[0001] 本发明涉及葡萄糖胺衍生物、其组合物以及其在诸如预防和治疗骨或关节疾病中的应用。

[0002] 骨质疏松症是骨骼变得不够致密并且更容易骨折的一种常见病症。在美国，超过五千三百万人要么已经患有骨质疏松症，要么因低骨密度而导致患骨质疏松症的高风险。在骨质疏松症中，存在骨组织的丢失，这使骨密度更低并更容易骨折。从而导致身高降低、严重的背痛以及姿态改变。骨质疏松症会影响患者的行走能力并导致持久或永久的残疾。

[0003] 骨质疏松症被认为是一种沉默病，因为这种疾病能够在无法检测、且没有症状的情况下持续发展多年，直至发生骨折。骨质疏松症可以通过骨骼矿物质密度测试来诊断，这是检测低骨密度的安全、无痛的方式。世界卫生组织(WHO)用低的骨矿物质密度(BMD)来定义人类患有骨质疏松症。当个体的BMD的标准偏差低于其同性别正常人平均正常骨质峰值的2.5时，则认为患有骨质疏松症；当个体的BMD的标准偏差低于其同性别骨质峰值1.0时，则认为患有骨质缺乏症。骨质疏松症导致高的骨折率。众所周知，与男性相比，女性患骨质疏松症和发生骨折的可能性更大，而且更年期之后患骨质疏松症和发生骨折的可能性增加。轻度损伤可导致骨质疏松性骨折，或也称为“脆性骨折”。而高冲击损伤，对于具有正常骨骼的个体，或对于患有骨质疏松症或骨质缺乏症的个体都会引发骨折并导致严重创伤。高冲击骨折的愈合依赖于对新骨形成的刺激。在骨折治疗期间，由于损伤部位的固定，可导致局部性骨质疏松。

[0004] 虽然BMD对于诸如臀部或脊椎等位点(局部)骨折风险是合理的、良好的预测指标，但人们逐渐意识到，用BMD检测结果作为判断骨折风险有很多局限性。原因之一在于DXA技术不能获知骨骼的质量，而骨骼的质量很大程度上取决于骨骼的微结构。用于骨质疏松症的多数药物，诸如双膦酸酯类(bi-phosphonates)，虽能增加BMD，但是不能改善骨骼的微结构或连通性。甲状旁腺激素的给药导致小梁结构的改进。人工合成的葡萄糖胺类化合物对BMD或骨质微结构是否有改进作用仍不清楚。

[0005] 目前，虽然没有治愈该疾病的方法，但是美国食品和药品管理局(FDA)已经批准了几种预防和治疗骨质疏松症的药物。此外，富含钙和维生素D的饮食、常规的负重锻炼以及健康的生活方式能防止骨质疏松的发生或缓解骨质疏松对健康的影响程度。

[0006] 关节炎是影响关节和周围组织的病症的通用术语。关节是体内骨骼的骨块之间的连接点，如膝部，手腕，手指，脚趾和臀部。关节炎的两种常见类型是骨关节炎和炎症性关节炎，如类风湿性关节炎。

[0007] 骨关节炎(OA)是一种疼痛的、退行性关节疾病，通常涉及臀部、膝部、颈部、下背部或手的小关节。OA通常在由于重复过度使用而受损的关节中发生，重复过度使用可以是执行特定任务或从事喜爱的运动或支撑过高的体重等。最终，这种伤害或反复的冲击会使关节中靠在骨骼末端的软骨变薄或磨损。结果，骨骼相互触碰，引起摩擦感。关节的柔韧性降低，骨刺发展，关节肿胀。通常，OA的第一症状是伴随运动或不动时的疼痛。治疗通常包括止痛剂、局部软膏或非甾体抗炎药物；适当的运动或物理治疗；关节夹板；或对严重损伤的较大关节(如膝关节或髋关节)的关节置换术。葡萄糖胺是一种用于OA疼痛的受欢迎的非处方药，属于功能性食物治疗。

[0008] 类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性炎性疾病，通常涉及手指(特别是拇指)、手腕、肘部、肩膀、膝盖、脚和脚踝中的各种关节。自身免疫性疾病中，身体释放出的酶会攻击自身健康组织。在RA中，这些酶破坏骨关节间的衬垫组织，从而导致疼痛、肿胀、僵硬、畸形以及运动和功能降低。RA患者也可能有全身症状，如疲劳、发烧、体重减轻、眼睛炎症、贫血、皮下结节(皮下隆起)或胸膜炎(肺部炎症)。

[0009] 在治疗骨质疏松症和关节炎的患者方面，许多应对策略是相同的。许多患有其中一种或者两种病症的患者受益于包括物理治疗和康复的运动计划。然而，并不能真正治愈这些病症，因而需要更好的治疗。

[0010] 糖复合物(glycoconjugates)在许多生物过程中起重要作用。碳水化合物基团可以对糖复合物的物理性质(例如构象稳定性，蛋白酶抗性，电荷和水结合能力)以及生物识别功能(其中序列多样性为蛋白质靶向和细胞-细胞相互作用提供信号)产生重要影响(Paulson，JC，Trends in Biochemical Sciences，1989，14(7)：272-6)。结缔组织基质的糖复合物由N-乙酰化的己糖胺组成。然而，氮原子上的乙酰基的作用仍为未知。

[0011] 葡萄糖胺(GlcN)在骨骼和关节疾病中的益处仍有争议。GlcN的N-乙酰化和其他N-酰基化从根本上改变了其生物学特性。在破坏性关节炎大鼠模型中，N-丁酰基葡萄糖胺(GlcNBu)显著保留了软骨下骨质结构。研究表明，以GlcNBu喂养的OVX大鼠，较好地保留了骨矿物质和正常骨质一些生物力学性质(Anastassiades,T等人，Translational Research，2013,162(2)：93-101)。GlcNBu的药物应用已有文献报道(参见例如美国专利号
6,479,469(标题为“Treatment of Arthritis and Compositions Therefore”)和美国专利申请公开号2006/0046976(标题为“Method for Increasing the Bone Mineral 
Density and Bone Micro-architecture or Connectivity of a Mammal using N-
acylated Glucosamines”)，这些文献的内容通过引用整体并入本文。

[0012] 然而，由于药代动力学性质差，葡萄糖胺和GlcNBu具有有限的治疗潜力。葡萄糖胺通常以大剂量给药(例如，3g/天；参见Barclay,TS等人，The Annals of Pharmacotherapy，1998,32(5)：574-579)。由于其低的口服生物利用度(F)(利用大鼠检测)(F：0.19-0.21；
Aghazadeh-Habashi，A等人；J.Pharm.Pharm.Sci.，2002,5：181-4)，即便以非常大的剂量对人类给予葡糖胺后，其在血清中的浓度也难以被检测到，因为在口服或静脉给药后，体内的葡萄糖胺很快会被从循环系统中清除。当以多价或单价形式对人类给药时，N-乙酰葡糖胺(GluNAc)的半衰期比葡萄糖胺长(Talent J.M.&Gracy R.W.，Clinical therapeutics，
1996,18：1184-90)，但该研究没有记录功效数据。同样，GlcNBu的生物利用度也较低。例如，GlcNBu在SD(Sprague Dawley)大鼠模型中的口服生物利用度范围为15％至17％。除了低生物利用度，GlcNBu被快速清除，在大鼠中半衰期只有约20分钟(数据来自i.v.，i.p.和p.o.的研究；Aghazadeh-Habashi A等人，Journal of Pharmacy&Pharmaceutical Sciences 
2006,9(3)：359-364)。

[0106] 定义

[0107] 为了方便，下面提供了本发明所用的某些术语和短语的含义。除了特殊说明，本发明所用的全部技术和科学术语具有同本发明所述领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。

[0108] 当在权利要求和/或说明书中与术语“包括”结合使用时，量词“一”的使用可以表示“一个或一种”，但它也表示“一个或多个”或“一种或多种”，“至少一个或一种”和“一个或多于一个”或“一种或多于一种”。类似地，词语“另一个或另一种”可以表示至少第二个/第二种或者更多个/更多种。进一步说，“一”这个单数形式，既可以表示单数，也可以表示复数。

[0109] 如在本说明书和权利要求书中所使用的词语“包括”(以及包括的任何形式，诸如“包括”和“包含”)，“具有”(以及任何形式的具有，“具有”、“包含”和“含有”)是包括性的和开放式的，并且不排除另外的未列举的元素、步骤或过程。。

[0110] 术语“约”或“大约”用于指示值，包括用于确定该值是由于仪器和方法导致的误差。

[0111] 本发明所用的术语“衍生物”应理解为是结构上类似，在一些细微结构上不同的另一种化合物。

[0112] 本说明书涉及了本领域技术人员所使用的许多化学术语和缩写。然而，为了清楚和一致性，提供了所选术语的定义。

[0113] 本发明所用术语“烷基”(除非另有说明)是指具有1至18个碳原子的饱和烃，包括直链，支链和环状烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语烷基包括未取代的烷基和取代的烷基。术语“C1-Cn烷基”(其中n是2至12的整数)是指具有1至n个碳原子的烷基。烷基残基可以是取代的或未取代的。在一些实施方式中，例如，烷基可以被羟基、氨基、羧基、羧酸酯、酰胺、氨基甲酸酯或氨基烷基等基团取代。

[0114] 本发明所用术语“无环的”是指没有环状系统的有机部分。术语“脂肪族基团”包括特征为直链或支链的有机部分，除非另有说明，通常具有1至15个碳原子。脂肪族基团包括非环状烷基、烯基和炔基。

[0115] 本发明所用术语“烯基”(除非另有说明)是指具有2至18个碳原子的不饱和烃，包括直链、支链和环状非芳族烯基，并且包含一至六个碳-碳双键。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-3-基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基1,3-戊二烯-5-基、环戊烯基、环己烯基、乙基环戊烯基、乙基环己烯基等。术语烯基包括未取代的烯基和取代的烯基。术语“C2-Cn烯基”，其中n是3至18的整数，是指具有2至所示“n”个碳原子的烯基。

[0116] 本发明所用术语“炔基”(除非另有说明)是指具有2至18个碳原子的不饱和烃，包括直链、支链和环状非芳族炔基，并且包含一至六个碳-碳三键。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基、2-丁炔-4-基、1-戊炔-5-基、1,3-戊二炔-5-基等。术语炔基包括未取代的炔基和取代的炔基。术语“C2-Cn炔基”，其中n是3至18的整数，是指具有2至所示“n”个碳原子的炔基。

[0117] 除非另有说明，否则如本发明所用的“低脂肪族”，“低烷基”，“低烯基”和“低炔基”中的“低”是指该部分具有至少一个(烯基和炔基为两个)和等于或小于6个碳原子。

[0118] 本发明所用术语“环烷基”，“脂环族”，“碳环”和等价基团(除非另有说明)是指饱和或部分不饱和的单环、螺环(环之间共享一个原子)、或稠环(环之间至少共享一个键)的3元环至15元环的碳环体系。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯-1-基、环戊烯-2-基、环戊烯-3-基、环己基、环己烯-1-基、环己烯-2-基、环己烯-3环庚基、双环[4,3,0]壬基、降冰片基等。术语环烷基包括未取代的环烷基和取代的环烷基。术语“C3-Cn环烷基”，其中n是4至15的整数，是指在环结构中具有3至所示“n”个碳原子的环烷基。除非另有说明，否则本发明使用的“低环烷基”基团指在其环结构中具有至少3个和等于或小于8个碳原子的碳环体系。

[0119] 本发明所用术语环烷基是饱和的基团。单环烷基残基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基或环十四烷基，也可是C1-4烷基取代。取代的环烷基的实例是4-甲基环己基和2,3-二甲基环戊基。双环体系的母体结构的实例是降冰片烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.1]辛烷。

[0120] 本发明所用术语环烯基可以是在环内含有一个或多个双键的基团。特别地，它们可以是在环内含有一个双键的环状基团。双键可存在于任何合适的位置。单环烯基包括环戊烯基、环己烯基，也可是C1-4烷基取代。

[0121] 本发明所用术语“杂环烷基”和等价基团(除非另有说明)是指在单环、螺环(环间共享一个原子)、或稠环(环间共享至少一个键)中含有一个或多个杂原子(如氮、氧、硫、磷原子)的环状体系，杂原子的数目可以是1至6个。杂原子可以是原子本身，也可以被取代(如NH、NRx(Rx为烷基、酰基、芳基、杂环芳基或环烷基)、PO2、SO、SO2、或相关形式)。杂环可以是三元环至十五元环。杂环烷基可以与C连接或与杂原子连接的(例如通过氮原子)。杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢二噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻恶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3,1,0]己基、3-氮杂双环[4,1,0]庚基、3H-吲哚基、喹嗪基和糖等。术语杂环烷基包括未取代的杂环烷基和取代的杂环烷基。术语“C3-Cn杂环烷基”，其中n是4至15的整数，是指在环状结构中具有3至所示“n”个原子的杂环烷基，包括至少一个如上所定义的杂基团或原子。除非另有说明，否则本发明使用的“低杂环烷基”指在其环状结构中具有至少3个和等于或小于8个原子。

[0122] 本发明所用术语“芳基”和“芳环”是指在共轭单环或多环体系中具有“4n+2”个(π)电子，并具有6至14个环原子的芳族基团，其中n是1至3的整数。多环系统包括至少一个芳环。除非另有说明，芳基可以直接连接或通过C1-C3烷基(也称为芳烷基)连接。芳基的实例包括但不限于苯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、甲苯基、萘基、联苯基、三联苯基、茚基、苯并环辛烯基、苯并环庚烯基、薁基、苊基、芴基、菲基、蒽基等。术语芳基包括未取代的芳基和取代的芳基。术语“C5-Cn芳基”(其中n是6至15的整数)是指在环结构中具有6至所示“n”个碳原子的芳基，包括至少一个如上所定义的杂环基团或原子。

[0123] 本发明所用术语“杂芳基”和“杂芳环”是指在共轭单环或多环体系中具有“4n+2”个(π)电子的芳族基团，除非另有说明，其中n是1至3的整数，并包括一个至六个杂原子(例如N、O、S、P)或者包括杂原子基团(例如NH、NRx(Rx是烷基、酰基、芳基、杂芳基或环烷基)、PO2、SO、SO2等)。多环系统包括至少一个杂芳环。除非另有说明，杂芳基可以直接连接或通过C1-C3烷基(也称为杂芳基烷基或杂芳烷基)连接。杂芳基可以与碳连接的或者与杂原子连接的(例如，通过氮原子)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基；异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、色烯基、异色烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉酮基、异喹啉酮基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、苝基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、二苯并呋喃基等。术语杂芳基包括未取代的杂芳基和取代的杂芳基。术语“C5-C15杂芳基”，其中n是6至15的整数，是指在环结构中具有从5至所示“n”个原子的杂芳基，包括至少一个如上所定义的杂环基团或原子。

[0124] 本发明所用术语“杂环”或“杂环的”包括杂环烷基和杂环芳基。杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、4αH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、3H-吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、恶唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、3,4-三唑基、呫吨基等。术语杂环包括未取代的杂环基和取代的杂环基。

[0125] 本发明所用术语“胺”或“氨基”是指未取代或取代的通式-NRaRb的片段，其中Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或Ra和Rb一起与它们所连接的氮原子形成杂环。术语氨基指化合物或片段中至少一个碳或杂原子与氮原子共价键合。因此，本发明所用术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”是指分别具有一个和至少两个C1-C6烷基与氮原子连接的胺基。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括至少一个或两个芳基结合的基团与氮原子连接。术语“酰胺”或“氨基羰基”指化合物或片段的羰基或硫代羰基的碳与氮原子相连的结构。术语酰基氨基是指氨基直接于酰基连接的结构。

[0126] 本发明所用术语“硝基”是指-NO2。术语“卤代”和“卤素”是指溴、氯、氟或碘的取代基。术语“硫醇”、“硫基”或“巯基”是指SH。术语“羟基”或“羟基”是指-OH。术语“烷硫基”是指烷基与巯基相连的结构。合适的烷硫基包括具有1至约12个碳原子(优化为1至约6个碳原子)的基团。本发明所用术语“烷基羧基”是指烷基与羧基相连的结构。

[0127] 本发明所用术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指烷基与氧原子相连的结构。代表性的烷氧基包括具有1至约6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。术语烷氧基包括未取代或取代的烷氧基，以及全卤代烷氧基等。

[0128] 本发明所用术语“羰基”或“羧基”包括化合物和片段的碳通过双键与氧原子连接的结构。含有羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。

[0129] 本发明所用术语“酰基”是羰基的碳原子连接到氢(即甲酰基)，脂族基团(C1-C6烷基，C1-C6链烯基，C1-C6炔基，例如乙酰基)上的羰基，环烷基(C3-C8环烷基)，杂环基(C3-C8杂环烷基和C5-C6杂芳基)，芳基(C6芳基，例如苯甲酰基)相连的结构。酰基可以是未取代的或取代的酰基(例如水杨酰基)。

[0130] 本发明所用术语“氨基酸”通常是指同时包含羧酸基团和胺基基团的有机化合物。术语“氨基酸”包括“天然”和“非天然”的氨基酸。另外，术语氨基酸包括O-烷基化和N-烷基化的氨基酸，以及具有含氮、硫或氧的侧链(例如Lys，Cys或Ser)的氨基酸，其中氮、硫或氧原子可以被或不被酰基化或烷基化。氨基酸可以是L-氨基酸，D-氨基酸或L-和D-混合的氨基酸，包括(但不限于)外消旋混合物。

[0131] 本发明所用术语“天然氨基酸”和等同表达是指通常在天然存在的蛋白质中发现的L-氨基酸或非蛋白质构成氨基酸。天然氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸(Ala)，半胱氨酸(Cys)，天冬氨酸(Asp)，谷氨酸(Glu)，苯丙氨酸(Phe)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)，异亮氨酸(Ile)，赖氨酸(Lys)，亮氨酸(Leu)，甲硫氨酸(Met)，天冬酰胺(Asn)，脯氨酸(Pro)，谷氨酰胺(Gln)，精氨酸(Arg)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)，β-丙氨酸(β-Ala)、γ-氨基丁酸(GABA)和4-羟基-L-异亮氨酸等。

[0132] 本发明所用术语“非天然氨基酸”是指天然氨基酸的任何衍生物，包括D-型氨基酸及其衍生物，以及α-和β-氨基酸衍生物。应注意的是，在本发明中某些非天然氨基酸的(例如羟脯氨酸)可在自然界中存在于某些生物组织或特定蛋白质中。具有许多不同保护基团、适于固相肽合成中直接应用的氨基酸是可以通过购买得到的。除了二十个最常见的天然氨基酸，可以根据本发明使用如下实例的非天然氨基酸和氨基酸衍生物(括号中为常见的缩写)：2-氨基己二酸(Aad)，3-氨基己二酸(β-Aad)，2-氨基丁酸(2-Abu)，α，β-脱氢-2-氨基丁酸(8-AU)，1-氨基环丙烷-1-羧酸(ACPC)，氨基异丁酸(Aib)，3-氨基异丁酸(β-Aib)，2-氨基-噻唑啉-4-羧酸，5-氨基戊酸(5-Ava)，6-氨基己酸(6-Ahx)，2-氨基庚酸(Ahe)，8-氨基辛酸(8-Aoc)，11-氨基十一烷酸(11-Aun)，12-氨基十二烷酸(12-Ado)，2-氨基苯甲酸(2-Abz)，3-氨基苯甲酸(3-Abz)，4-氨基苯甲酸(4-Abz)，4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(Statine，Sta)，氨基氧基乙酸(Aoa)，2-氨基四氢化萘-2-羧酸(ATC)，4-氨基-5-环己基-3-羟基戊酸(ACHPA)，对氨基苯丙氨酸(4-NH2-Phe)，2-氨基庚二酸(Apm)，联苯基丙氨酸(Bip)，对溴苯丙氨酸(4-Br-Phe)，邻氯苯丙氨酸(2-Cl-Phe)，间氯苯丙氨酸(3-Cl-Phe)，对氯苯丙氨酸(3-Cl-Phe)，间-氯酪氨酸(3-Cl-Tyr)，对苯甲酰基苯丙氨酸(Bpa)，叔丁基甘氨酸(TLG)，环己基丙氨酸(Cha)，环己基甘氨酸(Chg)，锁链素(Des)，2,2-二氨基庚二酸(Dpm)，2,3-二氨基丙酸(Dpr)，2,4-二氨基丁酸(Dbu)，3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-Cl2-Phe)，
3,4-二氟苯丙氨酸(3,4-F2-Phe)，3,5-二碘酪氨酸(3,5-I2-Tyr)，N-乙基甘氨酸(EtGly)，N-乙基天冬酰胺(EtAsn)，邻氟苯丙氨酸(2-F-Phe)，间氟苯丙氨酸(3-F-Phe)，对氟苯丙氨酸(4-F-Phe)，间-氟酪氨酸(3-F-Tyr)，高丝氨酸(Hse)，高苯丙氨酸(Hfe)，高酪氨酸羟基赖氨酸(Hyl)，异羟基赖氨酸(aHyl)，5-羟色氨酸(5-OH-Trp)，3-或4-羟基脯氨酸(3-或4-Hyp)，对碘苯丙氨酸-异酪氨酸(3-I-Tyr)，二氢吲哚-2-羧酸(Idc)，异艾杜霉素(Ide)，异亮氨酸(α-Ile)，异哌啶酸(Inp)，N-甲基异亮氨酸(MeLys)，间甲基酪氨酸(3-Me-Tyr)，N-甲基缬氨酸(MeVal)，1-萘基丙氨酸(1-Nal)，2-萘基丙氨酸(2-Nal)，对硝基苯丙氨酸(4-NO2-Phe)，
3-硝基酪氨酸(3-NO2-Tyr)，正亮氨酸(Nle)，正缬氨酸(Nva)，鸟氨酸(Orn)，邻磷酸酪氨酸(H2PO3-Tyr)，八氢吲哚-2-羧酸(Penicillamine)，五氟苯丙氨酸(F5-Phe)，苯基甘氨酸(Phg)，哌啶酸(Pip)，炔丙基甘氨酸(Pra)，焦谷氨酸(PGLU)，肌氨酸(Sar)，四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)，噻唑烷-4-羧酸(硫代脯氨酸，Th)。

[0133] 肽或多肽是指由两个或两个以上氨基酸分子间脱水缩合后以酰胺键相互连接在一起形成的化合物。一般而言，构成肽的氨基酸数目为2(二肽)至20(二十肽)。

[0134] 残基是指分子去掉某个基团后的主要部分，例如氨基酸残基(如结构H2NCH2CO-，即甘氨酰基，是由甘氨酸去掉一个羟基后的部分)和肽残基。

[0135] 有时候，氨基酸残基取代基和肽残基取代基亦简称为氨基酸基和肽基。当表述一系列取代基时，“取代基为氨基酸”或“取代基为肽”的表述等同于“取代基为氨基酸残基”或“取代基为肽残基”。

[0136] 应当理解的是本发明所用术语“取代”或“被取代”包括隐含的条件，即这种取代随着取代原子化合价和取代基的变化，取代产生稳定的化合物(例如化合物不能自发进行重排、环化、消除等过程)。如本发明所用术语“取代的”包括有机化合物所有允许的取代基。在广义上，允许的取代基包括的无环和环状，支链化和非支链支化，碳环和杂环，芳香族和非芳香族为取代基有机化合物。取代基可以是一个或多个。术语“取代的”是指当上述基团与在一个或多个位置被取代时，取代基包括酰基氨基(包括氨基甲酰基和脲基)、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、羧基、羧基、氨基羰基、单和二烷基氨基羰基、氰基、叠氮基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、硫基、烷硫基、芳硫基、烷硫基羰基、硫代羧酸酯、低烷基、低链烯基、低炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、低烷氧基、芳氧基、芳氧基羰氧基、苄氧基、苄基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰基、硫酸盐、磺酸盐、磺酰胺、磷酸盐、膦酸盐、亚氨基、甲酰基等。如果允许，任何上述取代基可以进一步被取代，例如被烷基、芳基或其它基团取代。

[0137] 同位素富集一种是通过改变其给定元素的同位素的相对丰度，使一种特定同位素富集(即增加)，并且相应的另一种同位素减少或耗尽的过程。同位素富集的化合物指其中一种或多种特定元素以不是天然丰度的同位素的形式富集。本发明所用术语“同位素富集的元素”是是指化合物中某一原子的一种或多种特定同位素被增加(即一种或多种特定的同位素元素被富集或增加)。通常，在一个同位素富集的化合物或衍生物中，化合物特定位置的特定同位素元素被富集或增加。然而应当理解，化合物可以有两个或多个原子的同位素元素被富集或增加，包括同一种类原子的不同同位素以及不同种类原子的各自同位素。此外，同位素富集的化合物可以是同位素富集的混合形式，即含有多种特定同位素或元素或两者兼有。

[0138] 通常，氘(D或2H)(质量约为氢的两倍的其稳定同位素)，氮-15(15N)，碳-13(13C)，氧-18(18O)和氧-17(17O)的天然丰度分别为0.016％，0.37％，1.11％，0.204％和0.037％。本发明所用“同位素富集的”化合物或衍生物具有高于该天然丰度的同位素水平。同位素富集的水平取决于特定的同位素本身的天然丰度。在一些实施方案中，化合物或化合物中元素的同位素富集水平可以为约1至约100摩尔百分比(％)，例如约2％、约5％、约17％、约
30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、以及大于约98％、约99％或为100％。在一个实施方案中，本发明的同位素富集化合物(例如通式(A)、(I)-(IV)中任何一个的化合物等)的同位素富集水平为约5％或更高，或约10％以上。在另一个实施方案中，本发明的同位素富集的化合物(例如，通式(A)、(I)-(IV)中任何一个的化合物等)的同位素富集水平为约20％或更高，或约50％以上。在另一个实施方案中，本发明的同位素富集的化合物(例如，通式(A)、(I)-(IV)中任何一个的化合物等)的同位素富集水平为约75％或更高，或约90％或更高。在另一个实施方案中，本发明的同位素富集化合物(例如，通式(A)、(I)-(IV)中任何一个的化合物等)的同位素富集水平为约95％或更高，或100％。在另一个实施方案中，本发明的同位素富集化合物(例如，通式(A)、(I)-(IV)中任何一个的化合物等)的同位素富集水平为约98％至100％。

[0139] 值得注意的是，特定化合物或化合物的特定元素的同位素富集的水平将取决于化合物的几种性质包括化学、药代动力学和治疗效果来决定，目的是为了改善化合物的治疗功效、治疗生物分布、生物利用度、代谢、稳定性和/或药代动力学等情况。

[0140] 本发明所用术语“天然丰度的元素”是指其在自然界中最丰富的原子质量的元素。例如，氢的天然丰度元素为1H，氮的天然丰度元素为14N；氧的天然丰度元素为16O，碳的天然丰度元素为12C等。“非同位素富集”化合物是其中化合物中的所有原子或元素都是天然丰度的同位素的化合物，即所有原子或元素的原子质量是在自然界中最丰富。

[0141] 除非特别指明，本发明所述的化合物、组合物为非同位素富集化合物，或一种或多种同位素富集的化合物。

[0142] 本发明所用术语“溶剂化物”是指化合物与一种或多种溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子并入晶体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可被分离的溶剂化物。溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物、半乙醇化物等。

[0143] 化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的化合物的盐。理想的化合物的盐(碱性、酸性或带电官能团)可以保留或改善如本发明所定义的母体化合物的生物活性和性质，并且不是生物学上不需要的。药学上可接受的盐可以是Berge等人在"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)所提到的。包括但不限于：

[0144] (1)在碱性或带正电荷的官能团上加入酸形成的盐，无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸、碳酸盐等。有机酸包括乙酸、丙酸、乳酸、草酸、乙醇酸、新戊酸、叔丁基乙酸、β-羟基丁酸、戊酸、己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、环己基氨基磺酸、苯磺酸、磺胺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、3-苯基丙酸、月桂基磺酸、月桂基硫酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、扑酸(扑酸)、扑酸、泛酸、乳糖酸、藻酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、谷氨酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、水杨酸、抗坏血酸、硬脂酸、粘康酸等。

[0145] (2)当母体化合物中存在酸性质子或者其被金属离子取代时，可以加入碱得到盐。所述金属离子包括碱性金属离子(例如锂、钠、钾)，碱土金属离子(镁、钙、钡)或其它金属离子如铝、锌、铁等。有机碱包括但不限于N,N'-二苄基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、哌嗪、氯普鲁卡因、普鲁卡因、胆碱、赖氨酸等。

[0146] 药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性片段的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这种盐通过化合物(游离酸或碱)与等化学计量的碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。盐可以在药剂的最终分离或纯化过程中原位制备，或者将游离酸或碱形式的已纯化的本发明化合物单独的与所期望的相应碱或酸反应并分离由此形成的盐而制备。术语“药学上可接受的盐”还包括含有共价键合至阴离子基团的阳离子基团的两性离子化合物，它们被称作“内盐”。本发明的化合物包括的所有酸，盐，碱和其它离子和非离子形式。例如，如果本发明中化合物为酸，该化合物盐的形式也包含在内。同样，如果本发明中化合物为盐，该化合物酸和/或碱的形式也包含在内。

[0147] 本发明所用术语“AUC”是曲线下的面积，该曲线表示受治疗者的生物样品中浓度作为对受治疗者施用化合物后时间的函数。生物样品的实例包括非限制性生物流体，例如血浆、血液、脑脊液(CSF)和唾液、器官匀浆如脑和肝匀浆及其类似物。应用液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)的方法，在不同的时间间隔测量生物样品中化合物的浓度，并计算浓度对时间期限下的面积，可以确定AUC。从药物浓度-时间曲线计算AUC的方法是本领域熟知公认的。与本发明的公开内容相关，GlcNBu的AUC可以通过检测接受治疗者口服本发明所述的化合物后血浆、血液或组织匀浆中GlcNBu的浓度来确定。

[0148] 本发明所用术语“生物利用度”是指对患者施用药物或者前药后达到受治疗者体循环的药物的速度和数量，并且可以通过评估例如化合物血浆或血液浓度对时间分布来确定。用于表征血浆或血液浓度对时间曲线的参数包括曲线下面积(AUC)，峰浓度时间(Tmax)和最大药物浓度(Cmax)。术语“Cmax”是指在对受治疗者施用一定剂量的化合物后，受治疗者的生物样品中化合物的最大浓度。术语“Tmax”是到对受治疗者施用一定剂量的化合物后受治疗者的生物样品中化合物的最大浓度(Cmax)的时间。“t1/2”是在向受试者施用一定剂量的化合物后，受试者的生物样品中化合物的终末消除半衰期。生物利用度通常被表示为F(％)，是指在特定给药方式(例如口服)下化合物的AUC相对于静脉内(IV)给药后化合物的AUC的百分比的。

[0149] 本发明的化合物作为GlcNBu的前药时，上述曲线下面积(AUC)，峰浓度时间(Tmax)，最大药物浓度(Cmax)及“t1/2”均指本发明的化合物在受试者体内转化为GlcNBu后，GlcNBu的曲线下面积(AUC)，峰浓度时间(Tmax)，最大药物浓度(Cmax)及“t1/2”。

[0150] 本发明所用术语“生物等效性”是指在对患者施用相同剂量的药剂后，药剂(例如化合物)的吸收速率和吸收程度的等效性。如本发明所用的，如果两个分布的平均响应率的90％的置信区间在0.8和1.25的限值内，则两个血浆或血液浓度分布是生物等效的。平均响应包括分布的至少一种特征参数，如Cmax，Tmax和AUC。

[0151] 本发明所用术语“有效量”是指在对患者单剂量或多剂量施用后，在进行诊断或治疗的患者中提供所期望效果的化合物量或计量。主治医师或诊断医师运用已知技术和通过观察在类似状况下获得的结果，能够容易地确定有效量。在确定化合物的有效量或剂量时，主治医师或诊断医师考虑许多因素，包括但不限于：受治疗者的体重或体积大小，年龄和一般健康状况，所涉及的特定疾病，疾病牵涉程度或严重程度，个体受治疗者的反应，施用的特定化合给药方式，所施用制剂的生物利用度特征，选择用药方案，同步药物治疗的使用以及相关情况。

[0152] 本发明所用术语“药学上可接受的”是指该术语描述的药物、药品、惰性成分等，适合用于与人和动物的细胞或组织相接触，而没有异常毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称。它通常是指联邦或州政府的管理机构批准或可批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物，更特别是用于人的化合物、组合物以及制剂等。

[0153] “药学上可接受的载体”是指施用化合物的稀释剂，佐剂，赋形剂，载体或承载体。术语“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的承载体”在本文中可互换使用。

[0154] “药物组合物”是指包含本文所述的化合物和至少一种包含药学上可接受的载体，稀释剂，佐剂，赋形剂或赋形剂如防腐剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，调味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌剂，润滑剂，分散剂等，这取决于给药方式和剂型。“预防”或“预防”是指至少降低获得疾病或病症(或易感性)获得疾病或障碍的可能性(即，使至少一种疾病的临床症状不发展为可能暴露于或易患疾病但尚未经历或显示疾病症状的患者)。

[0155] 在一些实施方式中，本发明所用术语“治疗”是指任何疾病或病症被治疗后，改善至少一种疾病或病症(即停止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在某些实施方式中，“治疗”是指改善患者一种可以是或者可不是患者可分辨的物理参数。在某些实施方式中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)，生理上(例如物理参数的稳定)或两者抑制疾病或病症。在一些实施方式中，“治疗”或“治疗”是指在有需要的受试者中改善生活质量或降低骨骼或关节疾病如骨质疏松症或关节炎的症状或副作用。“治疗有效量”是指当给予受试者治疗或预防疾病时，化合物的量足以实现该疾病的治疗或预防。“治疗有效量”将根据待治疗或预防的疾病的受试者的化合物，疾病及其严重程度以及年龄，体重等而变化。如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以预防，治疗，抑制，减少，改善或消除骨或关节疾病的一种或多种原因，症状或并发症的化合物或组合物的量，例如骨质疏松症，骨质减少症或关节炎。在某些实施方式中，期望的治疗效果是在受试者中获得以下一种或多种：增强的软骨形成；增强软骨细胞增殖或生长；减少关节刚度；流动性增加或流动性受限减少；增强葡萄糖胺聚糖的生产；增加骨矿物质密度(BMD)；改善的骨微结构和/或骨连通性；并降低骨折风险。

[0156] “治疗有效性”是指化合物或组合物提供所需治疗效果的能力。如本文所用，术语“增加治疗效果”是指增加特定活性治疗剂提供的治疗效果。在某些实施方式中，“增加治疗效果”是指改善治疗剂的药代动力学，例如获得一种或多种目标药代动力学参数，使得获得治疗剂达到理想治疗效果的能力得到改善或提高。在一些实施方式中，“增加治疗有效性”意味着增加以下的一种或多种：GlcNBu的生物利用度；血液或血浆中GlcNBu的AUC；GlcNBu的Cmax；GlcNBu的Tmax；GlcNBu的一半；GlcNBu的生物分布；GlcNBu在选定组织中的水平；和/或GlcNBu的生物吸收；在一个主题中，与GlcNBu本身的给药相比。在一些实施方式中，“增加治疗有效性”意指降低下列中的一种或多种：GlcNBu的代谢；和GlcNBu的副作用；在一个主题中，与GlcNBu本身的给药相比。在一些实施方式中，“增加治疗有效性”是指减少了足以在受试者中提供所需治疗效果的化合物或组合物的剂量和/或给药频率。

[0157] 术语“受试者”包括动物，包括哺乳动物和人，特别是人。在本发明中，有时“受试者”和“患者”等同使用。

[0158] 本发明所用术语“前药”和等价表达是指可以在体外或体内直接或间接转化为活性化合物的药物形式(见例如R.B.Silverman,1992,"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,"Academic Press,Chap.8；Bundgaard,Hans；Editor.Neth.(1985),"Design of Prodrugs".360pp.Elsevier,Amsterdam；Stella,V.；Borchardt,R.；Hageman,M.；Oliyai,R.；Maag,H.；Tilley,J.(Eds.)(2007),"Prodrugs:Challenges and Rewards,XVIII,1470p.Springer)。前药可用于改变生物分布(例如允许药剂进入通常不会进入的蛋白酶的反应位点)或特定药剂的药代动力学。各种各样的基团可以用来修饰化合物以形成前药，例如酯、醚、磷酸酯等。当将前药施于受治疗者时，该基团被酶切或非酶切、还原、氧化或水解，或以其它方式释放出活性化合物。如本发明所包括“前药”指其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物以及任何上述药物的结晶形式。前药在转化为活性形式之前经常(但不一定)是无药理学活性的。

[0159] 本发明所用术语“酯”是指可以由通式RCOOR(羧酸酯)或通式RSO3R'(磺酸酯)表示的化合物，通常可以分别通过羧酸或磺酸与醇反应(消去一份子水)得到。

[0160] 在一些实施方式中，本发明涉及化合物也包括其盐，包括药学上可接受的盐。根据本领域技术人员的理解，各种盐(例如三乙胺盐、四唑盐、钠盐、钾盐等)都是可能的，也包括本领域已知的可以考虑的合适的盐。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的没有毒性的酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。例如，对于含有碱性氮的化合物，其盐可以通过药学上可接受的没有毒性的酸(包括无机酸和有机酸)来制备。适用于本发明的药学上可接受的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。当化合物含有酸性侧链时，适用于本发明的药学上可接受的碱包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。

[0161] 制备方法

[0162] 本发明化合物的可以采用本领域已知的方法来制备，如以相应的葡萄糖胺为起始物在相应的羟基上进行取代来制备。以本发明以上定义的式IV化合物为例，大体上可由N-丁酰基-D-葡萄糖胺为起始物，通过在其1、3、4和/或6位的羟基上进行相应的酯化反应来制备。对于R1、R3、R4和R5的取代基中包含氨基和/或羟基的，可在反应之前先进行氨基和/或羟基的的保护，例如采用最常见的Boc进行保护，以避免不必要的副反应。反应之后，脱去保护，可进一步制备得到药学上可接受的盐，例如盐酸盐。

[0163] 这些制备方法均为本领域的常规方法，相信本领域技术人员能够根据实际需要选择恰当的合成路线。因此在此不再赘述。

[0164] 药物组合物

[0165] 在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括以上定义的式(A)、(I)-(IV)中任何一个化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，和药学上可接受的载体。在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括本发明提及的具体化合物(表1和2中的化合物)，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包括以上定义的式(A)、(I)-(IV)中任何一个化合物及表1和2中的具体化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，附带条件是该化合物不是N-乙酰基-葡萄糖胺衍生物。即，式(I)中在R不为甲基。

[0166] 药物组合物的制备可以通过本领域已知的方法进行(例如参照Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2000)。例如，治疗化合物和/或组合物与一种或多种固体或液体形式的药物载体物质和/或添加剂(或辅助物质)以及与其它具有治疗或预防作用的活性化合物组合(如果需要)，形成合适的给药方式或剂型，然后作为药物施用在人或动物中。药剂制备可以添加许多本领域已知的添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、溶剂、增溶剂、用于实现储库效应的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂和/或抗氧化剂等。

[0167] 本发明所用术语“药学上可接受的载体”意在包含本发明所述的任何载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物质。悬浮剂的非限制性实例包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来实现。还可以加入等渗剂，例如糖、氯化钠等。延长可注射药物的吸收可以通过使用延迟吸收试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。合适的载体、稀释剂、溶剂或媒介物质的非限制性实例包括水、乙醇、多元醇、及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(油酸乙酯)。赋形剂的非限制性实例包括乳糖、乳糖单水合物、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。崩解剂的非限制性实例包括淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石以及高分子量的聚乙二醇。

[0168] 药学上可接受的载体可包括生理上可接受的任一或所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂、抗真菌剂、等渗剂、吸收延迟剂等。在一个实施方式中，载体适于口服给药，也可以适于静脉内、腹膜内、肌内、舌下或肠胃外给药。在其它实施方式中，载体适于局部给药或通过吸入给药。药学上可接受的载体可包括无菌水溶液或分散体和可以用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。这种介质和试剂用于药物活性物质是本领域公开的。除了一些与活性化合物不相容常规介质或试剂，本发明涉及的药物组合物是可以达到预期的。

[0169] 本发明涉及的药物组合物可以通过口服形式给药，例如以丸剂、片剂、漆片剂、糖衣片剂、糖衣丸、含片、粉剂、锭剂、颗粒剂、硬和软(明胶)胶囊、扁囊剂、水性溶液剂、醇性(或油性)溶液剂、糖浆剂、乳剂或悬浮液。或者通过直肠给药，例如以栓剂的形式。还可以胃肠外给药，例如通过注射或输液进行皮下、肌内或静脉内给药。其它合适的给药方式是皮内或经皮的，例如以膏剂(如软膏、乳膏)，贴剂(如巴布贴剂)，酊剂，喷雾剂或透皮治疗系统的方式给药。或以鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式吸入的方式给药。或通过微胶囊、植入物或晶片的方式给药。

[0170] 在一些实施方式中，本发明所涉及的药物组合物的剂型可用于口服给药。例如，药物组合物可以是硬胶囊、软胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、含片、粉剂、颗粒剂、丸粒剂、锭剂或糖衣丸。或者，药物组合物可以是溶液、水性液体悬浮液、非水性液体悬浮液、水包油液体乳剂、油包水液体乳剂、酏剂、糖浆剂、膏剂等。药物组合物可以形成或不形成肠溶包衣。在一些实施方式中，将药物组合物配制成可控制药物释放的制剂，例如延迟释放或延长释放时间。

[0171] 在另一些实施方式中，本发明所涉及的药物组合物的剂型可用于经皮给药。例如，药物组合物可以是软膏或贴剂(如巴布贴剂)。

[0172] 在进一步的实施方式中，化合物及其组合物可以配制成多剂量形式，即以多颗粒剂型(例如，硬明胶胶囊或使用旋转式压片机制备的常规片剂)的形式，包含一种或多种珠或迷你片剂给患者口服。常规片剂在进入胃中后会快速分散。一个或多个包衣珠或迷你片剂可以与适当的赋形剂一起被压制成相应的片剂(例如，粘合剂、稀释剂/填充剂和用于常规片剂的崩解剂等)。

[0173] 化合物或其组合物的片剂、丸剂、珠粒或小片剂可以被包衣或其它方式复合，使其具有控制药物释放(包括延迟释放或延长释放时间)或保护其免受胃中酸性介质的破坏。例如，片剂或丸剂可以包含一个内部剂量和一个外部剂量组分，后者作为前者的包衣。两种组分可以通过聚合物层隔开从而控制内部剂量的释放过程。

[0174] 在某些实施方式中，所述层可包含至少一种肠溶性聚合物。在另外的实施方式中，所述层可以包含至少一种肠溶性聚合物和至少一种非水溶性的聚合物的组合物。在另外的实施方式中，所述层可以包含至少一种肠溶性聚合物和至少一种水溶性的聚合物的组合物。在另外的实施方式中，所述层可包含至少一种肠溶性聚合物和成孔剂的组合物。

[0175] 在某些实施方式中，所述层可包含至少一种非水溶性聚合物。在另外的实施方式中，所述层可以包含至少一种非水溶性聚合物和至少一种水溶性聚合物的组合物。在另外的实施方式中，所述层可以包含至少一种非水溶性聚合物和成孔剂的组合物。

[0176] 水溶性聚合物的代表性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇等。

[0177] 肠溶聚合物的代表性实例包括纤维素酯及其衍生物(醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素)，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，pH敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和虫胶。这些聚合物可以作为干粉或水分散体使用。一些可购买的材料包括由Rohm Pharma制造生产的甲基丙烯酸共聚物，商标为Eudragit(LI 00,S I 00,L30D)；由Eastman Chemical Co.生产的Cellacefate(醋酸邻苯二甲酸纤维素)；由FMC Corp.生产的Aquateric(乙酸邻苯二甲酸纤维素水分散体)和Shin Etsu K.K.生产的Aqoat(羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯水分散体)。

[0178] 非水溶性聚合物的代表性实例包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯(例如BASF生产的Kollicoat SR#30D)、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯与季铵盐基团的共聚物(例如Eudragit NE、RS和RS30D、RL或RL30D等)。

[0179] 任何上述聚合物可以用一种或多种药学上可接受的增塑剂进行增塑。增塑剂的代表性实例包括甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘油酯等化合物或其混合物。当使用增塑剂时，增塑剂可以占聚合物重量的约3至30％，通常约为重量的10至25％。增塑剂的类型及其含量取决于聚合物或多种聚合物和涂料体系的性质(例如，基于水性或溶剂，基于溶液或分散体和总固体等性质)。

[0180] 药物组合物通常在制造和储存条件下必须是无菌的和稳定的。组合物可以配制为溶液、微乳液、脂质体或适合于高浓度药物的其它有序结构。载体的溶剂或分散介质可以含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物的。适当的流动性可以通过使用包衣(例如卵磷脂)，并在分散体系中加入表面活性剂来维持所需的粒度来实现。在许多情况下，组合物中可加入等渗剂，例如糖，多元醇如甘露醇、山梨醇或氯化钠。通过在组合物中加入延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐和明胶)，可以实验延长注射的组合物的吸收的目的。此外，化合物可以制成定时释放的制剂，例如在组合物中加入能使其缓慢释放聚合物。该化合物可以加入防止快速释放的载体来制备，例如控制释放的制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的具有生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸、聚乙醇酸共聚物(PLG)。

[0181] 制备这种制剂的许多方法通常是本领域技术人员所熟知的。无菌可注射溶液可以通过将适当量的活性化合物，例如式(Ⅰ)-(Ⅵ)中任何一个化合物加入溶剂中，根据需要与一种或上述列举的成分的组合，通过过滤灭菌来制备。通常，分散体可以通过将活性化合物加入含有无菌载体的分散介质和上述列举的成分来制备。在用无菌注射溶液制备无菌粉末时，常用的制备方法是将真空干燥和冷冻干燥产生的含活性成分的粉末加上已经无菌过滤的含有所需成分的溶液。化合物制剂还可以通过加入一种或多种增强其溶解度化合物来制备。

[0182] 为了施用方便和剂量的均一，以剂量单位形式配制肠胃外组合物一般是有利的。术语“单位剂量形式”是物理上的离散单位，适于作为人类受治疗者和其他哺乳动物的单一剂量，每个单位含有计算产生期望治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格是可以改变的，而且受支配于和直接的取决于(a)治疗化合物的独特特征以及要取得的独特治疗效果，和(b)配制这种治疗化合物内在的限制。以下将进一步讨论剂量。

[0183] 在一些实施方式中，药物组合物包括含有效量的所述化合物和/或其组合以及药学上可接受的载体。在一个实施方式中，提供了包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的用于治疗或预防骨或关节病症的药物组合物。在一个实施方式中，提供了用于治疗或预防骨质疏松症的药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一个实施方式中，提供了用于治疗或预防关节炎的药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

[0184] 在一些实施方式中，本发明所涉及的化合物和治疗方法施用于受治疗组时，本发明所涉及的治疗或预防方法与安慰剂组或历史对照组之间存在可接受的差异。

[0185] 应当理解的是，使用一种或多种活性化合物和/或组合物以及其剂量的选择取决于个体的基本情况(通常应该使个人情况达到最佳的效果)。给药和给药方案应该在本领域技术人员的能力范围内，并且合适的剂量取决于许多因素包括普通技术医生，兽医或研究者知识能力水平(见Wells et al.eds.,Pharmacotherapy Handbook,2nd Edition,Appleton and Lange,Stamford,Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000,Deluxe Edition,Tarascon Publishing,Loma Linda,Calif.
(2000))。例如，给药和给药方式可以取决于受治疗者病症本身及其严重性，以及受治疗的人或动物的性别，年龄，体重和个体反应性，化合物的有效作用时间和半衰期，急性、慢性或预防性的治疗，和/或除了治疗活性物质之外是否施用其它活性化合物。

[0186] 因此，化合物或组合物的剂量取决于多种因素，所述因素包括但不限于：所使用的化合物的活性，生物学和药代动力学性质和/或副作用。受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食。给药时间和给药途径，排泄速率和任何适用药物组合。医师所期望的化合物对受治疗者产生的具有效果。所施用的化合物的性质(例如生物可利用度、稳定性、药效、毒性等)。本领域所公认的确定的合理剂量。当将一种或多种本文所述的化合物或组合物施用于人时，医生可以首先规定相对低的剂量，随后增加剂量直至得到适当的反应。

[0187] 本发明所涉及的每个化合物用于组合物的剂量没有特别限制。示例剂量包括毫克或微克量的化合物/千克受治疗者或样品重量(例如，约50微克每千克至约3000毫克每千克、约1毫克每千克至约100毫克每千克、约1毫克每千克至约50毫克每千克、约1毫克每千克至约10毫克每千克、或约3毫克每千克至约5毫克每千克)。另外的示例剂量包括约5-500mg、约25-300mg、约25-200mg、约50-150mg、或约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、500mg、约1000mg、约2000mg和约3000mg，例如每日或每日两次更低或更高的剂量。

[0188] 在一些实施方式中，成人的口服剂量通常为0.005mg至10g/天。以片剂或其它形式的制剂可以方便地包含一定量(这样的剂量或作为其倍数计量是有效计量)的化合物(例如，通式Ⅰ、通式Ⅱ或通式III)。例如，含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg。化合物的剂量单位(例如，口服剂量单位)可以包括例如1-30mg、1-40mg、1-100mg、1-300mg、1-500mg、2-500mg、3-100mg、5-20mg、5-100mg(例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、
11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、
50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、
300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、约1000mg、约2000mg和约3000mg)。

[0189] 在一些实施方式中，化合物的口服给药剂量的范围通常为约0.001mg至约3000mg每千克体重。在一些实施方式中，口服剂量为0.01mg至100mg每千克体重，0.1mg至50mg每千克体重，0.5mg至20mg每千克体重，或1mg至10mg每千克体重。在一些实施方式中，口服剂量是5mg化合物每千克体重。

[0190] 本发明涉及的化合物和组合物通过已知的方法、剂量作用于受治疗者，在有效的时间段内实现期望的目标。剂量方案可以根据需要进行调整以达到最佳治疗效果。例如，每天可以把剂量分开进行多次给药，或者可以根据紧急治疗情况按比例减少剂量。在一些实施方式中，受治疗者在有效剂量的化合物或组合物作用下，可以预防或治疗骨骼或关节的疾病例如骨质疏松症和关节炎。此外，化合物或组合物可以通过任何合适的途径或方式给药，例如但不限于经口服、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌内、舌下、局部或鼻内给药、吸入、透皮或贴敷等本领域中常用的方法。

[0191] 本发明所涉及的化合物和组合物可以通过上述任何合理的方式每天一次、两次、三次或四次给药。此外，在某些实施方式中，本发明所述的任何化合物的施用或治疗(根据化合物结构的不同)可以持续数周。例如通常治疗可以持续至少2周、4周、8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周或104周等。在另外的实施方式中，本发明所述的任何化合物的施用或治疗(根据化合物结构的不同)可以持续数月。例如，通常治疗可以持续至少2个月、4个月、6个月、8个月、10个月、12个月、15个月、18个月、20个月或24个月等。在另外的实施方式中，本发明所述的任何化合物的施用或治疗(根据化合物结构的不同)可以无限期地继续。

[0192] 治疗方法

[0193] 在一些实施方式中，提供了治疗或预防有此需要的受试者的骨或关节病症的方法，包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物GlcNBu前药或其药物组合物，例如在受试者中预防或治疗骨骼或关节疾病。

[0194] 可以通过本发明提供的方法治疗或预防各种各样的骨或关节疾病，包括但不限于骨质疏松症、骨质减少症和/或关节炎。许多类型的关节炎是已知的，并且可以使用本文提供的方法来治疗或预防，包括但不限于骨关节炎、炎症性关节炎(例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎等)、创伤性关节炎、退行性关节炎和发育异常性关节炎。

[0195] 在一个实施方式中，提供了增强受试者中软骨形成的方法。

[0196] 在一个实施方式中，提供了增强受试者的软骨细胞增殖或生长的方法。

[0197] 在一个实施方式中，提供了减轻受试者的关节僵硬症和/或受限制的移动性的症状的方法。

[0198] 在一个实施方式中，提供了增强受试者中糖胺聚糖产生的方法。

[0199] 在一个实施方式中，提供了增加受试者中骨矿物质密度(BMD)的方法。

[0200] 在一个实施方式中，提供了改善受试者的骨微结构和/或骨连通性的方法。

[0201] 在一个实施方式中，提供了治疗或预防受试者中低BMD的方法。

[0202] 在一个实施方式中，提供了预防或降低受试者骨折风险的方法。

[0203] 在一个实施方式中，提供了治疗或预防受试者中骨折的方法，例如低冲击骨折和/或高冲击骨折。

[0204] 在一些实施方式中，提供了在有需要的受试者中增加GlcNBu的治疗有效性的方法，包括向受试者施用有效量的作为GlcNBu前药的本发明所述的化合物或其药物组合物，使得与直接施用GlcNBu相比，治疗效果增加。

[0205] 在一些实施方式中，通过施用本发明供的化合物，GlcNBu前药或药物组合物来获得以下一种或多种效果的增加：GlcNBu的生物利用度；血液或血浆中GlcNBu的AUC；GlcNBu的Cmax；GlcNBu的Tmax；GlcNBu的t1/2；GlcNBu治疗生物分布；选定组织中GlcNBu的治疗水平；和/或GlcNBu在受试者中的生物吸收。在一些实施方式中，通过施用本文提供的化合物，GlcNBu前药或药物组合物来获得以下作用中的一种或多种：与GlcNBu直接给药相比，降低了代谢；与GlcNBu直接给药相比，减少了在受试者中的副作用。

[0206] 在一些实施方式中，提供了获得改善体内GlcNBu的靶向药代动力学参数的方法，包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物GlcNBu前药或其药物组合物，使得靶在该受试者中获得了GlcNBu的药代动力学参数。靶向药代动力学参数的非限制性实例包括靶向生物利用度，血液或血浆中的AUC，Cmax，Tmax，生物分布，选定组织中的水平，半衰期(t1/2)，生物吸收和代谢量或速率。可以使用本领域已知的方法计算药代动力学参数。

[0207] 在本文提供的方法的一些实施方式中，受试者是哺乳动物，特别是人。

[0208] 实施例

[0209] 通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例用于说明本发明，而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。

[0210] 除非另有定义或上下文另有明确规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。应当理解，与本文所述类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试。

[0211] 制备例：

[0212] 实施例1：2-N-丁酰基-6-O-(N,O-二(叔丁氧羰基)-L-酪氨酰基)-D-葡萄糖胺(化合物1)的制备

[0213] L-酪氨酸(3.62g，20mmol，1eq)分散到50mL水中，搅拌下加入Boc2O(13.08g，60mmol，3eq)的异丙醇(IPA，25mL)溶液，然后缓慢滴加8M的KOH水溶液至反应液的pH达到
12。室温下搅拌3小时后，用1M的HCl调节反应液的pH到3，然后用100mL乙酸乙酯萃取，分出有机相。有机相用水洗(50mL)，之后再用饱和盐水洗(50mL)，旋干溶剂后得到N,O-双Boc-L-酪氨酸(7.68g，收率100％)。N,O-双Boc-L-酪氨酸(7.68g，20mmol，1eq)分散到DMF中(50mL)，随后加入N-丁酰胺基-D-葡萄糖(4.98g，20mmol，1eq)，1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt，
4.05g，30mmol，1.5eq)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，7.64g，
40mmol，2eq)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，7.74g，60mmol，3eq)。室温下搅拌16小时后，反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用
50mL的饱和盐水洗，旋干溶剂后通过柱层析分离纯化(MeOH/DCM＝1/50～1/40)，得到化合物1(2.21g，收率17.9％)。

[0214] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.95(t，3H)，1.39(s，9H)，1.52(s，9H)，1.64(dt，2H)，2.22(t，2H)，2.92-2.96(m，0.8H)，3.16-3.20(m，1H)，3.34-3.52(m，1.2H)，3.71(t，0.8H)，
3.87(dd，0.8H)，4.01-4.04(m，0.8H)，4.27-4.30(m，1H)，4.40-4.49(m，1.8H)，4.60(d，
0.2H)，5.10(d，0.8H)，7.04(d，2H)，7.26(d，2H)；

[0215] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm12.55，18.96，26.47，27.27，36.54，37.49，54.29，55.00，64.38，69.23，71.06，79.30，82.84，91.22，120.82，129.99，134.70，150.03，152.12，
156.40，171.98，175.14。

[0216] 实施例2：2-N-丁酰基-6-O-(N-叔丁氧羰基-L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺(化合物2)的制备

[0217] N-Boc-L-缬氨酸(2.17g，10mmol，1eq)分散到50mL DMF中，随后加入N-丁酰胺基-D-葡萄糖(2.49g，10mmol，1eq)，HOBt(1.62g，12mmol，1.2eq)，EDCI(2.88g，15mmol，1.5eq)，DIPEA(3.88g，30mmol，3eq)。室温下搅拌16小时后，反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和盐水洗，旋干溶剂后通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/35～1/30)得到化合物2(1.43g，收率32.0％).

[0218] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.92-0.96(m，9H)，1.44(s，9H)，1.65(dt，2H)，2.12(tt，1H)，2.20-2.22(m，2H)，3.42-3.50(m，1.3H)，3.60(t，0.7H)，3.70(t，0.3H)，3.84(dd，
0.3H)，3.93-4.06(m，1.3H)，4.22-4.27(m，1H)，4.42-4.49(m，1H)，4.58(d，0.7H)，5.00(d，
0.3H)；

[0219] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm13.94，18.31，19.59，28.72，31.96，38.90，39.29，55.69，58.64，60.62，65.39，70.68，72.68，80.61，92.59，97.11，158.25，173.65，176.52，
177.11。

[0220] 实施例3：2-N-丁酰基-6-O-(N-(N-Boc-L-甘氨酰基)-L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺(化合物3)的制备

[0221] 2-N-丁酰基-6-O-(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(由以下实施例5制备，化合物5，3.84g，10mmol，1eq)分散到50mL DCM中，加入三乙胺(2.0g，20mmol，2eq)，室温搅拌十分钟。随后加入N-Boc-甘氨酸羟基琥珀酰亚胺酯(2.72g，10mmol，1eq)，室温下搅拌1小时。盐水淬灭，分出有机相，有机相在用盐水洗一次。旋干溶剂后通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/
100～1/30)得到化合物3(3.81g，收率75.6％).

[0222] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.90-0.97(m，9H)，1.45(s，9H)，1.66(dt，2H)，2.14-2.24(m，3H)，3.38-3.46(m，0.7H)，3.68-4.03(m，4.5H)，4.24-4.58(m，3H)，5.07(s，0.7H)，
5.48(s，0.3H)；

[0223] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm13.96，18.29，20.36，28.69，38.91，44.42，55.73，59.02，59.17，65.12，70.66，72.43，80.75，92.62，158.48，172.63，172.89，176.54。

[0224] 实施例4：2-N-丁酰基-6-O-(N-(L-甘氨酰基)-L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物4)的制备

[0225] 化合物3(5.05g，10mmol，1eq)分散到50mL DCM中，随后加入5mL的4M盐酸二氧六环溶液，室温下搅拌1小时后，旋干溶剂得到化合物4(4.41g，收率100.0％)。

[0226] 1H NMR(D2O，500MHz)δppm0.86-0.91(m，9H)，1.57(dt，2H)，2.12-2.17(m，3H)，3.22-3.42(m，3H)，3.50-3.57(m，2H)，3.64(t，0.6H)，3.74-3.77(m，0.6H)，3.82-3.93(m，0.6H)，
3.14-3.53(m，3.3H)，4.98(t，0.6H)。

[0227] 实施例5：2-N-丁酰基-6-O-(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺(化合物5)的制备

[0228] 化合物2(0.9g，2mmol，1eq)分散到9mL二氯甲烷中，搅拌下加入2.7mL的4M盐酸二氧六环溶液，室温下搅拌1小时。旋干溶剂得到化合物5(0.77g，收率100％)。

[0229] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.78-0.82(m，3H)，0.96(d，6H)，1.5(dt，2H)，2.14-2.19(m，2H)，2.25-2.32(m，1H)，3.38-3.47(m，1.35H)，3.56-3.69(m，1.35H)，3.77-3.80(m，0.65H)，3.99-4.00(m，1.75H)，4.39-4.49(m，2H)，4.63(d，0.4H)，5.07(d，0.6H)；

[0230] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm12.51，17.01，17.15，18.92，29.28，37.44，37.87，53.78，56.30，58.28，64.66，69.08，69.76，70.08，70.32，90.85，94.93，169.48，177.54，
177.76；

[0231] MS(m/z(ESI+))349.0。

[0232] 实施例6：1,3,4,6-四-O-2-N-五丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物6)的制备

[0233] N-丁酰基-D-葡萄糖胺(2.17g，5mmol，1eq)分散到15mL吡啶中，随后加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.06g，0.5mmol，0.1eq)，丁酸酐(3.96g，25mmol，5eq)。室温下搅拌16小时后，旋干溶剂，残余物通过柱层析纯化(EA/PE＝1/10～1/3)得到化合物6(2.5g，收率94.3％)。

[0234] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm0.86-0.99(m，15H)，1.52-1.73(m，10H)，2.03-2.081(m，2H)，2.20-2.40(m，8H)，3.76-3.79(m，0.4H)，3.96-3.97(m，0.6H)，4.06-4.23(m，2H)，4.30-
4.36(m，0.4H)，4.44-4.48(m，0.6H)，5.10-5.27(m，2H)，5.49(d，1H)，5.66(d，0.4H)，6.20(d，0.6H)；

[0235] 13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm13.64，18.09，18.39，18.95，35.89，35.93，35.99，36.06，36.09，38.43，51.24，52.81，61.47，67.19，67.43，70.01，70.40，73.17，90.46，
92.69，171.31，171.75，171.84，172.26，172.75，173.34，173.91，174.54；

[0236] MS(m/z(ESI-))528.2。

[0237] 实施例7：2-N-丁酰基-6-O-亚油酰基-D-葡萄糖胺(化合物7)的制备

[0238] 亚油酸(2.8g，10mmol，1eq)分散到60mL DMF中，随后加入N-丁酰基-D-葡萄糖胺(2.49g，10mmol，1eq)，HOBt(1.62g，12mmol，1.2eq)，EDCI(2.88g，15mmol，1.5eq)，DIPEA(3.88g，30mmol，3eq)。室温下搅拌16小时后，反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和盐水洗，旋干溶剂后通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/70～1/50)得到化合物7(0.60g，收率11.7％)。

[0239] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.89-0.97(m，6H)，1.29-1.38(m，16H)，1.61-1.68(m，4H)，2.04-2.07(m，4H)，2.22(t，2H)，2.34(t，2H)，2.77(t，2H)，3.35(t，0.8H)，3.42-3.62(m，0.5H)，3.70(t，0.8H)，3.84-3.86(m，0.9H)，3.93-3.99(m，1H)，4.19-4.22(m，0.9H)，
4.36-4.38(m，0.9H),4.58(d，0.1H)，5.07(d，0.9H)，5.29-5.39(m，4H)；

[0240] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm12.56，13.03，18.96，24.60，26.75，28.81，29.07，37.49，47.07，47.59，54.29，63.37，69.33，71.06，71.18，91.22，127.64，127.67，129.47，
129.52，174.07，175.11；

[0241] MS(m/z(ESI+))512.2。

[0242] 实施例8：2-N-丁酰基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖(化合物8)的制备

[0243] N-丁酰基-D-葡萄糖胺(2.17g，5mmol，1eq)分散到15mL吡啶中，随后加入DMAP(0.06g，0.5mmol，0.1eq)，乙酸酐(2.55g，25mmol，5eq)。室温下搅拌16小时后，旋干溶剂，残余物通过柱层析纯化(EA/PE＝1/10～1/3)得到化合物8(2.0g，收率95.9％)。

[0244] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm0.87-0.90(t，3H)，1.52-1.63(m，2H)，2.02-2.04(m，6H)，2.07-2.12(m，6H)，2.15-2.21(m，2H)，3.79(s，0.35H)，3.98-4.13(m，1.65H)，4.23-
4.35(m，1.35H)，4.46-4.51(m，0.65H)，5.09-5.26(m，2H)，5.50-5.54(m，1H)，5.67(d，
0.35H)，6.18(d，0.65H)；

[0245] 13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm13.66，19.08，19.14，20.72，20.87，38.54，38.73，51.06，52.92，61.68，61.76，67.60，67.76，69.86，70.75，73.13，90.82，92.84，168.73，
169.24，169.37，169.68，170.86，171.29，171.90，172.96，173.08；

[0246] MS(m/z(ESI-))416.2。

[0247] 实施例9：2-N-丁酰基-6-O-硫辛酰基-D-葡萄糖胺(化合物9)的制备

[0248] 硫辛酸(2.06g，10mmol，1eq)分散到60mL DMF中，随后加入N-丁酰基-D-葡萄糖胺(2.49g，10mmol，1eq)，HOBt(1.62g，12mmol，1.2eq)，EDCI(2.88g，15mmol，1.5eq)，DIPEA(3.88g，30mmol，3eq)。室温下搅拌16小时后，反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和盐水洗，旋干溶剂后通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/70～1/40)得到化合物9(0.20g，收率4.58％)。

[0249] 1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm0.84(t，3H)，1.23-1.69(m，8.8H)，1.82-2.09(m，3.2H)，2.31-2.44(m，2.5H)，2.80(s，1H)，3.08-3.21(m，2H)，3.45-3.54(m，0.8H)，3.58-
3.66(m，1.6H)，3.79(d，0.8H)，4.02(d，0.8H)，4.30(d，0.8H)，4.69(d，0.7H)，4.90(s，
0.9H)，5.17(d，0.8H),6.53(d，0.8H)，7.54(d，0.8H)；

[0250] 13C NMR(DMSO-d6，125MHz)δppm14.12，19.14，24.70，28.55，33.74，34.51，37.56，38.54，54.48，55.38，56.49，69.68，70.65，71.57，91.16，172.65，173.28；

[0251] MS(m/z(ESI+))438.0。

[0252] 实施例10：1,6-二-O-二(L-苯丙氨酰基)-2-丁酰基-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物10)的制备

[0253] L-苯丙氨酸(3.30g，20mmol，1eq)分散到50mL MeOH中，搅拌下加入Boc2O(6.54g，30mmol，1.5eq)和三乙胺(3.5g，35mmol，1.75eq)，反应液在50度下搅拌1小时，然后旋干溶剂。残余物加入100mL的DMF中，随后加入N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.98g，20mmol，1eq)，HOBt(4.05g，30mmol，1.5eq)，EDCI(7.64g，40mmol，2eq)，DIPEA(7.74g，60mmol，3eq)。室温下搅拌16小时后，反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和盐水洗，旋干溶剂后通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/80～1/65)得到二(N-Boc-L-苯丙氨酰基)中间体(1.1g，收率7.40％)。该中间体(1.1g，1.48mmol，1eq)溶于11mL的DCM中，搅拌下加入1.1mL的4M盐酸二氧六环溶液，室温下搅拌1小时。旋干溶剂得到化合物10(0.74g，收率83.0％)。

[0254] 1H NMR(D2O，500MHz)δppm0.70-0.83(m，3H)，1.20-1.26(m，0.5H)，1.55(d，1.8H)，2.19-2.52(m，2H)，3.12-3.38(m，5H)，3.44(d，0.8H)，3.58-3.70(m，1H)，3.78-3.99(m，
1.5H)，4.21(t，0.8H)，4.41-4.47(m，3.2H)，5.00-5.35(m，0.4H)，6.23-6.42(m，0.4H)，
7.20-7.37(m，10H)；

[0255] 13C NMR(D2O，125MHz)δppm12.58，12.69，17.65，18.94，35.27，35.51，35.67，37.49，52.45，53.73，53.91，54.41，64.85，69.02，69.62，69.85，70.31，88.93，89.16，90.90，
92.90，94.98，127.92，128.10，129.16，129.25，129.34，133.63，134.10，169.23，171.84，
174.35，177.56；

[0256] MS(m/z(ESI+))544.1。

[0257] 实施例11：6-O-(L-苯丙氨酰基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物11)的制备

[0258] L-苯丙氨酸(3.30g，20mmol，1eq)分散到50mL MeOH中，搅拌下加入Boc2O(6.54g，30mmol，1.5eq)和三乙胺(3.5g，35mmol，1.75eq)，反应液在50度下搅拌1小时，然后旋干溶剂。残余物加入100mL的DMF中，随后加入N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.98g，20mmol，1eq)，HOBt(4.05g，30mmol，1.5eq)，EDCI(7.64g，40mmol，2eq)，DIPEA(7.74g，60mmol，3eq)。室温下搅拌16小时后，反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和盐水洗，旋干溶剂通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/65～1/40)得到
6-O-(N-Boc-L-苯丙氨酰基)-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(1.7g，收率17.1％)。将该化合物(1.7g，3.42mmol，1eq)溶于17mL的DCM中，搅拌下加入1.7mL的4M盐酸二氧六环溶液，室温下搅拌1小时。旋干溶剂得到化合物11(1.30g，收率88.1％)。

[0259] 1H NMR(D2O，500MHz)δppm0.71-0.83(m，3H)，1.17-1.29(m，0.7H)，1.53-1.58(m，2H)，2.20-2.23(m，2H)，2.69(d，0.2H)，3.20-3.34(m，3H)，3.47(t，0.4H)，3.59-3.70(m，
1.2H)，3.78(d，0.6H)，4.00(d，0.6H)，4.38-4.50(m，2.8H)，4.67(d，0.4H)，5.09(d，0.6H)，
7.26-7.38(m，5H)；

[0260] 13C NMR(D2O，125MHz)δppm12.58，18.94，35.55，37.49，37.91，53.73，53.91，56.29，64.84，68.99，69.61，69.84，70.31，90.90，94.98，128.10，129.23，129.32，133.67，169.33，
177.56，177.80；

[0261] MS(m/z(ESI+))397.0。

[0262] 实施例12：1,3,4-三-O-2-N-四丁酰基-6-O-(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物12)的制备

[0263] 化合物2(1.50g，3.3mmol，1eq)分散到15mL吡啶中，搅拌下加入丁酸酐(1.85g，11.7mmol，3.5eq)和DMAP(0.04g，0.3mmol，0.1eq)，反应液在40度下搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。旋干反应液，残余物通过柱层析纯化(EA/PE＝1/5～1/2)得到N-Boc中间体(0.7g，收率34.9％)。将该中间体(0.7g，1.2mmol，1eq)溶于7mL的DCM中，搅拌下加入0.7mL的4M盐酸二氧六环溶液，室温下搅拌1小时。旋干溶剂得到化合物12(0.7g，收率100％)。

[0264] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.87-1.09(m，18H)，1.58-1.71(m，8H)，2.13-2.51(m，9H)，3.99-4.43(m，4.8H)，5.07-5.37(m，2.3H)，6.10-6.25(m，0.9H)，7.88-8.10(m，0.7H)；

[0265] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm12.50，12.56，16.84，17.69，17.89，29.51，35.02，35.28，35.45，50.40，58.05，63.21，68.19，69.26，69.91，89.75，168.45，171.84，172.30，
172.78，175.15；

[0266] MS(m/z(ESI+))558.9。

[0267] 实施例13：2-N-丁酰基-6-O-(L-组氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物13)的制备[0268] L-组氨酸(3.10g，20mmol，1eq)分散到50mL MeOH中，搅拌下加入Boc2O(13.1g，60mmol，3.0eq)和三乙胺(7.0g，70mmol，3.5eq)，反应液在50度下搅拌1～3小时至反应液变澄清，然后旋干溶剂。将残余物加入100mL的DMF中，随后加入N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.98g，
20mmol，1eq)，HOBt(4.05g，30mmol，1.5eq)，EDCI(7.64g，40mmol，2eq)，DIPEA(7.74g，
60mmol，3eq)。室温下搅拌16小时后，反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，充分搅拌后分出有机相。有机相再用50mL水洗，之后再用50mL的饱和盐水洗，旋干溶剂通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/60～1/30)得到双Boc保护的中间产物(1.3g，收率11.1％)。将该中间产物(1.3g，2.21mmol，1eq)溶于13mL的DCM中，搅拌下加入1.3mL的4M盐酸二氧六环溶液，室温下搅拌1小时。旋干溶剂得到化合物13(0.75g，收率73.5％)。

[0269] 1H NMR(D2O，500MHz)δppm0.92(t，3H)，1.64(q，2H)，2.29(q，2H)，3.36-3.87(m，6H)，4.07(d，0.45H)，3.20-3.34(m，3H)，3.47(t，0.4H)，4.47-4.61(m，3H)，5.19(d，0.55H)，7.50(s，1H)，8.75(s，1H)；

[0270] 13C NMR(D2O，125MHz)δppm12.61，18.97，25.00，37.52，37.93，51.71，53.85，5636，65.41，68.97，69.71，70.04，70.25，73.41，90.84，95.01，118.31，126.22，134.36，168.17，
177.63，177.87；

[0271] MS(m/z(ESI+))386.7。

[0272] 实施例14：2-N-丁酰基-3,4,6-三-O-三乙酰基-D-葡萄糖胺(化合物14)的制备[0273] 将化合物8(4.17g，10mmol，1eq)分散到60mL的THF中，随后加入苯甲胺(1.2g，11mmol，1.1eq)。室温下搅拌16小时后，反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和盐水洗，旋干溶剂后通过柱层析纯化(EA/PE＝1/3～3/1)得到化合物14(3.0g，收率80.0％)。

[0274] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm0.89(t，3H)，1.54-1.61(m，2H)，1.98(s，3H)，2.01(s，3H)，2.07(s，3H)，2.09-2.19(m，2H)，3.64-3.68(m，0.2H)，3.94-3.99(m，0.2H)，4.08-4.12(m，1H)，4.17-4.29(m，2.4H)，4.60-4.63(m，0.2H)，4.73(d，0.8H)，5.01-5.12(m，1.2H)，
5.21-5.30(m，1.6H)，5.59(d，0.2H)，5.96(d，0.8H),6.34(m，0.2H)；

[0275] 13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm13.55，13.68，18.96，20.73，29.77，38.36，38.62，52.27，56.95，62.22，67.56，68.13，68.42，71.02，91.68，97.74，169.44，169.56，171.00，
171.10，171.48，172.28，173.56，176.56；

[0276] MS(m/z(ESI+))375.8。

[0277] 实施例15：2-N-1,3-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物15)的制备

[0278] N-丁酰基-D-葡萄糖胺(10.0g，40mmol，1eq)分散到200mL的DMF中，搅拌下加入苯甲醛二甲缩醛(60.8g，400mmol，10eq)和甲苯磺酸一水合物(0.76g，4mmol，0.1eq)，反应液在50度下搅拌16小时。反应液冷却至室温，倒入800mL水中并搅拌1小时。抽滤并用100mL水洗滤饼，再用100mL石油醚洗滤饼，干燥后得到4，6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(8.0g，收率59.0％)；将该化合物(3.37g，10mmol，1eq)分散到33mL吡啶中，搅拌下加入DMAP(0.12g，1mmol，0.1eq)和丁酸酐(3.95g，25mmol，2.5eq)。室温下搅拌16小时后，反应液倒入330mL水中，混合物搅拌1小时。抽滤得到滤饼后，用50mL水洗滤饼，之后再用50mL石油醚洗滤饼，干燥后得到4，6-O-苯亚甲基-1,2-二-O-2-N-三丁酰基-D-葡萄糖胺(2.9g，收率
60.8％)；将该化合物(2.9g，6mmol，1eq)分散到58mL二氯甲烷中，搅拌下加入1mL水和11mL三氟乙酸，混合物在室温下搅拌10min。加入50mL水，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗，旋干溶剂通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/40～
1/20)得到化合物15(1.3g，收率55.0％)。

[0279] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.84-0.94(m，9H)，1.52-1.66(m，6H)，2.04-2.42(m，6H)，3.44-3.82(m，4H)，3.92-4.24(m，1H)，5.04-5.17(m，1H)，5.69-6.06(m，1H)，7.82-8.05(m，1H)；

[0280] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm13.88，13.94，19.11，19.20，19.40，36.67，36.76，36.95，37.02，38.61，48.48，48.65，48.83，49.00，49.17，61.91，69.25，74.01，75.99，
76.35，78.66，91.89，93.69，173.35，173.67，174.76，175.11，176.42，176.50；

[0281] MS(m/z(ESI-))387.9。

[0282] 实施例16：2-N-4,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物16)的制备

[0283] 4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.37g，10mmol，1eq)分散到50mL DMF中，氮气保护下降温至-10度。搅拌下分批加入NaH(1.08g，27mmol，2.7eq)，同时保持反应体系温度低于0度，缓慢升至室温并在室温下搅拌2小时。将反应液倒入300mL水中，混合物搅拌1小时。抽滤得到滤饼后，用50mL水洗滤饼，之后再用50mL石油醚洗滤饼，干燥后得到4，6-O-苯亚甲基-1，3-二-O-二苄基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.5g，收率87.1％)；将该化合物(4.5g，8.7mmol，1eq)分散到90mL二氯甲烷中，搅拌下加入1.5mL水和18mL三氟乙酸，混合物在室温下搅拌10min。加入50mL水，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗。旋干溶剂，残余物用石油醚热打浆，过滤干燥得到1，3-二-O-二苄基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.2g，收率85.7％)；该化合物(2.5g，5.8mmol，1eq)分散到25mL吡啶中，搅拌下加入DMAP(0.04g，0.29mmol，0.05eq)和丁酸酐(2.3g，14.5mmol，
2.5eq)。室温下搅拌16小时后，反应液倒入250mL水中，混合物搅拌1小时。抽滤得到滤饼后，用50mL水洗滤饼，之后再用50mL石油醚洗滤饼，干燥后得到1,3-二-O-二苄基-2-N-4,6-二-O-三丁酰基-D-葡萄糖胺(2.9g，收率87.8％)，然后将该化合物(2.9g)分散到15mL甲醇中，加入1.45g的10％钯碳，再加入15mL乙酸。氢气置换后，混合物在氢气氛围中搅拌48小时。反应混合物过滤，滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/100～1/30)得到化合物
16(1.3g，收率65.6％)。

[0284] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.78-1.03(m，9H)，1.52-1.66(m，6H)，2.18-2.31(m，6H)，3.30(s，0.3H)，3.62(s，0.7H)，3.78-4.11(m，4.3H)，4.63(s，0.3H)，4.86(t，1H)，5.07(s，0.8H)；

[0285] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm12.67，17.97，18.98，35.46，35.58，37.51，37.53，37.92，54.38，54.46，57.51，62.31，69.00，71.13，71.49，71.83，91.17，95.69，172.87，
172.94，173.55，173.63，173.86，175.13，175.21，175.62；

[0286] MS(m/z(ESI+))389.8。

[0287] 实施例17：2-N-丁酰胺基-1,3-二-O-二(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物17)的制备

[0288] 4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.37g，10mmol，1eq)分散到100mL的DMF中，随后加入N-Boc-L-缬氨酸(4.77g，22mmol，2.2eq)，HOBt(4.05g，30mmol，3eq)，EDCI(7.64g，40mmol，4eq)，DIPEA(7.74g，60mmol，6eq)。室温下搅拌16小时后，反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和盐水洗，旋干溶剂通过柱层析纯化(EA/PE＝1/6)得到1，3-二-O-二(N-Boc-L-缬氨酰基-2-N-丁酰基葡萄糖胺(2.0g，收率27.2％)；将该化合物二(2.0g，2.7mmol，1eq)溶于20mL的DCM中，搅拌下加入2mL的4M盐酸二氧六环溶液，室温下搅拌1小时。旋干溶剂得到化合物17(1.1g，收率77.5％)。

[0289] 1H NMR(D2O，500MHz)δppm0.87-1.16(m，15H)，1.55-1.60(m，2H)，2.22-2.58(m，4H)，3.63-4.01(m，4.5H)，4.17-4.27(m，1.9H)，4.53(d，0.6H)，5.21-5.41(m，1H)，6.27(s，
0.6H)；

[0290] 13C NMR(D2O，125MHz)δppm12.79，12.93，16.30，16.80，17.11，17.17，17.42，17.80，18.64，18.89，29.02，29.23，37.36，37.63，50.09，51.61，58.28，67.33，68.05，71.13，
73.91，73.96，91.03，92.98，168.75，169.36，171.87，177.34；

[0291] MS(m/z(ESI+))448.2。

[0292] 实施例18：2-N-3,4-二-O-三丁酰基葡萄糖胺(化合物18)的制备

[0293] 将2-N-丁酰基葡萄糖胺(10g，40mmol，1eq)分散到100mL的甲苯中，随后加入对甲苯磺酸一水合物(0.76g，4mmol，0.1eq)和60mL苯甲醇。加热至回流分水16小时后，冷却反应液。加入30mL石油醚，充分搅拌后抽滤。滤饼用100mL乙酸乙酯加热溶解，冷却后抽滤，滤饼干燥后得到1-O-苄基2-N-丁酰基葡萄糖胺(4.0g，收率29.4％)；将该化合物(3.4g，10mmol，1eq)分散到50mL的吡啶中，氮气保护下降温至0度。加入DMAP(0.12g，1mmol，0.1eq)，随后再加入TBDMSCl(3.0g，20mmol，2eq)。反应液缓慢升温至50度，并在50度下搅拌12小时。冷却后旋干反应液，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/30)得到1-O-苄基-2-N-丁酰基-6-O-叔丁二甲硅基-D-葡萄糖胺(2.0g，收率44.5％)。将此化合物(4.5g，10mmol，1eq)分散到50mL吡啶中，加入DMAP(0.12g，1mmol，0.1eq)和丁酸酐(3.9g，25mmol，2.5eq)，反应液室温搅拌过夜。旋干反应液，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/100)得到1-O-苄基-2-N-3,4-二-O-三丁酰基-6-O-叔丁二甲硅基-D-葡萄糖胺(5.9g，收率99.8％)；将该化合物(5.9g，
10mmol，1eq)分散到50mL甲醇和50mL乙酸的混合溶剂中，加入0.6g的10％钯碳催化剂，氢气置换后，混合物在氢气氛围中搅拌48小时。反应混合物过滤，滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/60)得到脱苄基中间体(4.0g，收率79.8％)；然后将该中间体(1.5g，
3.0mmol，1eq)分散在15mL二氯甲烷中，加入1.5mL的4M盐酸二氧六环溶液，室温下搅拌半小时，旋干后得到化合物18(1.1g，收率94.8％)。

[0294] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.89-0.97(m，9H)，1.54-1.67(m，6H)，212-236(m，6H)，352-364(m，15H)，403-425(m，22H)，439(d，0.5H)，4.97-5.09(m，1.4H)，5.19-5.36(m，1H),
7.62-7.76(m，0.5H)；

[0295] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm13.98，19.30，19.39，20.34，36.86，37.02，37.09，38.78，53.50，53.66，62.08，64.38，70.15，70.61，70.67，72.41，92.65，92.82，173.91，
174.66，175.23，176.14；

[0296] MS(m/z(ESI+))389.9。

[0297] 实施例19：2-N-丁酰胺基-4,6-二-O-二(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺盐酸盐(化合物19)的制备

[0298] 将1,3-二-O-二苄基-2-N-丁酰基葡萄糖胺(4.29g，10mmol，1eq)分散到50mL的DMF中，随后加入N-Boc-L-缬氨酸(2.6g，12mmol，1.2eq)，HOBt(4.05g，30mmol，3eq)，EDCI(7.64g，40mmol，4eq)，DIPEA(7.74g，60mmol，6eq)。室温下搅拌16小时后，反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和盐水洗，旋干溶剂通过柱层析纯化(EA/PE＝1/6)得到1,3-二-O-二苄基-2-N-丁酰基-6-O-(N-Boc-L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺(2.4g，收率35.5％)。将该化合物(1.4g，2.2mmol，1eq)分散到14mL吡啶中，加入DMAP(0.02g，0.2mmol，0.1eq)和丁酸酐(0.53g，3.3mmol，1.5eq)，反应液室温搅拌过夜。旋干反应液，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/100)得到1,3-二-O-二苄基-2-N-4-O-二丁酰基-6-O-(N-Boc-L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺(1.5g，收率99.8％)；将该化合物(1.7g，2.4mmol，1eq)分散到50mL甲醇和50mL乙酸的混合溶剂中，加入0.2g的10％钯碳催化剂，氢气置换后，混合物在氢气氛围中搅拌48小时。反应混合物过滤，滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/30)得到脱苄基中间体(1.15g，收率91.2％)；随后将该中间体(1.15g，2.2mmol，1eq)分散在15mL二氯甲烷中，加入1.5mL的4M盐酸二氧六环溶液，室温下搅拌半小时，旋干后得到化合物19(0.99g，收率98.1％)。

[0299] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.94-0.98(m，6H)，1.10(t，6H)，1.62-1.67(m，4H)，2.22-2.38(m，5H)，3.67-6.97(m，3.2H)，4.08-4.36(m，2.7H)，4.73(d，0.3H)，5.11(d，
0.7H)；

[0300] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm13.94，13.97，18.18，18.44，19.33，30.82，36.88，38.78，39.20，55.75，58.66，59.51，65.49，68.28，70.04，72.33，72.71，92.51，96.96，
169.87，174.47，176.67，177.17；

[0301] MS(m/z(ESI+))420.0.

[0302] 实施例20：2-N-丁酰基-3-O-(2-(4-异丁基苯基)-丙酰基)-D-葡萄糖胺(化合物20)的制备

[0303] 1-O-苄基-4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.27g，10mmol，1eq)分散到50mL的DMF中，随后加入异丁苯丙酸(2.06g，10mmol，1eq)，HOBt(4.05g，30mmol，1.5eq)，EDCI(7.64g，40mmol，2eq)，DIPEA(7.74g，60mmol，3eq)。室温下搅拌16小时后，反应液中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和盐水洗，旋干溶剂后通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/50～1/40)得到1-O-苄基-4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-3-O-(2-(4-异丁基苯基)-丙酰基)-D-葡萄糖胺(5.0g，收率81.3％)。将该化合物(6.1g，10mmol，1eq)分散到60mL二氯甲烷中，搅拌下加入2mL水和22mL三氟乙酸，混合物在室温下搅拌10min。加入50mL水，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用
50mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗，旋干溶剂通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/100～1/30)得到
1-O-苄基-2-N-丁酰基-3-O-(2-(4-异丁基苯基)-丙酰基)-D-葡萄糖胺(5.1g，收率
96.7％)；该化合物(5.3g，10mmol，1eq)分散到25mL甲醇中，加入2.0g的10％钯碳，再加入
25mL乙酸。氢气置换后，混合物在氢气氛围中搅拌48小时。反应混合物过滤，滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/30～1/10)得到化合物20(3.9g，收率89.2％)。

[0304] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm0.83-0.87(m，9H)，1.41-1.52(m，5H)，1.76-1.84(m，1H)，1.96-2.0(m，2H)，2.40-2.41(m，2H)，3.24-4.17(m，8H)，4.62-5.24(m，2H)，5.64-6.07(m，1H)，6.31-6.59(m，1H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)；

[0305] 13C NMR(CDCl3，125MHz)δppm13.59，18.86，30.10，38.17，44.97，52.23，61.99，69.43，71.57，73.78，91.44，127.14，129.37，137.39，140.69，174.04，175.95；

[0306] MS(m/z(ESI+))438.0。

[0307] 实施例21：2-N-丁酰基-3-O-(L-缬氨酰基)-D-葡萄糖胺(化合物21)的制备

[0308] N-Boc-L-缬氨酸(100mg，0.46mmol，1.1eq)分散到5mL DMF中，依次加入1-O-苄基-4,6-O-丙叉基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(150mg，0.40mmol，1eq)，HOBt(65mg，0.48mmol，
1.2eq)，EDCI(115mg，0.60mmol，1.5eq)，DIPEA(1mL)，室温搅拌过夜，乙酸乙酯和稀释，水洗涤三次，浓缩，过柱(MeOH/DCM＝1/30～1/10)得到210mg类白色化合物。将上述210mg化合物溶于20mL MeOH和2mL DCM中，加入1mL水，氢气球，室温搅拌过夜的到4,6-O-丙叉基-2-N-丁酰基葡萄糖胺(150mg)。不用纯化，直接下一步反应。加入5mL DCM,1.50mL 4M HCl的二氧六环溶液，室温搅拌1h，抽滤，60℃真空干燥，得到化合物21(90mg.收率58.6％)。

[0309] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.94(t，3H)，1.08-1.05(dt，6H)，1.67-1.54(tq，2H)，2.33-2.10(t，3.0H)，4.18-3.60(m，7.32H)，5.35-5.06(m，2.25H)；

[0310] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm12.66,16.66,17.09,18.77,29.33,37.51,47.31,58.26,68.58,71.31,76.13,91.41,168.10,168.71。

[0311] 实施例22：2-N-丁酰基-6-O-(2-(4-异丁基苯基)-丙酰基)-D-葡萄糖胺(化合物22)的制备

[0312] 将N-丁酰基-D-葡萄糖胺(1.25g，5mmol，1eq)分散到15mL DMF，加入HOBt(810mg，6mmol，1.2eq)，EDCI(1.15mg，6mmol，1.2eq)，DIPEA(1mL)，和布洛芬(1.24g，6mmol，1.2eq)。
室温下搅拌过夜，旋干溶剂，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/30～1/10)得到化合物
22(523mg，收率23.9％)。

[0313] 1H NMR(D2O，500MHz)δppm0.80-0.95(m，9H)，1.38-1.44(m，3H),1.54-1.66(m，2H)，1.74-1.84(m，1H)，2.14-2.22(t，2H)，2.36-2.42(d，2H)，3.22-5.04(m，8H)，7.01-7.20(m，
4H)；

[0314] 13C NMR(D2O，125MHz)δppm12.59，17.70，18.97，30.00，37.54，44.63，54.26，63.58，69.48，70.85，71.04，71.09，91.19，95.75，126.90，128.95，137.89，140.30，175.03，
175.08，175.11，175.77；

[0315] MS(m/z(ESI+))438.0。

[0316] 实施例23：2-N-3-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物23)的制备

[0317] 将1-O-苄基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(3.4g，10mmol，1eq)分散在DMF中，搅拌下加入苯甲醛二甲缩醛(6.1g，40mmol，4eq)和甲苯磺酸一水合物(0.19g，1mmol，0.1eq)，反应液在50度下搅拌16小时。反应液冷却至室温，倒入80mL水中并搅拌1小时。抽滤并用10mL水洗滤饼，再用10mL石油醚洗滤饼，干燥后得到1-O-苄基-4,6-O-苯亚甲基-2-N-丁酰基-D-葡萄糖胺(4.1g，收率96％)；将该化合物(4.27g，10mmol，1eq)分散到50mL吡啶中，搅拌下加入DMAP(0.12g，1mmol，0.1eq)和丁酸酐(2.37g，15mmol，1.5eq)。室温下搅拌16小时后，反应液倒入300mL水中，混合物搅拌1小时。抽滤得到滤饼后，用50mL水洗滤饼，之后再用50mL石油醚洗滤饼，干燥后得到1-O-苄基-4,6-O-苯亚甲基-2-N-3-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(4.5g，收率90.3％)。将所得化合物(3g，6mmol，1eq)分散到58mL二氯甲烷中，搅拌下加入1mL水和11mL三氟乙酸，混合物在室温下搅拌10min。加入50mL水，搅拌后分出有机相。有机相用50mL水洗，之后再用50mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗，旋干溶剂通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/
100～1/30)得到1-O-苄基-2-N-3-O-二丁酰基-D-葡萄糖胺(2.1g，收率86.7％)。将所得化合物(2.1g，5.1mmol，1eq)分散到10mL甲醇中，加入1.05g的10％钯碳，再加入10mL乙酸。氢气置换后，混合物在氢气氛围中搅拌48小时。反应混合物过滤，滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/30～1/10)得到化合物23(0.45g，收率27.3％)。

[0318] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.90-0.95(m，6H)，1.54-1.65(m，4H)，2.10-2.17(m，2H)，2.25-2.36(m，2H)，3.36-3.38(m，0.2H)，3.48-3.58(m，1H)，3.67-3.81(m，2H)，3.85-
3.90(m，1H)，4.05-4.10(m，0.8H)，4.59(s，0.2H)，4.70(d，0.2H)，4.99(t，0.2H)，5.06(d，
0.8H)，5.19-5.23(m，0.8H)，7.60(d，0.8H)，8.0(d，0.1H)；

[0319] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm12.62，17.99，18.94，35.63，35.72，37.47，37.52，47.12，47.63，52.32，61.01，61.16，68.50，71.58，73.40，75.52，76.48，91.39，95.27，
173.57，174.01，174.72，174.80，174.88；

[0320] MS(m/z(ESI-))320.0.

[0321] 实施例24：2-N-丁酰基4,6-二-O-二异丁酰基-D-葡萄糖胺(化合物24)的制备[0322] 将1,3-二-O-二苄基-2-N-丁酰基葡萄糖胺(2.5g，5.8mmol，1eq)分散到25mL吡啶中，搅拌下加入DMAP(0.04g，0.29mmol，0.05eq)和异丁酸酐(2.3g，14.5mmol，2.5eq)。室温下搅拌16小时后，反应液倒入250mL水中，混合物搅拌1小时。抽滤得到滤饼后，用50mL水洗滤饼，之后再用50mL石油醚洗滤饼，干燥后得到1,3-二-O-二苄基-2-N-丁酰基-4,6-二-O-二异丁酰基-D-葡萄糖胺(2.9g，收率87.8％)；将所得化合物(2.9g，5.1mmol，1eq)分散到15mL甲醇中，加入1.45g的10％钯碳，再加入15mL乙酸。氢气置换后，混合物在氢气氛围中搅拌48小时。反应混合物过滤，滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/100～1/
30)得到化合物24(1.3g，收率65.6％)。

[0323] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.94-0.98(m，3H)，1.15-1.18(m，12H)，1.60-1.68(m，2H)，2.20-2.26(m，2H)，2.54-2.63(m，2H)，3.63-4.18(m，5H)，4.55-4.69(m，0.2H)，4.91(t，
1H)，5.11(d，0.8H)；

[0324] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm13.95，19.25，19.41，20.28，35.07，35.12，38.86，39.24，55.85，58.94，63.62，68.76，70.39，72.12，72.48，73.27，92.52，96.99，176.53，
177.52，178.33；

[0325] MS(m/z(ESI+))390.0。

[0326] 实施例25：2-N-丁酰基4,6-二-O-二己酰基-D-葡萄糖胺(化合物25)的制备

[0327] 将1,3-二-O-二苄基-2-N-丁酰基葡萄糖胺(2.5g，5.8mmol，1eq)分散到25mL吡啶中，搅拌下加入DMAP(0.04g，0.29mmol，0.05eq)和己酸酐(3.1g，14.5mmol，2.5eq)。室温下搅拌16小时后，反应液倒入250mL水中，混合物搅拌1小时。抽滤得到滤饼后，用50mL水洗滤饼，之后再用50mL石油醚洗滤饼，干燥后得到1,3-二-O-二苄基-2-N-丁酰基-4,6-二-O-二己酰基-D-葡萄糖胺(3.2g，收率87.2％)，然后将所得化合物(3.2g，5.1mmol，1eq)分散到15mL甲醇中，加入1.6g的10％钯碳，再加入15mL乙酸。氢气置换后，混合物在氢气氛围中搅拌48小时。反应混合物过滤，滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/100～1/
30)得到化合物25(1.9g，收率84.0％)。

[0328] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm0.86-0.94(m，6H)，1.11-1.29(m，8H)，1.57-1.64(m，4H)，2.16-2.34(m，4H)，2.50-2.59(m，0.5H)，3.34(s，1H)，3.60-4.18(m，4.2H)，4.67(t，
0.2H)，4.88-5.12(m，1.6H)；

[0329] 13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm13.94，14.24，19.18，20.35，32.39，38.86，38.91，39.29，55.79，55.86，63.68，68.68，68.83，70.37，72.57，72.89，92.56，97.08，174.45，
175.18，176.53，176.62，177.60，178.42；

[0330] MS(m/z(ESI+))446.2。

[0331] 试验例：

[0332] 以下试验例的所用的方法、材料和设备如下：

[0333] 药代动力学用动物：购自昭衍(苏州)新药研究中心有限公司的SD大鼠(6-8周龄)。

[0334] MIA诱导骨性关节炎的药效学研究用动物：购自上海斯莱克实验动物有限公司的Wistar大鼠(6-8周龄)。

[0335] 药代动力学研究的一般方法：

[0336] 将待测化合物溶解在水中，其浓度由化合物所施用的特定动物的期望剂量和给药体积确定。向动物(以口服、皮下注射、腹腔注射、或静脉注射等方式)施用经计量的给药溶液体积。给予待测化合物之后，在特定时间点(例如0、5、10、15、30分钟，1、1.5、2、3、4和6小时)收集血液样品。使用标准技术将血液样品转化为血浆样品。LC-MS/MS分析后以获得待测化合物以及GlcNBu在血浆中的浓度。

[0337] MIA诱导骨性关节炎的药效学研究方法：

[0338] Wistar大鼠用异氟烷麻醉以后，在右后肢膝关节腔内以注射方式给予碘乙酸钠生理盐水(MIA)溶液，以诱导该膝关节骨关节炎产生。简单来说，在关节腔注射量50μL的碘乙酸钠生理盐水溶液，通过碘乙酸抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶的活性，造成剂量依赖性的软骨组织退行性病变，从而模拟人的骨关节炎。具体地，将动物根据体重随机分组，所有动物右后肢膝关节的关节腔内注射MIA溶液(浓度为每50μL生理盐水中含2mg碘乙酸钠)。

[0339] 对上述模型动物给药，所有组别动物连续给药4周。主要临床观察指标包含：体重、关节肿胀和双足负重比例。其中体重检测每周1次(适应期和治疗过程)，关节肿胀和双足负重检测分别在给药前(0天)和3、5、7、14、21和28天进行测定。实验结束后将动物用二氧化碳处死，取大鼠右后肢，清理并收集胫骨和股骨的关节组织，用H&E和Safranin-O进行染色，对染色后的图片进行分析。膝关节组织检查后采用“国际骨关节炎研究协会”(OARSI)于2010年规定的评分系统对模型动物进行组织学分析。组织学分析的指标或参数包括软骨退化、骨刺情况、钙化软骨的数量和范围、软骨下骨损伤、以及关节滑膜的炎症渗液情况等。

[0340] 试验例1、大鼠中本发明化合物的药代动力学研究

[0341] 按上述药代动力学研究的一般方法，将SD大鼠随机分为两组，每组6只，分别口服给予GlcNBu(232mg/g，即0.93mmol/kg)和本发明化合物16(362mg/kg，即0.93mmol/kg)，在给药后的预定时间点在大鼠眼眶静脉丛取血，并分别测定血浆中的GlcNBu浓度。GlcNBu浓度-时间曲线示于图1中。

[0342] 在图1中，用-●-和-▲-标记的曲线分别表示口服GlcNBu和化合物16后的血浆GlcNBu浓度。结果表明，在摩尔当量口服剂量下，相比于直接以GlcNBu给药，以本发明的化合物16给药，显著改善了GlcNBu的药代动力学行为。例如，血浆GlcNBu浓度的Cmax增加约10倍。此外，以化合物16给药的情况下，血浆中GlcNBu的AUC、Tmax均有显著改善。

[0343] 按上述相同的方法进一步测定了本发明的化合物5、6、12、14和18口服给药(0.93mmol/kg)后，在SD大鼠血浆中GlcNBu浓度。各化合物的GlcNBu浓度─时间曲线示于图2中，相应的药代动力学参数与以GlcNBu直接给药的数据对比见表3。

[0344] 表3.不同口服给药后GlcNBu的药代动力学参数

[0345]参数 单位 化合物5 化合物6 化合物12 化合物14 化合物18 GlcNBu
AUC(0-t) ug/L*h 10850.9 11179.2 12412 10799 9895 7938
AUC(0-∞) ug/L*h 10963.3 22557.6 16842 11704 10348 7992
t1/2 h 0.7 5.8 2.677 1.603 1.18 0.741
Tmax h 1.5 1.5 2 1 1.25 1
Vz/F L/kg 20.9 83.2 51.15 44.08 3.47 31.184
CLz/F L/h/kg 20.4 9.9 13.24 19.05 1.96 29.157
Cmax ug/L 4496 2685 3483 4345 3570 3303

[0346] AUC(0-t)：药时曲线下面积(0-t)，血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。

[0347] AUC(0-∞)：药时曲线下面积(0-∞)，血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。

[0348] t1/2：半衰期，半衰期数值越大，表示药物消除或分布过程越慢。

[0349] Tmax：达峰时间，给药后达到药峰浓度所需的时间。

[0350] Vz/F：表观分布容积，药物在体内达到动态平衡时体内药量与血药浓度的比例常数。

[0351] CLz/F：清除率，单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数。

[0352] Cmax：药峰浓度,给药后出现的血药浓度最高值。

[0353] 试验例2：化合物16在MIA诱导骨性关节炎的药效学研究

[0354] 按照以上方法注射碘乙酸钠溶液准备膝关节骨关节炎大鼠模型(MIA大鼠)并分组后，根据体重将MIA大鼠随机分为3组(空白对照组(G1)、低剂量组(G2)、高剂量组(G3))，每组6只模型大鼠。造模并分组后开始治疗，其中对照组大鼠(G1)给予等体积的10％乙醇-水溶液，两个治疗组(G2和G3)给予化合物16在10％乙醇-水中的溶液，给药剂量分别为234mg/kg(G2)和468mg/kg(G3)，每天给药4次(每隔2h给药1次，8小时内完成给药)。给药后0-4周大鼠双足负重结果见表4。在第5天，所有化合物16治疗的组别都表现出明显出双足负重的改善，从第5天至实验结束的药物均表现出持续的双足负重的改善的趋势，并且高剂量组(G3)在第14天表现出明显的负重改善，并和模型组具有统计学意义的差异。

[0355] 表4.动物右后肢承重比例(以双后肢承重总和为100％计)

[0356]

[0357] 组织学分析结果见图4。其中各项分别为对(4a)主要组织的性质、(4b)表面规则性、(4c)结构完整性、(4d)软骨细胞聚集、(4e)软骨退行性变化、(4f)软骨下骨质区域的炎症反应、(4g)血管新生、以及(4h)骨赘等的组织学评分。评分标准为0到4，得分越高表示病变状态越严重。由分析结果可以看出，化合物16治疗组的治疗效果在8项指标中均有表现，且具有疗效对剂量的明显依赖趋势。特别是对骨赘等参数的分析结果，高剂量组(G3)相对于对照组(G1)的效果具有统计学上的意义。

[0358] 尽管参照本发明的实施例详细描述了本发明，但提供这些实施例是为了说明而不是限制本发明。根据本发明原理能够得到的其它实施例均属于本发明权利要求所界定的范畴。

[0359] 本文引用的所有文献和参考文献的内容通过引用整体并入本文。