[0001] 本发明的实施例大体上涉及生物处理系统和方法，并且更特别地涉及用于单次使用式生物反应器系统的叶轮和喷射器(sparger)组件。

[0002] 多种器皿、装置、构件以及单元操作被已知用于执行生物化学过程和/或生物过程和/或操纵这样的过程的液体和其它产物。为了避免与对在生物制药制造过程中使用的器皿进行杀菌相关联的时间、费用以及困难，单次使用式或一次性生物反应器袋和单次使用式混合器袋用作这样的器皿。例如，生物材料(例如，动物细胞和植物细胞)(包括例如哺乳动物细胞、植物细胞或昆虫细胞和微生物培养物)可使用一次性或单次使用式混合器和生物反应器来处理。

[0003] 越来越多地，在生物制药工业中，使用单次使用式或一次性容器。这样的容器可为由外刚性结构(诸如，不锈钢壳或器皿)支承的柔性或可塌缩塑料袋。使用无菌一次性袋排除清洁器皿的耗时步骤并且降低污染的可能性。袋可定位于刚性器皿内，并且利用期望的流体填充以用于混合。设置于袋内的搅拌器组件用于使流体混合。现有的搅拌器为顶部驱动式(具有向下延伸到袋中的轴，一个或多个叶轮安装于该轴上)或底部驱动式(具有由定位于袋和/或器皿外部的磁性驱动系统或马达驱动的设置于袋的底部中的叶轮)。大部分磁性搅拌器系统包括位于袋的外部的旋转磁性驱动头部和位于袋内的旋转磁性搅拌器(在该上下文中也被称为“叶轮”)。磁性驱动头部的移动实现转矩传递，并且因而实现磁性搅拌器的旋转，从而允许搅拌器使器皿内的流体混合。使位于袋内部的搅拌器磁性地耦合到位于袋和/或生物反应器器皿外部的驱动系统或马达可排除污染问题，允许完全地封闭的系统，并且防止泄漏。由于不需要使得驱动轴穿透生物反应器器皿壁以使搅拌器机械地自旋，因而磁性地耦合的系统还可排除对于具有位于驱动轴与器皿之间的密封件的需要。

[0004] 取决于被处理的流体，生物反应器系统可包括与袋联接的许多流体管线和不同的传感器、探头和端口，以用于监测、分析、取样和液体传递。例如，收获端口典型地位于一次性袋和器皿的底部处，并允许将收获管线连接到袋，以用于袋的收获和排放。另外，现有的生物反应器系统典型地利用喷射器来将受控量的特定气体或气体组合引入到生物反应器中。喷射器将小气泡输出到液体中，以便将气体搅拌和/或溶解到液体中。经由喷射器递送气体有助于混合物质，从而在袋的整个内部保持均匀的环境，并且有时对生物反应器中的细胞生长必不可少。理想情况下，喷射器和搅拌器紧密接近，以确保气体在整个容器中的最佳分布。

[0005] 在许多细胞培养过程中使用的一种类型的已知喷射器是钻孔喷射器。这种类型的喷射器非常适合于递送标称气体流通过生物反应器器皿，这是控制二氧化碳的分压所需要的。然而，一个缺点是喷射器中的孔的尺寸使得来自器皿/处理环境的液体可通过孔泄漏回到气体供应管线中(特别是当喷射气体被切断或减少时)。在一些情况下，液体可行进穿过气体供应管线，并潜在地到达诸如质量流控制器的上游构件，从而影响其操作。

[0006] 除了现有喷射器组件的上述缺点之外，许多现有喷射器组件还具有固定的孔隙/孔直径，这在生物反应器器皿中产生气泡直径的固定分布。由于这种约束，在用于在给定生物反应器中使用的喷射器的选择中常常必须做出折衷，以便选择一种产生在生物反应器操作条件的范围内有效的气泡直径的分布的喷射器。一些生物反应器系统允许在单个生物反应器中使用不同的(即多个)喷射器，以努力适应更宽范围的操作条件。然而，这两种选择都需要在生物处理袋的制造之前在设计过程期间进行喷射器选择。这种在不同喷射气体质量传递需求下不能产生不同气泡直径分布的情况可引起许多不合期望的效果，诸如生物反应器的表面上的过度起泡。

[0007] 结合上文，高性能生物反应器系统必须提供良好的整体混合以及高效的气体分散，以便实现高的气体表面积和气泡尺寸分布，并因此提供高的氧传递速率和kLa(体积质量传递系数，其描述对于给定的一组操作条件，氧可被递送到生物反应器的效率)值，其为强化细胞培养和/或微生物应用中所期望的。用于实现高kLa值的传统解决方案采用安装在单个轴上的多个叶轮。然而，对于单次使用的生物反应器，使用多个叶轮造成庞大的一次性袋，其不可高效地塌缩。此外，具有多个叶轮的较长轴需要稳定性，这增加了器皿和袋设计的复杂性和成本，并且使得袋安装更加麻烦并且不太用户友好。

[0008] 鉴于上文，需要在生物反应器系统中提供增加的氧传递速率和kLa值以支持增加的细胞培养细胞密度的叶轮和/或喷射器组件。另外，需要防止或抑制液体从生物反应器器皿回流到喷射气体供应管线中的喷射器组件，并且该喷射器组件实现在细胞培养过程期间选择性地调节喷射气体气泡直径和/或分布。

[0041] 将在下文中详细地参考本发明的示例性实施例，在附图中图示这些实施例的示例。在任何可能的情况下，遍及附图使用的相同的参考字符指代相同或相似的部分。

[0042] 如本文中所使用的，用语“柔性”或“可塌缩”指代柔韧或能够弯曲而不断裂的结构或材料，并且还可指代可压缩或可膨胀的材料。柔性结构的示例是由聚乙烯膜形成的袋。用语“刚性”和“半刚性”在本文中可互换地用于描述“不可塌缩”的结构，即，不会在正常的力下折叠、塌缩或以其它方式变形以显著地减小其伸长尺寸的结构。取决于上下文，“半刚性”还可指代比“刚性”元件柔性更大的结构，例如，可弯曲管或导管，但仍可指代不会在正常的条件和力下纵向地塌缩的结构。

[0043] “器皿”如该用语在本文中所使用的那样意指柔性袋、柔性容器、半刚性容器、刚性容器或柔性或半刚性管道，视情况而定。如本文中所使用的用语“器皿”旨在包含具有柔性或半刚性的壁或壁的部分的生物反应器器皿、单次使用式柔性袋以及在生物处理或生物化学处理中常用的其它容器或导管，包括例如细胞培养/纯化系统、混合系统、介质/缓冲物制备系统以及过滤/纯化系统，例如，色谱及切向流过滤器系统及其相关联的流动路径。如本文中所使用的，用语“袋”意指例如用作用于位于内部的内含物的生物反应器或混合器的柔性或半刚性容器或器皿。

[0044] 如本文中所使用的，用语“能够移除地连接”或“能够移除地联接”意味着曝气歧管/喷射器元件和基板连接成以便容易地连接和/或移除，以允许使用者在没有特殊工具的情况下容易地定制喷射器组件。换句话说，“能够移除地连接”是“永久地连接”的反义词。

[0045] 本发明的实施例提供了生物反应器系统和用于生物反应器系统的喷射器组件。在实施例中，用于生物处理系统的喷射器组件包括基板和以与基板竖直隔开的关系连接到基板的至少一个曝气歧管。每个曝气歧管包括用于接收气体的至少一个入口和用于将气体递送到生物处理系统内的流体的多个气体出口开口。

[0046] 参考图1和图2，图示根据本发明的实施例的生物反应器系统10。生物反应器系统10包括安装于具有多个腿部16的基座14顶上的大体上刚性的生物反应器器皿或支承结构
12。器皿12可例如由不锈钢、聚合物、复合物、玻璃或其它金属形成，并且可在形状上为圆柱形的，然而，在不脱离本发明的更广泛的方面的情况下，还可利用其它形状。器皿12可装备有向设置于器皿12内的单次使用式柔性袋20提供支承的提升组件18。只要器皿12能够支承单次使用式柔性生物反应器袋20，器皿12就可为任何形状或尺寸。例如，根据本发明的一个实施例，器皿12能够接受并且支承10‑2000 L柔性或可塌缩生物过程袋组件20。

[0047] 器皿12可包括：一个或多个观察窗22，其允许人们查看柔性袋20内的流体水平；以及窗24，其定位于器皿12的下部区域处。窗24允许接近器皿12的内部，以用于将多种传感器和探头(未示出)插入并且定位于柔性袋20内，并且用于使一条或多条流体管线连接到柔性袋20，以用于使流体、气体等被添加或从柔性袋20抽回。传感器/探头和控制设备用于监测并且控制重要的过程参数，所述过程参数包括下者中的任何一个或多个和下者的组合：例如，温度、压力、pH、溶解氧(DO)、溶解二氧化碳(pCO2)、混合速率以及气体流动速率。

[0048] 具体地参考图2，图示生物反应器系统10的示意性侧视立视剖视图。如图2中所示出的，单次使用式柔性袋20设置于器皿12内并且受器皿12约束。在实施例中，单次使用式柔性袋20由合适的柔性材料(诸如，均聚物或共聚物)形成。柔性材料可为经USP等级VI认证的材料，例如，硅树脂、聚碳酸酯、聚乙烯以及聚丙烯。柔性材料的非限制性示例包括聚合物，诸如，聚乙烯(例如，线性低密度聚乙烯和超低密度聚乙烯)、聚丙烯、聚氯乙烯、聚二氯乙烯、聚偏二氯乙烯、乙烯醋酸乙烯酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、尼龙、硅树脂橡胶、其它合成橡胶和/或塑料。在实施例中，柔性材料可为几种不同材料的层压材料，诸如，TM例如可从GE健康护理生命科学公司(GE Healthcare Life Sciences)获得的Fortem 层压TM 
材料、Bioclear 10层压材料和Bioclear 11层压材料。柔性容器的部分可包括基本上刚性的材料，诸如刚性聚合物，例如高密度聚乙烯、金属或玻璃。柔性袋可诸如使用伽马辐照预杀菌而供应。

[0049] 柔性袋20容纳叶轮28，叶轮28附接到位于袋的内部的底部中心处的磁性毂30，磁性毂30在叶轮板32上旋转，叶轮板32也定位于袋20的内底部上。叶轮28和毂30(以及，在一些实施例中，叶轮板32)一起形成叶轮组件。位于器皿12外部的磁性驱动器34提供用于使磁性毂30和叶轮28旋转以使柔性袋20的内含物混合的原动力。虽然图2图示磁性驱动式叶轮的使用，但其它类型的叶轮和驱动器系统(包括顶部驱动式叶轮)也是可能的。

[0050] 在实施例中，叶轮板32可构造为喷射器组件，其用于将特定气体或空气引入到袋20内的流体中，以便将空气或气体搅拌和/或溶解到流体中。因此，在一些实施例中，叶轮和喷射器以及它们的构件形成组合式叶轮/喷射器组件。在其它实施例中，喷射器组件和叶轮组件可为单独的和/或分立的构件。在任一实施方式中，喷射器组件和叶轮组件紧密接近，以确保气体在整个袋20中的最佳分布，如下文中详细讨论的。如下文讨论的，设想喷射器组件(其也可用作支承叶轮的叶轮板)可采用多种构造中的一种。

[0051] 例如，图3图示可与柔性袋20和生物反应器/生物处理系统10一起利用的喷射器组件100的一个实施例。如该图中所示出的，喷射器组件100包括基板110和连接到基板110的多个曝气通道或中空曝气元件或歧管112、114。在实施例中，曝气歧管112、114包括接收在基板110的对应支架(stand‑off)或安装柱118上的多个底脚116，使得曝气歧管112、114以与基板110竖直隔开的关系(即，升高到基板110上方)被支承。在实施例中，曝气歧管112、114和基板110可被制造为一体的整体构件。在其它实施例中，曝气歧管112、114可被制造为单独的构件，这些构件可使用底脚116和柱118来通过卡扣配合、夹子、螺钉或其它连接手段能够移除地联接到基板110。如图3中所示出的，曝气歧管112、114中的每个可为弧形的。在实施例中，如图3中所示出的，歧管112、114可为半圆形弧，并且包括在其顶表面中的多个气体出口开口或孔口120。在实施例中，气体出口开口120可为多孔玻璃料中的孔隙。曝气歧管
112、114还可包括形成入口的一个或多个管连接器122，该入口构造成用于与气体供应管线(未示出)配合连接以用于将气体递送到曝气歧管112、114。在实施例中，管连接器122是软管倒钩连接器，然而在不脱离本发明的更广泛方面的情况下也可利用本领域中已知的其它连接器类型。

[0052] 在实施例中，气体出口开口120可都是相同的尺寸。在其它实施例中，第一曝气歧管112的气体出口开口120可为不同于第二曝气歧管114的气体出口开口120的尺寸。例如，第一曝气歧管112的气体出口开口120可小于第二曝气歧管114的气体出口开口120。因此，在这样的实施方式中，具有其产生相对小气泡的相比较小的气体出口开口120的第一曝气歧管112可用于供应氧气，而具有其产生相对大气泡的相比较大的气体出口开口120的第二曝气歧管114特别适合于例如用空气汽提或吹扫出CO2。在利用多孔玻璃料的情况下，开口/孔隙将不具有相同的尺寸，然而，多种曝气歧管可具有带有相同或不同平均尺寸的开口。

[0053] 进一步参考图3，基板110可包括安装装置，该安装装置实现将生物处理系统的叶轮与曝气歧管紧密关联地联接到喷射器组件。在实施例中，安装装置是居中地位于两个弧形歧管112、114之间的竖直延伸的安装轴124。轴124构造成接收叶轮(例如，叶轮28)的磁性毂(例如，毂30)并将叶轮支承在其中叶轮叶片的下边缘定位在歧管112、114的顶表面的正上方的位置。虽然本文中描述的实施例将喷射器组件公开为具有用于接收叶轮组件的安装轴，但是其它协作的安装布置是可能的。例如，本文中公开的喷射器组件可具有凹入的轴承或接收器结构，其构造成接收固定到叶轮的轴。在不脱离本发明的更广泛的方面的情况下，其它联接布置也是可能的，并且可包括采用保持元件以将叶轮和基板联接到彼此的任何构造。

[0054] 在实施例中，基板110可进一步包括孔口126或配件，其用于与排放管道流体联接，该排放管道用于排放或收获柔性袋20的内含物。将叶轮安装轴124和排放孔口126并入到基板110中便于柔性袋20在生物反应器器皿10内的定位，并且便于磁性毂30与磁性驱动系统和柔性袋20中的排放端口对准，其中排放管道连接到生物反应器器皿20的底部。

[0055] 现在转到图4，图示根据本发明的另一个实施例的喷射器组件200。如该图中所示出的，喷射器组件200包括基板210和连接到基板210的多个(即，四个)曝气通道或中空曝气歧管212、214、216、218。在实施例中，曝气歧管212、214、216、218包括接收在基板210的对应支架或安装柱222上的多个底脚220，使得曝气歧管以与基板210竖直隔开的关系(即，升高到基板210上方)被支承，如上所述。同样如上所述，曝气歧管和基板可被制造为一体的整体构件，或者被制造为单独的构件，这些构件可使用底脚220和柱222来通过卡扣配合、夹子、螺钉或其它连接手段能够移除地联接到基板210。

[0056] 如图4中所示出的，曝气歧管中的每个可为四分之一圆弧，并且包括在其顶表面中的多个气体出口开口或孔口224。曝气歧管212、214、216、218还可包括形成入口的一个或多个管连接器226，该入口构造成用于与一条或多条气体供应管线(例如，管线228、230)配合连接以用于将气体递送到曝气歧管。在实施例中，管连接器226是软管倒钩连接器，然而在不脱离本发明的更广泛方面的情况下也可利用本领域中已知的其它连接器类型。

[0057] 类似于图3的实施例，每个曝气歧管的气体出口开口224可为相同的尺寸。在其它实施例中，曝气歧管中的至少一个的气体出口开口224的尺寸可不同于曝气歧管中的至少另一个的气体出口开口224的尺寸。例如，在实施例中，第一对相对的曝气歧管(例如，在由基板210上的歧管的布置形成的圆的相反侧上的曝气歧管212、214)可具有第一尺寸的气体出口开口224，该第一尺寸不同于第二对相对的曝气歧管(例如，在由基板上的歧管的布置形成的圆的相反侧上的曝气歧管216、218)的气体出口开口224的尺寸。如上文所公开的，具有较小气体出口开口的曝气歧管可用于供应氧气，而具有较大气体出口开口的曝气歧管可用于例如用空气汽提或吹扫出CO2。

[0058] 在又一个实施例中，紧邻的一对曝气歧管(例如，曝气歧管212、216)可具有第一尺寸的气体出口开口224，而紧邻的另一对曝气歧管(例如，曝气歧管214、218)可具有第二尺寸的气体出口开口，其中，第二尺寸不同于第一尺寸。基板210和曝气歧管212、214、216、218的构造以及曝气歧管的选择性地可移除的性质允许根据用户偏好容易地调节喷射器组件200的构造。特别地，这种设计允许类似即插即用的功能，从而使得用户能够将曝气歧管的多种组合安装到基板210，以提供多种构造的喷射器组件。例如，用户可容易地安装与具有较大气体出口开口224的单个曝气歧管组合的具有较小气体出口开口224的三个曝气歧管，以在期望的情况下增加到系统的氧气递送，或者安装与具有较小气体出口开口224的单个曝气歧管组合的具有较大气体出口开口224的三个曝气歧管，以增强CO2移除，而不必调节到喷射器组件200的气体递送的速率。

[0059] 如上文结合图3所讨论的，基板210可包括竖直延伸的安装轴232，该安装轴232居中地位于曝气歧管之间，以用于接收叶轮组件。此外，如上文所讨论的，基板210可包括孔口234或配件，其用于与排放管道流体联接，该排放管道用于排放或收获柔性袋20的内含物。

[0060] 现在参考图5，图示根据本发明的另一个实施例的喷射器组件300。喷射器组件300在构造上类似于图4的喷射器组件200，其中相同的参考数字表示相同的零件。然而，不是每个曝气歧管具有用于与气体供应管线连接的软管倒钩连接器，而是利用T形配件310将两个相邻的曝气歧管(例如，曝气歧管212和曝气歧管216，以及曝气歧管214和曝气歧管218)流体互连，并且将气体供应管线228、230分别连接到曝气歧管。在一个实施方式中，流体互连的曝气歧管可各自具有相同尺寸的气体出口开口224。在另一个实施方式中，第一对互连的曝气歧管(例如，曝气歧管212、216)可具有尺寸不同于第二对互连的曝气歧管(例如，曝气歧管214、218)的气体出口开口224的尺寸的气体出口开口224。在又一个实施方式中，所有歧管都可具有相同尺寸的气体出口开口224。

[0061] 参考图6，图示根据本发明的另一个实施例的喷射器组件400。喷射器组件400在构造上类似于图4的喷射器组件200，其中相同的参考数字表示相同的零件。然而，不是每个曝气歧管具有用于与气体供应管线连接的软管倒钩连接器，而是利用弯管配件410将气体供应管线228、230分别连接到曝气歧管212、214、216、218。例如，弯管配件410可用于将第一气体供应管线228连接到曝气歧管212、216，以及将第二气体供应管线230连接到曝气歧管214、218。如上所述，曝气歧管中的一些可构造成具有气体出口开口224，其具有与其它曝气歧管的尺寸不同的尺寸。在实施例中，连接到公共供应管线的曝气歧管可具有相同尺寸的气体出口开口224。

[0062] 虽然图3至图6图示具有两个或四个分立的曝气歧管的喷射器组件，但是设想基板可制造成具有支承柱222，该支承柱222构造成接收具有任何部分圆形状(即，圆的任何区段)的三个或多于四个曝气歧管。特别地，喷射器组件可包括任何数量的弧形曝气歧管，它们一起形成断开的(或未断开的)圆弧。在实施例中，单独弧形构件可为呈大体上圆形或环形弧的隔离构件，其可通过增材制造技术制造。因此，基板允许喷射器组件根据用户偏好容易地构造，并且容易地适应在生物反应器系统210中执行的特定生物过程。如上文所讨论的，曝气歧管可构造成用于能够移除地连接到基板，以允许喷射器组件的容易定制。

[0063] 现在转到图7，图示根据本发明的另一个实施例的喷射器组件500。如该图中所示出的，喷射器组件500包括大体上圆形的基板510和能够移除地连接到基板510的环形曝气歧管512。类似于上文讨论的实施例，曝气歧管512包括多个气体出口开口514，并且升高到基板510上方。在实施例中，曝气歧管512可包括多个底脚516，底脚516由基板510的支架或柱518接收，以便以与基板的竖直隔开关系支承歧管510。曝气歧管510还可包括一个或多个管道连接器520，其用于以上文描述的方式将一条或多条气体供应管线连接到曝气歧管510。类似于上文描述的实施例，基板510可包括位于曝气歧管512的中心的竖直延伸安装轴
522，以用于接收叶轮组件。

[0064] 参考图8，示出根据本发明的又一个实施例的喷射器组件600。喷射器组件600包括基板610和连接到基板610的一对嵌套曝气歧管612、614。类似于上文讨论的实施例，每个曝气歧管612、614包括多个气体出口开口616，并且升高到基板610上方(例如，支承在从基板610向上延伸的突出柱618上)。在实施例中，曝气歧管612、614能够移除地联接到基板610并且包括管道连接器(未示出)，其用于以上文描述的方式将一条或多条气体供应管线(未示出)连接到曝气歧管612、614。类似于上文描述的实施例，基板610可包括位于曝气歧管612、
614的中心的竖直延伸安装轴620，以用于接收生物反应器系统10的叶轮组件。此外，基板
610可包括孔口622或配件，其用于与排放管道流体联接，该排放管道用于排放或收获柔性袋20的内含物。

[0065] 如图8中所示出的，曝气歧管612、614可具有褶皱或链轮形状。特别地，在实施例中，外部曝气歧管612可具有大体上链轮形状的内周边，并且内部曝气歧管614可具有同样大体上链轮形状的外周边。内部曝气歧管614可定尺寸和定向成使得内部曝气歧管614的“齿”或峰624接收在外部曝气歧管612中的对应的凹部或凹槽626中。在实施例中，曝气歧管612、614的气体出口开口616可为相同或不同的尺寸。

[0066] 图9和图10图示根据本发明的另一个实施例的喷射器组件700的又一个实施例，该喷射器组件700具有基板710和以相对于基板710升高或竖直隔开的关系支承在基板上的多个曝气歧管。如该图中所示出的，曝气歧管可包括多个外部拱形曝气歧管712和多个内部拱形歧管714，内部拱形歧管714与外部曝气歧管712嵌套在一起，或者定位在外部曝气歧管712内侧的径向位置处。曝气歧管712、714各自包括至少一个气体出口开口716，其功能已经在上文中描述。曝气歧管712、716由多个柱或突起(未示出)支承在基板710上方的升高位置，同样如上文中所描述的。

[0067] 在实施例中，内部曝气歧管714和外部曝气歧管在支承板710上方升高基本上相同的距离。在另一个实施例中，如图9中最佳示出的，内部曝气歧管714定位成比外部曝气歧管712更靠近基板710的顶表面。在这方面，外部曝气歧管比内部曝气歧管在基板710上方升高的程度更大。这种构造允许内部曝气歧管714定位在接收在叶轮支承轴718上(经由毂744)的叶轮组件740的叶片下方，并允许来自内部曝气歧管714的气体通过叶轮组件740的叶片
742下方的内部曝气歧管714的气体出口开口716释放。如图10中所示出的，由于外部曝气歧管712定位在叶轮叶片的径向外侧，故来自外部曝气歧管712的气体可通过在叶轮组件740的叶片742外侧的径向位置处的外部曝气歧管712的气体出口开口716释放。

[0068] 虽然本发明的喷射器组件已经在上文中被描述为具有弧形或拱形并且以使得形成圆或弧的部分的方式布置的喷射器元件/曝气歧管，但是本发明在这方面并不局限于此。特别地，曝气歧管本身可具有任何期望的形状(例如，矩形、三角形、卵形等)，并且可布置成环形、圆形、矩形或任何多边形形状。在基板上的曝气歧管的其它布置也是可能的。例如，图
22图示具有曝气歧管752的喷射器组件750，曝气歧管752是大体上矩形形状的，并且能够移除地安装到基板754以形成大体上矩形的阵列。在任何实施例中，每个曝气歧管可分开地或单独地连接到一种或多种气体的供应源，使得多种气体可如期望的那样递送到每个曝气歧管区段。

[0069] 转到图23和图24，示出根据本发明的又一个实施例的喷射器组件760。然而，喷射器组件760包括具有毂(例如，磁性毂30)的基板762和从毂30径向地延伸的喷射器元件或曝气歧管764，而不是具有以与基板竖直隔开的关系安装的曝气歧管。虽然没有安装到基板762的平面部分，但是曝气歧管与基板竖直地隔开。曝气歧管764具有气体出口开口766、允许气体分散到柔性生物反应器袋20的内部中的孔或孔隙，如上文所描述的。曝气歧管764可能够移除地联接到毂30，然而在一些实施例中曝气歧管764可永久地附连到毂30。如图24中所示出的，并且如上文所讨论的，磁性毂30可包括磁体768，该磁体768与叶轮28的磁体770协作以旋转地驱动叶轮28。

[0070] 结合上文描述的实施例，通过提供包括从基板升高(或至少在器皿的底表面上方)的用于气体分布的曝气歧管的喷射器组件，喷射气体可输入到与叶轮紧密关联的生物反应器中，这提供更高效的气体分散，以便实现高的气体表面积和气泡尺寸分布。此外，因为曝气歧管能够移除地连接到基板，所以喷射器组件可能够通用地构造和调适以提供几乎任何期望的气体分布轮廓。特别地，本文中所描述的喷射器组件的模块化性质(即，基板和可移除的曝气歧管)允许喷射器组件的容易定制和形成，包括气体出口高度、气体出口开口位置、喷射“密度”等的定制。

[0071] 在上文描述的任何实施例中，曝气歧管的内部可被设计成用于诸如例如通过使用促进降低压力损失的歧管凹槽系统来优化流分布。在一些实施例中，包括曝气歧管的喷射器组件的多种构件可通过增材制造来制造，增材制造可用于提供从实心到具有并入的流体通道的多孔材料的过渡，以减少零件数量并易于组装。虽然上文描述的实施例公开了具有气体出口开口的中空曝气歧管，但是歧管也可由多孔玻璃料组成，其中用于气体释放的开口是多孔玻璃料中的孔隙。

[0072] 在实施例中，本文中所描述的喷射器的曝气歧管中的孔口、孔或孔隙的图案可为任何规则的几何图案或随机图案。在实施例中，曝气歧管中的一个或多个的孔口可布置成如下的图案：该图案构造成使得孔口、孔或孔隙之间的间距s大于由直径为d的孔口、孔或孔隙产生的气泡的直径。孔口、孔或孔隙之间的间距大于气泡直径有助于防止相邻气泡聚结，因为它防止气泡在喷射器元件/曝气歧管的表面处彼此接触。由特定直径的孔口、孔或孔隙产生的气泡的直径不仅取决于孔或孔隙的直径，而且还受到诸如构成喷射器的材料的表面能的因素的严重影响，并且还取决于在其中形成气泡的液体的物理和化学性质，因为这影响气泡表面的空气/液体界面的表面张力。

[0073] 参考图21，示出针对曝气歧管的表面中的开口、孔或孔隙的位置的几何图案的示例。如图21中所图示的，通过以等边三角形的图案布置孔，喷射器元件/曝气歧管(例如，曝气歧管112)中的孔(例如，孔224)的数量最大化，其中孔位于三角形的顶点处。该图案有时也被称为六边形图案。该图案使在具有特定表面积的喷射器元件中可形成的孔的数量最大化。在图21的等边三角形图案中，所有开口、孔或孔隙都在距相邻开口、孔或孔隙的相等距离处。在不脱离本发明的更广泛方面的情况下，也可使用其它几何图案，诸如简单的矩形网格。当孔或孔隙位于矩形网格的拐角处时，喷射器元件中的相邻孔则位于两个不同的距离(期望的水平和竖直距离以及在对角线上的较长距离)处。因此，对于相邻孔之间特定的期望最小间距，在对角线上的孔的间距将在大于期望最小距离的距离处。与针对更高效的等边三角形图案的情况相比，这样的矩形图案将造成在特定表面积的喷射器元件中的更少数量的孔。

[0074] 现在参考图11至图18，示出生物反应器/生物处理系统10的叶轮组件的多种构造。具体参考图11至图14，在一个实施例中，叶轮组件800包括毂810和从毂810径向地延伸的至少一个叶片812。毂810能够围绕延伸穿过毂810的中心的竖直轴线814旋转。在实施例中，毂
810可为磁性毂，其构造成由定位在柔性袋20和器皿12外部的磁性驱动系统或马达(例如，图2的马达34)驱动。

[0075] 虽然叶轮组件800在图11至图14中示出为具有三个叶片812，但是在不脱离本发明的更广泛的方面的情况下叶轮组件800可具有少于三个叶片(例如，一个叶片或两个叶片)或多于三个叶片。叶片812可围绕毂810彼此均等地隔开。例如，在叶轮组件800具有三个叶片812的情况下，叶片812可间隔开120°。叶片812各自包括第一基本上竖直的部分816和从第一部分816向上延伸的第二非竖直、非水平的成角度部分818。第一部分816和第二部分818示出为基本上是平面的，然而在一些实施例中设想叶片812的第一部分816和第二部分
818中的一个或两个可具有弯曲或弓形形状。如图13中最佳示出的，第二成角度部分818包括在叶片812的远端处的圆角部分820。半径822也形成在第一竖直部分816和第二成角度部分818之间的相交部处。

[0076] 具体参考图13和图14，叶轮组件800具有直径d，其被限定为从叶片尖端到叶片尖端的最长线性尺寸。在实施例中，叶轮的直径d可在从器皿12的内径的约1/4到约1/2的范围内。如该图中最佳示出的，第一竖直部分816和第二成角度部分在它们之间形成角度α。在实施例中，角度α在约100度到约180度之间。在实施例中，角度α为约135度，使得第二成角度部分从水平方向以约45度的向上角度延伸。

[0077] 如上文所提及的，叶轮组件800可与喷射器组件紧密关联地安置在柔性袋20的底部上。例如，叶轮组件800可连接到本文中公开的喷射器组件中的一个的基板，使得叶轮叶片812与喷射器组件的气体出口开口紧密关联。通过测试，已经显示，叶轮组件800的叶片812的竖直直部分816在破坏由喷射器组件输入到柔性袋20中的气泡方面特别高效，并且向生物反应器系统10递送高功率。另外，测试已经证明，叶片812的成角度部分818便于柔性袋
20的内含物的混合。因此，直的叶片部分和成角度的叶片部分的这种组合产生改进的气泡破碎和高效的气体分布(kLa)，并具有最佳的功率消耗(即，不需要更大的功率输入或在非常高的速度下搅拌，在非常高的速度下搅拌可引起剪切破坏并产生对细胞有害的涡流)。

[0078] 在这方面，叶轮组件800优化在气体喷射器处的整体混合和高效的气体分布，以提供高的氧传递速率和kLa值，这在强化细胞培养和/或微生物应用中是合乎期望的。与现有的系统和装置对比，叶轮组件800实现这种性能，同时保持相对低的轮廓(即，它保持底部驱动并紧靠袋20的底部，从而允许袋仍然容易地塌缩以用于储存和运输)。这种简单的设计还允许容易的用户安装和构造。特别地，在一些实施例中，叶轮组件800可以以上文中描述的方式快速且容易地定位在喷射器组件的基板的安装轴上。

[0079] 现在参考图15，图示根据本发明的另一个实施例的叶轮组件850。如该图中所示出的，叶轮组件850包括毂852和连接到毂852的至少一个叶片854。类似于图11至图14的实施例，毂852能够围绕延伸穿过毂852的中心的竖直轴线旋转。在实施例中，毂852可为磁性毂，其构造成由定位在柔性袋20和器皿12外部的磁性驱动系统或马达(例如，图2的马达34)驱动。在实施例中，毂852可形成为叶片854延伸到的大体上平坦的盘856(或者以其它方式与其集成)。

[0080] 叶片854基本上类似于图11至图14的叶轮组件800的叶片812，并且各自包括第一基本上竖直的部分858和从第一部分816向上延伸的第二非竖直、非水平的成角度部分860。第一部分858和第二部分860示出为基本上是平面的，然而在一些实施例中，设想叶片854的第一部分858和第二部分860中的一个或两个可具有弯曲或弓形形状。如图15中所示出的，在实施例中，第一竖直部分858从分布盘856向下延伸，而第二部分860从分布盘856以一定角度向上延伸。叶片854可终止于分布盘856的外周边处，或者可在一定程度上延伸超过这样的外周边，如图15中所示出的。

[0081] 现在转到图16，图示根据本发明的实施例的另一个叶轮组件870。叶轮组件870基本上类似于图15的叶轮组件850，其中相同的参考数字表示相同的零件。然而，如图16中所示出的，分布盘856可另外包括邻近每个叶片854(或其中的至少一些)的径向狭槽872。

[0082] 虽然图15和图16的叶轮组件850、870具有六个叶片，但是在不脱离本发明的更广泛方面的情况下叶轮组件可具有多于或少于六个叶片。在图15和图16的实施例中，叶片的竖直叶片部分提供高效的径向液体流，而成角度的叶片部分允许轴向流体流。此外，分布盘856用来在分散气泡之前捕获和富集来自喷射器组件的空气/气体气泡。如图16中所示出的，分布盘856中的狭槽872允许不同的气泡分布图案。这些叶轮组件设计提供氧气的适当混合和从气相到液相的质量传递，这对于例如用于生物制药制造的细胞培养是必不可少的(其中，在非常高的细胞浓度下，对氧气和均匀混合的需求非常高)。另外，本文中所示出的叶轮组件有效地分散来自喷射器的气泡并高效地混合，而不会以非常高的速度搅拌，以非常高的速度搅拌可引起剪切破坏并产生有害的涡流。

[0083] 现在转到图17，图示根据本发明的另一个实施例的叶轮组件900。叶轮组件900包括毂910和附接到毂并从毂910径向地向外延伸的多个叶片912、914。在实施例中，毂910是构造成由外部磁性驱动系统或马达驱动的磁性毂，如上文所讨论的。虽然图17图示具有六个叶片912、914的叶轮组件900，但是在不脱离本发明的更广泛方面的情况下叶轮组件可具有少于或多于六个叶片。

[0084] 在实施例中，一个或多个叶片912、914以偏离从叶轮轴线延伸的径向线的角度连接到毂910。例如，叶片912可相对于叶轮组件900的旋转方向916从延伸自叶轮轴线的径向线向前成角度，而叶片914可相对于叶轮组件900的旋转方向916从延伸自叶轮轴线的径向线向后成角度。如图17中所示出的，叶片可在向前成角度或向后成角度之间交替。在这样的实施方式中，与在不存在这样的成角度或倾斜的叶片的情况下叶片尖端之间的均匀距离相比，这种叶片构造造成叶片的尖端之间的更长和更短距离。例如，与在叶片沿着从毂910的中心延伸的径向线定向的情况下叶片尖端之间的距离相比，在向后成角度的叶片914的尖端和下一个相邻的向前成角度的叶片912(在叶轮组件900的旋转方向上移动)之间的距离d1增加。另外，与在叶片沿着从毂910的中心延伸的径向线定向的情况下叶片尖端之间的距离相比，在向前成角度的叶片912的尖端和下一个相邻的向后成角度的叶片914(在叶轮组件900的旋转方向上移动)之间的距离d2减小。在这方面，叶轮组件900在叶片的尖端之间具有交替的较长和较短的距离。

[0085] 叶轮组件的叶片912、914的这种倾斜构造在图18中更清楚地示出。如该图中所图示的，交替的叶片912相对于从叶轮组件900的中心轴线920延伸的真实径向线918以超前角β1定向。相比之下，交替的叶片914相对于从叶轮组件900的中心轴线920延伸的真实径向线918以滞后角β2定向。在实施例中，叶片912的超前角β1可等于叶片914的滞后角β2。例如，在实施例中，超前角β1和滞后角β2可在约5度和约30度之间。在另一个实施例中，超前角β1和滞后角β2可在约5度和约10度之间。在又一个实施例中，超前角β1和滞后角β2可为约7度。在其它实施例中，叶片912的超前角β1可不同于叶片914的滞后角β2。在又一些其它实施例中，叶片912中的一个或多个可具有与叶片912中的至少另一个不同的超前角β1。类似地，叶片
914中的一个或多个可具有与叶片914中的至少另一个不同的滞后角β2。设想具有超前角的叶片的数量可与具有滞后角的叶片的数量相同或不同。

[0086] 在操作中，相对于从中心轴线920延伸的真实径向线918以超前角定向的叶片912用来在箭头B的方向上将液体向内朝向毂910拉动，如图18中所示出的。相反，相对于从中心轴线920延伸的真实径向线918以滞后角定向的叶片914用来在箭头C的方向上将液体推离毂910，如图18中所示出的。因此，叶轮组件900可用于提高混合有效性，这可改进生物反应器系统10内的氧传递。设想本发明的叶片取向/倾斜方面可与本领域中已知的现有叶片几何结构/形状/构造结合来采用，以提高叶轮混合能力。

[0087] 参考图19，图示根据本发明的另一个实施例的叶轮组件。叶轮组件1000包括毂1010和安装到毂1010的多个叶片1012。虽然图19的叶轮组件1000具有三个叶片1012，但是在不脱离本发明的更广泛方面的情况下可采用少于或多于三个叶片。在实施例中，叶轮组件1000是具有弓形或弯曲叶片1012的船用型叶轮。如图19中所图示的，在实施例中，叶片
1012中的一个或多个包括多个狭槽1014。在实施例中，狭槽1014是大体上竖直延伸的狭槽，并且定位在叶片1012上的如下的位置处：该位置与喷射器组件上喷射气体被释放到柔性袋
20中的位置在竖直方向上大体上对齐。在实施例中，狭槽1014形成在叶片1012的前边缘或前缘上。

[0088] 在使用中，叶轮组件1000可安装到喷射器组件的安装轴，如上文所讨论的。如上文所指示的，狭槽1014定位成使得当叶片1012旋转时狭槽1014紧靠地经过喷射器组件中的气体出口开口。

[0089] 参考图20，图示类似的叶轮组件1100。然而，不是在叶片1012的前边缘中具有狭槽，而是在叶片1012的前缘中可形成凹陷、孔或孔口1110的阵列。类似于图19的实施例，孔口1110设置在大体上对应于喷射器组件的气体出口开口的其上设置叶轮组件1100的位置的位置处。

[0090] 设想狭槽或孔口可与用于生物反应器系统的任何现有叶轮设计或构造以及本文中所描述的叶轮组件构造集成在一起。通过利用具有紧靠地经过喷射器组件的气体出口开口的在叶片的区域中的狭槽或孔口的叶轮，叶轮的叶片和柔性袋20内的流体之间的界面接触可增加。因此，叶轮组件1000、1100提供在气体喷射器处更高效的气体分布，以提供增强细胞培养所期望的高氧传递速率和kLa值，而不增加对叶轮驱动系统的功率需求。

[0091] 本文中公开的叶轮组件和喷射器组件的实施例提供增加生物反应器系统的kLa(即，实现更高效的气体分布)的多种手段以支持强化细胞培养和/或微生物应用。设想本文中公开的叶轮组件可与任何现有的喷射器组件结合利用。类似地，本文中公开的喷射器组件可与许多现有的叶轮组件结合利用。更进一步地，设想本文中公开的任何叶轮组件可与本文中也公开的任何喷射器组件结合利用，以提供改进的整体混合和高效的气体分散两者。在这方面，本发明的叶轮组件和喷射器组件两者的构造便于简单的用户操纵或组合式叶轮和喷射器组件的构造。特别地，本发明的叶轮和/或喷射器组件可容易地操纵(例如，通过互换喷射器上的曝气歧管和/或将不同的叶轮连接到喷射器基板)，以实现几乎任何水平的所期望的整体混合或气体分散，这取决于在生物处理系统10内执行的特定细胞培养或生物处理操作。

[0092] 除了上文描述的叶轮和喷射器组件之外，本发明进一步提供了多种喷射器组件构造，其提供优于现有喷射器装置的额外操作优点。例如，图25图示喷射器组件800，其以类似于现有钻孔喷射器的方式向生物反应器器皿提供喷射气体，但是其有利地抑制或防止液体从生物反应器器皿回流到喷射气体供应管线中(包括在低流速或零流速下)。

[0093] 如图25中所示出的，喷射器组件800包括具有形成入口的一个或多个管连接器804的外壳，该入口构造成用于与气体供应管线(未示出)配合连接，从而使得来自供应源的喷射气体能够被递送到外壳802。在实施例中，管连接器802是软管倒钩连接器，然而在不脱离本发明的更广泛方面的情况下也可利用本领域中已知的其它连接器类型。外壳802可采用本领域中大体上已知的任何形状，诸如圆形。喷射器组件800进一步包括：第一层或部段806，其具有第一尺寸的多个孔隙808并安装在外壳802内；和第二层或部段810，其安装在外壳内并设置在第一层806上方并与第一层形成夹层，并且具有第二尺寸的多个孔隙、孔口或开口812。第二层810中的开口812的尺寸大于第一层806中的开口或孔隙808的尺寸，如下文中所描述的。

[0094] 在实施例中，第一层或部段806由疏水材料形成，并且可为例如诸如多孔玻璃料的烧结部分。在实施例中，第一层806可由多种疏水材料形成，多种疏水材料诸如包括例如聚乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚丙烯、碳氟化合物等的聚合物材料，并且可在其中经由本领域中已知的任何手段形成孔隙。不管所利用的特定材料和制造方法如何，第一层806的孔隙808的尺寸都使得第一层806是水不可透过且气体可透过的，这意味着水被阻止穿过第一层
806，但是气体(例如，氧气或二氧化碳)被允许经由孔隙808穿过第一层806。在实施例中，第一层806中的孔隙808的尺寸在约2微米和约20微米之间。在实施例中，第一层806由疏水材料形成，并且具有三维互连的孔隙结构，使得气体被允许线性地和/或以之字形或横向方式穿过互连的孔隙，以便从第一层806的底部进入并从第一层806的顶部离开。

[0095] 如上文所描述的，第二层或部段810具有允许气体通过的尺寸的开口812(并且在一些实施例中，其可同样允许水穿过其中)。在实施例中，第二部段810可采取钻孔宏观喷射器的形式，其具有通过第二部段810的在尺寸/直径上单分散的多个分立孔。在实施例中，第二层中的开口812的尺寸在直径上在约100微米和约500微米之间。

[0096] 在操作中，喷射器组件800以本领域中迄今已知的方式放置在生物反应器器皿内部，例如生物反应器/生物处理系统10的柔性袋20内部。然后，如本领域中已知的，可在柔性袋20内执行多种生物处理或细胞培养操作。喷射气体814通过连接器804供应到外壳802，并穿过多孔的第一层806，并且随后穿过第二层810中的开口812，在此形成所期望尺寸的气泡816并使其分散到柔性袋20的内部820内的液体中。第二层810中的开口812的尺寸和气体的流速被选择成以便产生所期望尺寸的气泡816(诸如例如以提供通过袋的内部820中的液体的标称气体流，从而控制二氧化碳的分压)。典型地，这样的钻孔宏观喷射器中的开口的尺寸使得来自袋的内部的液体可泄漏超出喷射器并进入气体供应管线，特别是在低气体流速下或在喷射停止时。然而，在第二层或部段810下方的疏水第一层806的存在防止液体泄漏经过第一层806(同时允许喷射气体在喷射期间从外壳802进入袋的内部820)。

[0097] 因此，本发明的喷射器800允许形成现有钻孔宏观喷射器典型的所期望尺寸的气泡，但是也抑制或防止液体从处理容积回流到喷射气体供应或递送管线中。设想这样的夹层喷射器构造可并入到本文中描述的任何喷射器构造(并且如在例如图3至图10中示出的)中。

[0098] 现在转到图26和图27，图示根据本发明的另一个实施例的喷射器组件850。喷射器组件850实现在细胞培养过程期间选择性地调节喷射气体气泡的直径和/或分布，如下文中所描述的。如该图中所示出的，喷射器组件850包括基层852、设置在基层上方的介电层854和设置在介电层854上方的顶层856。在实施例中，顶层856由疏水材料形成。至少一个开口858延伸穿过至少顶层856，并且与用于将喷射气体递送到生物处理器皿(例如，柔性袋20)的内部880的喷射气体的供应源流体连通。如图26中所图示的，开口858可延伸穿过层中的每个(例如，从基层852的底表面到疏水层856的上表面861)。虽然图26和图27图示单个开口
858，但是喷射器组件850可包括在喷射器组件的整个表面区域上排列的多个开口。在实施例中，(多个)开口858的直径可在约50微米到约3毫米之间(取决于特定的应用/目的，诸如氧传递或二氧化碳清除)。

[0099] 在实施例中，层852、854、856可被夹在一起，并且安装或接收在喷射器外壳(未示出)内，该喷射器外壳具有用于选择性连接到喷射气体的供应源的管连接器。例如，外壳和管连接器可构造成类似于图25的喷射器组件中所示出的那些。

[0100] 如图26中进一步示出的，喷射器组件850进一步包括与介电层854接触的多个电极860，其与(多个)开口858紧密关联或环绕(多个)开口858。在实施例中，电极860夹在基层
852和介电层854之间。电极860与用于激励电极的电压源电连通，如下文中所讨论的。

[0101] 设想电极860可采取几种形式并采用不同的形状。例如，在一个实施例中，电极860可排列成位于开口858周围的两个或更多个同心环。在实施例中，可存在紧密地环绕每个开口的同心环，其中较大的公共平面环绕喷射器的表面上的所有同心环。环绕开口的环可具有更复杂的形状，诸如具有在环之间延伸的交错指状物的同心环。在实施例中，电极到电极的间距可小到例如50μm。

[0102] 在一些实施例中，最靠近开口858的电极860可与开口接触或者在开口的50μm内。最靠近开口的电极可与开口接触，使得它是开口的部分，并且采取镀通孔的形式。

[0103] 在实施例中，基层852可由例如聚酰亚胺(Kapton)、玻璃环氧树脂和/或电子工业中常用的陶瓷材料(诸如二氧化硅(SiO2))形成。在产品接触可能发生的任何区域中，生物相容性可疑/未经验证的任何基层材料都可封装/涂覆在诸如聚二甲基硅氧烷(PDMS)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、聚偏二氯乙烯(PVDC)的其它生物相容性材料中。与生物反应器袋内部的流体接触的电极可镀金，这将使它们生物相容。在其中基层是聚酰亚胺或玻璃环氧树脂的实施例中，印刷电路板制造技术于是可用于构造喷射器组件850(例如，旋涂后烘干可用于将疏水层覆盖在其它两层上)。

[0104] 在操作中，喷射器组件850以本领域中迄今已知的方式放置在生物反应器器皿内部，例如生物反应器/生物处理系统10的柔性袋20内部。然后，如本领域中已知的，可在柔性袋20内执行多种生物处理或细胞培养操作。当被供应到外壳(未示出)时，喷射气体穿过喷射器组件850中的开口858，最初在顶层856的暴露上表面861上形成气泡，例如气泡862。气泡858随后从顶层856的上表面861释放，并进入生物反应器器皿内的液体。

[0105] 气泡862与顶层856的上表面861形成的接触角是控制气泡如何形成以及因此在它从上表面861分离之前它生长到多大的管控因素之一。在实施例中，电压被施加到电极860，这改变了(多个)气泡862和上表面861之间的接触角。因此，将电压施加到环绕(多个)开口858的电极860允许气泡的直径/尺寸变化。这在图27中图示，由此通过施加电压V激励电极
860改变了气泡与顶层856的上表面861的接触角。结果，形成了具有较大直径的气泡866。

[0106] 因此，本发明的喷射器组件850允许通过改变施加到电极的电压来选择性地改变气泡直径，而与(多个)开口858的直径无关(即，甚至在固定的开口直径的情况下)。这允许由喷射器组件850产生的喷射气体气泡直径分布如需要的那样被连续地调节，以匹配例如在生物反应器运行期间的氧质量传递需求和/或二氧化碳清除需求。

[0107] 喷射器组件850的操作原理类似于目前用于操纵微流体装置中的流体的电介质上电润湿(EWOD)技术。目前，在许多生物处理领域中(包括制药工业中)使用的喷射器在喷射器元件中使用固定直径的圆形孔隙/孔。然而，设想本文中所描述的EWOD技术可与不同的孔隙/开口几何形状(诸如具有叶状横截面的孔)和互补的电极几何形状/图案结合来利用，以实现气泡直径的甚至更大或更精确的控制。

[0108] 在实施例中，喷射器组件850可包括与分立组(或单个)的喷射气体孔隙/开口相关联的多种电极阵列。电极阵列可能够各自由控制器900或微处理器单独地控制，即每个电极阵列可以以电子方式动态地寻址。这允许单独孔隙/开口或孔隙/开口组被差异化地激活，从而允许单个喷射器元件或组件上的单独孔隙/开口的截面或图案如期望的那样被调节以产生不同的气泡直径分布。

[0109] 控制横跨整个喷射器组件的气泡直径并且甚至相对于喷射器组件的其它分立区域在横跨喷射器组件的某些分立区域处改变气泡直径的能力提供了比现有装置和特别地具有固定孔/开口尺寸的喷射器装置迄今为止可能提供的更宽范围的操作有效性。选择性地改变喷射气体的气泡直径的能力允许产生具有例如在细胞培养过程开始时高效的直径的气泡，并且当细胞密度低时不会引起过度起泡，并且允许在过程中间实时地选择性调节，以产生具有当细胞密度较高时更高效的不同直径的气泡。在一些实施例中，气泡直径可以以本文中所描述的方式结合改变叶轮速度来调节，以在生物处理操作期间提供更好和更高效的质量传递控制。

[0110] 设想图26和图27中所示出的喷射器构造可并入到本文中所描述的任何喷射器构造(并且如例如图3至图10中所示出的)中。

[0111] 在实施例中，提供了一种用于生物处理系统的喷射器组件。该喷射器组件包括：第一层，其具有第一尺寸的多个孔隙；和第二层，其设置在第一层上方并具有第二尺寸的多个孔，第二尺寸大于第一尺寸。第一层的孔隙和第二层的孔允许喷射气体穿过第一层和第二层。在实施例中，第一尺寸足以允许气体穿过第一层，并抑制水穿过第一层。在实施例中，第一层由烧结的疏水材料形成。在实施例中，第二层构造为钻孔喷射元件。在实施例中，第一尺寸在约2和约20微米之间。在实施例中，第二尺寸在约100和约500微米之间。在实施例中，喷射器组件还包括接收第一层和第二层的外壳，该外壳构造成接收来自供应源的喷射气体，其中，供应到外壳的喷射气体被允许通过第一层和第二层而进入生物处理器皿，并且其中，第一层的第一孔隙尺寸使得水不被允许从生物处理器皿经过第一层。在实施例中，第一层是气体可透过且水不可透过的。在实施例中，第二层是气体和水可透过的。

[0112] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种生物处理系统。该生物处理系统包括器皿、能够定位在器皿内的柔性生物处理袋和定位在柔性生物处理袋的底部处的喷射器组件。喷射器组件包括：第一层，其具有第一尺寸的多个孔隙；和第二层，其设置在第一层上方并具有第二尺寸的多个孔，第二尺寸大于第一尺寸，其中，第一层的孔隙和第二层的孔允许喷射气体穿过第一层和第二层。在实施例中，第一层是气体可透过且水不可透过的。在实施例中，第二层是气体和水可透过的。在实施例中，第一层由烧结的疏水材料形成。在实施例中，第二层构造为钻孔喷射元件。

[0113] 在本发明的又一个实施例中，提供了一种喷射器组件。该喷射器组件包括：基层；介电层，其设置在基层上方；顶层，其设置在介电层上方，顶层具有上表面；至少一个电极，其与介电层接触；和至少一个喷射气体开口，其至少在疏水层中，以用于便于在顶层的上表面上形成喷射气体的气泡，以用于将喷射气体引入到生物反应器器皿中。在实施例中，顶层由疏水材料形成。在实施例中，至少一个电极电联接到电压源，其中，电压源是可控的，以将电压供应到至少一个电极，并且其中，调节供应到至少一个电极的电压改变在顶层的上表面上形成的气泡的直径。在实施例中，至少一个开口是多个开口，其包括至少开口的第一阵列和开口的第二阵列，并且至少一个电极是多个电极，其包括至少与开口的第一阵列相关联的电极的第一阵列和与开口的第二阵列相关联的电极的第二阵列。在实施例中，至少一个电极夹在基层和介电层之间。

[0114] 在又一个实施例中，提供了一种生物处理系统。该系统包括器皿、能够定位在器皿内的柔性生物处理袋和定位在柔性生物处理袋的底部处的喷射器组件。该喷射器组件包括：基层；介电层，其设置在基层上方；顶层，其设置在介电层上方，顶层具有上表面；至少一个电极，其与介电层接触；和至少一个喷射气体开口，其至少在疏水层中，以用于便于在顶层的上表面上形成喷射气体的气泡，以用于将喷射气体引入到生物反应器器皿中。在实施例中，顶层由疏水材料形成。在实施例中，至少一个电极电联接到电压源，其中，电压源是可控的，以将电压供应到至少一个电极，并且其中，调节供应到至少一个电极的电压改变在顶层的上表面上形成的气泡的直径。在实施例中，至少一个电极夹在基层和介电层之间。

[0115] 在又一个实施例中，提供了一种用于生物处理的方法。该方法包括以下步骤：将喷射器组件定位在生物反应器器皿中，喷射器组件具有基层、设置在基层上方的介电层、设置在介电层上方的顶层(顶层具有上表面)、与介电层接触的至少一个电极、以及至少一个喷射气体开口，其至少在疏水层中，以用于便于在顶层的上表面上形成喷射气体气泡，以用于将喷射气体引入到生物反应器器皿中；将至少一个电极电连接到电压源；以及调节供应到至少一个电极的电压以调节在顶层的上表面上形成的气泡的直径。在实施例中，该方法进一步包括将喷射器组件流体连接到喷射气体的供应源。在实施例中，该方法进一步包括：将喷射气体供应到喷射器组件，以在顶层的上表面上形成具有第一直径的第一气泡；和调节供应到至少一个电极的电压，以在顶层的上表面上产生具有第二直径的第二气泡，其中，第一直径不同于第二直径。在实施例中，至少一个开口是多个开口，其包括至少开口的第一阵列和开口的第二阵列，并且至少一个电极是多个电极，其包括至少与开口的第一阵列相关联的电极的第一阵列和与开口的第二阵列相关联的电极的第二阵列。该方法可进一步包括：将第一电压供应到电极的第一阵列以产生具有第一直径的多个气泡；和将不同于第一电压的第二电压供应到电极的第二阵列以产生具有不同于第一直径的第二直径的多个气泡。

[0116] 如本文中所使用的，以单数形式叙述且以词语“一”或“一种”开头的元件或步骤应当被理解为不排除多个所述元件或步骤，除非明确地陈述这样的排除。此外，对本发明的“一个实施例”的引用不旨在被解释为排除也将所叙述的特征并入的额外的实施例的存在。此外，除非明确地相反地陈述，否则“包含”、“包括”或“具有”具有特定性质的一个元件或多个元件的实施例可包括不具有该性质的额外的这样的元件。

[0117] 本书面描述使用示例来公开本发明的若干实施例(包括最佳模式)，并且还使本领域普通技术人员能够实践本发明的实施例(包括制作和使用任何装置或系统以及执行任何并入的方法)。本发明的可专利性范围由权利要求书限定，并且可包括本领域普通技术人员所想到的其它示例。如果这样的其它示例具有不异于权利要求书的字面语言的结构元件，或如果这样的其它示例包括与权利要求书的字面语言无实质性差异的等同的结构元件，则这样的其它示例旨在处于权利要求书的范围内。