技术领域
[0001] 本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种高收率制备N‑苄基羟胺盐酸盐的方法。
相关背景技术
[0002] N‑苄基羟胺盐酸盐作为一种重要的有机合成中间体在硝酮化学中发挥了重要的作用。其与醛酮缩合或与C‑C三键加成反应生成N‑苄基硝酮。所得的硝酮发生1，3‑环加成反应是构建异噁唑啉的有效方法。这一方法经常用于合成具有生物活性的化合物，在药物合成中发挥着独特的作用。例如，新型抗血小板药物替卡格雷的一种合成方法中就用到了这一高效的合成方法来构建其关键中间体。
[0003] CN101429136A通过用安息香醛和盐酸羟胺经肟化反应得到苯甲醛肟，再用NaBH3CN还原得到N‑苄基羟胺，最后通入HCl气体提纯得到产品。这种方法需要用到价格昂贵的NaBH3CN作为还原剂。
[0004]
[0005] CN104529814A以二苄胺作起始原料，用双氧水氧化得到C‑苯基‑N‑苄基硝酮，再用盐酸羟胺反应得到产品。其收率为粗品收率，实施例1和实施例2的两步总收率61.7％，实施例3和实施例4的两步总收率67.6％。
[0006]
具体实施方式
[0061] 以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0062] 以下实施例中，N‑苄基羟胺盐酸盐的纯度及含量测定方法：
[0063] (1)仪器试剂：UHPLC3000，色谱柱，磷酸二氢钾，磷酸，乙腈，水
[0064] (2)色谱条件
[0065] 色谱柱：Hypersil C6H5 4.6*200mm 5um
[0066] 流动相A：10mmol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调PH至3.6，过滤
[0067] 流动相B：乙腈
[0068] 流速：1.0ml/min柱温：35℃检测器：210nm
[0069] 洗脱梯度：
[0070]
[0071] (3)纯度配样方法：取适量样品，用甲醇或20％乙腈制成2.5mg/ml的溶液，进样1ul。
[0072] (4)含量配样方法：取25mg样品于10ml容量瓶，用甲醇或20％乙腈溶解定容，进样1ul。
[0073] 计算公式：
[0074] (5)母液含量配样方法：取2g样品于10ml容量瓶，用甲醇或20％乙腈溶解定容，进样1ul。
[0075] 计算公式：
[0076] 实施例1
[0077] 以二苄胺为起始原料，使用乙二醇作溶剂，加入钨酸钠作催化剂，然后滴加双氧水反应，得到C‑苯基‑N‑苄基硝酮粗品，粗品再与NaClO水溶液反应，将中间态N,N‑二苄基羟胺进一步反应成C‑苯基‑N‑苄基硝酮，浓缩二氯甲烷，浓缩底物加入EtOH/MTBE混合溶剂溶解，加入盐酸羟胺反应，离心得到N‑苄基羟胺盐酸盐粗品，粗品用二氯甲烷打浆，即可得到较高纯度和良好收率的N‑苄基羟胺盐酸盐。反应路线如下：
[0078]
[0079] 第一步：C‑苯基‑N‑苄基硝酮的合成
[0080]
[0081] 取10L三口瓶，装上温度计，滴液漏斗，机械搅拌。加入二苄胺(500g，2.53mol)，加入乙二醇(2227.6g，35.89mol)，加入二水合钨酸钠(16.7g，0.05mol)，开启搅拌，降温至0℃。控温0℃滴加双氧水(质量分数27.5％，689.8g，5.57mol)，滴加毕，0℃保温反应2小时，升温至25℃，保温反应12小时，二苄胺控制≤1.0％。控温25℃，滴加水(4500g，250.02mol)，滴加毕，降温至0℃，保温析晶1小时，过滤，滤饼用0℃冷水洗涤，得到C‑苯基‑N‑苄基硝酮粗品。另取5L三口瓶，装上温度计，机械搅拌。加入C‑苯基‑N‑苄基硝酮粗品，加入二氯甲烷(1657.4g，19.51mol)，加入次氯酸钠水溶液(有效氯11.57％，1112.0g，3.62mol)，25保温反应7小时，中间态N,N‑二苄基羟胺控制≤1.0％，静置分相，水相用二氯甲烷(828.7g，9.76mol)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到C‑苯基‑N‑苄基硝酮粗品(535.7g，含量98.0％，2.46mol)，收率97.3％，纯度98.02％。
[0082] 如图1所示，C‑苯基‑N‑苄基硝酮:1HNMR(500MHz,CDCl3,ppm):5.06(s,2H),7.39～7.43(m,7H),7.48～7.49(m,2H),8.20～8.22(m,2H).
[0083] 第二步：N‑苄基羟胺盐酸盐的合成
[0084]
[0085] 取5L三口瓶，装上温度计，机械搅拌。加入C‑苯基‑N‑苄基硝酮(535.7g，含量98.0％，2.46mol)，加入乙醇(197.3g，4.28mol)，加入甲基叔丁基醚(1849.9g，20.98mol)，升温至35℃，搅拌溶解后，加入盐酸羟胺(182.9g，2.63mol)，35℃保温反应3小时，C‑苯基‑N苄基硝酮控制≤2.0％。降温至0℃，保温析晶2小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得到N‑苄基羟胺盐酸盐粗品。另取2L三口瓶，装上温度计，机械搅拌。加入N‑苄基羟胺盐酸盐粗品，加入二氯甲烷(2195.6g，25.85mol)，25℃保温打浆2小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，烘干，得到N‑苄基羟胺盐酸盐(343.2g，2.15mol)，收率87.3％，纯度99.53％。
[0086] 如图2所示，N‑苄基羟胺盐酸盐:1HNMR(500MHz,D2O,ppm):4.24(s,2H),7.31(s,2H)。
[0087] 以上对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。
