[0001] 本发明涉及固体制剂(例如片剂)中的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲(本说明书中也称为化合物A)及其盐的稳定性得到了改善的固体制剂、以及固体制剂中的化合物A及其盐的稳定化方法。

[0002] 专利文献1中公开了以包含化合物A及其盐的通式表示的化合物及其盐具有优异的促性腺激素释放激素拮抗作用(gonadotropic  hormone-releasing hormone antagonistic action)，能够用作例如激素依赖性疾病的预防或治疗剂，同时公开了该化合物的制造方法。

[0003] 专利文献2中公开了口服吸收性得到了改善的包含上述通式所示的化合物及其盐的制剂，其特征在于配合有机酸。

[0004] 现有技术文献

[0005] 专利文献

[0006] 专利文献1：WO2004/067535

[0007] 专利文献2：WO2010/026993

[0033] 以下，对本发明进行详细说明。

[0034] 作为化合物A的盐，优选为生理学上可接受的酸加成盐。作为这样的盐，可使用例如：与无机酸(例如：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)形成的盐、或与有机酸(例如：甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸)形成的盐等。

[0035] 1.以高含量含有化合物A或其盐的片剂

[0036] 作为本发明的实施方式之一，涉及以高含量含有化合物A或其盐的片剂，具体而言，涉及含有25质量％以上(优选35质量％以上、更优选40质量％以上)的化合物A或其盐的片剂(以下也简称为本发明的片剂)。

[0037] 在本发明的片剂中，化合物A或其盐的含量例如为80质量％以下(优选为75质量％以下)。

[0038] 本发明的片剂通过以25质量％以上(优选35质量％以上、更优选40质量％以上)含有化合物A或其盐，与以低含量(例如，低于25质量％)含有化合物A或其盐的片剂相比，可以改善片剂中化合物A及其盐的稳定性。另外，本发明的片剂通过以高含量含有化合物A或其盐，能够实现片剂的小型化，进而，还能够期待提高患者的服用顺从性的效果。

[0039] 本发明人等发现，通过在含有化合物A或其盐的片剂中配合作为赋形剂的平均粒径为60～500μm(更优选为60～250μm、进一步优选为70～200μm、特别优选为80～150μm)的D-甘露糖醇颗粒，可得到以高含量(例如，25质量％以上、优选为30质量％以上、更优选为35质量％以上、进一步优选为40质量％以上)含有化合物A或其盐的片剂。在本说明书中，平均粒径是通常被称为中值粒径的粒径，是相当于粉体粒子的累积分布(体积分布)的50％的值。另外，平均粒径可使用粒子激光衍射式粒度分布测定装置(HELOS system和RODOS分散单元，Sympatech公司)、将分散压设为2.0bar而进行测定。

[0040] 平均粒径在上述范围的D-甘露糖醇颗粒可利用本身公知的方法制造，并无特殊限定，例如可利用喷雾干燥制法进行制造。作为平均粒径在上述范围的D-甘露糖醇颗粒，也可以使用市售品(例如，PEARLITOL 100SD、PEARLITOL 200SD、PEARLITOL 300DC、PEARLITOL 400DC，均由Roquette公司制)。作为上述D-甘露糖醇颗粒，优选平均粒径为75～150μm的D-甘露糖醇颗粒(例如，PEARLITOL 100SD)。

[0041] 在本发明的片剂中，D-甘露糖醇颗粒的含量优选为10～75质量％、更优选为12～70质量％、进一步优选为15～65质量％、更进一步优选为15～60质量％。

[0042] 本发明的片剂也可以进一步含有在制剂领域中惯用的添加剂。作为该添加剂，可列举例如：赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、甜味剂、香料、包衣基剂、包衣添加剂。在没有特殊说明的情况下，这些添加剂可使用在制剂领域中惯用的量。

[0043] 作为赋形剂，可列举例如：甘露糖醇(例如：D-甘露糖醇{例如，PEARLITOL 50C(商品名)；Roquette公司})；结晶纤维素；玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、多孔淀粉等淀粉类；无水磷酸钙；沉淀碳酸钙；硅酸钙，优选为D-甘露糖醇、结晶纤维素。

[0044] 在本发明的片剂中，赋形剂的含量优选为10～75质量％、更优选为20～65质量％。

[0045] 作为本发明中的赋形剂，优选为D-甘露糖醇颗粒或甘露糖醇(例如：D-甘露糖醇)，更优选为D-甘露糖醇颗粒。另外，D-甘露糖醇及D-甘露糖醇颗粒可以单独使用或者也可以组合使用。

[0046] 本发明中使用上述的D-甘露糖醇颗粒作为赋形剂的情况下，赋形剂的总量在上述范围即可。

[0047] 本发明中使用上述的甘露糖醇作为赋形剂的情况下，赋形剂的总量优选为10～75质量％、更优选为12～70质量％、进一步优选为15～65质量％、更进一步优选为15～60质量％。

[0048] 作为粘合剂，可列举例如：结晶纤维素[例如，结晶纤维素{例如，Ceolus KG-802(等级:KG-802)(商品名)；Ceolus PH-302(等级:PH-302)(商品名)；Asahi Kasei Chemicals(株)}、结晶纤维素(颗粒)、结晶纤维素(微粒)]、羟丙基纤维素[例如，等级:L、SL、SSL(商品名)；日本曹达(株)]、羟丙基甲基纤维素[例如，Hypromellose 2910、TC-5(等级:MW、E、EW、R、RW)(商品名)；信越化学(株)]、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮，优选为羟丙基纤维素。

[0049] 在本发明的片剂中，粘合剂的含量优选为0.5～20质量％、更优选为1～10质量％。

[0050] 作为崩解剂，可列举例如：玉米淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠(例如：Ac-Di-Sol)、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基淀粉、淀粉乙醇酸钠、偏硅酸铝酸镁，优选为交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠。

[0051] 在本发明的片剂中，崩解剂的含量优选为1～20质量％、更优选为2～10质量％。

[0052] 作为润滑剂，可列举例如：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠，优选为硬脂酸镁。

[0053] 在本发明的片剂中，润滑剂的含量优选为0.1～5质量％、更优选为0.2～3质量％。

[0054] 作为着色剂，可列举例如：食用黄色5号、食用红色2号、食用蓝色2号等食用色素、食用色淀色素、三氧化二铁、黄色三氧化二铁。

[0055] 作为pH调节剂，可列举例如：柠檬酸或其盐、磷酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、富马酸或其盐、乙酸或其盐、氨基酸或其盐。

[0056] 作为表面活性剂，可列举例如：月桂基硫酸钠、聚山梨糖醇酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。

[0057] 作为甜味剂，可列举例如：Aspartame(商品名)、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、索马甜(Thaumatin)、糖精钠、甘草酸二钾。

[0058] 作为香料，可列举例如：薄荷醇、薄荷油、柠檬油、香草醛。

[0059] 作为包衣基剂，可列举例如：糖衣基剂、水溶性薄膜包衣基剂、肠溶性薄膜包衣基剂、缓释性薄膜包衣基剂。

[0060] 作为糖衣基剂，可列举例如白糖，也可以将选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等中的1种或2种以上组合使用。

[0061] 作为水溶性薄膜包衣基剂，可列举例如：羟丙基纤维素[例如，等级:L、SL、SL-T、SSL(商品名)；日本曹达(株)]、羟丙基甲基纤维素[例如，Hypromellose 2910、TC-5(等级:MW、E、EW、R、RW)(商品名)；信越化学(株)]、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等纤维素类高分子；聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等合成高分子；支链淀粉等多糖类。

[0062] 作为肠溶性薄膜包衣基剂，可列举例如：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等纤维素类高分子；甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等丙烯酸类高分子；虫胶等天然物。

[0063] 作为缓释性薄膜包衣基剂，可列举例如：乙基纤维素等纤维素类高分子；甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名)]等丙烯酸类高分子。

[0064] 作为包衣添加剂，可列举例如：氧化钛等遮光剂；滑石等流化剂；三氧化二铁、黄色三氧化二铁等着色剂；聚乙二醇(例如：Macrogol 6000)、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨糖醇酯类等增塑剂；柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等有机酸。

[0065] 上述添加剂也可以以适当的比例混合使用2种以上。

[0066] 出于改善服用性、制剂硬度等的目的，也可以对本发明的片剂进行膜包衣。作为用于膜包衣的包衣基剂及包衣添加剂，可列举例如作为上述添加剂而示例的那些。

[0067] 本发明的片剂经过了膜包衣的情况下，相对于该片剂100质量份，通常以1～10质量份、优选以2～6质量份的比例形成膜包衣层。

[0068] 本发明的片剂为膜包衣片的情况下，优选实施膜包衣之前的素片中的化合物A或其盐及添加剂的含量在上述范围。

[0069] 本发明的片剂优选为含有化合物A或其盐、赋形剂(例如：D-甘露糖醇颗粒、D-甘露糖醇，优选为D-甘露糖醇颗粒)、崩解剂(例如：淀粉乙醇酸钠)、粘合剂(例如：羟丙基纤维素)、润滑剂(例如：硬脂酸镁)、且化合物A或其盐的含量为25质量％以上(优选为30质量％以上、更优选为35质量％以上、进一步优选为40质量％以上)的片剂。

[0070] 另外，本发明的片剂优选为含有化合物A或其盐、赋形剂(例如：D-甘露糖醇颗粒)、崩解剂(例如：淀粉乙醇酸钠)、粘合剂(例如：羟丙基纤维素)、润滑剂(例如：硬脂酸镁)的片剂(素片)经包衣基剂(例如：羟丙基甲基纤维素)及包衣添加剂(例如：氧化钛、三氧化二铁)进行了包衣的膜包衣片中，化合物A或其盐的含量相对于素片为25质量％以上(优选为30质量％以上、更优选为35质量％以上、进一步优选为40质量％以上)的片剂。

[0071] 另外，本发明的片剂优选进一步含有选自聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯及柠檬酸三乙酯中的低熔点油脂状物质。本发明的片剂中配合有低熔点油脂状物质的情况下，其含量等与后述的“2.含有化合物A或其盐及低熔点油脂状物质的固体制剂”中所述相同。

[0072] 本发明的片剂可通过将造粒、混合、压片(压缩成形)、包衣等操作进行适当组合而制造。

[0073] 造粒可使用例如搅拌造粒机、流化造粒机、干式造粒机等造粒机来进行。

[0074] 混合可使用例如V型混合机、滚筒混合机等混合机来进行。

[0075] 压片(压缩成形)可通过使用例如单片机、旋转式压片机进行压片而进行。

[0076] 另外，包衣可使用例如膜包衣装置来进行。这里，作为包衣基剂，可列举作为上述添加剂而示例的那些。

[0077] 上述的包衣基剂也可以以适当的比例混合使用2种以上。另外，包衣时，还可以使用包衣添加剂。

[0078] 本发明的片剂例如可按照以下的制造工序来制造。以下制造工序中使用的各原料使得最终得到的片剂中的含量达到前述的量。

[0079] 1)将化合物A或其盐、赋形剂(例如：D-甘露糖醇颗粒、D-甘露糖醇、结晶纤维素，优选为D-甘露糖醇颗粒)根据需要与其它添加剂(例如：崩解剂(例如：淀粉乙醇酸钠))共同混合，一边向该混合物喷雾将粘合剂(例如：羟丙基纤维素)溶解或分散于溶剂或分散介质(例如：水)中而成的液体一边进行造粒，并进行干燥，根据需要进行整粒，从而得到造粒粉(或整粒粉)。

[0080] 2)在所得造粒粉(或整粒粉)中根据需要而加入添加剂(例如：润滑剂(例如：硬脂酸镁))，并进行混合而得到压片用颗粒。

[0081] 3)对该颗粒进行压片而得到素片。

[0082] 4)根据需要对所得素片喷雾膜包衣液而得到膜包衣片。

[0083] 另外，本发明涉及以下化合物A或其盐的稳定化方法。

[0084] 作为本发明的实施方式之一，涉及以配合25质量％以上(优选为30质量％以上、更优选为40质量％以上)的化合物A或其盐为特征的片剂中的化合物A或其盐的稳定化方法(以下也简称为本发明的方法)。

[0085] 在本说明书中，配合和含有表示相同含义，例如，在片剂中配合25质量％以上的化合物A或其盐是指，使片剂中含有25质量％以上的化合物A或其盐。

[0086] 本发明的方法中，优选进一步配合(1)平均粒径为60～500μm(优选为60～250μm、更优选为70～200μm、特别优选为80～150μm)的D-甘露糖醇颗粒、或(2)平均粒径为30～60μm的D-甘露糖醇(例如：PEARLITOL 50C(商品名)；Roquette公司)，更优选配合上述D-甘露糖醇颗粒。D-甘露糖醇及D-甘露糖醇颗粒可以单独使用或者也可以组合使用。

[0087] 本发明的方法中的片剂的制备可按照与上述的本发明的片剂的制备同样的实施方式进行。例如，D-甘露糖醇颗粒或D-甘露糖醇的配合量基于在本发明的片剂中进行过说明的量。

[0088] 本发明的方法也可以包括确认稳定化效果的工序(例如，测定片剂中化合物A或其盐的分解产物(U-2)的含量的工序等)。测定分解产物的含量的工序例如可基于后述的试验例1而进行。

[0089] 2.含有化合物A或其盐及低熔点油脂状物质的固体制剂

[0090] 作为本发明的其它实施方式，涉及含有(1)化合物A或其盐、及(2)选自聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯及柠檬酸三乙酯中的低熔点油脂状物质的固体制剂(以下也简称为本发明的固体制剂)。

[0091] 在本发明的固体制剂中，化合物A或其盐的含量优选为4质量％以上且低于100质量％、更优选为4～80质量％、进一步优选为18～50质量％。

[0092] 本发明的固体制剂通过含有选自聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯及柠檬酸三乙酯中的低熔点油脂状物质，可以改善固体制剂中的化合物A及其盐的稳定性。这些低熔点油脂状物质可以单独使用，或者，也可以将两种以上组合使用。

[0093] 在本发明的固体制剂中，选自聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯及柠檬酸三乙酯中的低熔点油脂状物质的含量例如为0.1～10质量％。

[0094] 上述含量的优选范围因添加到固体制剂中的低熔点油脂状物质的种类而异，但例如在上述低熔点油脂状物质为聚乙二醇(例如，聚乙二醇6000)的情况下，例如为0.1～4.0质量％(优选为、0.2～2.0质量％、更优选为0.2～1.7质量％、进一步优选为0.2～0.4质量％)。另外，在上述低熔点油脂状物质为单硬脂酸甘油酯或柠檬酸三乙酯的情况下，例如为0.1～10质量％(优选为1.0～4.0质量％)。

[0095] 本发明中，作为低熔点油脂状物质，特别优选为聚乙二醇。

[0096] 作为聚乙二醇，优选为平均分子量200～7000000(优选为约6000～约120000、更优选为约8000～约100000)的聚乙二醇(例如，聚乙二醇400(日本药典)、聚乙二醇6000(日本药典)、POLYOX WSR N-10(商品名)、POLYOX WSR N-205(商品名)、POLYOX WSR N-12K(商品名)、POLYOX WSR 303(商品名)、优选为POLYOX WSR N-10(商品名)、聚乙二醇6000、更优选为聚乙二醇6000)。这里，所述聚乙二醇是通式H(OCH2CH2)nOH(式中，n表示自然数)所示化合物的总称(需要说明的是，n为2000以上的化合物也被称为聚氧乙烯)。

[0097] 这里，聚乙二醇6000在日本药典中也被称为Macrogol 6000(其平均分子量通常被认为是7300-9300)。另外，聚乙二醇6000在NF(NATIONAL FORMULARY)中被称为聚乙二醇8000(polyethylene glycol 8000)。

[0098] 本说明书中，聚乙二醇的说明中的“平均分子量”表示“数均分子量”。

[0099] 这些低熔点油脂状物质以固态或液态被添加到有效成分(化合物A或其盐)中。本发明更适宜被应用于通过成型(造粒、加压成型等)而制造的固体制剂(颗粒剂、片剂等，优选为片剂)中。

[0100] 本发明的固体制剂通常可通过将上述的低熔点油脂状物质配合到有效成分(化合物A或其盐)中之后进行成型而制造。

[0101] 配合通常可通过在制剂中采用的配合方法、例如混合、捏合、筛分、搅拌等进行。例如可以将低熔点油脂状物质直接添加到有效成分中并进行混合，也可以进一步加入溶剂后进行混合、并利用常规方法进行捏合、造粒、干燥。

[0102] 另外，还可以将低熔点油脂状物质溶解于适当的溶剂中之后与有效成分混合并利用常规方法进行捏合、造粒、干燥。此外，还可以将低熔点油脂状物质含有液及有效成分含有液分别喷雾于赋形剂等粉末。

[0103] 作为上述的适当的溶剂，可使用不会对有效成分造成不良影响的溶剂，例如水、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯乙烷。

[0104] 配合结束后，可以通过使用公知的加压成型手段来制造片剂。需要说明的是，所述加压成型是指在加压下进行压缩而制成期望的形态，最一般而言指的是例如压片等。

[0105] 本发明的固体制剂也可以进一步含有在制剂领域中惯用的添加剂。作为该添加剂，可列举例如：赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、甜味剂、香料、包衣基剂、包衣添加剂等。在没有特殊说明的情况下，这些添加剂可使用在制剂领域中惯用的量。

[0106] 这些添加剂可列举出与针对上述的本发明的片剂所示例的相同的那些。

[0107] 在本发明的固体制剂中，作为赋形剂，优选D-甘露糖醇、D-甘露糖醇颗粒、结晶纤维素，更优选D-甘露糖醇、结晶纤维素。赋形剂的含量优选为10～70质量％、更优选为16～64质量％。

[0108] 在本发明的固体制剂中，作为粘合剂，优选为羟丙基纤维素。粘合剂的含量优选为0.5～20质量％、更优选为1～10质量％。

[0109] 在本发明的固体制剂中，作为崩解剂，优选为交联羧甲基纤维素钠。崩解剂的含量优选为1～20质量％、更优选为2～10质量％。

[0110] 在本发明的固体制剂中，作为润滑剂，优选为硬脂酸镁。润滑剂的含量优选为0.1～3质量％、更优选为0.2～2质量％。

[0111] 出于改善服用性、制剂硬度等的目的，也可以对本发明的固体制剂进行膜包衣。作为用于膜包衣的包衣基剂及包衣添加剂，可列举例如作为上述添加剂而示例的那些。

[0112] 本发明的固体制剂经过了膜包衣的情况下，相对于该固体制剂100质量份，通常以1～10质量份、优选以2～6质量份的比例形成膜包衣层。

[0113] 本发明的固体制剂为膜包衣片的情况下，优选实施膜包衣之前的素片中的化合物A或其盐、低熔点油脂状物质及添加剂的含量在上述范围。

[0114] 本发明的固体制剂优选为含有化合物A或其盐；选自聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯及柠檬酸三乙酯中的低熔点油脂状物质；赋形剂(例如：D-甘露糖醇、结晶纤维素)；崩解剂(例如：交联羧甲基纤维素钠)；粘合剂(例如：羟丙基纤维素)；润滑剂(例如：硬脂酸镁)的片剂。

[0115] 另外，本发明的固体制剂优选为含有化合物A或其盐；选自聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯及柠檬酸三乙酯中的低熔点油脂状物质；赋形剂(例如：D-甘露糖醇、结晶纤维素)；崩解剂(例如：交联羧甲基纤维素钠)；粘合剂(例如：羟丙基纤维素)；润滑剂(例如：硬脂酸镁)的片剂(素片)经包衣基剂(例如：羟丙基甲基纤维素)及包衣添加剂(例如：氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁)进行了包衣的膜包衣片。

[0116] 本发明的固体制剂可通过将造粒、混合、压片(压缩成形)、包衣等操作进行适当组合而制造。造粒、混合、压片(压缩成形)、包衣可基于针对上述的本发明的片剂所示例的方法、工序来进行。

[0117] 本发明的固体制剂例如可按照以下的制造工序来制造。以下制造工序中使用的各原料使得最终得到的固体制剂中的含量达到前述的量。

[0118] 1)将化合物A或其盐、赋形剂(例如：D-甘露糖醇、结晶纤维素)根据需要与其它添加剂共同混合，一边向该混合物喷雾将粘合剂(例如：羟丙基纤维素)及选自聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯及柠檬酸三乙酯中的低熔点油脂状物质溶解或分散于溶剂或分散介质(例如：水)中而成的液体一边进行造粒，并进行干燥，根据需要进行整粒，从而得到造粒粉(或整粒粉)。

[0119] 2)在所得造粒粉(或整粒粉)中根据需要而加入添加剂(例如：润滑剂(例如：硬脂酸镁)、崩解剂(例如：交联羧甲基纤维素钠))，并进行混合而得到压片用颗粒。

[0120] 3)对该颗粒进行压片而得到素片。

[0121] 4)根据需要对所得素片喷雾膜包衣液而得到膜包衣片。

[0122] 上述的本发明的片剂及本发明的固体制剂(以下，也将它们统称为本发明的固体制剂)呈低毒性，且能够对哺乳动物(例如：小鼠、大鼠、兔、猫、狗、牛、马、猴、人)以口服方式安全地给药。

[0123] 本发明的固体制剂对于例如激素依赖性疾病(例如，前列腺癌)等的预防或治疗是有用的。

[0124] 本发明的固体制剂的给药量因症状的程度；给药对象的年龄、性別、体重、敏感度差异；给药的时期、间隔等而异，只要能够达成本发明的目的则没有特殊限定。例如，在用于前述的激素依赖性疾病(例如：前列腺癌)的治疗的情况下，作为口服剂，针对哺乳动物(例如，人)每1kg体重，可以将化合物A以游离体换算约0.01～30mg、优选约0.02～10mg、进一步优选0.1～10mg、最优选0.5～10mg分成1天1～4次进行给药。

[0125] 本发明的固体制剂优选为片剂，其尺寸根据片剂的形状(例如，圆形、囊形、长形等)而异，但只要是患者容易服用的尺寸即可。

[0126] 作为本发明的固体制剂，可列举例如：1片中含有以化合物A(游离体)计为40～120mg、优选为80mg或120mg的化合物A或其盐的片剂。

[0127] 在本发明的固体制剂中，也可以将化合物A或其盐与1种以上其它种类的药物组合使用。

[0128] 另外，本发明的固体制剂中优选含有作为赋形剂的D-甘露糖醇颗粒。本发明的固体制剂中的D-甘露糖醇颗粒的含量等与在“1.以高含量含有化合物A或其盐的片剂”中详细说明的那些相同。

[0129] 作为本发明的其它实施方式，涉及以在含有化合物A或其盐的固体制剂中配合选自聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯及柠檬酸三乙酯中的低熔点油脂状物质为特征的化合物A或其盐的稳定化方法。

[0130] 各成分的配合顺序没有特殊限制，如前所述，例如可以将低熔点油脂状物质直接添加到有效成分(化合物A或其盐)中并进行混合，也可以进一步加入溶剂后进行混合、并利用常规方法进行捏合、造粒、干燥；还可以将低熔点油脂状物质溶解于适当的溶剂中之后与有效成分混合至均一并利用常规方法进行捏合、造粒、干燥；或者，还可以将低熔点油脂状物质含有液及有效成分含有液分别喷雾于赋形剂等粉末。配合结束后，可以通过使用公知的加压成型手段来制造片剂。

[0131] 具体而言，例如在固体制剂为片剂的情况下，一边向化合物A或其盐喷雾将低熔点油脂状物质溶解或分散于溶剂或分散介质(例如：水)中而成的液体一边进行造粒，并进行干燥，得到造粒粉，并将所得造粒粉进行压片，由此得到片剂。

[0132] 该方法中的固体制剂的制备可按照与上述的本发明的固体制剂的制备同样的实施方式进行。例如，选自聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯及柠檬酸三乙酯中的低熔点油脂状物质的配合量基于在本发明的固体制剂中进行过说明的量。

[0133] 该方法也可以包括确认稳定化效果的工序(例如，测定固体制剂中的化合物A或其盐的分解产物(U-2)的含量的工序等)。测定分解产物的含量的工序例如可基于后述的试验例1而进行。

[0134] 实施例

[0135] 以下，结合实施例、比较例、参考例、试验例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不限定于这些例子。

[0136] 以下的实施例、比较例、参考例、试验例中使用的D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C(商品名)、ROQUETTE公司制)、D-甘露糖醇颗粒(PEARLITOL 100SD(商品名)、PEARLITOL 200SD(商品名)、PEARLITOL 300DC(商品名)或PEARLITOL 400DC(商品名)、均由ROQUETTE公司制)、结晶纤维素(Ceolus PH-101或KG-802(商品名)、Asahi Kasei Chemicals公司制)、羟丙基纤维素(HPC-L(商品名)、日本曹达公司制)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol(商品名)FMC公司制)、淀粉乙醇酸钠(Primojel(商品名)、DMV公司制)、硬脂酸镁(Magnesium Stearate(商品名)、太平化学产业公司制)、聚山梨糖醇酯80(Polysorbate 80(商品名)、三洋化成工业株式会社制)、羟丙基甲基纤维素2910(TC-5(商品名)、信越化学工业株式会社制)(以下也简称为Hypromellose)、聚乙二醇6000(Macrogol 6000(商品名)、三洋化成工业株式会社制)、氧化钛(Titanium oxide(商品名)、Freund Industrial株式会社制)、单硬脂酸甘油酯(Riken Vitamin公司制)(本说明书中，也称为GMS)使用了第15版日本药典符合品，三氧化二铁(三氧化二铁(商品名)、LCW公司制)、柠檬酸三乙酯(Citroflex 2(商品名)、CBC株式会社制)使用了药用辅料标准2003符合品，偏硅酸铝酸镁(Neusilin FL2(商品名)、富士化学工业株式会社制)使用了日本药典外用药标准2002符合品，聚乙二醇400(聚乙二醇400(商品名)、和光纯药公司制)使用了试剂等级品，POLYOX(POLYOX WSR N-10(商品名)、POLYOX WSR N-205(商品名)、POLYOX WSR N-12K(商品名)、POLYOX WSR 303(商品名)，均由Dow chemical公司制)使用了National Formulary等级品。

[0137] [比较例1]

[0138] 以表1-1所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0139] 即，在流化床造粒干燥机(LAB-1、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。向所得造粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁并进行袋混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(小型压片机、菊水制作所)、以 的冲进行压片，得到了每1片为110mg的素片。

[0140] 将素片放入膜包衣机(DRC-200、(株)Powrex)，将表1-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为114.0mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0141] [表1-1]

[0142]添加剂 配方量(mg/片)
化合物A 5
D-甘露糖醇 76
结晶纤维素 20
羟丙基纤维素 3
交联羧甲基纤维素钠 5
硬脂酸镁 1
总计 110

[0143] [表1-2]

[0144]

[0145] [比较例2]

[0146] 以表2-1所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0147] 即，在流化床造粒干燥机(FD-5S、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。将造粒粉使用整粒机(Power Mill P-3、(株)昭和化学机械工作所)进行整粒，得到了整粒粉。向所得整粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁，并利用混合机(Tumbler 15L、(株)昭和化学机械工作所)进行混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(Collect 12HUK、菊水制作所)、以 的冲进行压片，得到了每1片为440mg的素片。

[0148] 将素片放入膜包衣机(Driacoater DRC500、(株)Powrex)中，将表2-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为456.0mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0149] [表2-1]

[0150]添加剂 配方量(mg/片)
化合物A 80
D-甘露糖醇 244
结晶纤维素 80
羟丙基纤维素 12
交联羧甲基纤维素钠 20
硬脂酸镁 4
总计 440

[0151] [表2-2]

[0152]

[0153]

[0154] [参考例1]

[0155] 以表3-1所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0156] 即，在流化床造粒干燥机(FD-5S、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。将造粒粉使用整粒机(Power Mill P-3、(株)昭和化学机械工作所)进行整粒，得到了整粒粉。向所得整粒粉中加入结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁，并利用混合机(Tumbler 15L、(株)昭和化学机械工作所)进行混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(Collect 12HUK、菊水制作所)、以 的冲进行压片，得到了每1片为220mg的素片。

[0157] 将素片放入膜包衣机(Driacoater DRC500、(株)Powrex)，将表3-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为228.0mg的薄膜包衣片。

[0158] [表3-1]

[0159]添加剂 配方量(mg/片)
化合物A 40
D-甘露糖醇 122
结晶纤维素 40
羟丙基纤维素 6
交联羧甲基纤维素钠 10
硬脂酸镁 2
总计 220

[0160] [表3-2]

[0161]

[0162] [实施例1]

[0163] 以表4-1所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0164] 即，在流化床造粒干燥机(FD-5S、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。将造粒粉使用整粒机(Power Mill P-3、(株)昭和化学机械工作所)进行整粒，得到了整粒粉。向所得整粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁，并利用混合机(Tumbler 15L、(株)昭和化学机械工作所)进行混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(Collect 12HUK、菊水制作所)、以 的冲进行压片，得到了每1片为280mg的素片。

[0165] 将素片放入膜包衣机(Driacoater DRC500、(株)Powrex)，将表4-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为290.2mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0166] [表4-1]

[0167]添加剂 配方量(mg/片)
化合物A 80
D-甘露糖醇 126.2
结晶纤维素 51
羟丙基纤维素 7.6
交联羧甲基纤维素钠 12.7
硬脂酸镁 2.5
总计 280

[0168] [表4-2]

[0169]

[0170] [实施例2]

[0171] 以表5-1所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0172] 即，在流化床造粒干燥机(FD-5S、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇颗粒(PEARLITOL 100SD、Roquette公司)及淀粉乙醇酸钠进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。将造粒粉使用整粒机(Power Mill P-3、(株)昭和化学机械工作所)进行整粒，得到了整粒粉。向所得整粒粉中加入硬脂酸镁，并利用混合机(Tumbler 15L、(株)昭和化学机械工作所)进行混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(Collect 12HUK、菊水制作所)、以 的冲进行压片，得到了每1片为200mg的素片。

[0173] 将素片放入膜包衣机(Driacoater DRC500、(株)Powrex)，将表5-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为208mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0174] [表5-1]

[0175]添加剂 配方量(mg/片)
化合物A 80
D-甘露糖醇颗粒 102
淀粉乙醇酸钠 10
羟丙基纤维素 6
硬脂酸镁 2
总计 200

[0176] [表5-2]

[0177]添加剂 配方量(mg/片)
羟丙甲纤维素(hypromellose) 7.12
氧化钛 0.80
氧化铁红 0.08
总计 8.00

[0178] [实施例3]

[0179] 以表6-1所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0180] 即，在流化床造粒干燥机(LAB-1、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇颗粒(PEARLITOL 100SD、Roquette公司)、偏硅酸铝酸镁及淀粉乙醇酸钠进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。向所得造粒粉中加入硬脂酸镁并进行袋混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(小型压片机、菊水制作所)、以 的冲进行压片，得到了每1片为110mg的素片。

[0181] 将素片放入膜包衣机(Driacoater DRC500、(株)Powrex)，将表6-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为114.0mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0182] [表6-1]

[0183]

[0184] [表6-2]

[0185]添加剂 配方量(mg/片)
羟丙甲纤维素(hypromellose) 3.56
氧化钛 0.40
氧化铁红 0.04
总计 4.00

[0186] [实施例4]

[0187] 以表7-1所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0188] 即，在流化床造粒干燥机(MP-01、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。向所得造粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁并进行袋混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(菊水制作所制、小型压片机)、以的冲进行压片，得到了每1片为280mg的素片。

[0189] 将素片放入膜包衣机(Freund Industrial、HC-LABO-20)，将表7-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为290mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0190] [表7-1]

[0191]

[0192]

[0193] [表7-2]

[0194]添加剂 配方量(mg/片)
羟丙甲纤维素(hypromellose) 9.06
氧化钛 1.02
氧化铁红 0.026
氧化铁黄 0.077
总计 10.183

[0195] [实施例5]

[0196] 以表8所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0197] 即，在流化床造粒干燥机(MP-01、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素及聚乙二醇6000的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。向所得造粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁，并进行袋混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(菊水制作所制、小型压片机)、以 的冲进行压片，得到了每1片为280mg的素片。

[0198] 将素片放入膜包衣机(Freund Industrial、HC-LABO-20)，将上述表7-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为290mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0199] [表8]

[0200]添加剂 配方量(mg/片)
化合物A 80
D-甘露糖醇 156
结晶纤维素 20
羟丙基纤维素 7.6
聚乙二醇6000 1.2
交联羧甲基纤维素钠 12.7
硬脂酸镁 2.5
总计 280

[0201] [实施例6]

[0202] 以表9所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0203] 即，在流化床造粒干燥机(MP-01、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将在羟丙基纤维素水溶液中分散有单硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)(以下称为GMS)的分散液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。向所得造粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁，并进行袋混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(菊水制作所制、小型压片机)、以 的冲进行压片，得到了每1片为280mg的素片。

[0204] 将素片放入膜包衣机(Freund Industrial、HC-LABO-20)，将上述表7-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为290mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0205] [表9]

[0206]添加剂 配方量(mg/片)
化合物A 80
D-甘露糖醇 156
结晶纤维素 20
羟丙基纤维素 7.6
GMS 1.2
交联羧甲基纤维素钠 12.7
硬脂酸镁 2.5
总计 280

[0207] [实施例7]

[0208] 以表10所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0209] 即，在流化床造粒干燥机(MP-01、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素及聚乙二醇400的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。向所得造粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁，并进行袋混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(菊水制作所制、小型压片机)、以 的冲进行压片，得到了每1片为280mg的素片。

[0210] 将素片放入膜包衣机(Freund Industrial、HC-LABO-20)，将上述表7-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为290mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0211] [表10]

[0212]添加剂 配方量(mg/片)
化合物A 80
D-甘露糖醇 152.4
结晶纤维素 20
羟丙基纤维素 7.6
聚乙二醇400 4.8
交联羧甲基纤维素钠 12.7
硬脂酸镁 2.5
总计 280

[0213] [实施例8]

[0214] 以表11所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0215] 即，在流化床造粒干燥机(MP-01、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素及柠檬酸三乙酯的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。向所得造粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁并进行袋混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(菊水制作所制、小型压片机)、以 的冲进行压片，得到了每1片为280mg的素片。

[0216] 将素片放入膜包衣机(Freund Industrial、HC-LABO-20)，将上述表7-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为290mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0217] [表11]

[0218]

[0219]

[0220] [实施例9]

[0221] 以表12所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0222] 即，在流化床造粒干燥机(MP-01、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将在羟丙基纤维素水溶液中分散有GMS的分散液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。通过向所得造粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁并进行袋混合而得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(菊水制作所制、小型压片机)、以 的冲进行压片，得到了每1片为280mg的素片。

[0223] 将素片放入膜包衣机(Freund Industrial、HC-LABO-20)，将上述表7-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为290mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0224] [表12]

[0225]添加剂 配方量(mg/片)
化合物A 80
D-甘露糖醇 147.2
结晶纤维素 20
羟丙基纤维素 7.6
GMS 10
交联羧甲基纤维素钠 12.7
硬脂酸镁 2.5
总计 280

[0226] [试验例1]

[0227] 针对在比较例1、2、实施例1～3、5、7～9中得到的薄膜包衣片，分别考察了化合物A的分解产物(U-2(6-(4-氨基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮)的相对保持时间约19分钟)及总分解产物量。分解产物的测定是将片剂利用0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH2.0)/乙腈混合液(4∶1)进行萃取并利用HPLC法而进行的。HPLC的试验条件如下所示。

[0228] HPLC的试验条件

[0229] 检测器：紫外吸光光度计(测定波长：230nm)

[0230] 色谱柱：Intersil ODS-4,3μm、4.6mm i.d.×15cm(GL Sciences株式会社)[0231] 柱温：40℃附近的恒定温度

[0232] 流动相A：0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH2.0)/乙腈混合液(4:1)

[0233] 流动相B：乙腈/0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH2.0)(3:2)

[0234] 流动相的送液：如表13所示地控制了流动相A及流动相B的混合比。

[0235] [表13]

[0236]时间(min) 溶液A(％) 溶液B(％)
0(注射) 90 10
45 90 10
90 20 80
90.1 90 10
100 90 10

[0237] 试验结果1

[0238] 针对比较例1、2、实施例1～3的薄膜包衣片，对保存前以及在60℃保存2周后的分解产物进行了测定，总分解产物及U-2的结果如表14所示。

[0239] [表14]

[0240] 经时稳定性试验结果

[0241]

[0242] 通过增加片剂中化合物A的含有率，总分解产物及分解产物U-2的产生得到了抑制。

[0243] 试验结果2

[0244] 针对实施例5的薄膜包衣片，对保存前以及在60℃保存2周后的分解产物进行了测定，总分解产物及U-2的结果如表15所示。

[0245] [表15]

[0246] 经时稳定性试验结果

[0247]

[0248] 通过添加低熔点油脂状物质，总分解产物及分解产物U-2的产生得到了抑制。特别是在未添加低熔点油脂状物质的情况下，明显增加的分解产物U-2的产生得到了显著抑制。

[0249] 试验结果3

[0250] 针对实施例7～9的薄膜包衣片，对保存前以及在60℃保存2周后的分解产物进行了测定，总分解产物及U-2的结果如表16所示。

[0251] [表16]

[0252] 经时稳定性试验结果

[0253]

[0254] 通过添加不同的低熔点油脂状物质，总分解产物及分解产物U-2的产生得到了抑制。特别是在未添加低熔点油脂状物质的情况下，明显增加的分解产物U-2的产生得到了显著抑制。

[0255] [实施例10～12]

[0256] 按照表17的配方，将化合物A、D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C、Roquette公司)、羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸钠及硬脂酸镁进行瓶混合，得到了压片用混合粉末。将该混合粉末利用台式片剂成型机(HANDTAB200、市桥精机(株))、以 的冲进行压片，得到了每1片为300mg的素片。将所得素片放入玻璃瓶，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0257] [表17]

[0258]

[0259]

[0260] [试验例2]

[0261] 针对实施例10～12的素片，对保存前以及在60℃保存2周后的分解产物利用试验例1的试验法进行了测定，总分解产物及U-2的结果如表18所示。

[0262] [表18]

[0263] 经时稳定性试验结果

[0264]

[0265] 通过使片剂中化合物A的含有率为26.7％以上，总分解产物及分解产物U-2的产生得到了抑制。

[0266] [参考例2及3]

[0267] 按照表19的配方，将化合物A、D-甘露糖醇(PEARLITOL 50C、Roquette公司)、羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸钠及硬脂酸镁进行瓶混合，得到了压片用混合粉末。将该混合粉末利用台式片剂成型机(HANDTAB200、市桥精机(株))、以 的冲进行了压片。

[0268] [表19]

[0269]

[0270] 在化合物A的含有率分别为1.7％及6.7％的参考例2及3中，未能得到作为制剂而言具有充分硬度的片剂。

[0271] [比较例3、实施例13～15]

[0272] 按照表20的配方，将化合物A、D-甘露糖醇颗粒(PEARLITOL 100SD、Roquette公司)、羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸钠及硬脂酸镁进行瓶混合，得到了压片用混合粉末。将该混合粉末利用台式片剂成型机(HANDTAB200、市桥精机(株))、以 的冲进行压片，得到了每1片为300mg的素片。将所得素片放入玻璃瓶，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0273] [表20]

[0274]

[0275] [试验例3]

[0276] 针对比较例3、实施例13～15的素片，对保存前以及在60℃保存2周后的分解产物利用试验例1的试验法进行了测定，总分解产物及U-2的结果如表21所示。

[0277] [表21]

[0278] 经时稳定性试验结果

[0279]

[0280] 通过使用D-甘露糖醇颗粒(PEARLITOL 100SD、Roquette公司)、且使片剂中化合物A的含有率为26.7％以上，总分解产物及分解产物U-2的产生得到了抑制。

[0281] [实施例16～18]

[0282] 以表22所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的实施例16～18的素片。

[0283] 即，将化合物A、D-甘露糖醇颗粒、羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸钠及硬脂酸镁进行瓶混合，得到了压片用混合粉末。将该混合粉末利用台式片剂成型机(HANDTAB200、市桥精机(株))、以 的冲进行压片，得到了每1片为300mg的素片。将所得素片放入玻璃瓶，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0284] [表22]

[0285]

[0286] [试验例4]

[0287] 针对实施例16～18的素片，对保存前以及在60℃保存2周后的分解产物利用试验例1的试验法进行了测定，总分解产物及U-2的结果如表23所示。将针对上述实施例10及13的素片的经时稳定性试验结果合并示于表23。

[0288] [表23]

[0289] 经时稳定性试验结果

[0290]

[0291] 在使用具有各种平均粒径的甘露糖醇颗粒并使片剂中化合物A的含有率为26.7％的情况下、使用了平均粒径60～250μm的甘露糖醇颗粒的情况下，总分解产物及分解产物U-2的产生得到了极大程度的抑制。

[0292] [实施例19～21]

[0293] 以表24所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的实施例19～21的素片。

[0294] 即，将化合物A、D-甘露糖醇颗粒、羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸钠及硬脂酸镁进行瓶混合，得到了压片用混合粉末。将该混合粉末利用台式片剂成型机(HANDTAB200、市桥精机(株))、以 的冲进行压片，得到了每1片为300mg的素片。将所得素片放入玻璃瓶，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0295] [表24]

[0296]

[0297]

[0298] [试验例5]

[0299] 针对实施例19～21的素片，对保存前以及在60℃保存2周后的分解产物进行了测定，总分解产物及U-2的结果如表25所示。将针对上述实施例11及14的素片的经时稳定性试验结果合并示于表25。

[0300] [表25]

[0301] 经时稳定性试验结果

[0302]

[0303] 在使用具有各种粒径的甘露糖醇颗粒并使片剂中化合物A的含有率为40.0％的情况下、使用了平均粒径60～250μm的甘露糖醇颗粒的情况下，总分解产物及分解产物U-2的产生得到了极大程度的抑制。

[0304] [实施例22]

[0305] 以表26-1所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0306] 即，在流化床造粒干燥机(FD-5S、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇颗粒(PEARLITOL 100SD、Roquette公司)及淀粉乙醇酸钠进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。将造粒粉使用整粒机(Power Mill P-3、(株)昭和化学机械工作所)进行整粒，得到了整粒粉。向所得整粒粉中加入硬脂酸镁，并利用混合机(Tumbler 15L、(株)昭和化学机械工作所)进行混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(小型压片机、菊水制作所)、以 的冲进行压片，得到了每1片为100mg的素片。

[0307] 将素片放入膜包衣机(Driacoater DRC200、(株)Powrex)，将表26-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为104.0mg的薄膜包衣片。

[0308] [表26-1]

[0309]添加剂 配方量(mg/片)
化合物A 40
D-甘露糖醇颗粒 51
淀粉乙醇酸钠 5
羟丙基纤维素 3
硬脂酸镁 1
总计 100

[0310] [表26-2]

[0311]

[0312] [实施例23]

[0313] 以表27所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0314] 即，在流化床造粒干燥机(FD-5S、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇颗粒(PEARLITOL 100SD、Roquette公司)及淀粉乙醇酸钠进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。将造粒粉使用整粒机(Power Mill P-3、(株)昭和化学机械工作所)进行整粒，得到了整粒粉。向所得整粒粉中加入硬脂酸镁，并利用混合机(Tumbler 15L、(株)昭和化学机械工作所)进行混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(小型压片机、菊水制作所)、 的冲进行压片，得到了每1片为125mg的素片。

[0315] [表27]

[0316]

[0317]

[0318] [实施例24～29]

[0319] 以表28-1及28-2所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的实施例24～29的素片。

[0320] 即，在流化床造粒干燥机(MP-01、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素及聚乙二醇6000的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。向所得造粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁，并进行袋混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(菊水制作所制、小型压片机)、以 的冲进行压片，得到了每1片为280mg的素片。

[0321] 将素片放入膜包衣机(Freund Industrial、HC-LABO-20)，将上述表7-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，得到了每1片约为290mg的实施例24～29的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0322] [表28-1]

[0323]

[0324] [表28-2]

[0325]

[0326]

[0327] [试验例6]

[0328] 针对实施例24～29的薄膜包衣片，对保存前以及在60℃保存2周后的分解产物利用试验例1中记载的方法进行了测定，总分解产物及U-2的结果如表29所示。另外，针对上述实施例4的薄膜包衣片，利用同样的方法对保存前以及在60℃保存2周后的分解产物进行了测定，总分解产物及U-2的结果如表29所示。将针对上述实施例5的膜包衣片的经时稳定性试验结果合并示于表29。

[0329] [表29]

[0330] 经时稳定性试验结果

[0331]

[0332] 在使作为低熔点油脂状物质的PEG(特别是PEG 6000)相对于素片的含有率为0.2～1.7重量％(优选为0.2～0.4重量％)的片剂中，总分解产物及分解产物U-2的产生得到了显著抑制。

[0333] [参考例4、实施例30～34]

[0334] 以表30-1及30-2所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0335] 即，在流化床造粒干燥机(MP-01、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。向所得造粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、以及在实施例30～34中加入具有各种平均分子量的聚乙二醇(具体而言，聚乙二醇6000(平均分子量:7300-9300)、POLYOX WSR N-10(平均分子量:100000)、POLYOX WSR N-205(平均分子量:600000)、POLYOX WSR N-12K(平均分子量:1000000)、POLYOX WSR 303(平均分子量:7000000))，并进行袋混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(菊水制作所制、小型压片机)、以 的冲进行压片，得到了每1片为280mg(参考例4)、284.8mg(实施例30～
34)的素片。

[0336] 将所得素片放入玻璃瓶，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0337] [表30-1]

[0338]

[0339] [表30-2]

[0340]

[0341]

[0342] [试验例7]

[0343] 针对在表30-1及30-2中得到的素片，对保存前以及在60℃保存2周后的分解产物进行了测定，总分解产物及U-2的结果如表31所示。

[0344] [表31]

[0345] 经时稳定性试验结果

[0346]

[0347] 在含有PEG的片剂中，源自化合物A的总分解产物及分解产物U-2的产生得到了抑制。尤其是在包含平均分子量为7300～9300或100000的PEG的片剂中，总分解产物及分解产物U-2的产生得到了显著抑制。

[0348] [实施例35]

[0349] 以表32-1所示的组成比、如下所述地制造了含有化合物A的素片。

[0350] 即，在流化床造粒干燥机(FD-5S、(株)Powrex)中，将化合物A、D-甘露糖醇及结晶纤维素进行预热混合，并将溶解有羟丙基纤维素及聚乙二醇6000的水溶液进行喷雾，接着利用同一干燥机进行干燥，由此得到了造粒粉。将造粒粉使用整粒机(Power Mill P-3、(株)昭和化学机械工作所)进行整粒，得到了整粒粉。向所得整粒粉中加入交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁，并利用混合机(Tumbler 15L、(株)昭和化学机械工作所)进行混合，得到了混合粉。将混合粉利用旋转压片机(AQUARIUS、菊水制作所)、以 的冲进行压片，得到了每1片为420mg的素片。

[0351] 将素片放入膜包衣机(Driacoater DRC500、(株)Powrex)，将表32-2所示组成比的膜包衣液进行喷雾，然后利用微量的巴西棕榈蜡进行包衣(每1片为0.012mg)，得到了每1片约为435mg的薄膜包衣片。将所得薄膜包衣片放入玻璃瓶中，进行密封并在60℃条件下保存了2周。

[0352] [表32-1]

[0353]添加剂 配方量(mg/片)
化合物A 120
D-甘露糖醇 234
结晶纤维素 30
羟丙基纤维素 11.4
聚乙二醇6000 1.8
交联羧甲基纤维素钠 19.05
硬脂酸镁 3.75
总计 420

[0354] [表32-2]

[0355]

[0356] [试验例8]

[0357] 针对实施例35的薄膜包衣片，对保存前以及在60℃保存2周后的分解产物进行了测定，总分解产物及U-2的结果如表33所示。

[0358] [表33]

[0359] 经时稳定性试验结果

[0360]

[0361] 由本试验的结果可知，即便是在使素片总量为420mg的情况下，通过在素片中添加低熔点油脂状物质(特别是聚乙二醇)，也可抑制总分解产物及分解产物U-2的产生。

[0362] 本申请以在日本提出申请的日本特愿2015-037462为基础，其内容全部包含在本说明书中。