[0002] 本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种用于TEAD抑制剂的杂环化合物及用途。

[0003] Hippo信号通路是由一系列激酶级联组成的高度保守的信号通路，参与调节细胞增殖、细胞分化、细胞干性、细胞外间质沉积、损伤修复、器官发育等生理过程。Hippo信号通路被上游的GPCR、机械应力等信号激活后，导致NF2(neurofibromatosis type 2，神经纤维蛋白2)激活MST1/2(Mammalian sterile 20‑like kinase 1/2)，MST1/2激活LAST1/2(large tumor suppressor kinase 1/2)，激活的LATS1/2磷酸化YAP(Yes Associated Protein，Yes相关蛋白)/TAZ(Transcriptional coactivator with PDZ‑binding motif，带有PDZ结合基序的转录辅助激活因子)，磷酸化的YAP/TAZ定位于细胞质并以泛素依赖的方式降解，而未磷酸化的YAP/TAZ转移到细胞核并与包括TEADs在内的几个核转录因子结合，形成转录复合物，诱导包括CTGF(Connective tissue growth factor，结缔组织生长因子)、Cyr61(Mysteine rich angiogenic inducer61，富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61)和AXL(AXL receptor tyrosine kinase，受体酪氨酸激酶AXL)在内的几个下游靶基因的表达，进而促进了机体的生理病理过程。

[0004] TEADs/TEAD(Transcriptional Enhanced Associate Domains，转录增强相关结构域)是Hippo信号通路的最终效应器，有四个家族成员，分别为TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4，所有TEADs亚型N端都有一个与DNA结合的TEA结构域，在C末端都有一个与YAP/TAZ结合的结构域，DNA结合域和YAP/TAZ结合域在哺乳动物中高度保守，但在连接TEA结构域和反式激活结构域的连接子上有很大的不同，四个TEADs亚型的总体同源性介于61％至73％之间。TEADs的功能由其与核辅助激活因子的相互作用介导，YAP是与TEADs相互作用的主要核辅助激活因子。

[0005] YAP/TAZ‑TEADs激活促进肿瘤发展，抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用具有治疗肿瘤的潜力。在一些癌症中，如恶性间皮瘤、卵巢癌和胆管癌，YAP/TAZ‑TEADs复合物经常过度激活或过度表达，导致癌症进展。这种过度激活通常是由Hippo信号通路上游基因的改变引起的，尤其在恶性间皮瘤患者中，40％‑50％的肿瘤NF2突变或缺失，<25％的肿瘤MST1或LAST1/2突变或缺失，70％的YAP高表达，YAP/TAZ‑TEADs复合物的过度激活有助于促进肿瘤细胞的增殖、转移、上皮向间充质转化(EMT)和肿瘤干细胞的维持。YAP和TEADs的相互作用对于启动转录程序以驱动肿瘤发生和增殖至关重要，DNA结合域缺陷的TEADs能够阻断Hippo信号通路上游基因突变介导的肿瘤形成，这表明抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用具有抗肿瘤作用。Invenva Pharma公开的专利表明，抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用后能明显抑制肿瘤细胞的增殖(WO 2017064277)。其他的研究还表明YAP/TAZ‑TEADs的下游蛋白CTGF和CYR61能够诱导肿瘤细胞对紫杉醇等化疗药物产生耐药性，YAP/TAZ‑TEADs已成为耐药癌细胞的替代生存途径。这些都表明抑制YAP/TAZ与TEADs的相互作用具有治疗肿瘤的潜力，特别是Hippo信号通路上游过度激活或突变的肿瘤。

[0006] 目前一些YAP/TAZ与TEADs相互作用抑制剂(VT‑01、IK‑930)已进入临床阶段，YAP/TAZ与TEADs相互作用抑制可能是有希望的新型抗肿瘤化疗法。

[0129] 下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

[0130] 除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

[0131] 中间体A1：中间体A1的制备

[0132] 合成路线如下所示：

[0133]

[0134] 第一步：1,2‑二(6‑氟吡啶‑3‑基)二硫化物(A1‑2)的合成

[0135]

[0136] 将5‑溴‑2‑氟吡啶(A1‑1)(50.0g,284mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中，置换氮气，降温至‑40℃，缓慢滴加异丙基氯化镁‑氯化锂(1.30M,120.2mL)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后缓慢升温至室温20℃搅拌2小时。再将反应液降至‑40℃，将分散在甲苯(500mL)的硫粉(5.08g,158mmol)缓慢滴加到上述反应液。滴加结束后再将反应体系缓慢升至室温20℃搅拌1小时。反应结束后氮气保护下将反应液倒入铁氰化钾(46.8g,142mmol)和氢氧化钾(15.9g,284mmol)的混合水溶液(1000mL)中室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(1000mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用正相快速硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝0～30％)得到1,2‑二(6‑氟吡啶‑3‑基)二硫化物(A1‑2)(15g,黄色固体，收率39.14％)。

[0137] 第二步：5‑(氯(四氟)‑λ6‑硫烷基)‑2‑氟吡啶(A1‑3)的合成

[0138]

[0139] 在手套箱内操作，把干燥过的氟化钾(7.25g,125mmol)，三氯异氰脲酸(14.5g,62.4mmol)，1,2‑二(6‑氟吡啶‑3‑基)二硫化物(A1‑2)(1.00g,3.90mmol)溶于干燥的乙腈(20.0mL)，再加入三氟乙酸(44.5mg,390μmol)，密闭后室温搅拌反应16小时。反应结束后，
6
在氮气氛围中取出反应上清液，氮气吹干乙腈，得到5‑(氯(四氟)‑λ‑硫烷基)‑2‑氟吡啶(A1‑3)，粗品立即直接用于下一步。

[0140] 第三步：2‑氟‑5‑(五氟‑λ6‑硫烷基)吡啶(A1‑4)的合成

[0141]

[0142] 在手套箱内操作，在聚四氟乙烯闷罐中，把上一步的粗品5‑(氯(四氟)‑λ6‑硫烷基)‑2‑氟吡啶(A1‑3)(1.00g,4.17mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入氟化银(1.06g,8.35mmol)。加完料后密闭，在120℃反应48小时。反应完成后降至室温，滤掉固体，得到含有2‑氟‑5‑(五
6
氟‑λ‑硫烷基)吡啶(A1‑4)的反应液，直接用于下一步。

[0143] 第四步：‑5‑(五氟‑λ6‑硫烷基)‑2‑氨基吡啶(A1)的合成

[0144]

[0145] 把2‑氟‑5‑(五氟‑λ6‑硫烷基)吡啶(5.00g,11.2mmol)溶于二氯甲烷(50.0mL)，加入氨水(50.0mL,181mmol)，在聚四氟乙烯闷罐中加热至105℃反应16小时。反应结束后降至室温，加入水(50.0mL),用甲基叔丁基醚萃取(50.0mL×3),盐水(100mL×2)洗涤，干燥浓缩，得到粗品，粗品用正相快速硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝0～50％)得到5‑6
(五氟‑λ‑硫烷基)‑2‑氨基吡啶(A1)(0.51g,收率21％)。

[0146] 1H NMR(400MHz,CDCl3_d):δ8.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),6.46(d,J＝9.2Hz,1H),4.95(br s,2H)。

[0147] 19F NMR(400MHz,CDCl3_d):δ85.83(q,J＝158.0Hz,1F),66.25(br d,J＝160.8Hz,4F)。

[0148] LCMS:M/Z(ESI):221.0[M+H]+。

[0149] 中间体A2：中间体A2的制备

[0150] 合成路线如下所示：

[0151]

[0152] 在0℃氮气保护下，向1‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑甲基甲胺(6.63g,43.9mmol)和二异丙基乙胺(9.58ml,54.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加3‑溴‑4‑氟苯‑1‑磺酰氯(A2‑1)(10g,36.6mmol)。反应混合物在氮气保护0℃下搅拌0.5小时。然后升温到25℃氮气保护下搅拌2小时。反应结束后，反应液用100mL二氯甲烷稀释，有机相用盐酸水溶液洗(0.5M,50mL x 3)，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用石油醚/甲基叔丁基醚(10/1,v/v)(100mL)打浆得到3‑溴‑4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基苯磺酰胺(A2)(12g,收率84.5％)。

[0153] 中间体A3：中间体A3的制备

[0154] 合成路线如下所示：

[0155]

[0156] 在0℃氮气保护下，向1‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑甲基甲胺(6.63g,43.9mmol)和二异丙基乙胺(9.58ml,54.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加5‑溴‑6‑氯吡啶‑3‑磺酰氯(A3‑1)(10.6g,36.6mmol)。反应混合物在氮气保护0℃下搅拌0.5小时。然后升温到25℃氮气保护下搅拌2小时。反应结束后，反应液用100mL二氯甲烷稀释，有机相用盐酸水溶液洗(0.5M,
50mL x 3)，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用石油醚/甲基叔丁基醚(10：1,v/v)(100mL)打浆得到5‑溴‑6‑氯‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基吡啶‑3‑磺酰胺(A3)(10g，收率67.5％)。

[0157] 中间体A4:中间体A4的制备

[0158] 合成路线如下：

[0159]

[0160] 在25℃和氮气保护下，向3‑溴‑4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基苯磺酰胺(A2)(12g,30.9mmol)和双联频哪醇硼酸酯(11.77g,46.4mmol)的1,4‑二氧六环(20mL)溶液中加入无水醋酸钾(6.07g,61.8mmol)和[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.262g,3.09mmol)。反应混合物在110℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:
1‑1:1)得到4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯磺酰胺(A4)(10.0g，收率74.7％)。

[0161] 中间体A5：中间体A5的制备

[0162] 合成路线如下所示：

[0163]

[0164] 中间体A3‑2的合成参考专利公开WO2018130563A1，在0℃氮气保护下，向1‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑氘代甲基甲胺(A3‑2)(3.3g,22mmol)和二异丙基乙胺(4.8ml,27.4mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加5‑溴‑6‑氯吡啶‑3‑磺酰氯(A3‑1)(5.3g,18.3mmol)。反应混合物在氮气保护0℃下搅拌0.5小时。然后升温到25℃氮气保护下搅拌2小时。反应结束后，反应液用100mL二氯甲烷稀释，有机相用盐酸水溶液洗(0.5M,50mL x 3)，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用石油醚/甲基叔丁基醚(10：1,v/v)(100mL)打浆得到5‑溴‑6‑氯‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基吡啶‑3‑磺酰胺(A5)(4.8g，收率66％)。

[0165] 实施例1：目标化合物I‑1的制备

[0166] 合成路线如下所示：

[0167]

[0168] 第一步：3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((5‑(五氟‑λ6‑硫烷基)吡啶‑2‑基)氨基)苯磺酰胺(B1‑1)的合成

[0169]

[0170] 在0℃氮气保护下，向3‑溴‑4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基苯磺酰胺(A2)(0.6g,1.545mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入NaH(0.124g,3.09mmol,60％)，然
6
后将5‑(五氟‑λ‑硫烷基)吡啶‑2‑胺(0.408g,1.854mmol)缓慢加入到反应液中。反应液在
25℃氮气保护下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到3‑溴‑N‑
6
(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((5‑(五氟‑λ‑硫烷基)吡啶‑2‑基)氨基)苯磺酰胺(B1‑1)(0.48g,收率53％)。

[0171] 第二步：N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((5‑(五氟‑6
λ‑硫烷基)吡啶‑2‑基)氨基)苯磺酰胺(B1‑2)的合成

[0172]

[0173] 在25℃氮气保护下，向3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((5‑(五氟‑λ6‑硫烷基)吡啶‑2‑基)氨基)苯磺酰胺(B1‑1)(0.48g,0.816mmol)和1‑甲基‑4‑(三丁基锡烷基)‑1H‑咪唑(0.333g,0.897mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯
(0.047g,0.041mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑
6
4‑基)‑4‑((5‑(五氟‑λ‑硫烷基)吡啶‑2‑基)氨基)苯磺酰胺(B1‑2)(0.45g，收率93％)。

[0174] 第三步：N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((5‑(五氟‑λ6‑硫烷基)吡啶‑2‑基)氨基)苯磺酰胺(I‑1)的合成

[0175]

[0176] 在25℃下，向N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((5‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)吡啶‑2‑基)氨基)苯磺酰胺(B1‑2)(450mg,0.763mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N‑甲基‑
6
3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((5‑(五氟‑λ‑硫烷基)吡啶‑2‑基)氨基)苯磺酰胺(I‑1)(0.185g,收率53％)。

[0177] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.31(s,1H),8.88(d,J＝8.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.84‑7.81(m,1H),7.71‑7.68(m,1H),7.56(s,1H),7.37(s,1H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H),4.32(d,J＝4.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.68(d,J＝5.6Hz,1H)。

[0178] LC‑MS,M/Z(ESI):470.1[M+H]+。

[0179] 实施例2：化合物I‑2的制备

[0180] 合成路线如下所示：

[0181]

[0182] 第一步：3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2‑1)的合成

[0183]

[0184] 在0℃下，向4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺(390mg,1.8mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入NaH(300mg,7.5mmol,60％)，然后将3‑溴‑4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基苯磺酰胺(585mg,1.5mmol)加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2‑1)(618mg,收率70％)。

[0185] 第二步：N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑6
λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2‑2)的合成

[0186]

[0187] 在25℃氮气保护下，向3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2‑1)(0.6g,1.02mmol)和1‑甲基‑4‑(三丁基锡烷基)‑1H‑咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:
乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑
6
((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2‑2)(390mg,收率67％)。

[0188] 第三步：N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑2)的合成

[0189]

[0190] 在25℃下，向N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2‑2)(390mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N‑甲基‑3‑(1‑甲
6
基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑2)(0.21g,收率
70％)。

[0191] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.69‑7.66(m,2H),7.60‑7.57(m,1H),7.61‑7.49(m,2H),7.34‑7.33(m,1H),7.27‑7.25(m,1H),4.37‑4.33(m,
1H),3.78(s,3H),2.67(d,J＝5.6Hz,1H)

[0192] LC‑MS,M/Z(ESI):469.0[M+H]+。

[0193] 实施例3：目标化合物I‑3的制备

[0194] 合成路线如下所示：

[0195]

[0196] 第一步：3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((3‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3‑1)的合成

[0197]

[0198] 在0℃下，向3‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺(260mg,1.2mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入NaH(200mg,5.0mmol,60％)，然后将3‑溴‑4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基苯磺酰胺(390mg,1.0mmol)加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((3‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3‑1)(412mg,收率70％)。

[0199] 第二步：N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((3‑(五氟‑6
λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3‑2)的合成

[0200]

[0201] 在25℃氮气保护下，向3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((3‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3‑1)(0.6g,1.02mmol)和1‑甲基‑4‑(三丁基锡烷基)‑1H‑咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:
乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑
6
((3‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3‑2)(400mg,收率67％)。

[0202] 第三步：N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((3‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑3)的合成

[0203]

[0204] 在25℃下，向N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((3‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B3‑2)(400mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N‑甲基‑3‑(1‑甲
6
基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((3‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑3)(0.25g,收率
80％)。

[0205] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.57‑7.54(m,1H),7.52(s,1H),7.43‑7.41(m,3H),7.35‑7.33(m,2H),4.27‑4.23(m,1H),3.79(s,
3H),2.67(d,J＝5.6Hz,1H)。

[0206] LC‑MS,M/Z(ESI):469.2[M+H]+。

[0207] 实施例4：目标化合物I‑4的制备

[0208] 合成路线如下所示：

[0209]

[0210] 第一步：3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B3‑1)的合成

[0211]

[0212] 向(4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)甲胺(280mg,1.2mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)加入3‑溴‑4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基苯磺酰胺(390mg,1.0mmol)加入到反应液中。反应液在140℃微波下搅拌2小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到3‑溴‑N‑6
(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B4‑1)(500mg,收率83％)。

[0213] LC‑MS,M/Z(ESI):601.2[M+H]+。

[0214] 第二步：N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑6
λ‑硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B4‑2)的合成

[0215]

[0216] 在25℃氮气保护下，向3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B4‑1)(0.613g,1.02mmol)和1‑甲基‑4‑(三丁基锡烷基)‑1H‑咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:
乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑
6
((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B4‑2)(500mg,收率81％)。

[0217] LC‑MS,M/Z(ESI):603.2[M+H]+。

[0218] 第三步：N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(I‑4)的合成

[0219]

[0220] 在25℃下，向N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(B4‑2)(409mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N‑甲基‑3‑(1‑甲
6
基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苄基)氨基)苯磺酰胺(I‑4)(0.2g,收率
60.9％)。

[0221] LC‑MS,M/Z(ESI):483.2[M+H]+。

[0222] 实施例5：目标化合物I‑5的制备

[0223] 合成路线如下所示：

[0224]

[0225] 第一步：5‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B5‑1)的合成

[0226]

[0227] 在0℃下，向4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺(390mg,1.8mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入NaH(300mg,7.5mmol,60％)，然后将5‑溴‑6‑氯‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基吡啶‑3‑磺酰胺(A3)(608mg,1.5mmol)加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到5‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6
6‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B5‑1)(600mg,收率68％)。

[0228] LC‑MS,M/Z(ESI):588.2[M+H]+。

[0229] 第二步：N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((4‑(五氟‑6
λ‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B5‑2)的合成

[0230]

[0231] 在25℃氮气保护下，向5‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B5‑1)(0.598g,1.02mmol)和1‑甲基‑4‑(三丁基锡烷基)‑1H‑咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,
0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:
乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑
6
((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B5‑2)(400mg,收率66％)。

[0232] LC‑MS,M/Z(ESI):590.1[M+H]+。

[0233] 第三步：N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(I‑5)的合成

[0234]

[0235] 在25℃下，向N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((4‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B5‑2)(401mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N‑甲基‑
6
5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(I‑5)(0.2g,收率63％)。

[0236] LC‑MS,M/Z(ESI):470.1[M+H]+。

[0237] 实施例6：目标化合物I‑6的制备

[0238] 合成路线如下所示：

[0239]

[0240] 第一步：5‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑((3‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B6‑1)的合成

[0241]

[0242] 在0℃下，向3‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺(260mg,1.2mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入NaH(200mg,5.0mmol,60％)，然后将5‑溴‑6‑氯‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基吡啶‑3‑磺酰胺(405mg,1.0mmol)加入到反应液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到5‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑((3‑6
(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B6‑1)(400mg,收率68％)。

[0243] LC‑MS,M/Z(ESI):588.1[M+H]+。

[0244] 第二步：N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((3‑(五氟‑6
λ‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B6‑2)的合成

[0245]

[0246] 在25℃氮气保护下，向5‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑((3‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B6‑1)(0.598g,1.02mmol)和1‑甲基‑4‑(三丁基锡烷基)‑1H‑咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,
0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:
乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑
6
((3‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B6‑2)(400mg,收率67％)。

[0247] LC‑MS,M/Z(ESI):590.1[M+H]+。

[0248] 第三步：N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((3‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(I‑6)的合成

[0249]

[0250] 在25℃下，向N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((3‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B6‑2)(400mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N‑甲基‑
6
5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((3‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(I‑6)(0.25g,收率78％)。

[0251] LC‑MS,M/Z(ESI):470.2[M+H]+。

[0252] 实施例7：目标化合物I‑7的制备

[0253] 合成路线如下所示：

[0254]

[0255] 第一步：5‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苄基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B7‑1)的合成

[0256]

[0257] 向(4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)甲胺(280mg,1.2mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)加入5‑溴‑6‑氯‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基吡啶‑3‑磺酰胺(A3)(405mg,1.0mmol)加入到反应液中。反应液在140℃微波下搅拌2小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1‑1:1)6
得到5‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苄基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B7‑1)(500mg,收率83％)。

[0258] LC‑MS,M/Z(ESI):602.2[M+H]+。

[0259] 第二步：N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((4‑(五氟‑6
λ‑硫烷基)苄基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B7‑2)的合成

[0260]

[0261] 在25℃氮气保护下，向5‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑((4‑(五氟‑λ6‑磺酰基)苄基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B7‑1)(0.613g,1.02mmol)和1‑甲基‑4‑(三丁基锡烷基)‑1H‑咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,
0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:
乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑
6
((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苄基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B7‑2)(500mg,收率81％)。

[0262] LC‑MS,M/Z(ESI):604.2[M+H]+。

[0263] 第三步：N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苄基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(I‑7)的合成

[0264]

[0265] 在25℃下，向N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((4‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苄基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(B7‑2)(410mg,0.68mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N‑甲基‑
6
5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苄基)氨基)吡啶‑3‑磺酰胺(I‑7)(0.2g,收率61％)。

[0266] LC‑MS,M/Z(ESI):484.2[M+H]+。

[0267] 实施例8：目标化合物I‑8的制备

[0268] 合成路线如下所示：

[0269]

[0270] 第一步：2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑胺(B8‑2)的合成[0271]

[0272] 在25℃氮气保护下，向2‑氯‑6‑甲氧基吡啶‑4‑胺(B8‑1)(1.61g,10.2mmol)和1‑甲基‑4‑(三丁基锡烷基)‑1H‑咪唑(4.17g,11.2mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(590mg,0.51mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1‑1:1)得到2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑胺(B8‑2)(1.8g,收率86％)。

[0273] LC‑MS,M/Z(ESI):205.2[M+H]+。

[0274] 第二步：4‑溴‑2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶(B8‑3)的合成[0275]

[0276] 在0℃氮气保护下，向2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑胺(B8‑2)(1.6g,7.8mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入溴化亚铜(1.28g，9mmol)，滴加亚硝酸异戊酯(1.05g，9mmol)。反应混合物在75℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1‑1:1)得到4‑溴‑2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶(B8‑3)(1.5g,收率72％)。

[0277] LC‑MS,M/Z(ESI):268.2[M+H]+。

[0278] 第三步：4‑(苄硫基)‑2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶(B8‑4)的合成[0279]

[0280] 在25℃氮气保护下，向4‑溴‑2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶(B8‑3)(1g,3.74mmol)和苯甲硫醇(0.5g,4mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(590mg,0.51mmol)。反应混合物在80℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1‑1:1)得到4‑(苄硫基)‑2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶(B8‑4)(1g,收率86％)。

[0281] LC‑MS,M/Z(ESI):312.2[M+H]+。

[0282] 第四步：2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑磺酰氯(B8‑5)的合成[0283]

[0284] 在0℃氮气保护下，向4‑(苄硫基)‑2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶(B8‑4)(1g,3.21mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二氯海因(788mg,4mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1‑3:1)得到2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑磺酰氯(B8‑5)(800mg,收率85％)。

[0285] LC‑MS,M/Z(ESI):288.2[M+H]+。

[0286] 第五步：2‑甲氧基‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑磺酰胺(B8‑6)的合成

[0287]

[0288] 在0℃氮气保护下，向2‑甲氧基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑磺酰氯(B8‑5)(800mg,2.78mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加N,N‑二异丙基乙胺(1.07g,8.34mmol)和1‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑甲基甲胺(453mg,3mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1‑3:1)得到2‑甲氧基‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑磺酰胺(B8‑6)(900mg,收率81％)。

[0289] LC‑MS,M/Z(ESI):403.2[M+H]+。

[0290] 第六步：2‑羟基‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑磺酰胺(B8‑7)的合成

[0291]

[0292] 在0℃氮气保护下，向2‑甲氧基‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑磺酰胺(B8‑6)(900mg,2.23mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加三溴化硼(1.1g,4.46mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1‑
3:1)得到2‑羟基‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑磺酰胺(B8‑7)(500mg,收率57％)。

[0293] LC‑MS,M/Z(ESI):389.2[M+H]+。

[0294] 第七步：N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑2‑氧代‑1‑(4‑6
(五氟‑λ‑硫烷基)苄基)‑1,2‑二氢吡啶‑4‑磺酰胺(B8‑8)的合成

[0295]

[0296] 向2‑羟基‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)吡啶‑4‑磺酰胺(B8‑7)(500mg,1.28mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中加碳酸铯(832mg,2.56mmol)和(4‑(溴6
甲基)苯基)五氟‑λ‑硫烷(600mg,2mmol)。反应混合物在90℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(PE:EA＝5:1‑3:1)得到N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪
6
唑‑4‑基)‑2‑氧代‑1‑(4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苄基)‑1,2‑二氢吡啶‑4‑磺酰胺(B8‑8)(300mg,收率42％)。

[0297] LC‑MS,M/Z(ESI):547.2[M+H]+。

[0298] 第八步：N‑甲基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑2‑氧代‑1‑(4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苄基)‑1,2‑二氢吡啶‑4‑磺酰胺(I‑8)的合成

[0299]

[0300] 在25℃下，向N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑2‑氧代‑1‑(4‑(三氟甲基)苄基)‑1,2‑二氢吡啶‑4‑磺胺(B8‑8)(300mg,0.5mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在25℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩得到粗品，粗品用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶板分离纯化(乙酸乙酯)得到N‑甲基‑6
6‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑2‑氧代‑1‑(4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苄基)‑1,2‑二氢吡啶‑4‑磺酰胺(I‑8)(100mg,收率42％)。

[0301] LC‑MS,M/Z(ESI):427.2[M+H]+。

[0302] 实施例9：目标化合物I‑9的制备

[0303] 4‑((4‑(二氟(甲氧基)甲基)苯基)胺基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)苯磺酰胺

[0304]

[0305] 化合物I‑9的合成参照化合物I‑2的合成方法，将4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺换为4‑(二氟(甲氧基)甲基)苯胺，得到目标化合物4‑((4‑(二氟(甲氧基)甲基)苯基)氨基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)苯磺酰胺(I‑9)。

[0306] LC‑MS,M/Z(ESI):422.2[M+H]+。

[0307] 实施例10：目标化合物I‑10的制备

[0308] 4‑((4‑(环丙氧基二氟甲基)苯基)氨基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)苯磺酰胺

[0309]

[0310] 化合物I‑10的合成参照化合物I‑2的合成方法，将4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺换为4‑(环丙氧基二氟甲基)苯胺，得到目标化合物4‑((4‑(环丙氧基二氟甲基)苯基)氨基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)苯磺酰胺(I‑10)。

[0311] LC‑MS,M/Z(ESI):448.2[M+H]+。

[0312] 实施例11：目标化合物I‑11的制备

[0313] 4‑((5‑(二氟(甲氧基)甲基)吡啶‑2‑基)氨基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)苯磺酰胺

[0314]

[0315] 化合物I‑11的合成参照化合物I‑2的合成方法，将4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺换为5‑(二氟(甲氧基)甲基)吡啶‑2‑胺，得到目标化合物4‑((5‑(二氟(甲氧基)甲基)吡啶‑2‑基)氨基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)苯磺酰胺(I‑11)。

[0316] LC‑MS,M/Z(ESI):423.2[M+H]+。

[0317] 实施例12：目标化合物I‑12的制备

[0318] 4‑((5‑(环丙氧基二氟甲基)吡啶‑2‑基)氨基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)苯磺酰胺

[0319]

[0320] 化合物I‑12的合成参照化合物I‑2的合成方法，将4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺换为5‑(环丙氧基二氟甲基)吡啶‑2‑胺，得到目标化合物4‑((5‑(环丙氧基二氟甲基)吡啶‑2‑基)氨基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)苯磺酰胺(I‑12)。

[0321] LC‑MS,M/Z(ESI):449.2[M+H]+。

[0322] 实施例13：目标化合物I‑13的制备

[0323] 合成路线如下所示：

[0324]

[0325] 第一步：4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基)苯磺酰胺(B13‑1)的制备

[0326]

[0327] 将2‑溴‑5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑(1.01g,6.20mmol)和4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯磺酰胺(A4，3.00g,5.97mmol)溶解在乙腈(30.0mL)和水(30.0mL)中，加碳酸钾(2.86g,20.7mmol)和1,1‑双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(504mg,689μmol)，然后在氮气保护下95℃搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1‑5:1)得到4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基)苯磺酰胺(B13‑1，700mg，产率25.6％)。

[0328] LC‑MS,M/Z(ESI):392.1[M+H]+

[0329] 第二步：N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基)‑4‑((4‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B13‑2)的制备

[0330]

[0331] 向4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基)苯磺酰胺6
(B13‑1，700mg,1.79mmol)的二甲基亚砜(5.00mL)溶液中加入4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯胺(431mg,1.97mmol)和氢氧化钾(201mg,3.58mmol)，在90℃反应10小时。反应完成后，将反应液用水(40.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL*4)萃取，合并有机相，用水(30.0mL*3)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1‑
6
3:1)得到N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B13‑2，600mg)，直接用于下一步。

[0332] 第三步：N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑13)的制备

[0333]

[0334] 将N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基)‑4‑((4‑(五氟‑6
λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B13‑2，500mg,847μmol)溶解在三氟乙酸(10.0mL)中，70℃反应2小时。反应完成后，把反应液用1M的氢氧化钠水溶液，调至pH＝7～8，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，用高效液相色谱仪分离纯化，分离方法为(柱子：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸
(99.0％)，B＝乙腈；梯度：42％‑72％，7分钟)，得到N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,3,4‑噁二唑‑2‑
6
基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑13，67.1mg,产率16.8％)。

[0335] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.71(s,1H),8.25‑8.30(d,1H)7.86‑7.95(d,2H),7.74‑7.83(m,1H),7.63‑7.71(m,1H),7.43‑7.50(m,3H),2.63(s,3H),2.44(d,3H)

[0336] LC‑MS,M/Z(ESI):471.0[M+H]+

[0337] 实施例14：目标化合物I‑14的制备

[0338] 合成路线如下所示：

[0339]

[0340] 第一步：3‑(1,5‑二甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基苯磺酰胺(B14‑1)的制备

[0341]

[0342] 将3‑溴‑1,5‑二甲基‑1H‑1,2,4‑三唑(807mg,4.58mmol)和4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯磺酰胺(A4，2.10g,4.82mmol)溶解在乙腈(40.0mL)和水(20.0mL)中，加入碳酸钾(1.33g,9.65mmol)和1,1‑双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(353mg,482μmol)，然后在氮气保护下95℃搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1‑5:1)得到3‑(1,5‑二甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基苯磺酰胺(B14‑1，500mg，产率25.6％)。

[0343] 第二步：3‑(1,5‑二甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑6
((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B14‑2)的制备

[0344]

[0345] 向3‑(1,5‑二甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基苯磺酰6
胺(B14‑1，500mg,1.24mmol)的2‑甲基四氢呋喃(5.00mL)中，加入4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯胺(298mg,1.36mmol)和氢氧化钾(139mg,2.47mmol)，反应在90℃下搅拌10小时。反应完成后，把反应液用水(30.0mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30.0mL)萃取，合并有机层，有机相用水(30mL×3)洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1‑3:1)得到3‑(1,5‑二甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑
6
((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B14‑2，500mg)。直接用于下一步。

[0346] 第三步：3‑(1,5‑二甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑14)的制备

[0347]

[0348] 将3‑(1,5‑二甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B14‑2，400mg,663μmol)溶解在三氟乙酸(10.0mL)中，反应在70℃下搅拌2小时。反应完成后，反应液用氢氧化钠水溶液(1.00M)调至pH＝7～8，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用乙酸乙酯
6
(5.00mL)打浆，得到3‑(1,5‑二甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑14，218mg,收率64.6％)。

[0349] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.35(s,1H),8.49(d,1H),7.85‑7.90(m,2H),7.63‑7.70(m,2H),7.44‑7.50(m,2H),7.25‑7.30(m,1H),3.91(s,3H),2.24(s,3H),2.41(d,3H)。

[0350] LC‑MS,M/Z(ESI):483.8[M+H]+

[0351] 实施例15：目标化合物I‑15的制备

[0352] 合成路线如下所示：

[0353]

[0354] 第一步：3‑氰基‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B15‑2)的制备

[0355]

[0356] 将3‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B2‑1，2.00g,3.40mmol)溶解在N,N‑二甲基甲酰胺(20.0mL)中，加入氰化亚铜(1.52g,17.0mmol)，反应液加热至140℃反应10小时。将反应液降至25℃后加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品经层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝50：1到5：1)纯化后，得到3‑氰基‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑
6
甲基‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B15‑2，1.10g，产率60.6％)。

[0357] LC‑MS,M/Z(ESI):534.1[M+H]+

[0358] 第二步：N‑羟基‑5‑(N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基氨磺酰)‑2‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲脒(B15‑3)的制备

[0359]

[0360] 将3‑氰基‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B15‑2，1.00g,1.87mmol)溶解在乙酸乙酯(20.0mL)和水(4.00mL)中，再加入三乙胺(569mg,5.62mmol)和盐酸羟胺(156mg,2.25mmol)，然后在60℃搅拌反应2小时。向反应液加入水(50.0mL)，然后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，N‑羟基‑5‑(N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基氨磺酰‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲脒(B15‑3，1.00g，产率94.2％)。

[0361] LC‑MS,M/Z(ESI):567.2[M+H]+

[0362] 第三步：N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑4‑((4‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B15‑4)的制备

[0363]

[0364] 将N‑羟基‑5‑(N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基氨磺酰)‑2‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲脒(B15‑3，500mg,883μmol)溶解在四氢呋喃(10.0mL)中，再加入醋酸(63.6mg,1.06mmol)和1,1‑羰基二咪唑(215mg,1.32mmol)，然后在70℃搅拌反应3小时。向反应液加入水(200mL)，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，为N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑
6
3‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B15‑4，800mg，产率76.8％)。

[0365] LC‑MS,M/Z(ESI):591.1[M+H]+

[0366] 第四步：N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑15)

[0367]

[0368] 将N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺溶解在三氟乙酸(10.0mL)中，在70℃反应1小时。把反应液加到水(50.0mL)中，然后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，用饱和食盐水(50.0mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子:
Waters Xbridge 150*25mm*5um；溶剂：溶剂：A＝水+氨水(0.05％)，B＝乙腈；梯度：35％‑
6
63％，9分钟)，然后冻干得到N‑甲基‑3‑(5‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑15，390mg，产率60.0％)。

[0369] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.93‑11.04(m,1H),8.58(d,1H),8.10‑8.19(m,3H),8.03(d,2H),7.89(dd,1H),7.51(d,1H),2.43(d,3H),2.22(s,3H)

[0370] LC‑MS,M/Z(ESI):471.0[M+H]+

[0371] 实施例16：目标化合物I‑16的制备

[0372] 合成路线如下所示：

[0373]

[0374] 第一步：4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)苯磺酰胺(B16‑1)的制备

[0375]

[0376] 将6‑溴‑2‑甲基哒嗪‑3(2H)‑酮(1.24g,6.55mmol)和4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯磺酰胺(A4，3.00g,6.89mmol)溶解在乙腈(30.0mL)和水(30.0mL)中，加碳酸钾(2.86g,20.7mmol)和1,1‑双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(504mg,689μmol)，然后在氮气保护下95℃搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1‑5:1)得到4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)苯磺酰胺(B16‑1，1.30g，产率45.2％)。

[0377] LC‑MS,M/Z(ESI):417.9[M+H]+

[0378] 第二步：N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)‑4‑6
((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B16‑2)的制备

[0379]

[0380] 将4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)苯磺6
酰胺(B16‑1，1.20g,2.87mmol)和4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯胺(693mg,3.16mmol)溶解在二甲基亚砜(20.0mL)中，在0℃下加入碳酸铯(2.81g,8.62mmol)，氮气保护下90℃反应4小时。把反应液滴加到水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1‑5:1)得
6
到N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B16‑2，900mg，产率50.8％)。

[0381] LC‑MS,M/Z(ESI):617.2[M+H]+

[0382] 第三步：N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑16)的制备

[0383]

[0384] 将N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)‑4‑((4‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B16‑2，900mg,1.46mmol)溶解在三氟乙酸(20.0mL)中，70℃反应1小时。反应完成后，把反应液加到水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1‑5:1)得到N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑基)‑4‑
6
((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑16，210mg，产率28.9％)。

[0385] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.94(br s,1H),7.86(d,1H),7.71‑7.79(m,3H),7.56‑7.66(m,2H),7.45(s,1H),7.17(d,2H),6.98(d,1H),3.74(s,3H),2.45(s,3H)

[0386] LC‑MS,M/Z(ESI):497.1[M+H]+

[0387] 实施例17：目标化合物I‑17的制备

[0388] 合成路线如下所示：

[0389]

[0390] 第一步：4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(4‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢吡嗪‑2‑基)苯磺酰胺(B17‑1)的合成

[0391]

[0392] 将5‑溴‑1‑甲基吡嗪‑2(1H)‑酮(1.07g,5.67mmol)和4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯磺酰胺(A4，2.60g,5.97mmol)溶解在乙腈(30.0mL)和水(30.0mL)中，加碳酸钾(2.48g,17.9mmol)和1,1‑双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(437mg,597μmol)，然后在氮气保护下95℃搅拌反应10小时。将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1‑5:1)得到4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(4‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢吡嗪‑2‑基)苯磺酰胺(B17‑1，1.30g，产率52.1％)。

[0393] LC‑MS,M/Z(ESI):418.1[M+H]+

[0394] 第二步：N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(4‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢吡嗪‑2‑基)‑4‑6
((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B17‑2)的制备

[0395]

[0396] 将4‑氟‑N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(4‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢吡嗪‑2‑基)苯磺6
酰胺(B17‑1，650mg,1.56mmol)和4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯胺(341mg,1.56mmol)溶解在二甲基亚砜(20.0mL)中，在0℃下加入碳酸铯(1.52g,4.67mmol)，氮气保护下60℃反应5小时。把反应液滴加到水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1‑5:1)得
6
到N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(4‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢吡嗪‑2‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B17‑2，300mg，产率31.3％)。

[0397] LC‑MS,M/Z(ESI):617.2[M+H]+

[0398] 第三步：N‑甲基‑3‑(4‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢吡嗪‑2‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑17)的制备

[0399]

[0400] 将N‑(4‑甲氧苄基)‑N‑甲基‑3‑(4‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢吡嗪‑2‑基)‑4‑((4‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B17‑2，300mg,487μmol)溶解在三氟乙酸(20.0mL)中，
70℃反应1小时。反应完成后，将反应液加到水(200mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1‑5:1)得到N‑甲基‑3‑(4‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢吡嗪‑2‑基)‑4‑((4‑
6
(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑17，80.0mg，产率32.5％)。

[0401] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.85(s,1H)8.09(d,2H)7.86(d,,1H)7.74(d,2H)7.65‑7.70(m,1H)7.57‑7.62(m,1H)7.36‑7.42(m,1H)7.18(d,2H)3.48(s,3H)2.44(d,3H)

[0402] LC‑MS,M/Z(ESI):497.1[M+H]+

[0403] 实施例18：目标化合物I‑18的制备

[0404] 合成路线如下所示：

[0405]

[0406] 第一步：4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯磺酰胺(B18‑1)的制备

[0407]

[0408] 将3‑溴‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑(259mg,1.6mmol)溶解于二氧六环(10ml)和水(2ml)中，加入4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯磺酰胺(A4，700mg，1.6mmol)，1,1'‑二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(117mg，0.16mmol)和碳酸钠(424mg，4mmol)，100℃搅拌12h。加入水(10ml)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，收集有机相，用10mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1‑10:1)得到4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑唑‑3‑基)苯磺酰胺(B18‑1，600mg，产率：96％)。

[0409] LC‑MS,M/Z(ESI):391.1[M+H]+。

[0410] 第二步：N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑4‑((4‑6
(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B18‑2)的合成

[0411]

[0412] 将4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯磺酰胺(B18‑1，200mg,0.512mmol)溶解在N,N‑二甲基甲酰胺(5ml)中，降温至0℃，加入氢化钠(102mg,2.56mmol，60％)，搅拌0.5h，再加入4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺(225mg,1.025mmol)，逐渐升至室温后搅拌12h。将反应液加入到水(10ml)中，用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，收集有机相，用10mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1‑3:1)得到N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑6
1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B18‑2，200mg，产率：66.2％)。

[0413] LC‑MS,M/Z(ESI):590.1[M+H]+。

[0414] 第三步：N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑18)的制备

[0415]

[0416] 将N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑4‑((4‑(五氟‑6
λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B18‑2，180mg,0.305mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，搅拌12h。旋干，粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1‑1:1)得
6
到N‑甲基‑3‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑18)(100mg，产率69.9％)。

[0417] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.26(s,1H),8.73(s,1H),8.50(d,1H),7.82(d,2H),7.64‑7.68(m,2H),7.42(d,2H),7.36(q,1H),3.99(s,3H),2.40(d,3H)

[0418] LC‑MS,M/Z(ESI):470.1[M+H]+。

[0419] 实施例19：化合物I‑19的制备

[0420] 合成路线如下所示：

[0421]

[0422] 第一步：3‑溴‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19‑2)的制备[0423]

[0424] 在25℃氮气保护下，向3‑溴‑4‑碘苯甲酸甲酯(0.50g,1.47mmol)和4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺(B19‑1，0.32g,1.47mmol)的1,4‑二氧六环(20mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg,0.15mmol)，4,5‑双(二苯基膦)‑9,9‑二甲基氧杂蒽(173.58mg,0.30mmol)，碳酸铯(1.44g,4.41mmol)。反应混合物在100℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，减压蒸馏浓缩，混合物加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，收集有机相，用30mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化
6
(石油醚:乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到3‑溴‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19‑2，520mg,收率82％)。

[0425] 第二步：3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19‑3)的制备

[0426]

[0427] 在25℃氮气保护下，向3‑溴‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19‑2，0.44g,1.02mmol)和1‑甲基‑4‑(三丁基锡烷基)‑1H‑咪唑(417mg,1.12mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(59mg,0.051mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到3‑6
(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19‑3，330mg,收率75％)。

[0428] 第三步：3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸(B19‑4)的合成

[0429]

[0430] 在25℃下，向3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸甲酯(B19‑3，330mg,0.76mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加甲醇(5mL)与氢氧化锂水溶液(4mL,1M)。反应混合物在25℃搅拌12小时，反应结束后，将反应液浓缩除去甲醇与四氢呋喃，得到粗品，粗品加水(15mL)稀释，用稀盐酸(2M)调节pH至5，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品直接用于下一步反应，得到
6
3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸(B19‑4，285mg,收率89％)。

[0431] 第四步：3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)‑N‑(吡啶‑2‑基甲基)苯甲酰胺(I‑19)的制备

[0432]

[0433] 在25℃下，向3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯甲酸(B19‑4，285mg,0.68mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N,N‑二异丙基乙胺(263.7mg,2.04mmol),O‑(7‑氮杂苯并三唑‑1‑基)‑N,N,N,N‑四甲基糖醛正离子六氟磷酸盐(HATU，311mg,0.82mmol)。反应混合物在25℃搅拌0.5小时，再加入吡啶‑2‑基甲胺(76mg,0.70mmol)。反应混合物在25℃搅拌2小时。反应结束后，往反应液加水(30mL)，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，粗品用硅胶色谱柱纯化
6
(二氯甲烷:甲醇＝100:1‑100:3)得到3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)‑N‑(吡啶‑2‑基甲基)苯甲酰胺(I‑19)(280mg,收率81％)。

[0434] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),8.57(s,1H),8.11(s,1H),7.79–7.54(m,5H),7.53–7.42(m,2H),7.37(d,,1H),7.28(s,1H),7.22(d,3H),4.77(d,2H),3.75(s,3H).[0435] LC‑MS,M/Z(ESI):510.2[M+H]+。

[0436] 实施例20：化合物I‑20的制备

[0437] 合成路线如下所示：

[0438]

[0439] 第一步：2‑(4‑溴‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)丙烷‑2‑醇(B20‑2)的合成[0440]

[0441] 将4‑溴‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑甲酸甲酯(B20‑1)(5g,22.8mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，氮气保护，0℃滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0M,45.6mL,45.6mmol)，滴完后继续0℃搅拌45分钟后加30mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1‑1:1)得到2‑(4‑溴‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)丙烷‑2‑醇(B20‑2)(4.5g，产率：90％)。

[0442] LC‑MS,M/Z(ESI):219.11[M+H]+。

[0443] 第二步：4‑氟‑3‑(2‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基苯磺酰胺(B20‑3)的合成

[0444]

[0445] 将4‑氟‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧硼杂环戊烷‑2‑基)苯磺酰胺(2.28g,5.25mmol)与2‑(4‑溴‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)丙烷‑2‑醇(1.15g,5.25mmol)溶于1,4‑二氧六环(20mL)，再加入1,1’‑双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.38g,0.52mmol)、碳酸钠(1.38g,12.98mmol)、水(4mL)。氮气置换3次，氮气保护于100℃反应21小时。冷却至室温，减蒸除去反应溶剂，加水(40mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1‑1:2)，得到4‑氟‑3‑(2‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基苯磺酰胺(B20‑3)(1.21g，产率：51.7％)。

[0446] LC‑MS,M/Z(ESI):448.2[M+H]+。

[0447] 第三步：3‑(2‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑6
N‑甲基‑4‑(4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B20‑4)的合成

[0448]

[0449] 在室温下下，向4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺(390mg,1.8mmol)的干燥N,N‑二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(403mg,3.6mmol)，然后将4‑氟‑3‑(2‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基苯磺酰胺(B20‑3)(671mg,1.5mmol)加入到反应液中。反应液在120℃下反应12小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入
50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1‑1:1)得到3‑(2‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑N‑(4‑甲氧基苄
6
基)‑N‑甲基‑4‑(4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B20‑4)(500mg,收率43％)。

[0450] LC‑MS,M/Z(ESI):647.3[M+H]+。

[0451] 第四步：3‑(2‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑N‑甲基‑4‑(4‑(五氟‑6
λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑20)的合成

[0452]

[0453] 将3‑(2‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲6
基‑4‑(4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B20‑4)(0.61g,0.94mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌3小时。反应结束后，浓缩，再加乙酸乙酯(50mL)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗至水相pH 7‑8，粗品用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:
6
1)得到3‑(2‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑N‑甲基‑4‑(4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑20)(368mg，产率：74％)。

[0454] LC‑MS,M/Z(ESI):527.2[M+H]+。

[0455] 实施例21：化合物I‑21的制备

[0456] 合成路线如下所示：

[0457]

[0458] 第一步：3‑溴‑4‑氟‑N‑(2‑羟乙基)苯磺酰胺(B21‑1)

[0459]

[0460] 在0℃氮气保护下，向乙醇胺(837mg,13.7mmol)和三乙胺(2.5ml,18.3mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加3‑溴‑4‑氟苯‑1‑磺酰氯(A2‑1)(2.5g,9.15mmol)。反应混合物在氮气保护0℃下搅拌0.5小时。然后升温到25℃氮气保护下搅拌过夜小时。反应结束后，反应液用100mL二氯甲烷稀释，有机相用盐酸水溶液洗(0.5M,50mL x 3)，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析纯化得到3‑溴‑4‑氟‑N‑(2‑羟乙基)苯磺酰胺(B21‑1)(2.2g,收率80.1％)。

[0461] LC‑MS,M/Z(ESI):297.9[M+H]+。

[0462] 第二步：3‑溴‑N‑(2‑羟乙基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B21‑2)

[0463]

[0464] 在室温下，向4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺(500mg,2.3mmol)的干燥N,N‑二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入叔丁醇钾(515mg,4.6mmol)，然后将3‑溴‑4‑氟‑N‑(2‑羟乙基)苯磺酰胺(B21‑1)(345mg,1.15mmol)加入到反应液中。反应液在120℃下反应12小时。反应结束后，将反应液缓慢滴入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，收集有机相，用80mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化
6
得到3‑溴‑N‑(2‑羟乙基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B21‑2)(172mg,收率30％)。

[0465] LC‑MS,M/Z(ESI):496.9[M+H]+。

[0466] 第三步：N‑(2‑羟乙基)‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑21)

[0467]

[0468] 在25℃氮气保护下，向3‑溴‑N‑(2‑羟乙基)‑4‑((4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(B21‑2)(172mg,0.35mmol)和1‑甲基‑4‑(三丁基锡烷基)‑1H‑咪唑(134mg,0.36mmol)的N,N‑二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.047g,0.041mmol)。反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，反应液缓慢倒入50mL冰水混合物中，混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，收集有机相，用60mL饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝
6
100:1‑1:1)得到N‑(2‑羟乙基)‑3‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑4‑((4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯基)氨基)苯磺酰胺(I‑21)(0.45g，收率85％)。

[0469] LC‑MS,M/Z(ESI):499.1[M+H]+。

[0470] 实施例22：化合物1‑22的制备

[0471] 合成路线如下：

[0472]

[0473] 第一步：4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯酚的制备

[0474]

[0475] 将4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯胺(5.00g,22.81mmol)溶于浓硫酸(25.0mL)和水(25.0mL)中，降温至0℃，向其中加入亚硝酸钠(1.65g,23.95mmol)，搅拌15min后，将其缓慢加入到100℃浓硫酸(25.0mL)和水(25.0mL)混合溶液中，反应2h。反应结束后，用乙酸乙酯(50.0mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓
6
缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)纯化得到4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯酚(1.51g,产率30.1％)

[0476] LC‑MS,M/Z(ESI):221.1[M+H]+。

[0477] 第二步5‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯氧基)吡啶‑3‑磺酰胺的制备

[0478]

[0479] 将4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯酚(1.20g,5.45mmol)溶于DMF(25.0mL)中，向其中加入碳酸铯(3.55g,10.90mmol)和5‑溴‑6‑氯‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基吡啶‑3‑磺酰胺(2.10g,5.18mmol)，加热至到100℃反应2h。反应结束后，向体系中加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)纯化得到5‑溴‑N‑6
(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯氧基)吡啶‑3‑磺酰胺(1.80g,产率
56.0％)

[0480] LC‑MS,M/Z(ESI):589.0[M+H]+。

[0481] 第三步合成N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑(4‑(五氟‑6
λ‑硫烷基)苯氧基)吡啶‑3‑磺酰胺的制备

[0482]

[0483] 氮气保护下，将5‑溴‑N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑6‑(4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯氧基)吡啶‑3‑磺酰胺(1.50g,2.55mmol)，1‑甲基‑4‑(三丁基甲锡烷基)‑1H‑咪唑(1.04g,2.80mmol)，四(三苯基膦)钯(294.1mg,0.25mmol)溶于DMF(15.0mL),升温至110℃反应15h.反应结束后，加3M氟化钾溶液(20.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(20.0mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)纯化得到N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑
6
咪唑‑4‑基)‑6‑(4‑(五氟‑λ‑硫烷基)苯氧基)吡啶‑3‑磺酰胺(1.21g,产率80.5％)。

[0484] LC‑MS,M/Z(ESI):591.1[M+H]+。

[0485] 第四步N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑(4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯氧基)吡啶‑3‑磺酰胺(I‑22)

[0486]

[0487] 将N‑(4‑甲氧基苄基)‑N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑(4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯氧基)吡啶‑3‑磺酰胺(1.20g,2.03mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，向其中加入三氟乙酸(10.0mL),室温下搅拌2h。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:3)纯化得到N‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑(4‑(五6
氟‑λ‑硫烷基)苯氧基)吡啶‑3‑磺酰胺(750mg,产率78.5％)

[0488] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83–8.80(m,1H),8.29(d,J＝2.5Hz,1H),8.04–7.99(m,2H),7.82(d,J＝1.7Hz,2H),7.69(q,J＝4.7Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),3.72(s,3H),
2.46(d,J＝4.7Hz,3H).

[0489] LC‑MS,M/Z(ESI):471.0[M+H]+。

[0490] 实施例23：化合物1‑23的制备

[0491] N‑甲基‑5‑(1‑(氘代甲基)‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑(4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯氧基)吡啶‑3‑磺酰胺

[0492]

[0493] I‑23的合成路线参考I‑22，将第三步的原料1‑甲基‑4‑(三丁基甲锡烷基)‑1H‑咪+唑替换为1‑氘代甲基‑4‑(三丁基甲锡烷基)‑1H‑咪唑，LC‑MS,M/Z(ESI):474.1[M+H]。

[0494] 实施例24化合物I‑24的制备

[0495] N‑(氘代甲基)‑5‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑6‑(4‑(五氟‑λ6‑硫烷基)苯氧基)吡啶‑3‑磺酰胺(I‑24)。

[0496]

[0497] 化合物I‑24的制备参考化合物I‑22的制备方法得到。LC‑MS,M/Z(ESI):474.1[M++H]。

[0498] 在本发明的测试例中，对照化合物的制备参考专利公开WO2020243415A2，结构如下：

[0499]

[0500] 测试例1：TEADs介导的转录抑制IC50评价试验

[0501] 采用HEK293T‑TEAD Reporter Assay检测小分子化合物对TEADs介导的转录抑制作用。

[0502] HEK293T‑TEAD‑LUC reporter cell line以DMEM(达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基)+10％FBS(胎牛血清)+1％PS(青霉素‑链霉素)+200μg/ml Hygromycin(潮霉素)为完全培养基进行培养，将处于对数期的细胞接种于384孔板中，2500cell/孔/35μL，37℃，5％CO2孵育过夜，第二天每孔加入5μL稀释好的化合物(DMSO终浓度为0.1％)，同时设置只加入DMSO的阳性对照组，并以2μM的Okacid acid信号值作为阴性对照组信号，然后37℃，
5％CO2孵育48h，孵育完成后使用Steady‑ luciferase assay system(Promega，E2550)并按照供应商提供的说明书在Envision 2104Multilabel Reader上测定荧光信号值。通过以下公式计算抑制率，然后以抑制剂的浓度Log值为X轴，抑制率为Y轴绘制曲线，用
Graphpad 7.0计算得出IC50。

[0503] 抑制率％＝(阳性对照组信号‑测试孔信号)/(阳性对照组信号‑阴性对照组信号)*100

[0504] 表1测试化合物在HEK293T‑TEAD‑LUC reporter cell line细胞上的TEADs转录抑制活性

[0505] 测试化合物 IC50(nM)对照化合物 70
I‑1 16
I‑2 14
I‑3 8
I‑14 27.5
I‑18 76.9

[0506] HEK293T‑TEAD Reporter Assay结果表明，本发明化合物在HEK293T‑TEAD‑LUC reporter cell line细胞上能明显抑制TEADs转录的活性，与对照化合物相比，显示出更优异的抑制作用。

[0507] 测试例2：抑制恶性间皮瘤细胞增殖试验

[0508] 采用NF2突变的NCI‑H226细胞增殖试验检测小分子化合物对恶性间皮瘤细胞增殖抑制作用。

[0509] NCI‑H226(ATCC，cat#CRL5826)以RPMI1640(RPMI 1640培养基)+10％FBS(胎牛血清)+1％PS(青霉素‑链霉素)为完全培养基进行培养，将处于对数期的细胞接种于96孔板中，800cell/孔/195uL，37℃，5％CO2孵育过夜，第二天每孔加入5μL稀释好的化合物(DMSO终浓度为0.1％)，同时设置只加入DMSO的阳性对照组，并以1μM的Staurosporine信号值作为阴性对照组信号，然后37℃，5％CO2孵育6天，孵育完成后，吸出100μL培养基，使用Celltiter Glo assay kit(Promega，G7573)并按照供应商提供的说明书在Envision 2104Multilabel Reader上测定荧光信号值。通过以下公式计算抑制率，然后以抑制剂的浓度Log值为X轴，抑制率为Y轴绘制曲线，用Graphpad 7.0计算得出IC50。

[0510] 抑制率％＝(阳性对照组信号‑测试孔信号)/(阳性对照组信号‑阴性对照组信号)*100

[0511] NCI‑H226细胞增殖试验结果表明，本发明化合物能明显抑制NCI‑H226(ATCC，cat#CRL5826)的增殖。

[0512] 表2测试化合物对H226细胞增殖抑制活性

[0513]

[0514]

[0515] 测试例3：药代动力学试验

[0516] 小鼠药代动力学试验，使用3只雄性ICR小鼠，20‑25g，禁食过夜，口服灌胃给药(10mg/kg)。在给药前和给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品于6800g，2‑8℃离心6分钟，收集血浆，于‑80℃保存。取各时间点血浆，加入3‑5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC‑MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。

[0517] 表3：小鼠药代动力学试验结果

[0518]

[0519] 小鼠药代动力学试验结果表明，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质，成药性良好。

[0520] 测试例4：NCI‑H226间皮瘤小鼠荷瘤药效试验

[0521] Nu/Nu裸鼠(CRL)适应性饲养一周后，将处于对数期的NCI‑H226细胞重悬于PBS，按6
100μL/只将5×10 NCI‑H226细胞接种于小鼠右侧后部处皮下，定期观察肿瘤生长情况，待
3
肿瘤生长至平均体积80‑100mm 时，根据肿瘤大小和小鼠体重随机分为模型组和给药组，给药前和给药过程中测量、记录肿瘤体积和动物体重，治疗结束后以模型组作为对照组，统计给药组对肿瘤的生长抑制作用，计算TGI。

[0522] 荷瘤小鼠药效试验结果表明(如图1所示)，本发明化合物具有显著的抑制NCI‑H226间皮瘤生长的作用。

[0523] 以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。