阳性对照)]×100％。

[0794] 表4.参照物及本发明部分化合物对hERG的抑制活性

[0795]

[0796] 表4列出了参照物及本发明部分化合物在不同浓度下对hERG的抑制率数据，表明本发明化合物对hERG的抑制活性较低，具有较低的心脏毒性。

[0797] 工业实用性

[0798] 本发明的化合物可以抑制SHP2蛋白酶活性以提供抗肿瘤作用。

[0799] 援引加入

[0800] 本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过援引加入本文，其程度如同具体和单独地指出将各单独的出版物或专利申请援引加入。