[0002] 本发明涉及一种用于制备(R)-1-氨基茚满（2）、雷沙吉兰（1）以及雷沙吉兰的药用盐的改善方法。

[0003] 由结构式（1）表示且化学名称为1-(R)-(2-丙炔基氨基)茚满的雷沙吉兰是一种选择性且有效的不可逆单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂。目前，市场上将雷沙吉兰作为甲磺酸盐，用于治疗帕金森病（PD），其可作为单一疗法以及左旋多巴的辅助疗法。雷沙吉兰（1）还可用于治疗痴呆、阿茨海默氏病、抑郁、多动综合症、中风、脑局部缺血、神经外伤、精神分裂症和多发性硬化。

[0004]

[0005] 雷沙吉兰最初描述在US5457133中，其中，其制备方法是一个单步骤方法，包括使(R)-1-氨基茚满（2）与炔丙基氯进行反应。该反应在60℃的温度下在含碳酸钾的乙腈中进行16小时。

[0006] (R)-1-氨基茚满（2）的制备披露在Lawson和Rao在Biochemistry,vol.19,pages2133-2139,1980的文章中，其中，外消旋1-氨基茚满通过在乙醇中用L-苹果酸对其非对映盐进行分步结晶（分级结晶）来拆分。然而，披露的纯化程序繁琐且耗时，并且不能提供非常纯的产物。

[0007] (R)-1-氨基茚满（2）的制备还披露在EP235590中，其中，外消旋1-氨基茚满通过在甲醇中用昂贵的拆分剂D-N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙氨酸对其非对映盐进行分步结晶来拆分。然而，披露的纯化程序仍然繁琐、耗时，并且不能提供非常纯的产物。

[0008] US5994408披露了一种通过利用(S)-扁桃酸拆分N-苄基-1-氨基茚满来制备(R)-1-氨基茚满（2）的方法。然而，这种方法较长并且涉及多个保护/去保护步骤，且披露的纯化程序仍然繁琐、耗时，并且不能提供非常纯的产物。

[0009] 经由(R)-1-氨基茚满（2）来制备雷沙吉兰（1）的方法（披露在专利申请WO02/068376中）涉及由茚满酮或1-氯茚满和苄胺制备N-苄基-1-氨基茚满。利用L-酒石酸拆分N-苄基-1-氨基茚满和催化氢解以去除苄基基团，提供了(R)-1-氨基茚满（2），通过与炔丙基氯反应将其进一步转化成雷沙吉兰（1）。这种方法具有这样的缺点，即，具有包括保护和去保护的多个步骤，并且据报道用于制备(R)-1-氨基茚满的总产率非常低，为19%。

[0010] 在专利申请WO95/11016中披露的用于制备雷沙吉兰（1）的可替换方法，其涉及在15%含水NaOH的存在下在甲苯中使外消旋1-氨基茚满与苯磺酸炔丙酯反应，从而形成外消旋雷沙吉兰。然后，通过用L-酒石酸对其非对映盐进行分步结晶来拆分外消旋雷沙吉兰，以形成雷沙吉兰（1）。然而，报道的方法产率较低，并且提供不纯的产物。

[0011] US2006/0199974披露了一种这样的方法，其涉及将茚满酮不对称还原成(S)-茚满醇，随后转化为相应的甲苯磺酸盐，其随后与炔丙基胺偶合以获得雷沙吉兰（1）。总产率报道为66%。因为使用昂贵的催化剂用于不对称还原，因此这种方法在经济和商业上是不适合的。

[0012] 因此，用于制备雷沙吉兰（1）的现有技术方法可分为以下三个主要类别：第一，(R)-1-氨基茚满（2）与炔丙基烷化剂反应；第二，外消旋1-氨基茚满与炔丙基烷化剂反应，随后拆分形成的外消旋雷沙吉兰；以及第三，较长的化学合成，涉及拆分或立体定向合成不同的中间体。

[0013] 对于商业制备雷沙吉兰（1）及其药用盐，第一种方式原则上是最有效的。第二种和第三种方式具有这样的缺点，即，使用昂贵的试剂；是多步骤、较长的工艺；产率低；和/或产生需要大量纯化的不纯产物。然而，尽管第一种方式原则上最有吸引力，但是报道的遵循这种一般方式的方法并不是非常有效，并且不能提供用于产生所需的对映异构纯(R)-1-氨基茚满（2）的高产率、经济和商业上可行的方法。

[0014] 鉴于上述与现有技术相关的缺点，对用于制备对映异构纯(R)-1-氨基茚满（2）的改善方法存在需要，该方法不涉及多个步骤，利用相对便宜的试剂，消除了对于繁重纯化技术的需要，是经济且高产率的方法，并且以较高纯度提供(R)-1-氨基茚满（2）。

[0015] 由于商业生产雷沙吉兰（1）和甲磺酸雷沙吉兰是极为重要的，并且鉴于上述与现有技术相关的缺点，对于用于制备雷沙吉兰（1）和甲磺酸雷沙吉兰的可替换和改进的方法存在实际的需要，所述方法并不涉及多步骤，并进一步消除了对于繁重纯化技术的需要。可替换的方法必须是经济且高产的，并以较高的化学和光学纯度提供雷沙吉兰（1）和甲磺酸雷沙吉兰。

[0046] 本发明提供了一种用于制备对映异构纯(R)-1-氨基茚满（2）的简单、方便且低廉的方法，(R)-1-氨基茚满（2）可容易地转化为雷沙吉兰（1）及其药用盐，如甲磺酸雷沙吉兰（参见，例如在US5457133中报道的方法）。由本发明的方法获得的产品出人意料地非常纯，而无需繁重的纯化技术。

[0047] 本发明的优点是：使用低廉、无危险的合成剂（synthetic agents）以及简单且方便的工艺条件，其可获得具有非常高化学和光学纯度的所得产物。

[0048] 在本发明的一个优选实施方式中，提供了一种通过使用2,3,4,6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸拆分外消旋1-氨基茚满来制备(R)-1-氨基茚满（2）的方法。这种方法以非常高的产率和光学纯度获得(R)-1-氨基茚满（2）。

[0049] 2,3,4,6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸优选以其一水合物的形式使用。

[0050] 本发明的一个特别优选的实施方式是用于制备(R)-1-氨基茚满（2）的方法，该方法包括以下步骤：

[0051] （a）提供外消旋1-氨基茚满和醇的混合物；

[0052] （b）在相同的醇（可选地与水混合）中加入2,3,4,6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物的混合物；

[0053] （c）过滤盐；

[0054] （d）可选地加热醇和水的混合物中的盐，冷却并分离该盐；

[0055] （e）搅拌在无机碱和水的混合物中的盐；

[0056] （f）用水不混溶性溶剂提取；以及

[0057] （g）蒸馏以除去溶剂。

[0058] 在步骤（b）中，可以将外消旋1-氨基茚满和醇的混合物加入到2,3,4,6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物、醇以及可选的水的混合物中以代替将2,3,4,6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物、醇以及可选的水的混合物加入到外消旋1-氨基茚满和醇的混合物中，。

[0059] 优选地，在步骤（b）中使用的2,3,4,6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物、醇以及可选的水的混合物是溶液。

[0060] 优选地，醇溶剂选自包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇以及它们的混合物的组。最优选地，该醇是甲醇。

[0061] 优选地，在步骤（d）中，在回流下加热醇和水的混合物。优选地，醇与水的比率在1:0.75至1:1.5之间。

[0062] 优选地，在步骤（d）中，将混合物冷却至10-25℃。

[0063] 优选地，在步骤（e）中，用无机碱的水溶液搅拌盐，所述无机碱选自包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化铵的组。

[0064] 上述试剂和溶剂仅仅是本发明的示例并且所述反应并不受这些试剂和溶剂的限制。如上面所概述的，可以使用任何合适的替换方案。

[0065] (R)-1-氨基茚满（2）可容易地转化为雷沙吉兰（1）及其药用盐，包括与合适的酸的酸加成盐，合适的酸包括但不限于，无机酸，例如氢卤酸（例如，氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸）或其它无机酸（例如，硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸）；或有机酸，例如有机羧酸（例如，丙酸、丁酸、乙醇酸、乳酸、扁桃酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸或羟基琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、粘酸或半乳糖二酸、葡糖酸、泛酸或扑酸）、有机磺酸（例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯对磺酸、萘-2-磺酸或樟脑磺酸）或氨基酸（例如，鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸）。雷沙吉兰（1）的优选药用盐是甲磺酸加成盐，也称为甲磺酸雷沙吉兰（参见，例如，在US54571333中报道的方法）。雷沙吉兰（1）到甲磺酸雷沙吉兰的转化可通过以下很好建立且报道的盐形成途径来实现。

[0066] 优选地，(R)-1-氨基茚满（2）、雷沙吉兰（1）和甲磺酸雷沙吉兰以70%或以上、优选80%或以上、优选90%或以上、优选95%或以上的产率获得。

[0067] 优选地，获得商品级的(R)-1-氨基茚满（2）、雷沙吉兰（1）和甲磺酸雷沙吉兰，优选以1kg或以上、10kg或以上、100kg或以上、500kg或以上、或1000kg或以上的批量。

[0068] 优选地，获得的(R)-1-氨基茚满（2）、雷沙吉兰（1）和甲磺酸雷沙吉兰是对映异构纯的。

[0069] 优选地，获得基本上不含化学杂质的(R)-1-氨基茚满（2）、雷沙吉兰（1）和甲磺酸雷沙吉兰。

[0070] 本发明的方法可以容易地适于制备胺，所述胺为雷沙吉兰或其前体(R)-1-氨基茚满（2）的类似物，如例如司立吉林及其前体(R)-2-甲氨基-1-苯基-丙烷。因此，本发明还提供了一种用于制备(R)-2-甲氨基-1-苯基-丙烷的方法，包括2-甲氨基-1-苯基-丙烷与2,3,4,6-二-O-异丙叉基-2-酮-L-古洛糖酸形成非对映盐。

[0071] 根据本发明第六方面的药物组合物可以是溶液或悬浮液形式，但优选为固体口服剂型。根据本发明的优选剂型包括片剂、胶囊等，可选地，如果需要，其可以进行涂敷。可以通过常规技术来制备片剂，包括直接压制、湿法造粒以及干法造粒。胶囊通常由明胶物质形成并可以包括根据本发明的常规制备的赋形剂颗粒。

[0072] 根据本发明的药物组合物典型地包括一种或多种选自包括填充剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂的组中的常规药用赋形剂，并且可选地进一步包括至少一种选自着色剂、吸附剂、表面活性剂、成膜剂和增塑剂中的赋形剂。

[0073] 如上所述，本发明的药物组合物典型地包括一种或多种填充剂，如微晶纤维素、乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇及其它多元醇、糊精、葡聚糖或麦芽糖糊精；一种或多种粘结剂，如乳糖、淀粉、改性淀粉、玉米淀粉、糊精、葡聚糖、麦芽糖糊精、微晶纤维素、糖、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮；一种或多种崩解剂，如交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、交联羧甲基淀粉、淀粉、微晶纤维素或波拉克林钾（polyacrylin potassium）；一种或多种不同的助流剂或润滑剂，如硬脂