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制剂无效专利 发明

具体技术细节

[0022] 现已令人惊讶地发现,可以提供适用于口服给药的制剂,该制剂包含:(i)含有CpG二核苷酸并具有6至40个核苷酸的寡核苷酸;和(ii)酯,该酯是丙二醇与辛酸(Capyrlic acid)的单酯和/或二酯,或甘油与辛酸的单酯和/或二酯。
[0023] 优选地,该寡核苷酸包含序列5’‑GGAACAGTTCGTCCATGGC‑3’(SEQ ID NO:2)。
[0024] 这是基于出乎意料的发现,即为丙二醇与辛酸的单酯和/或二酯或甘油与辛酸的单酯和/或二酯的酯,例如丙二醇辛酸酯(propylene glycol caprylate ester),表现出与上述寡核苷酸的高化学相容性,以及赋予制剂良好的分散性和随着时间的推移最低化的降解。测试了大量不同的载体,发现丙二醇辛酸酯随着时间的推移提供最小的降解,同时也显示出分散特性没有改变。此外,一旦制剂存在于身体的所需区域中,该载体就能够相对快速地释放寡核苷酸。
[0025] 本发明还提供适用于口服给药的胶囊,所述胶囊包括:
[0026] a)明胶容器,和在该容器内的
[0027] b)如上所定义的制剂。
[0028] 根据本发明的胶囊可以进一步包括:
[0029] c)在容器的外表面上的包衣。
[0030] 包衣的存在使得可以例如基于消化系统内特定环境下的pH来确定寡核苷酸在体内释放的点。这样,胶囊不会在该胶囊对治疗炎性肠病无效的点上释放寡核苷酸。从而,寡核苷酸靶向发炎部位,通常是结肠,以提供最有效的治疗。
[0031] 本发明提供了上述制剂或胶囊在治疗炎性肠病,特别是溃疡性结肠炎或克罗恩病中的用途。
[0032] 本发明还提供了治疗对象的炎性肠病的方法,该方法包括向所述对象口服给药本文所定义的制剂或胶囊。
[0033] 本发明还提供了本文定义的制剂或胶囊在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途。

法律保护范围

涉及权利要求数量25:其中独权11项,从权-11项

1.适用于口服给药的制剂,所述制剂包含:(i)含有CpG二核苷酸并具有6至40个核苷酸的寡核苷酸;和(ii)酯,所述酯是丙二醇与辛酸的单酯和/或二酯,或甘油与辛酸的单酯和/或二酯。
2.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述寡核苷酸是具有序列5’‑Xm‑CG‑Yn‑3’的寡核苷酸,其中如果所述寡核苷酸的总长度为6至40个核苷酸,则X为A、T、C或G,Y为A、T、C或G,m为0‑38,n为0‑38。
3.根据权利要求1或2所述的制剂,其特征在于,所述寡核苷酸包含序列5’‑GGAACAGTTCGTCCATGGC‑3’(SEQ ID NO:2)。
4.根据前述权利要求中任一项的制剂,其特征在于,至少一个CG二核苷酸是未甲基化的。
5.根据前述任一权利要求所述的制剂,其特征在于,所述寡核苷酸中的至少一个核苷酸具有主链修饰,优选地,其中所述主链修饰是由硫代磷酸酯或二硫代磷酸酯修饰表示的磷酸主链修饰,更优选地,其中所述主链修饰位于所述寡核苷酸的5’端和/或3’端。
6.根据前述任一权利要求所述的制剂,其特征在于,所述寡核苷酸具有序列5’‑GGAACAGTTCGTCCATGGC‑3’(SEQ ID NO:2),其中所述CG二核苷酸是未甲基化的;优选地,其中寡核苷酸具有序列5’‑G*G*A*ACAGTTCGTCCAT*G*G*C‑3’(SEQ ID NO:1),其中所述CG二核苷酸是未甲基化的;更优选地,其中所述寡核苷酸是可比托莫德。
7.根据前述任一权利要求所述的制剂,其特征在于,(ii)所述酯是丙二醇与辛酸的单酯和/或二酯,并且优选地其中(ii)所述酯包含相对于酯的总重量的55wt%‑80wt%的丙二醇单辛酸酯和20wt%‑45wt%的丙二醇二辛酸酯。
8.根据前述任一权利要求所述的制剂,其特征在于,进一步包含胶凝剂,优选地其中所述胶凝剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
9.根据前述任一权利要求所述的制剂,其特征在于,进一步包含抗氧化剂,优选地其中所述抗氧化剂是丁羟甲苯(BHT)。
10.根据前述任一权利要求所述的制剂,其特征在于,进一步包含pH缓冲剂,优选地其中所述pH缓冲剂是氨丁三醇。
11.适用于口服给药的胶囊,所述胶囊包括:
a)明胶容器,和在所述容器内的
b)如权利要求1至10中任一项所定义的制剂。
12.根据权利要求11所述的胶囊,进一步包括:
c)在所述容器的外表面上的包衣。
13.根据权利要求12所述的胶囊,其特征在于,所述包衣包括第一聚合物和第二聚合物。
14.根据权利要求13所述的胶囊,其特征在于,所述第一聚合物为聚(甲基丙烯酸‑共‑丙烯酸乙酯)1:1,所述第二聚合物为聚(丙烯酸甲酯‑共‑甲基丙烯酸甲酯‑共‑甲基丙烯酸)
7:3:1。
15.根据权利要求14所述的胶囊,其特征在于,所述聚(甲基丙烯酸‑共‑丙烯酸乙酯)1:
1和聚(丙烯酸甲酯‑共‑甲基丙烯酸甲酯‑共‑甲基丙烯酸)7:3:1以5:1至1:5的重量比存在,优选以2:1至1:4的重量比存在,更优选以1:1至1:3的重量比存在。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的胶囊,其特征在于,所述第一聚合物在pH 5.5以上可溶,并且所述第二聚合物在pH 7以上可溶。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的胶囊,其特征在于,通过在包衣溶液中包覆所述胶囊来获得所述包衣,所述包衣溶液包含如权利要求14至16中任一项所定义的第一聚合物和第二聚合物。
18.根据权利要求11至17中任一项所述的胶囊,其特征在于,所述胶囊配置为在回盲部释放如权利要求1至6中任一项所定义的寡核苷酸,优选为可比托莫德。
19.根据权利要求11至18中任一项所述的胶囊,其特征在于,所述胶囊配置为在pH 6.5至pH 7.5、优选在pH 6.5至pH 6.8、优选在至少2个小时时间、更优选在3至18小时时间、甚至更优选在5至12个小时时间释放如权利要求1至6中任一项所定义的寡核苷酸,优选为可比托莫德。
20.根据权利要求11至17中任一项所述的胶囊,其特征在于,所述胶囊配置为在回肠中释放如权利要求1至6中任一项所定义的寡核苷酸,优选为可比托莫德。
21.根据权利要求11至17或20中任一项所述的胶囊,其特征在于,所述胶囊配置为在pH 
5.5至pH6释放如权利要求1至6中任一项所定义的寡核苷酸,优选为可比托莫德。
22.用于治疗炎性肠病的用途的根据权利要求1至10中任一项所述的制剂,或根据权利要求11至21中任一项所述的胶囊,优选地其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
23.根据权利要求22所述的用于用途的制剂或胶囊,其特征在于,所述制剂或胶囊是口服给药的。
24.治疗对象的炎性肠病的方法,所述方法包括向所述对象口服给药如权利要求1至10中任一项所定义的制剂或如权利要求11至21中任一项所定义的胶囊。
25.根据权利要求1至10中任一项所述的制剂或根据权利要求11至21中任一项所述的胶囊在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途。

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