[0002] 本发明涉及抗人OX40L抗体、新的医疗用途和方法。

[0003] OX40配体(OX40L)是TNF家族成员，一种34kDa的II型跨膜蛋白。人OX40和OX40L的结晶复合物是一个OX40L(三聚体)和三个OX40单体的三聚构型。人胞外结构域与小鼠OX40L 
42％同源。

[0004] OX40L非组成型表达，但是可在专职性APC如B细胞、树突状细胞(DC)和巨噬细胞上诱导。可诱导其它细胞类型如朗格汉斯细胞(Langerhans cell)、内皮细胞、平滑肌细胞、肥大细胞和天然杀伤(NK)细胞表达OX40L。T细胞也可表达OX40L。OX40L受体，即OX40，在活化T+ +
细胞(CD4和CD8 T细胞、Th2、Th1和Th17细胞)和CD4Foxp3细胞上表达，即使在未活化时也
表达。

[0005] OX40和OX40L之间的相互作用在抗原识别2或3天后的T细胞-DC相互作用期间发生。离开DC后，表达OX40的T细胞可与表达OX40L的细胞而非DC相互作用并且接收来自于该
细胞的OX40信号，这样可为产生记忆T细胞、增强Th2反应和延长炎症反应提供必需信号。进
入应答T细胞的OX40信号致使其抵抗Treg介导的抑制。

[0006] 移植物抗宿主疾病是同种异体骨髓治疗后死亡的主要原因。在该疾病的急性形式中，骨髓移植物中存在的成熟T细胞在受损组织环境中将供者组织识别为外源性，这经由宿
主APC引起供者T细胞活化和增殖，随后T细胞迁移到肝脏、脾脏、肠、皮肤和肺，通过CTL效应子应答和炎症性细胞因子/趋化因子释放而引起组织损伤。急性病的发作通常是在移植后
的前100天内(Hill-Ferrara，Blood，2000年5月1日第95卷第9号2754-275，Reddy-Ferrara 
Blood，第17卷，第4期，2003年12月)。

[0007] 慢性GvHD通常在移植100天后出现并且认为涉及几个因素，包括由先前急性GvHD引起的导致病原性T细胞的清除率降低的胸腺损伤(Zhang等，2007年9月1日第179卷第5号
3305-3314)、引起纤维化的TGF-β上调(McCormick等J Immuno，1999年11月15日第163卷第
10号5693-5699)和由升高的B细胞活化因子(BAFF)驱动的B细胞组分(Sarantopoulos等，
Clin Cancer Res，2007年10月15日13；6107)以及针对血小板源性生长因子受体的自身抗
体(Svegliati等，Blood，2007年7月1日第110卷第1号237-241)。

[0008] 临床研究已经证实在急性(Morante等，Clinical and  Experimental Immunology，145：36-43)和慢性(Kotani等，Blood，2001年11月15日第98卷第10号3162-
3164)GvHD中OX40均上调。施用拮抗性抗OX40L提高了在GvHD致死急性小鼠模型中的存活
率，其中与到第43天全部死亡的未处理组相比，处理组中存活率70％(Tsukada等，Blood，
2000年4月1日，第95卷，第7号)，而用激动性抗OX40 Ab处理则加速所述疾病和死亡率
(Blazar等，Blood，2003年5月1日第101卷第9号3741-3748)。已经证实对OX40-OX40L相互作
用的阻滞在几种其它炎症性疾病中有效，其中抗OX40L Ab用于治疗结肠炎小鼠模型
(Totsuka等，AJP-GI，2003年4月1日，第284卷第4号G595-G603)，并且抗OX40LAb可以阻滞
NOD小鼠中糖尿病的发展(Pakala等，European Journal of Immunology第34卷，11期，第
3039-3046页，2004年11月)。

[0009] 参考文献

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without Loss of Virus-Specific and Leukemia-Specific Effectors，Biology of 
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