[0001] 本发明涉及用于实验室系统的混合装置。

[0002] 在用于分子或生物分子的合成和/或提纯的实验室系统中，往往有必要使缓冲剂(buffer)或溶剂混合成期望的比率。这可通过使用在第一液体流与第二液体流之间交替的切换阀而实现，其中，期望的比率通过相对于第二液体流的持续时间控制第一液体流的持续时间来实现。这允许期望的比率随时间推移而如所要求的那样变化，因而例如容许来自色谱柱(chromatography column)的梯度洗脱(gradient elution)。然而，在两种不同液体之间的切换由于小于在两种液体之间的完全扩散混合而引起在第一液体与第二液体之间所获得的比率的某一周期性波动。为了减少或排除该波动，往往有必要使液体继切换阀之后经过混合器。

[0003] 磁性混合器在本领域中普遍地使用，以便获得充分混合并且减少液体组成中的不期望的波动。磁性混合器普遍地包括磁性搅拌棒，磁性搅拌棒布置于液体流动路径和旋转磁场中，以引起搅拌棒自旋，因而使液体接近搅拌棒混合。

[0004] 依然需要针对实验室系统的用于混合液体的改进的手段。

[0040] 根据本发明的混合装置是静态混合器，即，不具有活动部件的混合器。该装置包括入口通道、出口通道、混合腔以及布置于混合腔内的层状混合元件。

[0041] 装置几何结构相对于伸展穿过该装置的轴线而限定。该轴线优选地为中心轴线，使得该轴线形成入口通道和出口通道的中心纵向轴线，并且经过混合室的中心。

[0042] 入口通道沿着混合装置的轴线从混合装置的第一(近)端延伸到混合腔。入口通道优选地在横截面(垂直于轴线)上为圆形的，但诸如正方形、六边形或八边形之类的其它通道横截面形状也是可行的。通道可具有恒定直径或可沿着其长度变化。例如，通道可从第一(近)端朝向混合腔变窄。变窄可为渐进的(锥形的)、步进的或两者的组合。入口通道的第一(近)端可被形成或机加工成用于促进管道或管道连接器附接到第一端。例如，第一端可设有内螺纹或外螺纹或可设有如ISO 594‑1:1986中所限定的鲁尔接头(Luer taper)。入口通道可具有任何合适的长度，并且可例如具有小于混合腔的直径的长度。

[0043] 出口通道沿着轴线从混合腔延伸到混合装置的布置成与第一端相反的第二(远)端。出口通道沿着混合装置的轴线从混合装置的第一(远)端延伸到混合腔。出口通道优选地在横截面(垂直于轴线)上为圆形的，但诸如正方形、六边形或八边形之类的其它通道横截面形状也是可行的。通道可具有恒定直径或可沿着其长度变化。例如，通道可从第二(远)端朝向混合腔变窄。变窄可为渐进的(锥形的)、步进的或两者的组合。出口通道的第二(远)端可被形成或机加工成用于促进管道或管道连接器附接到第一端。例如，第二端可设有内螺纹或外螺纹或可设有如ISO 594‑1:1986中所限定的鲁尔接头。出口通道可具有任何合适的长度，并且可例如具有小于混合腔的直径的长度。

[0044] 入口通道和出口通道两者会聚于布置于入口通道与出口通道之间的混合腔上。混合腔沿着轴线沿轴向方向延伸，从而给腔提供某一高度。混合腔还从轴线向外垂直地沿径向方向延伸到混合腔的外壁，因而给腔提供某一直径，其中，直径被限定为在直线中从轴线向外垂直地到混合室的外壁的最大延伸。混合室优选地实质上为圆形的，然而诸如六边形或八边形之类的其它形状也是可行的。

[0045] 层状混合元件径向上横跨混合腔，从而将混合腔细分成入口部分和出口部分。混合元件优选地延伸成使得混合元件与混合腔的外壁的整个外周接触，并且因此可优选地具有与混合腔相同的形状，例如，圆形、六边形或八边形。混合元件优选地在混合腔的轴向方向中布置于中心，并且优选地具有明显地小于混合腔的高度的厚度，使得混合腔的入口部分和出口位置两者具有混合腔的总高度的高度的大约一半的高度。混合元件可通过其边缘与混合室的外壁互相作用(例如，被夹紧在入口壁部分与出口壁部分之间)被固定在适当地方。混合元件也可/备选地可通过使用支柱被固定在适当地方，所述支柱横跨入口部分和/或出口部分的高度而延伸，以便支承混合元件。

[0046] 多个孔延伸穿过混合元件，即，沿基本上轴向的方向延伸，因而允许液体从混合腔的入口部分传到混合腔的出口部分。多个孔可例如包括至少50个孔，诸如从100至300个孔，优选地大约170个孔。孔分布在混合元件上，因而确保流过混合装置的任何液体的至少部分必须采取迂回路线，以便从入口通道传到出口通道。为了确保液体的部分不可直接地经过混合装置，混合元件的中心部分可完全地没有孔。该中心部分可例如由具有混合元件的半径的大约¼至⅓的半径的部分组成。多个孔可沿径向方向和沿周向方向分布在混合元件上。沿径向方向分布意味着孔可在距混合装置的轴线的径向距离的方面变化。沿周向方向分布意味着孔可围绕轴线分布成环。孔可布置成若干行，其中，每一行占孔的总数的一部分，并且，每一行构成与混合装置的轴线同中心地布置的孔环。行数可例如为至少四个，诸如从5至10行。每一行中的孔数可取决于距轴线的距离而变化，使得内行具有较少的孔且外行具有较多的孔，以便提供孔的相对均匀的空间分布。例如，最外行可具有与最内行相比至少两倍的孔数，诸如从3至10倍的孔数，优选地四倍的孔数。最内行能够以明显地小于从轴线到最外行的第二径向距离的距轴线的第一径向距离布置。例如，第一径向距离可为第二径向距离的大约⅓至½。孔的大小可在行间不同，但优选地，所有孔都是相同的大小。

[0047] 混合元件的每一侧可由横跨混合腔的入口部分和/或出口部分的支柱支承。支柱可分布成使得混合元件的整个表面被充分地支承。这可例如通过使支柱既从轴线向外沿径向方向分布又围绕轴线沿周向方向分布而实现。入口部分中的每个支柱可具有在出口部分中共线地布置的对应的支柱，使得混合元件在同一区域中从两侧被支承。支柱的数量应当足以防止混合元件在使用期间屈曲或变形。例如，混合元件的每一侧上的至少10个支柱(诸如，从10至20个支柱)可为理想的。

[0048] 混合装置可设计成使得混合元件位于镜面对称平面中。这意味着对称平面的每一侧上的内部体积：入口侧上的混合腔的入口通道及入口部分，和出口侧上的混合腔的出口通道及出口部分可彼此对称。这允许混合装置无论其在液体流动路径中的取向如何，都提供相同的混合特性，并且，这对于使用者而言使混合装置的安装简化。注意到，混合装置的并非在液体流动路径中的部分不一定必须是对称的，并且，在一些情况下，这实际上可有利于从不对称的入口构件和出口构件制造混合装置，例如，以便促进一个构件到另一个的紧固。

[0049] 混合装置可设计成使得入口通道和出口通道延伸所沿着的轴线是中心轴线。在这样的情况下，混合腔和混合元件也将以中心轴线为中心。入口通道、出口通道、混合腔以及混合元件可全都优选地实质上在横截面上(在垂直于中心轴线的平面上)为圆形的。混合元件中的多个孔可布置成使得混合装置(至少对于由混合装置限定的内部体积而言)围绕混合元件的中心轴线或中心点具有对称性。该对称性可具有任何合适的类型，包括但不限于围绕中心轴线或关于混合元件的中心点的反转中心(centre of inversion)的2、3、4、5或6阶的旋转对称性。

[0050] 混合装置可制造成任何合适的规模。对于实验室规模的装置，混合腔可合适地具有从大约10 mm至大约100 mm，优选地大约25 mm的直径。混合腔可具有从大约1 mm至大约10 mm的高度。混合腔可具有混合元件中的每个孔的直径的从100至500倍(诸如，每个孔的直径的大约200倍)的直径。混合元件中的每个孔可合适地具有从大约0.1 mm至大约1 mm(诸如，大约0.12 mm)的直径。入口通道可具有在其最窄点处测量的、每个孔的直径的从大约2至10倍(诸如，每个孔的直径的大约四倍)的直径。出口通道可具有在其最窄点处测量的、每个孔的直径的从大约2至10倍(诸如，每个孔的直径的大约四倍)的直径。入口通道和出口通道可优选地具有相同直径。层状混合元件优选地尽可能薄，同时仍然提供所要求的机械稳定性。例如，混合元件可具有小于入口通道的直径的厚度，并且可例如具有处于从大约0.1至大约1 mm(诸如，从大约0.3至大约0.4 mm)的范围内的厚度。支柱可合适地具有大于入口通道和出口通道的直径，诸如，入口通道的直径的大约两倍或更多倍的直径。

[0051] 混合装置优选地以良好兼容并且被批准用于与正被处理的液体一起使用的材料制造。由于在混合装置中普遍存在的高压的原因，该材料还应当具备优异的机械特性。这样的材料包括但不限于不锈钢、钛和/或PAEK(聚芳醚酮)聚合物，诸如，PEEK(聚醚醚酮)、PEK、PEKK、PEEKK以及PEKEKK。钛或PEEK是优选的。

[0052] 混合装置可通过在本领域中已知的任何手段制造。例如，混合装置可制造为适合于组装成最终混合装置的若干构件部分。这些构件包括但不限于：入口构件，其构成混合装置的入口通道、入口部分以及可选地入口支柱；
出口构件，其构成混合装置的出口通道、出口部分以及可选地出口支柱；以及层状构件，其构成层状混合元件。

[0053] 层状构件可例如由贯穿有混合孔的单一厚度的薄片材料(诸如，薄片金属)形成。薄片厚度可处于从大约0.1至大约1 mm(诸如，从大约0.3至大约0.4 mm)的范围内。

[0054] 每个构件可使用任何适当的方法来机加工。例如，层状构件可适宜地从薄片钛或PEEK激光切割，因为，这以相对低的成本提供孔的准确的图案。

[0055] 混合装置可包括另外的构件，诸如，布置成使入口构件、出口构件以及层状构件相对于彼此紧固的紧固构件。该紧固可优选地为可逆的，以便促进在被要求的情况下混合装置的拆卸。为此，入口构件、出口构件或两者的外表面可装置有螺纹，以便促进可逆的组装。混合装置可进一步包括布置成分别在层状构件与入口构件和出口构件之间提供的密封的密封环。这帮助防止在混合腔的外壁处的泄漏。密封环可例如为由合适的兼容材料成型的O型环。

[0056] 备选地，混合装置可使用增材制造技术被制造为单个构件。精确的增材制造技术将取决于用于混合装置的材料，但合适的方法可包括选择性激光熔化(Selective laser melting)、选择性激光烧结、电子束熔融或熔融长丝制造(fused filament fabrication)。增材制造诸如不锈钢、钛以及PEEK之类的合适的材料的方法在本领域中是已知的。

[0057] 在使用中，混合装置联接到要求混合的液体的流动路径中。例如，混合装置可联接到切换阀的下游，该切换阀通过两个液体源之间的周期性的切换而提供期望的缓冲剂组成。这样的切换阀提供随时间推移而控制缓冲剂的精确组成的手段，但是由于液体在阀的下游被提供为第一液体和第二液体的“包”，其中在它们之间存在有限的扩散混合，因而混合被要求减少在液体组成中的波动。随着液体被泵送通过混合装置，液体轴向上流过入口通道，直到液体到达混合腔为止。在此，液体从入口通道向外被按压到混合腔的入口部分中，并且仅可通过经过设置在混合元件中的孔中的一个而传到混合腔的出口部分。由于孔分布在混合元件上，并且，液体流在孔之间细分，因而经过每个孔的每个子流采用带有个别的路径长度的个别的流动路径。这些子流然后在混合腔的出口部分中被重新整合，并且向前传到出口通道。路径长度的差异提供在交替的第一液体和第二液体的“包”之间的混合，即，经过混合器的液体的组成在大于切换阀的切换频率的时段内有效地按时间求平均值。

[0058] 现在将参考某些示例性实施例和附图更详细地描述本发明。然而，本发明不限于在本文中讨论和/或在附图中示出的示例性实施例，而是可在所附权利要求的范围内变化。此外，附图不应当被视为按比例绘制，因为，一些特征可被放大，以便更清楚地图示某些特征。

[0059] 图1示意性地图示包括混合装置9的实验室系统1。实验室系统构造成用于制备色谱法，并且包括第一缓冲剂容器3、第二缓冲剂容器5以及缓冲剂切换阀7，缓冲剂切换阀7布置成在第一缓冲剂与第二缓冲剂之间切换，以便在色谱法运行期间提供期望的缓冲剂组成。这可包括提供缓冲剂梯度，借此在该运行期间通过变更第一缓冲剂与第二缓冲剂的比率逐渐改变缓冲剂的组成。混合装置9布置于切换阀7的下游。泵11产生通过该系统的液体流，并且可例如为蠕动泵。泵11在本文中图示为位于混合装置9的下游，但可备选地位于上游。在泵11之后，样品喷射阀13设置成用于将样品传递到色谱法系统中。在喷射阀13的下游，布置有色谱柱15。离开柱15的液体在传到出口阀19以便处置或收集之前，经过检测器17，诸如，UV检测器。

[0060] 图2示意性地图示使缓冲剂经过混合装置的影响。x轴线以秒表示时间，并且，y轴线表示缓冲剂的成分A的质量分数。值T是对于成分A的质量分数的目标值。线201表示混合装置入口处的作为时间的函数的成分A质量分数。线203表示混合装置出口处的作为时间的函数的成分A质量分数。可看到，混合装置明显地减少在缓冲剂的组成中的波动，并且大体上，在任何给定的时间，离开混合装置的缓冲剂的组成比进入混合装置的缓冲剂更接近目标值。例如，超过90%的波动幅度的减少(诸如，大于95%的减少)可由根据本发明的混合装置实现。

[0061] 图3a示意性地图示根据本发明的实施例的混合装置9。该图是混合装置9沿着在其中包含轴线21的平面的横截面侧视图。图3b示意性地图示如由虚线22描绘的混合室的展开视图。可看到，混合装置9包括沿着轴线21延伸到混合装置9的上端23的入口通道25。出口通道27沿着轴线21延伸到混合装置9的下端24。混合腔29布置于入口通道25与出口通道27之间。混合元件31布置于混合腔29中，并且延伸到混合腔29的外壁30，由入口支柱33和出口支柱35支承。混合元件31将混合腔29划分成入口部分26和出口部分28。入口O型环37和出口O型环39布置成防止从混合腔泄漏。多个孔41布置于混合元件31中。可看到，入口通道25和出口通道27各自具有直径d。混合腔29沿着轴线沿轴向方向A延伸并且从轴线向外径向地沿径向方向R延伸。混合腔29具有径向方向R上的直径D和轴向方向R上的高度H。多个孔41中的每个具有直径δ(未示出)。可看到，如由入口通道25、出口通道27以及混合腔29划界的流动体积表现出关于混合元件31位于其上的平面的镜面对称性。

[0062] 图4a示意性地图示根据本发明的实施例的混合元件31。可看到，多个孔41布置成与轴线(未示出)同中心地布置的四个圆形行43a,43b,43c,43d，并且，混合元件31的与轴线同中心地布置的内部部分45没有孔。最内行43a中的孔数少于最外行43d中的孔数。孔41各自具有直径δ(未示出)。

[0063] 图4b示意性地图示根据本发明的另一实施例的混合元件31。可看到，多个孔41布置成六个同中心圆形行。孔41各自具有与图4a中所图示的孔41不同的直径δ(未示出)。

[0064] 图4c示意性地图示根据本发明的另外的实施例的混合元件31。可看到，多个孔41布置成六个同中心六边形行。孔41各自具有与图4a和图4b中所图示的孔41不同的直径δ(未示出)。

[0065] 图5示意性地图示根据本发明的混合装置9的分解视图。可看到，混合装置9包括入口构件51、出口构件53以及层状构件55。入口构件51构成混合装置9的入口通道25、入口部分(未示出)以及入口支柱(未示出)。出口构件53构成混合装置的出口通道27、出口部分28以及出口支柱35。层状构件55构成包括多个孔41的层状混合元件31。由入口O型环61在入口构件51与层状构件55之间提供密封。由出口O型环63在出口构件53与层状构件55之间提供密封。紧固构件65被提供，以便将各种构件相对于彼此固定。出口构件53搁置在设置于紧固构件65中的腔67内。层状构件55定位于出口构件53上，其中O型环61,63被放置以防止泄漏。最终，入口构件51被定位并且与紧固构件65形成紧固接触。例如，入口构件51的外表面69可设有螺纹，该螺纹与布置于腔67的对应的表面上的螺纹形成紧固接触。然而，可利用诸如卡扣紧固件(snap fastener,有时也称为按扣)或保持环(retaining ring,有时也称为扣环)之类的在本领域中已知的其它紧固部件。可看到，混合装置9包括较少的构件，并且在期望的时候容易地拆卸和重新组装。