[0001] 本发明涉及一种化合物的合成方法，特别是烯丙孕素的合成方法。

[0002] 烯丙孕素是一种合成的C21 烯孕激素，是可以口服的活性孕激素。烯丙孕素通过抑制内源性促性腺激素、LH和FSH在血液中的浓度，使增大的卵泡（＞20 25毫米）退缩，进而阻~断发情和排卵。在服药治疗的后半阶段，当所有增大卵泡退缩后，紧跟着会出现一个FSH分泌的高峰，这将启动新一轮卵泡生长和成熟。在治疗后期会跟随着LH分泌的有规律的增加，促进卵泡的生产和成熟。这种内分泌作用可使受治疗的年幼母畜在停药后进入发情。

[0003] 烯丙孕素以类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放，如果在连续1418d中以15 20mg/d的剂量给小母猪服用烯丙孕素，能成功使其同步发情，并可提高小母猪~ ~
的繁殖性能。

[0004] 然而目前烯丙孕素的合成，一般是以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(CAS号：5173-46-6)为原料，在甲醇中用酸催化制备得到3，3-二甲氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮，以此实现对
3-位羰基的保护，然后进行17-位加成，之后酸水脱保护，脱氢得到烯丙孕素，然后进行精制制得烯丙孕素精品。这种合成路线虽然可以合成烯丙孕素，但是由于雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮的价格贵，而且合成路线复杂，大大提高了合成成本，不适于工业化大生产。

[0017] 下面结合实施例对本发明进一步说明。

[0018] 本发明提供的烯丙孕素的合成方法，是以化合物3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮为原料，与烯丙基格氏试剂进行格氏反应，进行17-位加成，制得17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯；再进行脱保护转位，制得17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮；再进行脱氢反应制得烯丙孕素粗品，精制后制得烯丙孕素精品，其合成路线如下：
。

[0019] 具体步骤如下：步骤一、制备17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）；
称取原料3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮（式1）16.8kg，混合于65L甲基四氢呋喃溶液中，冷却到-5 0℃，氩气置换保护，滴加含有烯丙基格氏试剂的甲基四氢呋喃溶液48L，~
滴加完成后搅拌30min，然后再加入65L饱和氯化铵溶液并搅拌10min，并对搅拌后的饱和氯化铵溶液进行TLC检测，其中TLC检测中的萃取液为二氯甲烷，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:2，在紫外灯下显色，显示3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮（式1）消失，然后静置分层，取有机相进行干燥，过滤，蒸干，然后向蒸余物中加入8.7L乙酸乙酯，加热至77℃并搅拌溶清，然后冷却至45 55℃，优选50℃，再滴入~
87L正己烷，接着冷却至室温，再用冰水冷却至0 5℃得到混合溶液，然后搅拌30min过滤，并~
用上述0 5℃的混合溶液浸泡一次抽干，得到湿品26.62kg，然后真空干燥得到干品14kg，即~
得17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）固体，为泛淡黄色的白色固体，该过程中的摩尔收率为73.5%，HPLC纯度高达95%；
步骤二、制备化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）；
将14kg的化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）投入到二氯乙酸水溶液中，其中二氯乙酸水溶液由39.3L二氯乙酸与13.8L水混合后冷却至-7 -~
13℃制得，化合物17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）的投入要非常缓慢，保证整个投入过程中的温度不超过-7℃，搅拌1 2h之后进行TLC检测，该TLC检测~
是取少量搅拌后的溶液加入到饱和碳酸钠溶液中进行的，这个属于现有技术，在此不再赘述，其中TLC检测中的萃取液为乙酸乙酯，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:2，在紫外灯下显色，显示17-β-羟基-17-α-烯丙基-3-乙撑二氧基-雌甾-5，10-二烯（式2）消失，在这个过程中，用pH试纸测定为碱性，然后将该混合溶液滴加到78.6L碳酸钠水溶液与二氯甲烷的混合体系中，并进行搅拌，其中碳酸钠水溶液由
34.6kg碳酸钠溶于118L水中配制得到，滴加完成后其pH值不低于7.0，搅拌10min后复测其pH不变，继续搅拌待其升温至20 25℃时出现分层，其中水相用20L二氯甲烷反萃一次，合并~
有机相，用饱和盐水80L洗涤有机相，然后再向有机相中加入无水硫酸钠，搅拌澄清后减压过滤，将所得滤液转移至滴液漏斗中备用，此时滤液即是含有17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）的二氯甲烷溶液；
其中，步骤二中的酸解脱保护转位试剂除了二氯乙酸之外，还可以是高氯酸、浓盐酸、稀硫酸、醋酸等中的一种或者多种；
步骤三、制备化合物烯丙孕素（式4）粗品；
往上述含有17-β-羟基-17-α-烯丙基-雌甾-5，10-二烯-3-酮（式3）的二氯甲烷溶液中滴加到二氯甲烷与2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌的混合溶液中，其中二氯甲烷与2，3-二氯-5，
6-二氰对苯醌的混合溶液由12.4kg的2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌（DDQ）加到0 5℃的60L二~
氯甲烷制得，边滴加边搅拌，此时温度会有上升，大概上升1 2℃，在这滴加过程中温度要控~
制在不超过5℃，滴加完毕后再搅拌30min，然后通过硅藻土减压过滤，滤液转移至反应瓶中，加入80L饱和碳酸钠溶液并搅拌10min，静置分层，弃去水相，其中有机相再用饱和碳酸钠溶液洗涤两次，静置分层，弃去水相，合并有机相，然后再向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，向蒸余物中加入33.4L的乙酸乙酯，加热至55 60℃溶清，然后~
自然冷却25 32℃，即有析出，进一步冷却到0 5℃，并保温30min，过滤得到滤饼，并用少量0~ ~
5℃的乙酸乙酯洗涤滤饼表面，抽干，得湿品6.92kg，然后用60℃鼓风干燥制得烯丙孕素粗~
品干品7.0kg，摩尔收率57%；
步骤四、制备烯丙孕素（式4）精品；
往上述烯丙孕素粗品干品中加入其3倍重量的乙酸乙酯，这里的乙酸乙酯要现配现用，重复结晶，得到湿品并将湿品摊平在托盘中，摊平时的湿品厚度不超过1cm，60℃鼓风干燥
16 18h后制得烯丙孕素精品干品，摩尔收率70%以上。
~

[0020] 本实施例中的烯丙基格氏试剂为烯丙基溴化镁。

[0021] 步骤一中含有烯丙基格氏试剂的甲基四氢呋喃溶液的制备方法如下：称取12kg镁屑投入干燥洁净的反应釜中加热至60 80℃，减压并维持30min，然后真空状态下冷至室温，~氩气置换，加入30L甲基四氢呋喃，开启搅拌，加入2.0g的碘，氩气再置换一次，然后滴加含有烯丙基溴的甲基四氢呋喃溶液，该甲基四氢呋喃溶液由10.1kg烯丙基溴溶于15L甲基四氢呋喃溶液中混合均匀制得，先滴入约5%体积的含有烯丙基溴的甲基四氢呋喃溶液，产生气泡并褪色，然后开启搅拌，并使反应体系冷却到-5 0℃，再缓慢滴完剩余部分的含有烯丙~
基卤的甲基四氢呋喃溶液，约3h滴加完成，滴加完成后，0 5℃保温搅拌30min，在氩气的保~
护下，对上述溶液通过塞有棉花的漏斗进行常压过滤，即得到烯丙基溴的格氏试剂的甲基四氢呋喃溶液。

[0022] 其中，3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮(CAS号：5571-36-1)市场上有售，采购方便，价格也相对雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮便宜很多，本发明中的3-乙撑二氧基雌甾-5，10-二烯-17-酮为白色或类白色结晶粉末，熔点在145 160℃，比旋度为+300°+320°，并且~ ~
整个合成路线简单，原料消耗少，产生的三废量也少。在整个合成过程中，未使用一类溶剂，未采用可能造成污染的合成路线，并经中试放大实验后，发现其合成工艺相当稳定，具体结果见表1：
表1：中试放大试验结果
序号 投料量kg 产品产量g 收率%
1 7.0 4976 71.1
2 7.0 4959 70.9
3 7.0 4983 71.2
中试放大试验制备的三批收率基本相同，并且均高于70%，说明合成工艺稳定，适合工业化大生产。