[0002] 本申请主要涉及医疗装置，且特别地，涉及一种生物可降解的体内支 撑装置。

[0003] 体内支撑装置或屏障装置(如支架)为插入体内的天然通道或管道的人 造“管”或“框架”以防止或阻碍导致疾病的局部流动阻塞或外流，例如 渗漏或动脉瘤。支撑装置包括脉管支撑装置、非脉管支撑装置和心衰闭合 或动脉瘤封闭装置。脉管支撑装置设计成应用于如动脉和静脉的脉管系统 内。非脉管支撑装置用于如胆道、结肠直肠、食道、尿道和输尿管以及上 气道的其他体腔内。心衰闭合装置用于纠正心脏内的缺损，例如房间隔缺 损
(ASD)、卵圆孔未闭(PFO)和室间隔缺损(VSD)。动脉瘤封闭装置用于穿过 脉管和非脉管系
统来关闭具有潜在危险的动脉瘤或假性动脉瘤。

[0004] 体内支撑装置通常由刚性材料制成，例如金属、合金或刚性聚合物材 料。支撑装置可以由生物可降解的材料制成，这样就无需在纠正内在缺陷 后取出该装置。但是，对于生物可降解支撑装置的常见问题是该装置会以 不可控的方式碎裂并且破裂成大的碎片，
如果这些碎片进入如血液的体液 循环中会干扰体液的正常循环。因此，就需要改进的以可控方式生物降解 的体内支撑装置。

[0049] 除非另外指明，将采用本领域常规的医疗装置和方法来实施本发明的 实践。在文献中充分地解释了这样的技术。在此，无论在上文或下文中， 均通过引用方式将在此引用的所有出版物、专利和专利申请的全部内容并 入本申请中。

[0050] 本发明的一个方面涉及一种生物可降解体内支撑装置。所述装置包括 用生物可降解金属支撑架形成的体部，所述生物可降解金属支撑架用生物 可降解聚合物涂层涂覆。
一旦被放置在体腔内，所述聚合物涂层能够足够 长的覆盖生物可降解金属支撑架以使该
装置能被包封在周围组织内，从而 使生物可降解金属支撑架的片段能在治疗部位原位降
解和吸收。

[0051] 所述生物可降解体内支撑装置包括但不限于，脉管支撑装置(如脉管支 架)、非脉管支撑装置(如非脉管支架)以及闭合/封闭/屏障装置(如用于纠正心 脏内缺陷的装置和
用于封闭瘘管和动脉瘤的装置)。

[0052] 在一些实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层涂覆生物可降解金属 支撑架的金属撑条但不覆盖撑条之间的开口。在其他实施方式中，所述生 物可降解聚合物涂层涂覆生物可降解金属支撑架的金属撑条以及撑条之间 的开口。在另一些实施方式中，所述体内支撑装置包括：涂覆生物可降解 金属支撑架的金属撑条但不覆盖撑条之间的开口的生物
可降解聚合物涂 层，以及覆盖经涂覆的金属撑条和金属撑条之间的开口的生物可降解聚
合 物覆盖物。

[0053] 在其他实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层或覆盖物具有10 μm-200μm的均匀厚度(即，涂层/覆盖物在整个经涂覆/经覆盖区域中具有 相同的厚度)。在其他实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层或覆盖物具 有在10μm-200μm的范围内变化的厚度(即，所述涂层/覆盖物在不同的区 域内具有不同的厚度)。

[0054] 在一些实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层或覆盖物包含在整个 涂层或覆盖物中均匀地分布的药物。在另一相关的实施方式中，所述药物 在整个涂层或覆盖物中不均匀地分布。

[0055] 如在此使用的，术语“生物可降解材料”或“生物可吸收材料”是指根据在 植入部位与生理环境相互作用就能够通过化学或物理过程而分解并且在一 段时间(通常在几天、几周或几个月内)内消蚀或溶解的材料。生物可降解或 生物可吸收材料在体内执行暂时功
能，例如支撑内腔或药物递送，然后其 降解或分解成可代谢或可排泄的成分。

[0056] 如在此使用的，术语“金属”是指单元素金属和合金。

[0057] 如在此使用的，术语“支架”是指植入在体腔内来保持内腔开放或加强内 腔的一小部分的装置。支架能被用于处理阻塞的血管、胆道、胰腺导管、 输尿管，或者其他阻塞的内腔、断裂的管道、具有中空芯的骨头和/或用于 向特定的目标内腔经过控释来递送各种
不同的药物。

[0058] 如在此使用的，体内支撑装置的直径是指横跨所述装置体部的轴的宽 度。在一个实施方式中，所述装置沿其体部的长度具有均匀的直径。在另 一实施方式中，所述装置沿其体部的长度具有变化的直径。在一个实施方 式中，所述装置具有管状体部，所述管状体部具有远侧端、近侧端和中间 部分，其中，远侧端处的直径小于近侧端处的直径。在另一实施方式中， 近侧端处的直径小于远侧端处的直径。在另一实施方式中，远侧端处的直 径和近侧端处的直径均小于装置的中间部分处的直径。在另一实施方式中， 所述装置为具有细长管状体部的支架，所述体部具有远侧端、近侧端和中 间部分，并且形成在所述体部上或形成在所述体部内的至少一条沟槽提供 所述近侧端和所述远侧端之间的流体连通。

[0059] 图1显示包括细撑条的生物可降解金属支撑架的实施方式。在该实施 方式中，支撑架10包括管状体部12和细撑条14。在某些实施方式中，撑 条14具有在10μm至100μm的范围内的厚度。

[0060] 在一些实施方式中，所述撑条14完全用生物可降解聚合物涂层覆盖。 图2A-图2B显示具有完全用生物可降解聚合物涂层23覆盖的金属芯21的 撑条14的立体图(图2A)和截
面图(图2B)。这种涂层与在穿孔管理装置中使 用的涂层不同。涂层23可具有不同的厚度。
金属芯21在涂层23完全降解 后开始降解。

[0061] 在某些实施方式中，生物可降解聚合物涂层23为多孔涂层，从而允许 内芯21在涂层23完全降解之前就降解。在一些其他的实施方式中，生物 可降解聚合物涂层23在涂层中具有一个或多个小孔，从而允许内芯21在 涂层23完全降解之前就降解。图3A-图3B显示支
架撑条14的立体图(3A) 和截面图(3B)，所述支架撑条14具有用生物可降解聚合物涂层23
覆盖的生 物可降解芯21和涂层23上的小开口25。开口25允许内芯21与体液直接 接触并允
许芯21的更早的降解。

[0062] 在一些其他实施方式中，撑条14包括部分地用生物可降解聚合物涂层 23覆盖的金属芯21。图4A-图4C显示具有金属芯21的撑条14的实施方 式，所述金属芯21具有一个或
多个经覆盖的部分和一个或多个暴露的部分。 在一个实施方式中，金属芯21具有经覆盖的部分27和暴露的中间部分29(图4A)。在另一实施方式中，所述金属芯21具有经覆盖的部分
31和暴 露的端部分33(图4B)。在另一实施方式中，所述金属芯21具有多个经覆盖 的部分
35和允许装置的更早的降解的多个暴露的部分37(图4C)。

[0063] 在一些其他的实施方式中，在金属芯21的某些侧和某些表面上用生物 可降解聚合物涂层23覆盖。在一个实施方式中，以这样的方式用生物可降 解聚合物涂层23来覆盖金属芯21，即，当放置在体腔内时，用生物可降解 聚合物涂层23覆盖朝向内腔开口并暴露于内腔中的体液的金属芯表面以降 低降解速率，但不覆盖与内腔壁接触的金属芯表面。图
5A-图5E显示具有 侧面涂覆的金属芯21的撑条14的各种实施方式。图5A和图5B显示具有 
覆盖撑条外表面大约一半的涂层的撑条的立体图(图5A)和截面图(图5B)。 图5C-图5D显示
具有覆盖大于芯14的外表面一半的涂层23的撑条的立体 图(图5C)和截面图(图5D和图
5E)。另一方面，图5F显示具有覆盖小于撑 条外表面一半的涂层的撑条14的立体图。

[0064] 生物可降解金属支撑架

[0065] 所述金属支撑架可由任何生物可降解金属或合金制成。这种材料的例 子包括，但不限于，锂、钠、镁、铝、钾、钙、铈、钪、钛、钒、铬、锰、 铁、钴、镍、铜、锌、镓、硅、钇、锆、铌、钼、锝、钌、铑、钯、银、 铟、锡、镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、 镥、钽、钨、铼、铂、金、铅和它们的合金。

[0066] 在某些实施方式中，生物可降解金属支撑架是由包括会在体内相对迅 速地(通常在几个月的期间内)分解并形成无害的成分的材料的组合的合金 制成。为了获得均匀的消
蚀，该合金可以包含以保护性氧化物涂层覆盖自 身的组分，例如镁、钛、锆、铌、钽、锌或硅。
向合金添加在血液或间质 液内具有足够的溶解性的第二组分，例如锂、钠、钾、钙、铁或锰，以实 现氧化物涂层的均匀溶解。可以通过两种组分的比例来调节消蚀速率。

[0067] 优选地，组成所述合金以使消蚀产物是可溶性盐，例如钠、钾、钙、 铁或锌盐，或者是不可溶的消蚀产物，例如作为胶状颗粒生成的钛、钽或 铌的氧化物。通过组成来调节消蚀速率以使例如氢气的气体(在锂、钠、钾、 镁、钙或锌的消蚀期间发出的)生理性溶解而不形成任何肉眼可见的气泡。

[0068] 所述生物可降解金属支撑架可进一步包括一种或多种金属盐。金属盐 的例子包括，但不限于下列酸的盐：硫酸、磺酸、磷酸、硝酸、亚硝酸、 高氯酸、氢溴酸、盐酸、蚁酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、草酸、葡糖酸、(葡 萄糖酸、右旋糖酸)、乳酸、苹果酸、酒石酸、丙醇二酸(羟基缩苹果酸、羟 基丙二酸)、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、丙二酸、羟基马来酸、 丙酮酸、苯乙酸、(邻-、间-、对-)甲苯酸、苯甲酸、对-氨基苯甲酸、对-羟 基苯甲酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、次乙 二磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸、萘胺磺酸、磺胺酸、樟脑磺酸、瓷酸(china acid)、奎宁酸、邻-甲基-苯乙醇酸、氢-苯磺酸、甲硫氨酸、色氨酸、赖氨 酸、精氨酸、苦味酸、(2,4,6-三硝基苯酚)、己二酸、右旋-邻-甲苯基酒石酸、 戊二酸。

[0069] 在一些实施方式中，所述金属支撑架包括与铁、镁、钽、锌、其他可 吸收金属或它们的合金的颗粒混合的聚合物以增强伸展和抗压缩的特性。 在一些相关的实施方式中，所述颗粒为纳米颗粒。

[0070] 在一些实施方式中，所述生物可降解金属支撑架由镁合金制成。在某 些实施方式中，所述镁合金具有至少为20％、30％、40％、50％、60％、70％、 80％或90％(w/w)的镁含量。在其他实施方式中，所述镁合金具有至少为96 wt.％的镁含量、至少为1wt.％的锰含量和至少为0.5wt.％的量的选自稀土 金属族的至少一种金属。所述稀土金属族包括镧、铈、镨、钕、钷、钐、 铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥、钪和钇。在另一实施方式中，所 述生物可降解金属支撑架由镁合金制成，其具有96-97.9wt.％的镁含量、1.6-2wt.％的锰含量和0.5-
2wt.％的量的选自稀土金属族的至少一种金属。 在另一实施方式中，所述生物可降解金属支撑架由镁合金制成，其具有97.45 wt.％的镁含量、1.8wt.％的锰含量和0.75wt.％的铈
含量。

[0071] 所述体内支撑装置的形状、长度和直径取决于其用途。设计各种类型 的体内支撑装置以使其与特定解剖部分匹配。因此，所述支撑装置的形状、 长度和直径因类型而不同以适应并支撑不同尺寸的内腔和不同的临床需 要。例如，支架通常具有管状的体部。但是，各种主要的支架用途，例如 脉管、胰腺、输尿管或掌骨沟槽和其他中空骨结构，需要不同的直径和形 状，从而能被放置、能在放置后保持位置、能稳定并支撑其放入的解剖结 构并且使其顺应天然解剖结构。大多数支架体部限定闭合的或开放的沟槽 以允许体液流经支架
进入体腔。在某些实施方式中，支架体部可进一步包 括中央内腔以容纳导线。该中央内腔在取出导线后可提供另外的流体通过 量。

[0072] 所述生物可降解金属支撑架可以是可伸展的。在一个实施方式中，所 述生物可降解金属支撑架由于其弹性部件的径向变形而具有两个不同的直 径尺寸。在被放置在重建
位置之前，所述生物可降解金属支撑架被扭曲/压 缩/折叠以便使其直径尺寸最小化。然
后，通过将生物可降解金属支撑架布 置在特定的安装球上而将其以扭曲状态放置在传送
工具内。一旦已经将生 物可降解金属支撑架传送到重建位置，就伸展安装球以使生物可降解金属 支撑架的直径最大化。在另一实施方式中，所述生物可降解金属支撑架具 有从中
央杆/毂/凸轮延伸的多个挠性或可折叠的沟槽壁或小叶。所述沟槽壁 或小叶在递送过程
中保持折叠位置，并且仅在治疗部位被释放。在其他实 施方式中，所述生物可降解金属支撑架为可伸展球囊或者由自动伸展金属 或合金制成，如镍钛诺。

[0073] 在某些实施方式中，具有细撑条的生物可降解金属支撑架由铁或镁合 金制成。在一个实施方式中，具有细撑条的生物可降解金属支撑架由镁合 金制成，其具有至少为
96wt.％的镁含量、至少为1wt.％的锰含量和至少为 0.5wt.％的量的选自稀土金属族中的
至少一种金属。在另一实施方式中，所 述生物可降解金属支撑架由镁合金制成，其具有96-
97.9wt.％的镁含量、 1.6-2wt.％的锰含量和0.5-2wt.％的量的选自稀土金属族的至少一
种金属。 在另一实施方式中，所述生物可降解金属支撑架由镁合金制成，其具有97.45 
wt.％的镁含量、1.8wt.％的锰含量和0.75wt.％的铈含量。与不含锰的常规 镁合金相比，本发明的含锰-镁合金具有显著提高的机械强度并且植入后的 氢气产生显著地变少或变
慢。在其他实施方式中，具有细撑条的生物可降 解金属支撑架由镁合金制成，其具有高含量的锌(例如，28wt％或更高)以 减少植入后的氢气产生。

[0074] 在某些实施方式中，所述生物可降解金属支撑架构成小于50wt％、 45wt％、40wt％、35wt％、30wt％、25wt％或20wt％的支撑装置。在其他实 施方式中，所述生物可降解金属支撑架构成所述支撑装置的次要构件。如 在此使用的，术语“次要构件”是指具有比支撑装置的另一构件更小的重量百 分比的支撑装置的构件。例如，在具有40wt％的金属含量和45wt％的生物 可降解聚合物含量的装置中，金属支撑架为次要构件。在一些实施方式中， 所述生物可降解金属支撑架构成支撑装置的次要构件并且贡献支撑装置的 小于50％
的总机械强度。

[0075] 在其他实施方式中，所述支撑装置包括作为支撑装置的次要构件的镁。 在一些实施方式中，所述支撑装置包括为总装置的10-30wt％的作为次要构 件的镁。在一些实施方
式中，所述镁构成支撑装置的次要构件并且贡献支 撑装置的小于50％的总机械强度。

[0076] 在某些实施方式中，具有细撑条的生物可降解金属支撑架需要通过生 物可降解聚合物涂层来补充以实现足够的强度从而支撑脉管。在一些实施 方式中，所述生物可降解金属支撑架在植入后可伸展成在支撑架的各末端 处具有不同直径的伸展形式。在植入后，所述生物可降解聚合物涂层帮助 支撑架保持这些直径。在其他实施方式中，所述生物可降解金属支撑架由 具有作为次要成分的镁的合金制成。如在此使用的，术语“次要成分”是指具 有比合金中的另一成分更小的重量百分比的合金中的成分。例如，在镁含 量为90wt％
且锰含量为10wt％的合金中，锰为次要成分。在一些实施方式 中，镁构成合金的次要成分并且生物可降解金属支撑架贡献支撑装置的小 于50％的总机械强度。

[0077] 在其他实施方式中，生物可降解金属支撑架构成小于50％w/w的体内 支撑装置。

[0078] 在其他实施方式中，生物可降解金属支撑架构成小于50％w/v的体内 支撑装置。

[0079] 在其他实施方式中，生物可降解金属支撑架构成小于50％v/v的体内 支撑装置。

[0080] 在其他实施方式中，生物可降解金属支撑架贡献体内支撑装置的小于 50％的结构性能。

[0081] 在其他实施方式中，生物可降解金属支撑架具有小于体内支撑装置的 50％w/w的镁含量。

[0082] 在其他实施方式中，生物可降解金属支撑架具有小于体内支撑装置的 50％w/v的镁含量。

[0083] 在其他实施方式中，生物可降解金属支撑架具有小于体内支撑装置的 50％v/v的镁含量。

[0084] 在其他实施方式中，体内支撑装置中的镁贡献体内支撑装置的小于 50％的结构性能。

[0085] 生物可降解聚合物涂层或覆盖物

[0086] 所述生物可降解聚合物涂层或覆盖物包括一种或多种生物可降解聚合 物。所述生物可降解聚合物的例子包括，但不限于，聚二噁烷酮、聚己内 酯、聚葡糖酸酯、聚(乳酸)聚环氧乙烷共聚物、改性纤维素、聚羟基丁酸酯、 聚氨基酸、聚磷酸酯、聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚内酯酸、聚乙醇酸、聚 交酯、聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、 聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共-戊酸酯、聚(1,4-二噁烷-2,
3- 酮)、聚(1,3-二噁烷-2-酮)、聚-对-二噁烷酮、聚酐、聚马来酸酐、聚羟基甲 基丙烯酸酯、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β- 马来酸、聚己内酯丙烯酸丁酯、源自寡聚己内酯二醇和寡聚二噁烷酮二醇 的多嵌段聚合物、源自PEG和聚(对苯二酸丁二醇酯)的聚醚酯多嵌段聚合 物、聚新戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯乙交
酯、聚(γ-乙基谷 氨酸酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE-共-DT-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨 基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚三甲基碳酸酯、聚亚氨 基碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、二醇化聚酯 (glycolized polyesters)、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[对-羧基苯氧基)丙烷]、聚 羟基戊酸、聚酐、聚环氧乙烷环氧丙烷、软聚氨酯、在骨架中具有氨基酸 残基的聚氨酯、聚醚酯(例如，聚环氧乙烷、聚亚烷基二醇草酸酯(polyalkene oxalates)、聚原酸酯以及它们的共聚物)、脂质、卡拉胶、纤维蛋白原、淀 粉、胶原、基于蛋白质的聚合物、聚氨基酸、合成的聚氨基酸、玉米蛋白、 多羟基链烷酸酯、果胶酸、光化酸(actinic acid)、羧甲基硫酸酯、白蛋白、 透明质酸、壳聚糖及其衍生物、硫酸乙酰肝素及其衍生物、肝素、硫酸软 骨素、右旋糖酐、β-环糊精、PEG和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔 豆胶、明胶、胶原N-羟基琥珀酰亚胺、脂质、磷脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸 酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚 酰胺、聚醚酰胺、聚乙烯胺(polyethylene amine)、聚酰亚胺、聚碳酸酯、 聚碳氨酯(polycarbourethanes)、聚乙烯基酮、聚乙烯基卤化物、聚亚乙烯 基卤化物(polyvinylidene halogenides)、聚乙烯基醚、聚异丁烯、聚乙烯基  芳族化合物、聚乙烯基酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚四氢呋喃 
(polytetramethylene oxide)、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚醚 氨基甲酸酯、硅氧烷聚醚氨基甲酸酯、硅氧烷聚氨酯、硅氧烷聚碳酸酯氨 基甲酸酯、聚烯烃弹性体、EPDM胶、氟硅氧烷、羧甲基壳聚糖聚芳基醚 醚酮、聚醚醚酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤 维素、人造丝、三醋酯人造丝、硝酸纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、 丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基乙酸乙烯酯共聚物、聚砜、环氧树脂、 ABS树脂、EPDM胶、硅氧烷(例如，聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷)、聚卤化 乙烯和共聚物、纤维素醚、三醋酸纤维素、壳聚糖以及前述聚合物的共聚 物和/或混合物。

[0087] 在一个实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层或覆盖物包括基于pH 值变化水平降解的生物可吸收材料。例如，所述材料可以是在中性pH值下 稳定的而在高pH下降解。
这种材料的例子包括，但不限于，甲壳素和壳聚 糖(chitosean)。在另一实施方式中，所述生物可吸收材料可通过如溶菌酶 的酶降解。在另一实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层材料与体液中 的氢原子结合从而降低局部pH值以延迟生物可降解聚合物涂层材料(其
在 高pH值下降解)的吸收。

[0088] 在另一实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层或覆盖物包括吸收水 分并在治疗部位原位伸展的生物可吸收材料。例如，由甲壳素或者甲壳素 和PLGA或甲壳素和镁以及其他稀土(raw earth)矿物的各种共聚物制成的 涂层在接触各种体液时会溶胀。在一个实
施方式中，体内支撑装置具有植 入前直径Dpre(即，干直径)，并且在暴露于内腔中的体液后能够伸展成植入 后直径Dpost(即，湿直径)。如在下文中使用的，所述"植入前直径Dpre"是指 植入之前的装置体部的最大直径，而"植入后直径Dpost"是指植入之后的装置 体部的最大
直径。

[0089] 在某些实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层或覆盖物被制成具有 比金属支撑架的降解速率更快的降解速率。换言之，在植入后所述生物可 降解聚合物涂层会比金属支撑架更快速地溶解。优选地，所述生物可降解 聚合物涂层或覆盖物会足够长地覆盖整个生物可降解金属支撑架以使装置 被完全包封在组织内，这样金属支撑架就在包封在组织
内时降解，从而避 免在降解过程中金属片段释放入体腔内的可能。在某些实施方式中，用在 植入后一周、两周、三周或四周内降解的生物可降解聚合物涂层来涂覆金 属支撑架。

[0090] 在一些其他的实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层或覆盖物与各 种制剂或细胞混合、用各种制剂或细胞包埋或者配置成携带各种制剂或细 胞。能够与生物可降解聚合物涂层混合、被包埋在其中或者由其携带的制 剂的例子包括，但不限于，小分子药物、生物制剂和基因转运载体。

[0091] 小分子药物的例子包括，但不限于，西罗莫司、雷帕霉素和其他抗增 生制剂。

[0092] 生物制剂的例子包括，但不限于，抗微生物剂和化学治疗剂。

[0093] 如在本发明中使用的术语"抗微生物剂"是指溶解在有机溶剂中的抗生 素、防腐剂、消毒剂和其他合成部分以及它们的组合，所述有机溶剂例如 为醇、酮、醚、醛、乙腈、乙酸、甲酸、二氯甲烷和氯仿。能够使用的抗 生素的种类包括：四环素类(例如，二甲胺四环素)、利福霉素(例如，利福 平)、大环内酯类(例如，红霉素)、青霉素类(例如，萘夫西林)、头孢菌素类(例如，头孢唑林)、其他β-内酰胺类抗生素(亚胺培南、氨曲南)、氨基糖甙 类(例如，艮他霉素)、氯霉素、磺胺类(例如，磺胺甲基异噁唑)、糖肽类(例 如，万古霉素)、喹诺酮类(例如，环丙沙星)、夫西地酸、甲氧苄氨嘧啶、 甲硝唑、克林霉素、莫匹罗星、多烯类(例如，两性霉素B)、唑类(例如， 氟康唑)和β-内酰胺抑制剂(例如，舒巴坦)。

[0094] 能够使用的特定抗生素的例子包括：二甲胺四环素、利福平、红霉素、 萘夫西林、头孢唑林、亚胺培南、噻肟单酰胺菌素、艮他霉素、磺胺甲基 异噁唑、万古霉素、环丙沙星、甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、克林霉素、替考 拉宁、莫匹罗星、阿奇霉素、克拉霉素、氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星、 萘啶酸、司帕沙星、培氟沙星、氨氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、替马沙 星、托氟沙星、克林沙星、舒巴坦、克拉维酸、两性霉素B、氟康唑、伊 曲康唑、酮康唑和制霉菌素。抗生素的其他例子，例如在美国专利No. 4,642,104(在此通过引用方式并入)中列举的那些抗生素是容易被本领域技 术人员想起的。防腐剂和消毒剂的例子为麝香草酚、a-萜品醇、甲基异噻唑 酮、十六烷基吡啶鎓、氯二甲酚、六氯酚、阳离子双胍(例如，氯己定、环 己酰亚胺(cyclohexidine))、二氯甲烷、碘和碘载体(例如，聚维酮碘)、三 氯生、医用呋喃制品(furanmedical preparations)(例如，呋喃妥因、呋喃西林)、 乌洛托品、醛类(例如，戊二醛、甲醛)和醇类。防腐剂和消毒剂的其他例子 是容易被本领域技术人员想起的。

[0095] 化学治疗剂可以以与抗微生物剂类似的方式与所述生物可降解聚合物 涂层混合。示例性的化学治疗剂包括但不限于顺铂、紫杉醇(paclitaxol)、 5-氟脲嘧啶、吉西他滨和诺维本。所述化学治疗剂通常被分成如下几组： DNA-交互作用剂、抗代谢药、微管蛋白-交互作用剂、激素制剂、激素相关 制剂以及如天门冬酰胺酶或羟基脲的其他化学治疗剂。
各组化学治疗剂可 以按照活性或化合物的类型而进一步划分。与本发明的抗癌药或苯并
咪唑 组合使用的化学治疗剂包括所有这些组中的成员。对于所述化学治疗剂和 它们的施
用方法的详细讨论，参见Dorr等人的Cancer Chemotherapy Handbook,第二版,15-34页,
Appleton&Lange(Connecticut,1994)，在此通 过引用并入该文献。

[0096] DNA-交互作用剂的例子包括，但不限于，烷基化剂、DNA链断裂剂； 插入式和非插入式拓扑异构酶II抑制剂，以及DNA小沟结合剂。烷基化剂 通常与细胞成分中的亲核原子反应，例如在核酸、蛋白质、氨基酸或谷胱 甘肽中的氨基、羧基、磷酸根或巯基。烷基化剂的例子包括，但不限于， 氮芥类，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺(isofamide)、双氯乙基 甲胺(mechlorethamine)、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥；氮丙啶类，例如塞 替派；甲磺酸酯类，例如白消安；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、洛莫司汀、 链佐星；铂复合物，例如顺铂、卡铂；生物还原性烷化剂(bioreductive alkylator)，例如丝裂霉素；以及甲基苄肼、氮烯唑胺和六甲蜜胺。DNA链 断裂剂包括，但不限于，博来霉素。插入式DNA拓扑异构酶II抑制剂包括， 但不限于，插入剂，例如安吖啶、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、伊达 比星和米托蒽醌。

[0097] 非插入式DNA拓扑异构酶II抑制剂包括，但不限于，依托泊苷和替尼 泊苷。DNA小沟结合剂包括，但不限于，普卡霉素。

[0098] 抗代谢药通过一种或其他两种主要机理来干扰核酸的产生。部分药物 抑制三磷酸脱氧核糖核苷酸(其为用于DNA合成的直接前体)的产生，因 此抑制DNA复制。部分化合
物，例如，嘌呤或嘧啶足以能够在合成代谢核 苷通路内替代它们。这些类似物因此能够被替换入DNA和RNA内来代替 其正常的配对物。在此可使用的抗代谢药包括：叶酸盐类似物，例如氨甲 喋呤和三甲曲沙嘧啶拮抗剂，例如，氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、氮 胞苷、阿糖胞苷和包括巯嘌呤的氟尿苷嘌呤拮抗剂、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉 滨、喷司他丁；糖修饰类似物，包括阿糖胞苷(cyctrabine)、氟达拉滨；核 糖核苷酸还原酶抑制剂，包括羟基脲。微管蛋白相互作用剂通过与微管蛋 白上的特定位点结合而作为聚合以形成细胞微管的蛋白
质。微管是重要的 细胞结构单元。当相互作用剂结合到蛋白质上时，细胞不能形成微管。微 管蛋白相互作用剂包括长春新碱和长春碱，以及生物碱和紫杉醇。

[0099] 激素制剂也可以用在癌症和肿瘤的治疗中。它们被用于激素敏感性肿 瘤中并且通常源自天然来源。这些制剂包括：雌激素、结合雌激素和乙炔 雌二醇和己烯雌酚，氯烯雌醚和己二烯雌酚(idenestrol)；孕酮例如羟孕酮己 酸酯、甲羟孕酮，和甲地孕酮；雄激素例如睾酮、丙酸睾酮；氟氢甲睾酮、 甲睾酮；来自天然肾上腺皮质或氢化可的松的肾上腺皮质类固醇。使用它 们是因为它们的抗炎作用以及其中一些抑制有丝分裂并阻断DNA合成的 
能力。这些化合物包括强的松、地塞米松、甲泼尼龙和氢化泼尼松。

[0100] 激素相关制剂包括，但不限于，黄化体激素(leutinizing hormone)释 放激素剂、促性腺素释放激素拮抗剂和抗激素剂。促性腺素释放激素拮抗 剂包括醋酸亮丙瑞林和醋酸性瑞林(goserelin acetate)。它们在睾丸中防止 类固醇的生物合成并被主要用于前列
腺癌的治疗。

[0101] 抗激素剂包括：如它莫西芬的抗雌激素剂，如氟他胺的抗雄激素剂； 以及如米托坦和氨合格鲁米特的抗肾上腺素制剂。羟基脲似乎主要通过抑 制酶核糖核苷酸还原酶而
起作用。天门冬酰胺酶是将天门冬酰胺转化成无 功能的天门冬氨酸并因此阻断肿瘤中蛋
白质合成的酶。

[0102] 基因转移载体能够将多核苷酸引入细胞内。多核苷酸可以包含有蛋白 质或肽的编码序列，或者包含编码iRNA或反义RNA的核苷酸序列。基因 转移载体的例子包括，但不限于，非病毒载体和病毒载体。非病毒载体通 常包括具有其中能够引入另外的DNA片段的环
状双链DNA的质粒。非病 毒载体可以是裸DNA、与灭活病毒连接或不连接的聚阳离子凝缩
DNA、配 体连接的DNA和脂质体-DNA偶联物的形式。病毒载体包括，但不限于， 逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒(AAV)、疱疹病毒和甲病毒属载体。病毒 载体也可以是星状病毒、冠状病毒、正粘病毒、乳多空病毒、副粘病毒、 细小病毒、微小RNA病毒、痘病毒或披膜病毒载体。

[0103] 非病毒和病毒载体还包括与被表达的多核苷酸操作性连接的一个或多 个调控序列。如果两个序列处于功能性关系，那么一个核苷酸序列“操作 性连接”至另一个核苷酸序列。例如，如果5'调控序列能够在体外转录/翻 译系统内或宿主细胞内启动编码序列的转
录，那么编码序列操作性连接至 5'调控序列。“操作性连接”不需要连接的DNA序列是相互邻接的。在两个 操作性连接的序列之间可以存在插入序列。

[0104] 在一个实施方式中，基因转运载体编码短干扰RNA(siRNA)。siRNA为 具有19-25个核苷酸的dsRNA。siRNA可以通过被称作Dicer的核糖核酸酶 III-相关核酸酶降解较长的
dsRNA分子来内源性地制备。siRNA也可以外源 性地或通过表达构建物的转录而被引入细
胞内。一旦形成，siRNAs与蛋白 成分组装入称为RNA诱导沉默复合物(RISC)的含有核糖核
酸内切酶的复合 物中。ATP产生的siRNA解链激活RISC，所述RISC进而通过Watson-Crick 
碱基配对来对准互补的mRNA转录物，从而裂解并破坏mRNA。mRNA的 裂解发生在通过siRNA
链连接的区域的中间附近。这种序列特异性mRNA 降解导致基因沉默。在另一实施方式中，所述基因转运载体编码反义RNA。

[0105] 细胞的例子包括，但不限于，干细胞或其他收集细胞。

[0106] 在某些实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层或覆盖物为包括快速 降解层和慢速降解层的多层涂层。在一些实施方式中，所述快速降解层为 外层，而所述慢速降解层为内层。在一些其他实施方式中，所述快速降解 层为内层，而所述慢速降解层为外层。

[0107] 在一些实施方式中，所述快速降解层进一步包含防止或减少植入后增 生性反应的制剂。这种制剂的例子包括，但不限于，紫杉醇和西罗莫司。 所述慢速降解层可含有相同的制剂或不同的制剂，例如如上所述的小分子 药物、生物制剂或基因转运载体。在一个实施方式中，所述快速降解层为 具有包埋在其中的药物或干细胞的内层。当所述慢速降解外层降解时，所 述快速降解内层迅速释放药物或细胞。

[0108] 在其他实施方式中，所述快速降解层为包括裂缝的外层以便使体液可 以在外层降解之前就与慢速降解内层接触。在可伸展体内支撑装置的情况 下，涂层可由弹性聚合物组合物制成以允许生物可降解金属支撑架的伸展， 同时保持涂层的完整性。在另一实施方式中，涂层由金属支撑架伸展时会 形成裂缝的脆性组合物制成，从而允许涂层和金属支撑架同时降解。所需 的弹性可以使用结晶性和无定形聚合物的混合物或者包含无定形链段
和结 晶性链段的共聚物来实现。例如，聚-D-丙交酯为无定形的且弹性的，而聚 -L-丙交酯具有高水平的结晶度并且是更脆性的。由D-和L-丙交酯制成的共 聚物会具有在聚-D-丙交
酯和聚-L-丙交酯之间的一定程度的弹性。

[0109] 在另一实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层或覆盖物可渗透体液 以允许涂层和金属支撑架在植入后同时降解。生物可降解聚合物涂层或覆 盖物的渗透可以通过使
用多孔聚合物涂层/覆盖物来产生或者通过在制备过 程中在聚合物涂层/覆盖物内产生裂
缝或孔来产生。

[0110] 在某些实施方式中，所述快速降解外层在1、2、3、4、5、6或7天内 降解，而所述慢速降解内层在1、2、3和4周内降解。

[0111] 可以调节外层和内层的厚度以实现所需的降解性能。在某些实施方式 中，各层的厚度在10μm至100μm的范围内。在带有具有非常细的撑条的 金属支撑架的装置中，外层和内层涂层的总厚度在10μm至100μm的范围 内。在一些实施方式中，所述外层和/或内层涂层具有均匀的厚度。

[0112] 在一些实施方式中，所述生物可降解聚合物涂层或覆盖物包括在荧光 检查下辅助体内支撑装置照明的材料，例如金属颗粒。这种材料也能够用 于帮助支撑聚合物涂层的材料结构。在一些实施方式中，所述生物可降解 聚合物涂层包含与铁或镁纳米颗粒混合的聚合物材料以帮助支撑聚合物材 料。

[0113] 在其他实施方式中，所述体内支撑装置包括弹性聚合物涂层，这样其 能被用在非一致性损伤中。在一些实施方式中，所述弹性聚合物与金属颗 粒混合，所述金属颗粒使材料更具延展性而在支架上被卷曲并保持其扩大 的形式。这种金属颗粒的例子包括，但不限于，铁、镁、钽、锌及其合金 的颗粒。所述金属颗粒可具有多样的尺寸和形状。在某些实施方式中，所 述金属颗粒为纳米颗粒。所述涂层在卷曲或伸展之后会具有不同的连接结 构和
排列以保持装置被压缩或打开。

[0114] 在一些实施方式中，所述生物可降解体内支撑装置为闭合装置，例如 用于房间隔缺损(ASD)、卵圆孔未闭(PFO)和室间隔缺损(VSD)的心衰闭合装 置，用于瘘管的瘘管闭合
装置和用于动脉瘤的闭合装置。在一些实施方式 中，经由电旋涂或浸涂法来施用所述涂层或覆盖物。

[0115] 体内支撑装置的制备

[0116] 所述体内支撑装置的生物可降解金属支撑架可被激光切割、注水切割、 模压、模塑、层叠(laythed)或用本领域常用的其他方法来形成。在一个实施 方式中，从单一金属管切割出支撑架。金属管可以是中空的或者中央可以 以适用于特定指标的各种直径做出空
心。然后支撑架被蚀刻并形成在适当 成形的装置上以使支撑架具有所需的外部几何形状。
之后，使用本领域公 知的方法用生物可降解聚合物涂层来涂覆形成的支撑架。在一个实施方式 中，支撑架首先用慢速降解内涂层涂覆，然后用快速降解外涂层涂覆。

[0117] 在某些实施方式中，本发明的体内支撑装置以这样的方式形成，即， 允许流体流(fluid flow)改变成倾斜的流体以从而改善流动的动力学并加 快流体流过整个装置。从
张紧的径向设计变为更纵向的设计。

[0118] 在一个实施方式中，形成具有大横截面积的螺旋形表面沟槽以容纳大 容量的体液。在另一实施方式中，形成多个具有小横截面积的多个沟槽以 容纳大容量的体液。在另一实施方式中，所述装置体部包括大的中央内腔 以允许流体流并在表面上包括多个小横
截面积沟槽以在体内稳定该装置。

[0119] 在另一实施方式中，所述沟槽壁的凸缘被加强(taped)以增加用于流 体流和抓握的表面积。沟槽倾斜的深度的改变也会对流体流和稳定性产生 影响。

[0120] 在一个实施方式中，金属支撑架形成在具有基本为外部支架尺寸的所 需轮廓的成形工具上。当将所述装置成形为特定内腔的尺寸时，可以在支 架形成之前进行目标内腔的光学照相和/或光学摄影。然后就可以根据目标 内腔的需要蚀刻并形成金属支撑架的对
应区域和连接器区域的几何形状。 例如，如果光学采集特定患者的胆管的局部解剖结构并提供合适的尺寸， 那么就能够制造特定患者的体内支撑装置。这些技术能够适用于其他非脉 管内腔，但其非常适用于其中患者的特定局部解剖结构为各种不同因素(例 如，遗传
学、生活方式等)的作用的脉管应用。

[0121] 本发明的体内支撑装置能够呈现无限数量的特性组合，这是因为在装 置制造的蚀刻和成形阶段期间或者在形成后加工和抛光步骤期间可通过变 化角度、节段长度、节段厚度、间距而改变区域，和区域内的节段。此外， 通过改变区域间的沟槽的几何形状、深度和直径，可以实现如挠性、增加 的流体运输性和摩擦力改变的其他功能性。

[0122] 本发明的体内支撑装置可以用本领域普通技术人员熟知的操作来植 入。这种操作的例子包括，但不限于，使用导线的标准经皮途径、内窥镜 逆行胰胆管镜检查(ERCP)放置操作和其他放射照相/血管造影操作。

[0123] 上面的说明是为了教导本领域普通技术人员如何实施本发明的目的， 并不是为了详细说明那些在技术人员阅读本说明书时会是显而易见的改进 和变化，但是，所有这些显而易见的改进和变化也意图包括在本发明的范 围内，本发明的范围由随附的权利要求
书来限定。除非具体指明相反的情 况，权利要求书意欲涵盖请求保护的能有效满足想要达到的目的的以任何 顺序的构件和步骤。