环丙烷化 [0001] 产生本发明的工作接受来自欧盟第七框架计划(European Union Seventh Framework Programme)(FP7/2007-2013)的资金(拨款协议号PIEF-GA-2010-275400)和瑞士国家科学基金会(Swiss National Science Foundation)的资金(拨款号200020_ 137505)。 [0002] 本公开涉及环丙烷化和用于其中的化合物。 [0003] 碳-碳双键转化成环丙烷环的环丙烷化是常用于合成尤其在药物、农药和香料和香精工业中的有机化学化合物的化学转化。实验室规模的环丙烷化通常借助于用于亚甲基化反应的重氮基化合物例如重氮甲烷和典型地包含铜或铑配合物的过渡金属催化剂来进行。各种适合的催化剂描述在Dzhemilev等人的综述(Russian Chemical Bulletin，1989， 38(8)，1707-1714)中。 [0004] 在涉及生产商业化-大量环丙烷化化合物的较大制备规模时，重氮基化合物因与其在爆炸方面的不稳定性相关的安全性问题和一些重氮基化合物的最佳化学前体的致癌性而被避免使用。 [0005] 一种被广泛利用的环丙烷化反应是Simmons-Smith反应(J.Am.Chem.Soc.1958， 80，5323，1959，81，4256)。它具有在商业化规模上有效的主要优势，且可以得到良好至极佳的收率。然而，它产生超过化学计算量的含锌的废物，且还典型地需要昂贵和有潜在危险性的试剂的二碘甲烷。 [0006] 目前已经发现，能够通过一种避免现有技术的缺陷的方法使碳-碳双键环丙烷化。 因此，提供制备具有环丙烷环的式I的化合物的方法， [0007] [0008] 其中R1和R2独立地选自任选取代的C1-C10烷基，或R1和R2与连接它们至环丙烷环的键一起形成单环或双环环系，其可以包含至少一个杂原子，该方法包括使式II的化合物，[0009] R1-CH＝CH—R3 II [0010] 其中R1和R2具有上文所定义的含义，与式III的化合物在金属催化剂配合物的存在下反应， [0011] X-CH2-Y III [0012] 其中X选自离核体，该离核体选自卤化物和拟卤化物，且Y是选自硼烷和硼酸盐的离电体，所述金属催化剂配合物选自用于催化环丙烷化的那些和用于催化赫克(Heck)偶合的那些。 [0013] 特别预料不到的是式III的化合物可以在这些条件下执行这种功能。 [0014] 式I和II上的部分R1和R2可以选自 [0015] (a)任选取代的C1-C10烷基； [0016] (b)R1和R2与连接它们至环丙烷环的键一起形成单环或双环环系，其可以包含至少一个杂原子。 [0017] 情况(a)的具体实例包括4-苯基-1-丁烯和苯乙烯。 [0018] 情况(b)的具体实例包括(下面左至右)降冰片烯和顺式-环辛烯。 [0019] [0020] 在式III的情况中，术语“离核体”和“离电体”具有其通常的含义，即，它们分别是保留来自其预先键合的电子键合对的离去基和不保留键合对的离去基。 [0021] 离核体X的典型实例包括卤素和拟卤素(即仅部分为卤素或完全不含卤素的化合物)。它们的实例包括碘和溴。拟卤素的具体实例包括乙酸盐。 [0022] 离电体Y的典型实例包括碱金属例如钠和钾的三氟硼酸盐和频哪醇硼烷(4,4,5, 5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)。 [0023] 所述催化剂可以选自已知用于烯烃类环丙烷化或用于赫克反应的任意适合的催化剂(参见Zapf等人，Topics in Catalysis，2002，19，101-109)。 [0024] 具体实例是元素周期表的0或+2氧化态的第10族金属(镍、钯、铂)的那些配合物。 具体实例是钯。 [0025] 催化剂的具体实例是赫尔曼(Herrmann)催化剂。该催化剂反式-双(乙酸))双[邻-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)具有下式且易于商购： [0026] [0027] (参见Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995，34，1844-1848)。 [0028] 各种条件和反应剂是可能的。典型的溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)，任选地添加水和/或甲醇。还发现，在一些情况中四氢呋喃起作用。在一些情况中，添加碱可以是有用的，例如碳酸盐或氟化物盐。然而，本领域技术人员在每种情况中通过简单的非创造性的实验易于提供使用适合的条件和反应剂的适合的方法。 [0029] 该方法提供相对便利的使烯键环丙烷化的方法。尤其有效地使环内的烯键环丙烷化，这允许预备合成相当数量的有意义的化合物，它们之前仅使用困难的方法制备。这类化合物用作其它化学过程中的中间体，或作为终产物，且它们用于广泛的化学领域，例如药物、染料、香料和香精。 [0030] 本公开还参照下列非限制性实施例描述。 [0031] 进行大量制备且结果如下表中所示。 [0032] 一般方法： [0033] 在手套箱中，给5mL的Young Schlenk烧瓶(约10mL总体积)配备玻璃包敷的搅拌子。在手套箱中，将碱(1.5当量)、亚甲基化试剂(1.5当量)、烯烃(1当量)和催化剂(5mol％)转入小瓶。加入极性溶剂(16mL/mmol底物)和ROH溶剂(2mL/mmol底物)的脱气的溶剂混合物，并将封闭Schlenk烧瓶。将Schlenk烧瓶转移至手套箱外之后，将反应混合物在油浴中加热至90℃，并搅拌16h。然后将该反应混合物在冰浴中快速地冷却至0℃。然后依次加入十一烷(0.4当量)作为内标、Et2O(45mL/mmol底物)和水(45mL/mmol底物)。分离各相，用Et2O(45mL/mmol底物)萃取水相。用盐水(45mL/mmol底物)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，通过GC-MS分析。 [0034] 用于标准化反应的方法： [0035] 在手套箱中，给5mL的Young Schlenk烧瓶(约10mL总体积)配备玻璃包敷的搅拌子。在手套箱中，将K2CO3(25.1mg，0.182mmol)、KBF3CH2I(43.1mg，0.174mmol)、降冰片烯(11.0mg，0.117mmol)和赫尔曼PdII-催化剂(2.74mg，0.00292mmol，二聚体，由此5.0mol％PdII)转入小瓶。加入DMF(2mL)和H2O(0.25mL)的脱气的混合物，并将Schlenk烧瓶封闭。将Schlenk烧瓶转移至手套箱外之后，将反应混合物在油浴中加热至90℃，并搅拌16h。然后将该反应混合物在冰浴中快速地冷却至0℃。然后依次加入十一烷(10μL，7.4mg，0.047mmol)作为内标、Et2O(5mL/mmol底物)和水(5mL/mmol底物)。分离各相，用Et2O(5mL/mmol底物)萃取水相。用盐水(5mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，通过GC-MS分析(方法：40℃，2min，然后40℃-300℃，17min 20sec[变速：15℃/min])。得到三环[3.2.1.0-2,4]辛烷，根据GC-MS(标准化)测定为98％收率。 [0036] 三环[3.2.1.02,4]辛烷(与真实样品比较，相同的碎片化模式[GC-MS])-保留时间：5.81min，面积：20343140，校正因子：1.304/1.00三环[3.2.1.0-2,4]辛烷/十一烷；十一烷-保留时间：8.65min，面积：15889470。 [0037] 结果在下表中举出。表1显示使用降冰片烯作为测试烯烃的催化剂筛选，而表2显示溶剂、添加剂和离电体/离核体的优化。表3显示非降冰片烯的烯烃类的结果。 [0038] 表1.用于降冰片烯亚甲基化的催化剂的筛选。a [0039] [0040] [0041] [0042] a条件：规模0.117mmol的1，1的浓度为0.06M。 [0043] b标准化GC-收率和1的回收率。 [0044] c使用Pd0(dba)2(5mol％)和IPr配体(6mol％)。 [0045] 表2.使用赫尔曼(4)和Pd0(P(tBu)3)2(5)催化剂的降冰片烯亚甲基化的优化。a[0046] [0047] [0048] [0049] a条件：规模0.117mmol的1，1的浓度为0.06M。 [0050] b标准化GC-收率和1的回收率。 [0051] c在添加1和催化剂前，使B-试剂2在90℃预活化30min。