[0001] 本发明涉及用于将流体输送至大脑的神经外科设备，特别是涉及降低反流效应的改进的神经外科设备。还描述了联合手术植入方法。

[0002] 对流增强输送法(CED)是一种使用微型导管和受控输注速度将药物输送至大脑实质以将被整体流(bulk flow)携带的药物均质地经过胞外空间分布。这种方法可以用来输送能够被靶向到特定大脑区域的用于神经系统疾病的大范围治疗，从而迂回血脑屏障，并且限制副作用。

[0003] 采用CED进行的药物分布通过在导管的顶端处建立压力梯度来实现，所述压力梯度足以将输注液驱动经过胞外空间(优先于其沿着导管-组织界面往回反流)。为了将治疗试剂经过大的并且临床上相关的体积均质地分布，流动速度需要接近于大脑能够安全耐受的最大流动速度。这是因为压力梯度从导管顶端呈指数下降并且如此以获得整体流，必须建立足够的压力梯度直达所期望的大脑体积的边界同时抗争动力学胞外流体清除，特别是抗争经过外周血管空间的动力学胞外流体清除，其起到蠕动泵的作用。然而，导管顶端处的过大的流动速度将导致组织破裂，并且这一旦发生之后，破裂往往优先于经过胞外空间的分布而扩散。另外，高的流动速度与沿着导管-组织界面的反流增加相关联，并且其量级显示与由导管插入造成的组成创伤的程度有关，并且与导管的外部直径有关。

[0004] 据临床试验报道，显著的副作用直接归因于输注液反流进入到蛛网膜下空间，所述副作用包括化学性脑膜炎、创伤性开裂和脊神经根刺激。因此，希望减少输注液的反流。

[0005] 当通过使用具有等于或者小于约0.4mm的外部直径的导管以不超过5微升/分钟的流动速度输注到灰质中时可以减少反流。当采用具有较大直径的导管时，它们将在插入时在围绕它们环形空间中造成较大的组织创伤，并且输注液经经过这种低阻力路径反流。然而已经表明，如果将具有较大直径(0.6mm)的导管原位保留足够长的时间以使组织愈合，那么反流倾向于得到实质性地减少。

[0006] 还已知的是，采用从基线输注梯度上升的输注速度，例如在20分钟从0.5微升/分钟逐步上升到5微升/分钟，可以降低导管反流的可能性。据认为，在正压力和流动内容物的影响下，间质空间的逐步扩大增加了组织流体传导性，而同时增加的组织压力可能起到加快沿着组织/导管界面的组织愈合。需要注意的是，由于白质具有较高的多孔弹性的缘故，在白质中可以实现比在灰质中较高(高达10微米/分钟)的输注流动速度而没有反流。

[0007] 还可以采用具有阶梯式外部直径且一个或者多个阶梯的直径从近末端向远末端降低的导管(在本文中称为“阶梯式导管”)来使反流最小化。所述阶梯通过局部挤压组织以形成密封而可以防止或者限制沿着导管/组织界面的反流。为了使所述阶梯有效，通过组织挤压获得的组织密封压力需要超过反流流体造成的液压。从所述导管的远末端到所述阶梯的长度越长，在所述阶梯处的液压下降越大。在阶梯的区域中组织密封压力很可能与形成所述阶梯的直径变化成比例。但是这需要平衡以抗插入插管时在所述阶梯的区域中造成的组织创伤；因为细胞结构系统的破坏提供了低阻力路径和较高的流体传导性。这种系统的一个示例公开在WO2007/024841中。

[0064] 参照图1至4，所述神经外科设备包括留置的导管1、导引管2和翼式止逆件3。

[0065] 所述导引管2由聚氨酯(carbothane)制成，并且在该实施方式中，具有1mm的外部直径和恒定为0.6mm的内部直径。在其近末端有毂4，所述毂4具有直径较小的远端区段5和圆顶(dome)形式的具有较大直径的近端区段6，所述远端区段5在这个实施方式中具有螺纹，所述近端区段6具有横穿所述圆顶直径地(diametrically)延伸的狭槽7。这在图
3和4中有非常清楚的展示。所述狭槽7的底面(未示出)在导引管2的管孔(bore)的两侧具有提供所述管孔的表面的连续性的曲率。

[0066] 所述导管1包括固定的一段管件8和位于近末端的用于将所述管件8附接至输注管(未示出)的护套30，所述输注管用于将输注液输注到所述导管1中。所述管件8包括占其大部分长度的柔性的一段管件10和刚性的非孔隙性顶端11，在该实施方式中，所述管件10由氟化乙烯丙烯(FEP)或聚醚醚酮(PEEK)或聚氨酯制成，在该实施方式中，所述刚性的非孔隙性顶端11由带有聚嘧啶涂层的熔融二氧化硅管制得。柔性管10是热收缩在或粘结在所述顶端11上，且所述顶端11从所述柔性管10延伸6mm至60mm的固定长度。所述顶端11包括位于其远端的用于将流体输送至大脑内的目标部位的端口。所述顶端11的远末端19可以经过激光切割成提供在所述顶端11处从近端到远端增大的内部直径。内部直径的这种增大可以在流体离开所述导管1时导致压力的下降和流体速度的降低。所述远末端19的激光切割还可以提供圆化的远末端19，这可以在插入到大脑中时导致较少的组织创伤。

[0067] 所述一段管件10具有比所述顶端11的外部直径大的外部直径，如下所述，其在使用中限定了位于所述导引管2中的凹进部14。在这个实施方式中，所述柔性管10具有0.6mm的外部直径和0.25mm的内部直径，并且所述顶端11具有0.235mm的外部直径和0.15mm的内部直径。因此，所述顶端11提供了所述导管1的远端管件区段，所述远端管件区段具有比所述导引管2的内部直径小的外部直径，并且所述导管的管件10密配合在所述导引管2中。

[0068] 所述翼式止逆件3被布置成沿着所述导管2的管件10是可调节的。所述翼式止逆件3包括中央管状区段15和所述中央管状区段15的两侧的两个翼部16、17，所述中央管状区段15用于收纳管件10使得所述止逆件3能够够沿着所述管件10滑动。所述中央管状区段15的外部直径朝向远末端15a缩减。这种缩减的远末端15a可以在所述毂4内形成密封，如下文更加详细描述的那样。每个翼部16、17具有贯穿其中的用于收纳螺钉的孔16a、17a，所述螺钉用于将所述止逆件3固定至颅骨上。所述止逆件3的近末端包括一段柔性管件18，所述柔性管件18被固定至中央区段15上使得所述管件18能够和所述中央区段15一起滑动。所述止逆件3可以通过施加适当的粘结剂如牙科丙烯酸粘固粉而在所述管件10上固定就位，从而将管件18固定至管件10。然而，在另一个实施方式中，可以设置夹持机构或者系带(tie)。

[0069] 所述护套30包括直径比管件10大的套管(sleeve)，所述套管可以在各种装置例如卡口接头或鲁尔接头上推入配合。

[0070] 在使用中，可以拍摄患者大脑的图像如MRI和CT图像，并且识别大脑中的目标部位21和目标体积22。通常，所述目标部位21位于目标体积22的中间部和底部2/3之间。根据所述目标部位21和目标体积22确定所述导管1的立体定向坐标和轨道，并且针对所述导引管2的远末端12确定沿着所述轨道的坐标位置。优选的是，远末端12的坐标位置刚好处在所述目标体积22内，例如处在目标体积内2mm至3mm处。可以根据远末端12的预期坐标位置来确定所需要的所述导引管2的长度，并且将所述导引管2切割至这个所需的长度。

[0071] 根据患者的MRI和CT图像以足够的准确度确定颅骨表面相对于目标部位的位置可能是不行的。特别是，颅骨的边界在图像中往往是不清楚的。因此，可以根据图像确定所述导管1和所述导引管2的预期长度，但是这随后可以在手术室中确认，然后将所述导引管2切割至所需要的长度并且将所述止逆件3固定在所述导管1上的所需位置。

[0072] 在手术室中，颅骨表面相对于立体定向框架的相对位置可以例如使用其相对于立体定向框架的位置是已知的机器人通过移动定点设备接触所述颅骨来测量。颅骨表面相对于立体定向框架的位置可以根据所述定点设备接触所述颅骨时的位置来确定。所述目标部位相对于所述立体定向框架的位置可以根据图像以足够的准确度来确定。因此，所述颅骨至所述目标部位的距离可以根据它们的相对于立体定向框架的已知位置(如根据图像并使用定点设备所确定的那样)进行确认。

[0073] 在调节所述导引管2和导管1的长度之后，在导引杆13上将所述导引管2插入，所述导引杆13的长度由附接至输送工具的远末端的锁定夹头(locking collet)进行调节，使得所述导引杆的顶端伸出所述导引管2前方一段短的距离例如1mm的距离。

[0074] 将患者头部固定在立体导引框架中，并且在立体导引装置中设定坐标和轨道。暴露出颅骨20后，在颅骨20中钻出具有阶梯式轮廓(steppted profile)的孔24，该阶梯式轮廓与所述导引管2的毂4的轮廓相对应。这种阶梯式轮廓提供了用于将所述导引管2定位在大脑25中的基准(datum)，且远末端12位于所要求的位置。硬脑膜和大脑皮层也被穿透以接收所述导引杆13和所述导引管2。

[0075] 然后在所述导引杆13上插入的所述导引管2通过孔24插入到大脑中到达所述毂4首次接合在颅骨20中形成的孔24的点处，如图5a所示(所述毂4过盈配合在该孔中)。
这个点刚好达不到完全插入，在该实施方式中为距离完全插入还差2.5mm，其中所述导引管
2的远末端12根据需要定位。所述导引杆13现在退出3mm，如图5b所示，并且在所述导引杆13处在这个退出位置的情况下所述导引管2进一步插入到由所述毂4与所述颅骨20中的轮廓化的孔24接合所限定的止逆件位置。在执行这种操纵中，所述导引管2的远末端12钻挖(core)1mm至3mm的大脑组织。这个位置如图5c所示。然后退出所述导引杆13，而所述导引管2保持就位。

[0076] 所述导引管2保持就位，可以获得患者大脑的图像如MRI图像以检查所述导引管2的位置。如果所述导引管2的实际位置与预期位置明显不同，可能必须设计新的轨道并插入代替的导引管2。如果所述导引管2的位置稍微偏离预期位置，例如所述导引管2的远末端12比预期位置稍深或稍浅，可以调节所述导管1上的止逆件3进行补偿。可以根据从图像确定的所述导引管2的实际位置对所述导管1的轨道进行建模。这种轨道可以使用适当的建模软件进行建模。

[0077] 根据所设计的轨道和/或所拍摄的植入有所述导引管的患者大脑的图像，导管1的所需长度是知道的，因为其是所述导引管2的长度。选择具有适当长度的顶端11的导管1，例如从一组具有不同长度的顶端11中选择，使得当将所述导管1插入到所述导引管2中且其远末端定位在目标部位处时，至少1mm的暴露的顶端11(没有被柔性管10覆盖的部分)保留在所述导引管2中。将翼式止逆件3胶粘至所述导管1的与所述导管1的远末端间开由当完全插入到颅骨中时所述导引管2的毂4上的圆顶式区段的顶点和目标部位21之间的距离的位置。

[0078] 将套管针(未示出)经过头皮从将定位所述导管1的护套30的部位穿(tunnel)到邻近所述导引管2的近末端的位置。所述导管1的近末端被馈送进入套管针插管的远末端，并且通过移出所述套管针插管而携带穿过头皮。将护套30附接至输注线后，所述导管1与输注液齐平。然后将所述导管1缓慢地插入到所述导引管2到达目标部位，同时吸出在所述导管1向下插入到所述导引管的孔中时从所述导引管2置换的空气。所述空气使用外科手术吸管吸出，所述外科手术吸管的顶端施加在所述导引管的毂4的狭槽7的一侧上。

[0079] 在插入的过程中，所述导管的顶端11推动通过使用所述导引管2钻挖的大脑组织25a，从而抵靠所述导引管2和下面的大脑组织挤压大脑组织。翼式止逆件3与导引管2的毂4的接合指示所述导管1的远末端已经被插入到目标部位21。在这个位置，在所述导引管2的远末端区段中在所述导引管2和所述导管1的顶端11之间提供凹进部14。管件10的远末端定位在所述导引管2的与所述导引管2的远末端间开的位置。在使用中，这个凹进部14保留使用所述导引管2钻挖的大脑组织。

[0080] 随着所述翼式止逆件3与所述毂4的持续地接合，所述导管1弯曲90度，并且使用螺钉(未示出)将所述翼式止逆件3固定至颅骨。圆顶6的曲率半径与狭槽7的曲率半径相同，使得所述导管1的从所述导引管2伸出的长度在这个操纵过程中保持恒定。这个位置在图5d中示出。现在封闭头皮伤口并且开始进行递增输注方案。

[0081] 图6展示了插入所述设备后的患者的外观。

[0082] 实施例

[0083] 将根据本发明的神经外科设备(在本文中称为“凹进式导管”)与1mm阶梯式导管和陶瓷0.6mm阶梯式导管相比较。每种导管的设计的相似之处在于它们每个都具有延伸超出它们的远端阶梯式外部直径的3mm的一段熔融二氧化硅管(0.23mm的外部直径，0.15mm的内部直径)。这种1mm阶梯式导管与所述凹进式导管具有相同的外部轮廓，包括凹进部。陶瓷导管具有0.23mm到0.6mm远端阶梯。所述设备在具有与大脑灰质相同的孔分数的琼脂糖凝胶(0.5％)大脑模型中进行评价。所述凹进式导管随后在大型动物模型，即大的白色兰德瑞斯猪中进行评价。

[0084] 体外测试

[0085] 材料与方法

[0086] 将所述凹进式导管的聚氨酯导引管2切割至80mm的长度，并且留置导管1是PEEK管(0.6mm OD/0.25mm ID)，熔融二氧化硅顶端11(0.23mm OD/0.15mm ID)粘结至其远末端中，所述顶端11从其远末端伸出6mm。止逆件7距离其远末端77mm施加于该PEEK管，使得当其被插入到导引管2中时，形成3mm的凹进部，熔融二氧化硅顶端11沿着其中心轴线向下穿过，并且从导引管2的远末端伸出3mm。

[0087] 1mm阶梯式导管具有与凹进式导管类似的结构，不同之处在PEEK管位于所述止逆件的远端的长度为80mm，并且伸出的熔融二氧化硅管的长度为3mm。因此，在插入时，所述导引管的远末端和PEEK导管齐平，并且一起形成阶梯，熔融二氧化硅管从该阶梯延伸3mm。

[0088] 陶瓷0.6mm阶梯式导管包括77mm陶瓷管，该陶瓷管包住除了从其远末端伸出3mm之外的一段熔融二氧化硅管(0.23mm外部直径，1.5mm的内部直径)。陶瓷管具有阶梯式外部轮廓，该阶梯式外部轮廓在距离其远末端10mm的一段距离，外部直径从1.3mm降低至0.6mm。一段FEP管件从所述陶瓷导管的近末端延伸以连接至Hamilton注射器。

[0089] 通过将4.05g的分子生物学级别的琼脂糖粉末(Severn Biotech)、67.5ml Tris Borate EDTA缓冲液(Severn Biotech)和607.5ml的去离子水混合制得0.5％的琼脂糖凝胶，并将其倒入到Perspex容器中让其凝固。将Perspex盖将所述容器盖牢并且将容器固定至立体导引装置中的平台(Cosman Roberts，Radionics Inc.)。

[0090] 将阶梯式钻子导入通过所述立体导引装置并用来在琼脂糖容器的Perspex盖中形成孔，所述孔被用作用于将导引管输送到凝胶中的引导件，并且还用于在盖中形成凹进部，导引管的毂压配到所述盖中。在“盖”中形成设置成间隔开数厘米的两个这样的孔，一个用于凹进式导管，一个用于1mm阶梯式导管。在Perspex盖中形成1.35mm直径的钻孔，通过该钻孔导入陶瓷0.6mm阶梯式导管。

[0091] 使用输送工具将用于1mm阶梯式导管和凹进式导管两者的导引管穿过Perspex盖中的预先形成的孔插入到琼脂糖凝胶中，所述输送工具本身采用立体导引装置导引。所述输送工具包括带有同轴的0.6mm导引杆的圆筒形主体，所述导引杆可以可调节地从其远末端延伸出来，并且在插入过程中导引管在该导引杆上放置。所述导引杆的远末端是圆形的，并且从所述导引管的远末端延伸出1mm。所述导引管的插入方法有所不同，这取决于其是用于所述凹进式导管还是用于所述1mm阶梯式导管。当插入用于所述凹进式导管的导引管时，沿着轨道的插入在当所述导引管毂首次与Perspex盖中的所述凹进部接合时的点处(即比完全插入短2.5mm)停止。在这个点处，将所述0.6mm导引杆退出3mm并且重新固定在所述输送工具的圆筒形主体内。现在使所述导引管行进到其止逆件位置，并且如此进行，其钻挖1.5mm圆筒形琼脂糖，该琼脂糖堵塞所述导引管的所述远末端。当插入用于所述1mm阶梯式导管的导引管时，插入在所述导管还差1mm才到达目标时停止，在这个点处，所述导引杆退出1mm，并且所述导引管现在推动到位。由于导引杆已经延伸到所述导引管前面1mm，因此在行进1mm之前，没有钻挖动作发生。

[0092] 在导管的近末端处将导管连接至填充有0.04％台盼蓝溶液的汉密尔顿注射器(Hamilton syringe)。所述汉密尔顿注射器被装载到双驱动CMA 402注射器泵(Harvard Apparatus Company,Solna,Sweden)，并且填装所述导管。以0.5微升/分钟开始输注，并且然后缓慢插入每个导管。在插入导管的过程中对导管进行输注，以防止它们的远端顶端堵塞，并且在完全插入之后，立即停止输注。需要注意的是，在将凹进阶梯式导管和1mm阶梯式导管的内部导管元件沿着它们各自的导引管向下导入的同时向毂中的狭槽施加抽吸，以防止在插入时空气因为活塞作用而被驱动进入琼脂糖中。

[0093] 将数码相机(Canon SD 100)定位并固定在距离填充有琼脂糖的Perspex盒固定的距离处，并且采用递增方案同时开始输注，在25分钟达到5微升/分钟的最大流动速度，并且在该最大流动速度保持直到输送完300微升的总体积(参见表1)。在开始时以及每个导管中每输送完25微升之后顺次地拍取输注图像。这个实验重复10次。

[0094] 表1

[0095]

[0096] 根据放大的数码图像对来自每个导管的第一阶梯下方即距离熔融二氧化硅管的远端顶端3mm的分布体积进行估算。分布体积通过测量该阶梯下方的输注云最宽处的横向直径和纵向直径并且假设其为球状体来计算。用于体积计算的公式如下所示。

[0097] 体积：

[0098] 其中，‘a’＝输注的阶梯下方的测得高度的一半，并且b＝输注的测得直径的一半，假设在轴平面中直径是恒定的。从每个体积计算结果减去3mm的一段熔融二氧化硅管的体积。

[0099] 其中输注液已经反流的体积的估算采用如下方式来计算：测量阶梯上方的造影(contrast)的高度和平均年直径以确定平均圆筒形体积，并从中减去该段导引管的体积。通过从所述导引管的远末端开始沿着反流长度以3mm的间距进行测量来确定反流体积的平均直径。

[0100] 分析数据以确定在凹进阶梯式设计即1mm阶梯和0.6mm阶梯设计之间的导管性能即反流阻力和分布体积上是否存在显著差异。

[0101] 结果：

[0102] 比较凹进阶梯式导管和阶梯式导管之间的体积分布的结果显示在图7和8中。

[0103] 在输注300微升之后，凹进式导管实现的平均分布体积比1mm阶梯式导管实现的平均分布体积大2.25倍，并且比0.6mm阶梯式导管实现的平均分布体积大2倍。当输注完约50微升时递增到5微米/分钟之后，导管性能上的差异立即变得显著，并且非凹进阶梯式导管开始反流。

[0104] 在完成300微升输注之前，凹进式导管的体积分布只有2％归因于反流，但是对于1mm阶梯式导管是54％，并且对于0.6mm阶梯式导管是36％。尽管在凹进式导管与1mm和
0.6mm阶梯式导管设计之间阶梯下方的Vd/Vi存在显著差异，但是在后来的2个阶梯式导管之间没有显著差异。但是，在输注的过程中，在100微升和225微升输注之间，0.6mm阶梯式导管显示出显著少于1mm阶梯式导管的反流，但是这种显著性在输注体积增加至300微升时消失。

[0105] 讨论

[0106] 一般来说，对于凹进式和1mm阶梯式导管，在开始输注时，在熔融二氧化硅管的顶端处看到小的球形分布体积。然后，微量反流变得可见，近端地向阶梯延伸。然后随着球形体形状扩散，球形体形状发展为泪滴体。当泪滴体的顶点已经延伸到阶梯时(这一般发生在递增阶段的末尾处)，每个导管的性能于是出现差异。

[0107] 在1mm阶梯式导管的情况中，输注液开始沿着阶梯的表面下径向地延伸，然后开始沿着导引管的外侧表面往回反流，同时泪滴体形状输注体积继续扩大。后来泪滴体与反流合并形成卵形体，并且随着反流的程度成比例地增大，圆柱体形状增大。

[0108] 与直觉相反的是，0.6mm阶梯最初比1mm阶梯更有效地抵抗反流，且10次输注中有3次输注几乎没有显示出反流，并且在阶梯下方产生相对球形的分布体积。当0.6mm阶梯被淹没时，沿着筒轴(shaft)近端10mm处定位的不超过1.3mm直径的第二阶梯有效地抑制超出这个点的进一步反流。1mm和0.6mm阶梯之间在限制反流上的性能差异的解释在于，插入时，较大的直径置换较大体积的琼脂糖凝胶，并且如此一来其更加容易使琼脂糖的结构破坏，形成输注液将优先流过的低阻力路径。因此，尽管通过局部挤压组织，阶梯可以改善导管周围的密封，但是因为过大的阶梯变化造成的组织破坏或者创伤性导管插入可以具有相反的效果。

[0109] 凹进式导管的性能区别于常规阶梯式导管之处在于，当泪滴体的顶点达到熔融二氧化硅管进入导引管的远末端的点处时，可以推测由于琼脂糖抵靠凹进部内的熔融二氧化硅管受到较大的挤压而抑制反流。然后泪滴体形状逐渐变大成球形体，并且继续扩大，且在沿着导引管的外侧的明显反流非常少。如果这确实发生，那么在围绕远端3mm的导引管的非常狭窄的环形空间中观察到微量反流，并且然后扩大到较大的琼脂糖凝胶的较大环形体积，该较大的环形体积沿着导引管的其他部分可变地延伸。对此的解释是在钻挖琼脂糖凝胶中导引管的远端3mm已经最少地将其置换，并且形成有效的组织密封，而在更近端处，即在导引管已经和留置导引杆一起插入的位置，合并体积已经径向位移，这已经导致琼脂糖凝胶的破坏，从而已经形成了输注液能够沿着其反流的低阻力路径。

[0110] 使用导管输注到琼脂糖凝胶中的流体的分布显示在图9和10中。

[0111] 体内测试

[0112] 通过将凹进式导管从双侧植入到猪的核壳中来评价凹进式导管，并且将其性能与也植入到该猪的核壳中的1mm阶梯式导管进行比较。

[0113] 凹进式导管和输送工具如上所述，并且具有3mm的凹进部长度。

[0114] 材料和方法

[0115] 在这个研究中使用两头45kg的雌性大型白色兰德瑞斯猪。该研究根据1986年的UK科学程序法(UK scientific procedures act 1986)在适当计划和人员许可下进行。采用肌肉内凯特明(ketamine)(10毫克/千克)给动物服用镇定剂，潜伏并随后采用1.5％至5％的异氟醚(isoflouane)进行麻醉。

[0116] 将头部固定装置应用于每头猪。这采用带有吻带(snout strap)的用于上颚的牙科盘以及颧骨螺钉(zygomatic screw)以固定头部。然后将每只动物定位在MRI扫描仪工作台(Phillips 1.5T)上，将头部固定装置固定至该工作台。将基准系统附接至围绕头部定位的Flex-L头部线圈和头部框架。采集猪头(包括基准在内)的一系列邻接(contiguous)的T1加权冠状切片(1mm切片厚度)，使用设计软件(Mayfield ACCISS-II UK)从中选择靶标和轨道用于导管放置。一般而言，靶标位于核壳每一侧上的中间部分的第三腹侧(ventral third)。然后将动物转移到操作室，在操作室，头部固定装置被固定至平台上的基准，该基准本身刚性地固定至Pathfinder外科手术机器人(Prosurgics UK)。准备并拖曳(drap)动物的头皮并且形成U形切口以暴露出颅骨表面。将深的核壳靶标的立体定向坐标和轨道转换至机器人臂并且将阶梯式钻子沿着立体引导件向下插入以在颅骨中形成轮廓化的埋头孔。然后如前所述将导引管和导管输送至靶标。在对侧上重复该步骤。将两个核壳导管定位成使得阶梯位置即每个导引管的远末端处在背部核壳内2mm处，并且熔融二氧化硅管从阶梯位置延伸出3mm。将猪重新定位在MRI床上并且以表1所展示的递增方案利用处在人造CSF中的Gd-DTPA(Magnevist:Bayer Healthcare Germany)对核壳进行双侧输注达到0.25％的浓度，继续输注直到沿着导管看到显著的反流。在输注过程中，采集邻接的T1加权MRI图像，并且在每次采集的末尾，记录输注的总体积。

[0117] 根据每个图像采集通过对每个切片(1mm邻接切片)上测得的造影面积求和来确定每个导管的分布体积/输注体积(Vd/Vi)。这些计算采用内部软件(in-house software)进行。

[0118] 结果

[0119] 导入凹进式导管而没有并发症(complication)并且图像分析显示分布体积随时间线性地增加(Vd/Vi约等于2.75)。在输注587.5微升之后(在这个时间之前每个导管的3
分布体积为约1500mm并且核壳是完全造影的)没有鉴定到反流。此时停止实验，因为没有获得更多有用的信息。移除导管，封闭伤口并使麻醉消退。恢复后的猪没有检测到任何的神经外科障碍。结果图示在图11中。比较图11和12中的图像可以看出，反流得到显著的降低。

[0120] 如图10所示，当阶梯长度增加至15mm时，输注15,500微升的体积而没有显著的3
反流，获得24,000mm(直径为36mm)的球形分布体积。

[0121] 这种神经外科设备相对于先前描述的阶梯式导管的优点不仅在于其改善的反流阻力，而且还在于其材料特性和输送技术能够使其安全地应用于多重同时输注，且封闭头皮，并且如果需要的话可以在数天或数周内亚慢性使用(为在输注药物之前输注造影剂而对导管进行颅骨固定的能力，造影剂随着时间的推移而清除)。

[0122] 这与先前描述的阶梯式插管是完全不同的，先前描述的阶梯式插管例如为Smart Flow和ERG瓣膜顶端，它们是只有在由安装在头部处的立体定向框架导引的时候才能够使用的刚性插管，因此一次只能插入一个导管，且头皮和埋头孔是开放的，增加了感染的风险、大脑移动以及患者在立体定向框架固定至头部的情况下被操纵出入MRI扫描中所面临的风险(时间长并且具有风险的手术，因此采用多重输注来填入大的体积是不现实的，尤其是因为在每次输注前必须进行计划)。

[0123] 根据本发明的神经外科设备可以用于肿瘤学和神经推行性疾病的治疗。

[0124] 应当理解的是，可以对上述实施方式进行改进和变化而没有脱离如权利要求中所限定的本发明。例如，不是在顶端11和柔性管件10之间具有阶梯，而是从导管的远端区段到中间区段的直径可以逐渐增大。另外，不是导管1的外部直径在直径上发生改变，而是导引管的内部直径可以改变以提供位于远末端的凹进部。这种导管的一个示例在图13中示出，其中，类似的附图标记已经用于类似的零件但是采用100系列。

[0125] 优选的是，设置止逆件3以用于限制导管1能够被插入到导引管2中的程度。然而，可以设置识别导管插入到导引管中的长度的其他标识，例如位于导管上的标记，该标记在导引管上的规定位置对齐时识别端口被定位在目标位处。

[0126] 不是导管直径从远端区段向中间区段增加，而是可以提供与所述导引管分开的另外一段管件。所述另外的一段管件在使用中被布置成收纳所述导管并且将被收纳在所述导引管中，且所述导管延伸穿过所述另外的一段管件的整个长度，使得所述另外的一段管件的远末端与所述导引管间隔开并且容纳在所述导引管中，从而限定所述凹进部。

[0127] 这样的布置的一个示例显示在图14a和14d中。在图1至6中显示的导管适合于急性疾病的治疗，其中所述导管将仅被插入到患者中一段短的时间。大脑在较长时间内的治疗例如对于慢性疾病的治疗可能不合适于使用图1所示的导管，因为导管的刚性顶端11可能会被堵塞。因此，为了在较长时间内对患者进行治疗，需要沿着其长度更具有柔性的导管。在图14a至14d中显示的实施方式中，导管33的远末端和主体(未示出)由柔性材料制得，在该实施方式中为聚氨酯。导管33是具有恒定直径的单段管件，并且穿过中间管件31进行输送，所述中间管件33也可以由聚氨酯制得，其定位在导引管2中，使得其末端短于导引管2的末端以提供凹进部14。

[0128] 由于导管33的顶端由柔性材料制得，为了将柔性顶端输送至目标部位，首先使用较为刚性杆或丝30穿过大脑组织形成通道。在形成通道之后，移除刚性的杆或丝30，然后将导管33的柔性顶端馈送到所述通道中。图14a和14b显示使用导引管钻挖组织塞子的步骤并且对应于在图5a至5c中显示的步骤。然而，图14c显示形成通向目标部位21的通道的步骤，然后将柔性顶端式导管33插入到所述通道中，如图14d所示。

[0129] 对图14c和14d中显示的步骤进行更加详细的描述，将刚性杆30固定在中间管子31中，使得杆30的远末端和中间管子31的基本同轴。将刚性杆30和中间管件31的这种组合插入到导引管30中，直到远末端接近被钻挖的大脑组织25a定位。然后将杆30从中间管子31拆卸并进一步降低到大脑中，形成穿过大脑组织通向靶标的通道，如图14c所示。
然后移除杆30并且将柔性导管33经过已经在导引管2中保持就位的中间管子31插入到所述通道并且到达目标部位21。

[0130] 开始时，在导管33和所钻挖的大脑组织之间形成的密封可能不如使用刚性顶端式导管1时形成得那样好。然而，随着时间的推移，围绕导管顶端的大脑组织的愈合将有助于密封这些区域以防反流。

[0131] 在另外的一个实施方式中，可以将围绕导管的分开的管件经过所钻挖的大脑组织和所述导管一起插入。这对于例如在所述凹进部和所述目标部位之间形成阶梯是有用的。在这个实施方式中，所述凹进部可以在围绕所述导管的管件和所述导引管之间形成。在这个实施方式中，可以有两个中间管子，一个穿过被所述导管钻挖的大脑组织，一个的远末端被定位在所钻挖的大脑组织的上游。

[0132] 可以设置密封元件来密封管子之间的间隙以防止可能穿过所述间隙的CSF或者输注液从导管系统中泄漏。特别是，止逆件可以包括截头圆锥部，该截头圆锥部被布置成延伸进入并接合毂/中间管件/导引管的一部分，从而密封毂/中间管子/导引管和导管1之前的间隙。而且，在与所述导管分开地设置中间管子的实施方式中，可以将分开的O形环定位在毂中并且可以将中间管件穿过所述O形环，使得O形环密封中间管件和导引管之间的间隙。

[0133] 具有一系列的带有不同长度顶端11的导管的一个替代可能性是具有带有可调节顶端长度的导管。

[0134] 不是外科医生针对一组可以获得的导管来选择导管并且将止逆件3固定就位，而是可以针对外科医生的要求专门制造定制导管，例如让止逆件3在该外科医生指定的位置固定就位并且具有指定长度的顶端11。所述定制导管可以在被植入到导引管中之前或者在导引管已经被植入并且已经获得植入有所述导引管的患者大脑的图像之后由该外科医生订购。