肟衍生物的氢化方法 [0001] 本发明涉及一种用于肟的铱催化氢化的新颖方法。本发明还涉及用于肟的铱催化氢化的新颖铱催化剂，和这些催化剂的制备方法。本发明进一步涉及这些新颖铱催化剂在其他不饱和底物的离子氢化中的用途。 [0002] 肟和肟醚还原成相应的羟胺衍生物在许多有机合成中是有用的步骤； [0003] [0004] 在WO 13/127764中描述了使用氰基硼氢化钠或硼烷络合物(如三甲胺硼烷络合 物)还原肟和肟醚。硼烷还原法的主要缺点是还原剂的成本高，所述方法的低原子经济性导致形成化学计量的废物和氰基硼氢化物的毒性。在许多情况下硼烷肟还原会过度还原成相应的伯胺(《化学会志柏尔金汇刊第I辑》(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I)，1985，2039)。 [0005] WO 13/127764披露了在铂‑碳催化剂和强酸(如硫酸或盐酸)的存在下，肟和肟醚非均相氢化成羟胺。该方法的主要缺点是苛刻的反应条件和有限的范围，例如，底物上其他容易还原的官能团(如硝基或烯基)是不耐受的。在某些情况下，非均相肟到羟胺的氢化会经受过度还原成相应的伯胺和催化剂中毒。 [0006] 肟和肟醚均相氢化成羟胺的报道很少。肟的过渡金属催化的氢化通常受到过度还原成相应的伯胺和低催化效率的困扰(钴催化剂‑Bull.Chem.Soc.Jpn.[日本化学学会通 报]1963，36，763；钌催化‑Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称性]1992，3，1283；铑催化‑J.Chem.Soc.Chem.Commun.[化学学会化学通讯杂志]1995，1767；Org.Lett.[有机化学杂志]2013，15，484；Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称性]2016，27，268；铱催化‑Synth.Commun.[合成通讯]2001，31，2767)。 [0007] EP1862446披露了使用60巴的氢、双(1,5‑环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐和(R)‑1‑[(S)‑2‑二苯基膦二茂铁基]乙基二叔丁膦的组合的3‑甲氧基亚氨基丁酸乙酯衍生物的均相铱催化的氢化。然而,在实践中该方法限于3‑酮酯的肟的范围。这种底物互变异构为2,3‑不饱和酯，因此所述肟氢化反应其实是碳‑碳双键还原。 [0008] Angew.Chem.Int.Ed.[德国应用化学]2014，53，13278和Chem.Eur.J.[欧洲化学杂志]2015，21，17583披露了使用三(五氟苯基)硼烷催化剂肟衍生物的均相氢化，然而，该方法限于带有大体积氧取代基(叔丁基或Si[(CH3)2CH]3)的肟醚，并且使用相对苛刻的反应条件(5％催化剂，60‑100巴H2)。 [0009] Org.Biomol.Chem[有机与生物分子化学]2013，11，6934和相关专利申请WO 13/ 153407和WO 13/153408披露了用于通过相应的亚胺还原胺化酮和醛的某些环戊二烯基铱 催化剂。然而，已经发现所披露的催化剂对于肟的还原是低效的。 [0010] 我们现在已经发现，通过使用某些选定的铱催化剂，可以在相对温和的条件下使用氢气还原肟。 [0011] 根据本发明，提供了一种通过在具有式(IIIa)或式(IIIb)的铱催化剂和酸的存在下使肟(I)与氢反应，氢化具有式(I)的肟以生产具有式(II)的羟胺盐的方法； [0012] [0013] [0014] 其中R1、R2和R3各自独立地是氢、C1‑C8烷基、C1‑C8羟烷基、C1‑C8氰基烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C8烷基、二(C1‑C6烷氧基)C1‑C8烷基、C1‑C8卤代烷基、C2‑C6烯基、C3‑C8环烷基、苯基、苯基C1‑C3烷基或杂芳基，并且其中所述环烷基和苯基部分各自任选地被1至5个选自羟基、卤素、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、苯基、杂芳基、C1‑C6烷氧羰基、酰氨基、酰胺基、氰基、硝基以及C2‑C6烯基的基团取代；或者 [0015] R1和R2连同与其所附接的碳原子可以形成4至8元饱和环烷基或杂环基环，其中所述杂环部分是包含1、2或3个杂原子的非芳香族单环，其中所述杂原子独立地选自N、O和S。 [0016] 优选地，R1、R2和R3各自独立地是氢、C1‑C4烷基、C1‑C4羟烷基、C1‑C4氰基烷基、C1‑C3烷氧基C1‑C4烷基、二(C1‑C3烷氧基)C1‑C4烷基、C1‑C4卤代烷基、C2‑C3烯基、C3‑C6环烷基、苯基、苯基C1‑C2烷基或杂芳基，并且其中所述环烷基和苯基部分各自任选地被1、2或3个选自羟基、卤素、C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C3卤代烷基、C1‑C3烷氧基、苯基、杂芳基、C1‑C3烷氧羰基、酰氨基、酰胺基、氰基、硝基以及C2‑C3烯基的基团取代；或者 [0017] R1和R2连同与其所连接的碳原子可以形成4至6元饱和环烷基或杂环基环，其中所述杂环部分是包含1、2或3个杂原子的非芳香族单环，其中所述杂原子独立地选自N、O和S。 [0018] 更优选地，R1、R2和R3各自独立地是氢、C1‑C4烷基、C1‑C4羟烷基、C1‑C3烷氧基C1‑C4烷基、二(C1‑C3烷氧基)C1‑C4烷基、C1‑C4卤代烷基、C2‑C3烯基、苯基和苯基C1‑C2烷基，并且其中所述苯基部分可以任选地被选自卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基、C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氧基羰基、羟基和硝基，优选地被氯、甲基、甲氧基、甲氧羰基和硝基的1、2或3个基团取代。 [0019] 在一组实施例中，R1表示叔丁基、甲氧羰基、1,1‑二甲氧基甲基、环丙基、苯基或苄基，其中每个苯基或苄基部分的芳香族环任选地被独立地选自氯、甲基、甲氧基、甲氧羰基和硝基的1、2或3个基团取代； [0020] R2表示氢、甲基或乙基；并且 [0021] R3表示氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基或苄基。 [0022] 在另一组实施例中，R1表示叔丁基、甲氧羰基、1,1‑二甲氧基甲基、环丙基、2‑甲基苯基、2‑氯苯基、4‑硝基苯基、4‑甲氧基苯基、2‑溴苄基、4‑甲氧基苄基或2,4,6‑三氯苄基； [0023] R2表示氢、甲基或乙基；并且 [0024] R3表示氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基或苄基。 [0025] 在一组实施例中，R1表示苯基或苄基，其中每个苯基或苄基部分的芳香族环任选地被独立地选自氯、甲基、甲氧基、甲氧羰基或硝基的1、2或3个基团取代； [0026] R2表示氢或甲基；并且 [0027] R3表示氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基或苄基。 [0028] 在最优选的实施例中，具有式(II)的羟胺是N‑甲氧基‑1‑(2,4,6‑三氯苯基)丙烷‑ 2‑胺(II‑1)。 [0029] R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或C1‑C3烷基。优选地，R6、R7、R8、R9和R10各自独立 6 7 8 9 10 地是氢或甲基，更优选地，R、R、R、R和R 各自表示甲基。 [0030] 表示包含至少一个与铱配位的碳原子和至少一个与铱配位的氮原子的二 齿螯合配体。许多金属螯合配体是本领域技术人员已知的，并且将适用于本发明。特别合适的二齿螯合配体是那些配位氮与碳原子之间具有1,4‑关系的配体，优选地，那些配位碳原子形成苯环一部分的配体，其中所述苯环在邻位被取代。 [0031] 优选的二齿螯合C,N配体是具有结构(IV)、(IVa)或(IVb)的配体： [0032] [0033] 其中R11A、R11B、R11C、R11D、R11E、R13A、R13B、R13C和R13D各自独立地是氢、卤素、C1‑C8烷基、C1‑C8烷氧基、C1‑C8卤代烷基、C1‑C8卤代烷氧基、羟基C1‑C8烷氧基、C1‑C8烷氧基C1‑C6烷氧基、C1‑C8烷氧基羰基、C1‑C8烷氧基羰基C1‑C6烷氧基、C1‑C8烷基羰基C1‑C6烷氧基、苯氧基或硝基； [0034] R12是氢、C1‑C8烷基或苯基；并且其中每个苯基部分任选地被1至5个选自C1‑C8烷基和C1‑C8烷氧基的基团取代；或者 [0035] 其中所述二齿螯合配体是(IVa)或(IVb)，R11A和R13D连同与其所附接的碳原子可以 11A 13D 形成5或6元不饱和环，优选地R 和R 连同与其所附接的碳原子可以形成6元不饱和环；或者 [0036] R12和R13D连同与其所附接的碳原子可以形成5至8元部分饱和或不饱和环烷基或杂环基环，其中所述杂环基部分是包含1或2个杂原子的非芳香族环,并且其中所述杂原子独 12 13D 立地选自N、O和S。在一个实施例中，R 和R 连同与其所附接的碳原子可以形成6至8元部分饱和或不饱和的环烷基或杂环基环,其中所述杂环部分是包含1或2个杂原子的非芳香族 环，其中所述杂原子独立地选自N、O和S。 [0037] 优选地，R11A、R11B、R11C、R11D、R11E、R13A、R13B、R13C和R13D各自独立地是氢、卤素、C1‑C3烷氧基、羟基C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氧基C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氧基羰基C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基或硝基，并且R12是氢、C1‑C3烷基或苯基；并且其中每个苯基部分任选地被1至3 11A 11B 11C 11D 11E 13A 13B 个选自C1‑C3烷基和C1‑C3烷氧基的基团取代；更优选地，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、 13C 13D R 和R 各自独立地是氢、卤素、C1‑C3烷氧基、羟基C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氧基C1‑C3烷氧基或 12 C1‑C3烷氧基羰基C1‑C3烷氧基，并且R 是氢、C1‑C3烷基或苯基；并且其中每个苯基部分任选地被1至3个选自C1‑C3烷基和C1‑C3烷氧基的基团取代；或者 [0038] 其中所述二齿螯合配体是(IVa)或(IVb)，R11A和R13D连同与其所附接的碳原子可以形成5元或6元不饱和环，优选6元不饱和环；或者 [0039] R12和R13D连同与其所附接的碳原子可以形成5至7元，优选6或7元，部分饱和的环烷 12 基或杂环基环，其中所述杂环部分是包含一个O原子的非芳香族环。在一个实施例中，R 和 13D R 连同与其所附接的碳原子可以形成5或6元部分饱和环烷基或杂环基环，其中所述杂环 部分是包含一个O原子的非芳香族环。 [0040] 更优选地，R11A、R11B、R11C、R11D、R11E、R13A、R13B、R13C和R13D各自独立地是氢、甲基、甲氧基、乙氧基、2‑羟基乙氧基、2‑甲氧基乙氧基、甲氧羰基‑甲氧基、异丙氧羰基‑甲氧基或硝 12 基，并且R 是氢、甲基或苯基；并且其中每个苯基部分任选地被单个甲氧基基团取代；更优 11A 11B 11C 11D 11E 13A 13B 13C 13D 选地，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立地是氢、甲基、甲氧基、乙氧基、2‑羟基乙氧基、2‑甲氧基乙氧基、甲氧羰基‑甲氧基、或异丙氧羰基‑甲氧基，或 [0041] R12和R13D连同与其所附接的碳原子可以形成6或7元部分饱和环烷基或杂环基环，其中所述杂环部分是包含一个氧原子的非芳香族环。 [0042] 在一个实施例中，R11A、R11B、R11C、R11D、R11E、R13A、R13B、R13C和R13D各自独立地是氢、C1‑C8烷基、C1‑C8烷氧基或硝基。 [0043] 二齿螯合配体的实例是具有式(IV‑1)、(IV‑2)、(IV‑3)、(IV‑5)、(IV‑6)、(IV‑7)、(IV‑8)、(IV‑9)、(IV‑10)、(IV‑11)或(IV‑12)的化合物，如下所示： [0044] [0045] X表示阴离子基团，即带有净负电荷的基团，并且其中X不是卤素。在络合物(IIIa)中，其中X是卤素，我们已经发现阴离子基团与金属结合太紧密并且这种络合物在中性或酸性氢化条件下不能产生足够量的催化活性氢化物中间体。合适的阴离子基团X的实例包括 14 15 具有式R ‑SO2O‑或R ‑C(O)O‑的阴离子配体,其中 [0046] R14是卤素、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基或苯基,其中所述苯基部分任 16 选地被1、2、3或4个可以相同或不同的选自R 的取代基取代； [0047] R16是C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、硝基或卤素，优选甲基、乙基、三氟甲基、硝基或卤素，更优选甲基或卤素，甚至更优选甲基、氯或氟。 [0048] 优选地，R14是羟基、甲基、三氟甲基、苯基或甲苯基。 [0049] R15是C1‑6卤代烷基或苯基，其中所述苯基部分任选地被1、2、3或4个可以相同或不 17 同的选自R 的取代基取代。 [0050] R17是C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、硝基或卤素。 [0051] 优选地，R15是三氟甲基。 [0052] 在一个实施例中，X表示具有式R14‑SO2O‑的基团。在一个实施例中，X是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根(nosylate)、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根或三氟乙酸根。 [0053] Y表示中性配体，即不带总电荷的配体。中性配体的实例包括但不限于H2O、醇、醚、酮、酯、酰胺和腈。优选地，Y是H2O、PhCN或MeCN，更优选地H2O或MeCN，并且最优选地Y是H2O。 [0054] Z表示阴离子基团，即带有净负电荷的基团，并且其中Z不是卤素。阴离子基团的实 14 ‑ 14 例包括具有式R ‑SO2O的配体(其中R 是以上所述的)、四氟硼酸根、六氟磷酸根、高氯酸根、四苯基硼酸根、四(3,5‑双(三氟甲基)苯基)硼酸根、四(五氟苯基)硼酸根、氟化烷氧基铝酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、硝酸根、硫酸氢根或硫酸根，和其他弱配位 14 ‑ 14 阴离子基团。优选地，Z具有式R ‑SO2O (其中R 是以上所述的)的甲磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、四苯基硼酸根或四(3,5‑双(三氟甲基)苯基)硼酸根，更优选地甲磺酸根或四氟硼酸根。 [0055] 还提供了一种方法，其中将如通过以上生产的N‑甲氧基‑1‑(2,4,6‑三氯苯基)丙烷‑2‑胺(II‑1)进一步与3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑吡唑‑4‑甲酰氯(XII)反应以提供3‑(二氟甲基)‑N‑甲氧基‑1‑甲基‑N‑[1‑甲基‑2‑(2,4,6‑三氯苯基)乙基]吡唑‑4‑甲酰胺(XIII)： [0056] [0057] 在本发明的一个实施例中，铱催化剂是具有式(III‑1)、(III‑11)、(III‑17)、(III‑18)或(III‑19)的化合物，优选地铱催化剂是具有式(III‑1)的化合物，还提供了具有式(III‑1)、(III‑11)、(III‑17)、(III‑18)或(III‑19)的化合物，优选地提供了具有式(III‑1)的化合物： [0058] [0059] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种具有式(IIIc)或(IIId)的化合物： [0060] [0061] 其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或C1‑C3烷基。优选地，R6、R7、R8、R9和R10各自 6 7 8 9 10 独立地是氢或甲基，更优选地R、R、R、R和R 各自表示甲基； [0062] 其中R11A、R11B、R11C、R11D、R11E、R13A、R13B、R13C和R13D各自独立地是氢、卤素、C1‑C8烷基、C1‑C8烷氧基、C1‑C8卤代烷基、C1‑C8卤代烷氧基、羟基C1‑C8烷氧基、C1‑C8烷氧基C1‑C6烷氧基、C1‑C8烷氧基羰基、C1‑C8烷氧基羰基C1‑C6烷氧基、C1‑C8烷基羰基C1‑C6烷氧基、苯氧基或硝基； [0063] R12是氢、C1‑C8烷基或苯基；并且其中每个苯基部分任选地被1至5个选自C1‑C8烷基和C1‑C8烷氧基的基团取代；或者 [0064] R12和R13D连同与其所附接的碳原子可以形成5至8元部分饱和或不饱和环烷基或杂环基环，其中所述杂环部分是包含1或2个杂原子的非芳香族环，并且其中所述杂原子独立 12 13D 地选自N、O和S。在一个实施例中，R 和R 连同与其所附接的碳原子可以形成6至8元部分饱和或不饱和环烷基或杂环基环，其中所述杂环部分是包含1或2个杂原子的非芳香族环，其中所述杂原子独立地选自N、O和S； [0065] X是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根或三氟乙酸根； [0066] Y是H2O、PhCN或MeCN；并且 [0067] Z是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、四苯基硼酸根或四(3,5‑双(三氟甲基)苯基)硼酸根。 [0068] 优选地，R11A、R11B、R11C、R11D、R11E、R13A、R13B、R13C和R13D各自独立地是氢、卤素、C1‑C3烷氧基、羟基C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氧基C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氧基羰基C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷基、 12 C1‑C3烷氧基或硝基，并且R 是氢、C1‑C3烷基或苯基；并且其中每个苯基部分任选地被1至3 11A 11B 11C 11D 11E 13A 13B 个选自C1‑C3烷基和C1‑C3烷氧基的基团取代；更优选地，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、 13C 13D R 和R 各自独立地是氢、卤素、C1‑C3烷氧基、羟基C1‑C3烷氧基、C1‑C3烷氧基C1‑C3烷氧基或 12 C1‑C3烷氧基羰基C1‑C3烷氧基，并且R 是氢、C1‑C3烷基或苯基；并且其中每个苯基部分任选地被1至3个选自C1‑C3烷基和C1‑C3烷氧基的基团取代；或者 [0069] R12和R13D连同与其所附接的碳原子可以形成5至7元、优选6或7元部分饱和的环烷 12 基或杂环基环，其中所述杂环部分是包含一个O原子的非芳香族环。在一个实施例中，R 和 13D R 连同与其所附接的碳原子可以形成5或6元部分饱和环烷基或杂环基环，其中所述杂环 部分是包含一个O原子的非芳香族环。 [0070] 更优选地，R11A、R11B、R11C、R11D、R11E、R13A、R13B、R13C和R13D各自独立地是氢、甲基、甲氧基、乙氧基、2‑羟基乙氧基、2‑甲氧基乙氧基、甲氧羰基‑甲氧基、异丙氧羰基‑甲氧基或硝 12 基，并且R 是氢、甲基或苯基；并且其中每个苯基部分任选地被单个甲氧基基团取代；更优 11A 11B 11C 11D 11E 13A 13B 13C 13D 选地，R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立地是氢、甲基、甲氧基、乙氧基、2‑羟基乙氧基、2‑甲氧基乙氧基、甲氧羰基‑甲氧基、或异丙氧羰基‑甲氧基；或者 [0071] R12和R13D连同与其所附接的碳原子可以形成6或7元、优选6元部分饱和的环烷基或杂环基环，其中所述杂环部分是包含一个O原子的非芳香族环。 [0072] 如本文使用的，术语“卤素(halogen或halo)”是指氟(fluorine，fluoro)、氯 (chlorine，chloro)、溴(bromine，bromo)或碘(iodine，iodo)，优选氟、氯或溴。最优选地，卤素是氯。 [0073] 如本文使用的，氰基意指‑CN基团。 [0074] 如本文使用的，术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”意指‑OH基团。 [0075] 如本文使用的，氨基意指‑NH2基团。 [0076] 如本文使用的，酰氨基意指‑NH(C＝O)Ra基团，其中Ra是如下通常所定义的C1‑C4烷基基团。 [0077] 如本文使用的，酰胺基意指‑(C＝O)NRaRa基团，其中Ra独立地是选自如下通常所定义的氢或C1‑C4烷基基团。 [0078] 如本文使用的，硝基意指‑NO2基团。 [0079] 如本文使用的，术语“C1‑C8烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链的或支链的烃链基团，所述烃链基团不含不饱和度、具有从一至六个碳原子，并且其通过单键附接至分子的剩余部分。C1‑C6烷基、C1‑C4烷基、C1‑C3烷基和C1‑C2烷基应相应地解释。C1‑8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1‑甲基乙基(异丙基)、正丁基和1‑二甲基乙基(叔丁基)。 “C1‑C2亚烷基”基团是指C1‑C2烷基的相应定义，不同之处在于此种基团是通过两个单键附接至分子的剩余部分。C1‑C2亚烷基的实例是‑CH2‑和‑CH2CH2‑。 [0080] 如本文使用的，术语“C2‑C6烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，所述烃链基团含有至少一个可以具有(E)‑或(Z)‑构型的双键，具有从二至六个碳原子，通过单键附接至分子的剩余部分。C2‑C6烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl(vinyl))、丙‑1‑烯基、丙‑2‑烯基(烯丙基)和丁‑1‑烯基。 [0081] 如本文使用的，术语“C1‑C8烷氧基”是指具有式‑ORa的基团，其中Ra是如上一般定义的C1‑8烷基基团。术语C1‑C6烷氧基、C1‑C4烷氧基、C1‑C3烷氧基和C1‑C2烷氧基应相应地解释。C1‑C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。 [0082] 如本文使用的，术语“C1‑C8卤代烷基”是指如上一般定义的C1‑C8烷基基团，其被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。C1‑C8卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2‑三氟乙基和3,3,3‑三氟丙基。 [0083] 如本文使用的，术语“C1‑C8卤代烷氧基”是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的如上一般定义的C1‑C8烷氧基基团。 [0084] 如本文使用的，术语“羟基C1‑C8烷基”是指如上一般定义的C1‑C8亚烷基基团(其被一个或多个如上定义的羟基基团取代)。 [0085] 如本文使用的，术语“羟基C1‑C8烷氧基”是指如上一般定义的C1‑C8烷氧基基团(其被一个或多个如上定义的羟基基团取代)。 [0086] 如本文使用的，术语“氰基C1‑C8烷基”是指如上一般定义的C1‑C8亚烷基基团(其被一个或多个如上定义的氰基基团取代)。 [0087] 如本文使用的，术语“C1‑C8烷氧基C1‑C6烷氧基”是指具有式RbO‑RaO‑的基团，其中Rb是如上一般定义的C1‑C8烷基基团，并且Ra是如上一般定义的C1‑C6亚烷基基团。C1‑C8烷氧基C1‑C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。 [0088] 如本文使用的，术语“C1‑C8烷氧基羰基”是指具有式RaOC(O)‑的基团，其中Ra是如上一般定义的C1‑C8烷基基团。 [0089] 如本文使用的，术语“C1‑C6烷氧基C1‑C8烷基”是指具有式RaORb‑的基团，其中Ra各自独立地是如上一般定义的C1‑C6烷基基团，并且Rb是如上一般定义的C1‑C8亚烷基基团。 [0090] 如本文使用的，术语“二(C1‑C6烷氧基)C1‑C8烷基”是指具有式(RaO)2Rb‑的基团，其中Ra各自独立地是如上一般定义的C1‑C6烷基基团，并且Rb是如上一般定义的C1‑C8亚烷基基团。 [0091] 如本文使用的，术语“C1‑C8烷氧基羰基C1‑C6烷氧基”是指具有式RaOC(O)Rb‑的基团，其中Ra是如以上一般定义的C1‑C8烷基基团，并且Rb是如以上一般定义的C1‑C6烷基基团。 [0092] 如本文使用的，术语“C1‑C8烷基羰基基C1‑C6烷氧基”是指具有式RaC(＝O)ORbO‑的基团，其中Ra是如上一般定义的C1‑C8烷基基团，并且Rb是如上一般定义的C1‑C6烷基基团。 [0093] 如本文使用的，术语“C3‑C8环烷基”是单环基团，其是饱和的或部分不饱和的并且含有3至8个碳原子。C3‑C6环烷基和C3‑C5环烷基应相应地解释。C3‑C8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯‑1‑基、环戊烯‑3‑基和环己烯‑3‑基。 [0094] 如本文使用的，术语“苯基C1‑C3烷基”是指通过如以上定义的C1‑C3烷基基团附接至分子的剩余部分的苯环。苯基C1‑C3烷基的实例包括但不限于苄基。 [0095] 如本文所使用的，术语“杂芳基”一般是指包含1或2个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环芳香族环基团。所述杂芳基可以通过碳原子或杂原子键合至分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。 [0096] 如本文中所使用的，＝O表示氧代基团，例如在羰基(‑C(＝O)‑)基团中所见。 [0097] 如本文使用的，O‑甲磺酰基或甲磺酸酯是指具有式‑OS(O)2CH3的基团。 [0098] 如本文使用的，O‑甲苯磺酰基或甲苯磺酸酯是指具有式‑OS(O)2C6H4‑对CH3的基团。 [0099] 如本文使用的,O‑间硝基苯磺酰基或间硝基苯磺酸酯是指具有式‑OS(O)2C6H4‑p‑NO2的基团。 [0100] 如本文使用的，O‑三氟甲磺酰基或三氟甲磺酸酯是指具有式‑OS(O)2CF3的基团。 [0101] 如本文使用的，O‑三氟乙酰基或三氟乙酸酯是指具有式‑OC(O)CF3的基团。 [0102] 如本文使用的，四氟硼酸根是指具有式BF4‑的基团。 [0103] 如本文使用的，四苯基硼酸根是指具有式B(C6H5)4‑的基团。 [0104] 如本文使用的，四(3,5‑双(三氟甲基)苯基)硼烷基是指具有式B(3,5‑(CF3) ‑ 2C6H3)4的基团。 [0105] 如本文使用的，六氟磷酸根是指具有式PF6‑的基团。 [0106] 如本文使用的，硫酸根是指具有式SO42‑的基团。 [0107] 如本文使用的，硫酸氢根是指具有式HSO4‑的基团。 [0108] 如WO 10/063700中所述，通式(II)的一些羟胺和羟胺盐已知是杀有害生物活性化合物的中间体。 [0109] 合适的铱催化剂(IIIa)可以通过已知的环金属化氯络合物(VI)通过卤素交换制 备Org.Biomol.Chem.[有机与生物分子化学]，2013，11，6934；WO 2013/153407使用合适的金属盐(X‑M，其中X是如在(IIIa)中所定义的，并且M表示金属)，如甲磺酸银、硫酸银、对甲苯磺酸银。可替代地，铱催化剂(IIIa)可以通过铱络合物(VII)(其中X是如在(IIIa)中所定义的)和合适的C,N配体(例如N,1‑双(4‑甲氧基苯基)乙亚胺)的环金属化制备。这种反应优选地在非配位或弱配位溶剂(如二氯甲烷、氯仿、1,2‑二氯乙烷或四氢呋喃)中进行。 [0110] [0111] 如果催化剂合成是在配位溶剂(如腈或水)的存在下进行，则结构(IIIb)(Y和Z是 如上所定义的)的络合物可以被分离出来。 [0112] 根据本发明的方法，基于肟底物的摩尔数，铱催化剂的量通常在0.001mol％与 5mol％之间、优选地在0.01mol％与1mol％之间。 [0113] 根据本发明的方法，氢气压力通常在1与100巴之间、优选5与80巴之间、更优选7与 60巴之间、并且最优选10与50巴之间。 [0114] 根据本发明的方法，反应温度通常在‑20℃与120℃之间、优选在0℃与100℃之间、更优选在0℃与80℃之间、并且甚至更优选在10℃与60℃之间。 [0115] 肟氢化优选地在至少化学计量的酸存在下进行。因此，酸的摩尔量应该等于或高于有待被还原的肟底物的量，例如至少1至3摩尔当量、优选1至2摩尔当量、并且特别是1、 1.1或2摩尔当量。酸的pKa必须使得其能够至少部分质子化肟底物和羟胺产物。因此，酸的pKa优选地低于产物羟胺盐(II)的pKa。适用于大多数肟底物的酸包括但不限于甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸和三氟甲磺酸。更优选地，所述酸选自甲磺酸、樟脑磺酸和硫酸。 [0116] 典型地，肟氢化反应在溶剂的存在下进行，优选的溶剂是有机溶剂，如醇、酯、醚或烃。优选的溶剂是醇如甲醇、乙醇、异丙醇、2‑甲基‑2‑丁醇和2‑丁醇，以及醚如四氢呋喃、1, 2‑二甲氧基乙烷和甲基四氢呋喃。最优选的溶剂是仲醇，如异丙醇和2‑丁醇，以及醚，如四氢呋喃和甲基四氢呋喃。优选地，所述溶剂是异丙醇。 [0117] 本发明还涉及一种用于在具有式(IIIa)或式(IIIb)的铱催化剂和任选的酸存在 下，用氢对其他不饱和底物，例如酰基烯胺、亚胺、烯胺、杂环、醛和酮进行离子氢化的方法。 [0118] 实例 [0119] 接下来的实例用来阐明本发明。 [0120] 使用了以下缩写：s＝单峰；bs＝宽单峰；d＝二重峰；br d＝宽二重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；t＝三重峰，tt＝三三重峰，q＝四重峰，sept＝七重峰；m＝多重峰；RT＝+ 室温，Rt＝保留时间，MH＝分子阳离子的分子量；DCM＝二氯甲烷。 [0121] 分别在400MHz/376.6MHz下在配备有BBFOplus探头的Bruker Avance III 400波 1 19 谱仪上记录H和 F NMR谱。 [0122] 以下起始材料是可商购的： [0123] 氯(五甲基环戊二烯)[(2‑吡啶基‑kN)苯基‑kC]铱(III)(CAS＝945491‑51‑0)； [0124] 氯(五甲基环戊二烯){5‑硝基‑2‑{1‑[(4‑甲氧基苯基)亚氨基‑kN]乙基}苯基‑kC}铱(III)(CAS＝1439402‑25‑1)； [0125] 7‑(2‑甲氧基乙氧基)四氢化萘‑1‑酮(CAS＝1697644‑15‑7)； [0126] 2‑(4‑氧代四氢萘‑6‑基)氧乙酸甲酯(CAS＝1937197‑95‑9)； [0127] 7‑(2‑羟基乙氧基)四氢化萘‑1‑酮(CAS＝1260011‑13‑9)。 [0128] 根据文献程序制备以下起始材料： [0129] 铱,氯[5‑(乙基甲基胺)‑2‑(2‑吡啶基‑κN)苯基‑κC][(1,2,3,4,5‑η)‑1,2,3,4,5‑五甲基‑2,4‑环戊二烯‑1‑基](CAS＝1379114‑67‑6)，根据Chem.Eur.J.[欧洲化学杂志] 2012，18，6063，6078。 [0130] 铱,氯[4,5‑二甲氧基‑2‑[1‑[(4‑甲氧基苯基)亚氨基‑κN]乙基]苯基‑κC][(1,2, 3,4,5‑η)‑1,2,3,4,5‑五甲基‑2,4‑环戊二烯‑1‑基](CAS＝1507388‑46‑6),根据Chem.Eur.J.[欧洲化学杂志]2014，20，245‑252。 [0131] 铱,氯[(1,2,3,4,5‑η)‑1,2,3,4,5‑五甲基‑2,4‑环戊二烯‑1‑基][5,6,7,8‑四氢‑ 3‑甲氧基‑8‑[(4‑甲氧基苯基)亚氨基‑κN]‑1‑萘基‑κC](CAS＝1469468‑10‑7)，根据SYNLETT[合成快报]2014，25，81‑84。 [0132] 铱,氯[(1,2,3,4,5‑η)‑1,2,3,4,5‑五甲基‑2,4‑环戊二烯‑1‑基][5,6,7,8‑四氢‑ 8‑[(4‑甲氧基苯基)亚氨基‑κN]‑1‑萘基‑κC](CAS＝1469468‑08‑3)，根据SYNLETT[合成快报]2014，25，81‑84。 [0133] 铱,氯[4,5‑二甲氧基‑2‑[1‑[(4‑甲氧基苯基)亚氨基‑κN]乙基]苯基‑κC][(1,2, 3,4,5‑η)‑1,2,3,4,5‑五甲基‑2,4‑环戊二烯‑1‑基](CAS＝1507388‑46‑6)，根据Chem.Eur.J.[欧洲化学杂志]2014，20，245‑252。 [0134] 铱(2+),三水合[(1,2,3,4,5‑η)‑1,2,3,4,5‑五甲基‑2,4‑环戊二烯‑1‑基]‑,硫酸盐(CAS＝254734‑81‑1)，根据WO 2008/093668。 [0135] 通用程序1：具有式(IV)N‑芳基酮亚胺配体的合成 [0136] 将相应的酮(1.0当量)，4‑甲氧基苯胺(1.1当量)和三乙胺(6.0当量)以及DCM (0.4M)装入干燥的反应烧瓶中。在‑78℃下逐滴添加四氯化钛(0.6eq.)的DCM溶液(使反应总共为0.2M)。将反应混合物搅拌2‑80h。将反应混合物用饱和Na2CO3溶液淬灭，并且将混合物通过硅藻土床过滤。将水层用DCM萃取，有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过(a)用Et2O或环己烷结晶、(b)柱色谱法或(c)用作粗产物来纯化。 [0137] 表1：根据通用程序1制备的配体： [0138] [0139] [0140] [0141] 通用程序2：具有式(VI)的铱‑氯‑络合物的合成 [0142] 将二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体(1.0当量)、乙酸钠(10.0当量)和相应的配体(2.2当量)装入干燥的反应烧瓶中。将DCM(40mL/mmol[Ir])在氩气下添加，并且将反 1 应混合物在室温下搅拌。在反应完成之后(通过 H‑NMR监测转化),将反应混合物通过 塞过滤并用DCM洗涤。将母液浓缩至干，得到铱‑氯络合物。有关进一步纯化的程 序，请参见每个产物下的详细说明。 [0143] 实例1：(N,1,1‑三(4‑甲氧基苯基)甲亚胺铱氯络合物(VI‑1)的制备 [0144] [0145] 在装有磁力搅拌器和冷凝器的单颈圆底烧瓶中装入4‑甲氧基苯胺(0.598g)，双 (4‑甲氧基苯基)甲酮(1.00g)，分子筛和甲苯(8.0mL)，并将反应混合物在回流下搅拌24h。 将反应混合物冷却至RT，并通过滤纸过滤。在真空下浓缩所得滤液，得到N,1,1‑三(4‑甲氧基苯基)甲亚胺。 [0146] 在装有磁力搅器的单颈圆底烧瓶中装入N,1,1‑三(4‑甲氧基苯基)甲亚胺 (324mg)，DCM(4.3mL)，二氯(五甲基环戊二烯基)‑铱(III)二聚体(300mg)和乙酸钠 (150.0mg)，并将反应混合物在回流下搅拌3h。添加N,1,1‑三(4‑甲氧基苯基)甲亚胺 (100mg)，并将混合物在回流下再搅拌30分钟。然后将反应混合物通过硅胶土垫过滤，并将滤液在真空下减少。将生成物固体溶解在沸腾的二氯乙烷(5mL)中，并加入MeOH(15mL)。将混合物在冷冻机(‑22℃)中放置过夜，并通过倾析法分离所得晶体，用MeOH洗涤，并在真空下干燥，得到361mg标题化合物(VI‑1)，为红色晶体。 [0147] 1H NMR(CDCl3)δ＝7.38(d,J＝2.6Hz,1H),6.57‑7.36(m,9H),6.49(dd,J＝8.4Hz,J＝2.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),1.47(s,15H)ppm。 [0148] 表2：根据通用程序2制备的具有式(VI)的铱‑氯‑络合物: [0149] [0150] [0151] [0152] 通用程序3：用于具有式(III)的铱‑甲磺酸酯‑络合物的合成 [0153] 在氩气下，向反应烧瓶中装入铱‑氯络合物(1.0当量)和甲磺酸银(1.1当量)，并用铝箔包裹反应烧瓶(甲磺酸银是感光的)。添加CDCl3(2.5mL/mmol)，并将反应混合物在氩气下搅拌20h。用CDCl3稀释反应混合物，并通过注射过滤器(0.22μm)过滤。将滤液在减压下浓缩以提供甲磺酸铱络合物。有关进一步纯化的程序，请参见每个产物下的详细说明。 [0154] 实例2：(E)‑4‑甲氧基‑N‑(1‑(4‑甲氧基苯基)亚乙基)苯胺甲磺酸铱络合物(III‑ 1)的制备 [0155] [0156] 在氩气下，向反应烧瓶中装入(E)‑4‑甲氧基‑N‑(1‑(4‑甲氧基苯基)亚乙基)苯胺氯化铱络合物(400mg，CAS＝1258964‑48‑5)和甲磺酸银(136mg)，并用铝箔包裹反应烧瓶(甲磺酸银是感光的)。添加CDCl3(2mL)，并将反应混合物在氩气下搅拌20h。用另一部分CDCl3(2mL)稀释反应混合物，并通过注射过滤器(0.22μm)过滤。将滤液在减压下浓缩以提供呈黄色固体的标题化合物(III‑1，401mg)。 [0157] 1H NMR(CDCl3)δ7.70(bd,J＝2.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(bs,4H), 6.63(dd,J＝8.4Hz,J＝2.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),2.32(s,3H),1.78(s,3H), 1.42(s,15H)ppm。 [0158] 13C NMR(CDCl3)δ182.2,168.8,162.3,157.8,143.4,142.8,129.8,121.0,108.5, 88.3,55.5,55.3,39.1,16.7,8.8ppm。由于信号宽化，未观察到两个碳信号。 [0159] 表3：根据通用程序3制备的具有式(III)的甲磺酸铱络合物： [0160] [0161] [0162] [0163] [0164] [0165] [0166] 实例3：(E)‑4‑甲氧基‑N‑(1‑(4‑甲氧基苯基)亚乙基)苯胺硫酸铱络合物(III‑14)的制备 [0167] [0168] 在氩气下，向反应小瓶中装入五甲基环戊二烯基硫酸铱络合物(143mg，CAS＝ [254734‑81‑1])(E)‑N,1‑双(4‑甲氧基苯基)乙亚胺(76mg)和CD3OD(1.2mL)。将该反应小瓶 1 搅拌过夜。反应混合物的 H NMR分析表明，以73％NMR产率形成了环金属化铱络合物。 [0169] 1H NMR(CDCl3)δ7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝2.2Hz,1H),6.77(dd,J＝ 8.4Hz,J＝2.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),2.42(s,3H),1.42(s,15H)ppm。由于信号宽化，未观察到四个质子信号。 [0170] 实例4：(E)‑4‑甲氧基‑N‑(1‑(4‑甲氧基苯基)亚乙基)苯胺铱(乙腈)四氟硼酸盐络合物(III‑15)的制备 [0171] [0172] 向反应小瓶中装入(E)‑4‑甲氧基‑N‑(1‑(4‑甲氧基苯基)亚乙基)苯胺氯化铱络合物(250mg，CAS＝1258964‑48‑5)、四氟硼酸钠(89mg)和乙腈(1.6mL)。将反应混合物在RT下搅拌48h，并通过硅藻土垫过滤(用DCM洗涤)。在真空下浓缩滤液，并将固体残渣用乙醚研磨，得到246mg的为黄色固体的标题化合物。 [0173] 1H NMR(CDCl3)δ7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.00‑7.20(bs, 4H),6.72(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),2.60(s,3H),2.42(s, 3H),1.49(s,15H)ppm。 [0174] 实例5：(E)‑4‑甲氧基‑N‑(1‑(4‑甲氧基苯基)亚乙基)苯胺三氟乙酸铱络合物(III‑16)的制备 [0175] [0176] 向反应小瓶中装入(E)‑4‑甲氧基‑N‑(1‑(4‑甲氧基苯基)亚乙基)苯胺氯化铱络合物(250mg，CAS＝1258964‑48‑5)、三氟乙酸银(107mg)和CDCl3(1.0mL)。将反应混合物在RT下搅拌20h，并通过硅藻土垫过滤(用二氯甲烷洗涤)。将滤液浓缩并用柱色谱法纯化(二氧化硅、乙酸乙酯‑环己烷梯度)。将分离的固体溶解在最少量的二氯甲烷中，并用正戊烷稀释。将产物在冷冻机中结晶过夜。通过倾析法回收产物，用正戊烷洗涤并在真空下干燥，得到129mg的为黄色固体的标题化合物。 [0177] 1H NMR(CDCl3)δ7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.09‑7.10(bm, 2H),6.55‑6.65(m,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),2.29(s,3H),1.43(s,15H)ppm。由于信号宽化，未观察到两个质子信号。 [0178] 实例6：通过肟氢化合成羟胺(II‑1) [0179] [0180] 在100mL哈氏合金(Hastelloy)反应器中装入(E)‑N‑甲氧基‑1‑(2,4,6‑三氯苯基)丙烷‑2‑亚胺(2.00g，99:1＝E/Z，95％NMR纯度)和为固体的催化剂(III‑1)(5.0mg)，将反应器关闭并用氩气冲洗。在氩气下将iPrOH(10mL，无水，用氩气脱气)和甲磺酸(0.72mL)添加至反应器中，并用氢气(3x5巴)吹扫反应器，加压至50巴H2并在23℃下搅拌过夜。释放氢气，并再次用氩气吹扫反应器。粗制反应混合物的GC和NMR分析指示完全转化。将反应混合物缓慢添加至饱和NaHCO3溶液(15mL)和水(10mL)中，并用二氯甲烷(2x15 mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到1.97g(97％NMR纯度)的所希望的产物(II‑1)。 [0181] 实例7：在各种条件下通过肟氢化合成羟胺(II‑1) [0182] [0183] 条件：除非另外指明，否则催化剂III‑1、1.5eq甲磺酸、iPrOH溶剂(200g底物/1L溶剂)。 [0184] 表4：根据实例7的反应条件和结果 [0185] [0186] 在所有反应中，对所希望的产物具有高选择性(>95％)。 [0187] 实例8：使用各种催化剂通过肟氢化合成羟胺(II‑1) [0188] [0189] 条件：除非另外指明，否则1.5eq甲磺酸、iPrOH溶剂(200g底物/1L溶剂)，0.1mol％催化剂、30巴H2，RT，16h。 [0190] 表5：根据实例8的反应条件和结果 [0191] [0192] 在所有反应中，观察到对希望的产物的高选择性(>95％)。 [0193] 实例9：通过肟氢化合成羟胺(II)，底物范围 [0194] [0195] 条件：1.5eq甲磺酸，iPrOH溶剂，1mol％催化剂III‑1，50巴H2，RT，16h [0196] 表6：根据实例9制备的羟胺产物(II)： [0197] [0198] [0199] [0200] [0201] [0202] [0203] 实例10：其他底物的离子氢化‑通过酰基烯胺氢化合成顺式‑N‑[2‑(2,4‑二氯苯基)环丁基]乙酰胺 [0204] [0205] 向50mL玻璃小瓶中装入N‑[2‑(2,4‑二氯苯基)环丁烯基‑1‑基]乙酰胺(256mg)、催化剂(III‑1)(6.8mg)、甲磺酸(48mg)和异丙醇(4mL)。将玻璃小瓶置于用氢气吹扫的平行高压釜中(3次)，并在50巴氢气和23℃下氢化16h。释放氢气，并用氩气吹扫反应器。粗制反应混合物的GC和NMR分析指示完全转化。将反应混合物缓慢添加至饱和NaHCO3溶液(15mL)和水(10mL)中，并用DCM(2x15 mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到 250mg的顺式N‑[2‑(2,4‑二氯苯基)环丁基]乙酰胺。分析数据与文献一致：WO 15/003951。 [0206] 实例11：其他底物的离子氢化‑通过杂环氢化合成2‑(三氟甲基)哌啶 [0207] [0208] 向50mL玻璃小瓶中装入2‑三氟甲基吡啶(144mg)、催化剂(III‑1)(6.8mg)、甲磺酸(144mg)和异丙醇(4mL)。将玻璃小瓶置于用氢气吹扫的平行高压釜中(3次)，并在50巴氢气和50℃下氢化16h。释放氢气，并用氩气吹扫反应器。粗制反应混合物的GC和NMR分析指示完全转化。将该反应混合物蒸发并且通过NMR分析。发现起始材料完全转化并形成2‑(三氟甲基)哌啶(CAS＝154630‑93‑0)。 [0209] 对比实例1： [0210] [0211] 在两种溶剂(THF/TFA和MeOH)中，在T＝60℃，压力H2＝50巴，在2％的催化剂负载下筛选96种多样的均相催化剂‑金属前体(Rh、Ir、Pt、Ru、中性/阳离子)/配体类别(单齿/二齿、膦、亚磷酸酯等)。向所希望的产物的转化(II‑1，在下表中标记为“产物(Product)”)由GC确定，并基于面积百分比。 [0212] 表7： [0213] [0214] [0215] [0216] [0217] 这些实验证明，常用的金属前体和配体的组合不能使肟底物如(I‑1)均相氢化，因为在所有情况下，生成的产物(II‑1)的含量均<1％。 [0218] 对比实例2： [0219] [0220] 氢化条件：温度＝60℃并且压力H2＝60巴，时间＝20h。反应条件如EP1862446中所述的。向所希望的产物的转化((II‑1)，在下表中标记为“产物(Product)”)由GC确定，并基于面积百分比。 [0221] 表8： [0222] [0223] *SL‑J002‑1＝(R)‑1‑[(SP)‑2‑(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二‑叔丁基膦 [0224] 在所有情况下，均观察到低选择性，没有或非常低产率的所希望的产物(上表中标记为“产物”的II‑1)。这些实验证明在EP1862446A2中所述的催化剂和条件不允许肟底物(如(II‑1))的有效氢化。 [0225] 对比实例3： [0226] [0227] 如在Org.Biomol.Chem.[有机与生物分子化学]，2013，11，6934中所述的，在如上所述的反应条件下未观察到所希望的产物(II‑1)的形成。 [0228] 对比实例4： [0229] [0230] [0231] 在如本发明所述的反应条件下，未观察到所希望的产物(II‑1)的形成，但是使用铱氯络合物(VI)(例如在Org.Biomol.Chem.[有机与生物分子化学]，2013，11，6934；WO 2013/153407中报道的)。这些实验证明，铱卤素络合物在当前方法中不能有效地用作催化剂。 [0232] 对比实例5： [0233] [0234] 当利用本发明的无酸的反应条件时，未观察到所希望的产物(II‑1)的形成。该实验证明，在根据我们发明的方法中化学计量的合适酸是至关重要的。