具体技术细节
[0006] 本发明的目的在于提供一种以对氨基苯甲酸为共晶前驱体的阿德福韦药物共晶及其该药物共晶的制备方法。
[0007] 本发明所选用原料药阿德福韦作为共晶药物活性成分（API），选用对氨基苯甲酸为共晶前驱体，从而制备得到新型结构阿德福韦的药物共晶。
[0008] 本发明所选的溶剂为水，是非常洁净的资源。采用的制备方法为溶液共结晶法，由于阿德福韦在冷水中微溶，易溶于热水，故加热搅拌溶解后放烘箱保温一段时间后，冷却即有晶体结晶出来。
[0009] 本发明中用到的药物活性成分（API）为阿德福韦，化学名称为：9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，分子式为：C8H12N5O4P，其结构式如a式所示。
[0010] 本发明中用到的共晶前躯体（cocrystal former）为对氨基苯甲酸，分子式为：C7H7NO2，其结构式如b式所示。
[0011]
[0012] 本发明所述的以对氨基苯甲酸为共晶前驱体的阿德福韦药物共晶，其特征在于：一个阿德福韦分子、两个对氨基苯甲酸分子和一个水分子分别通过氢键结合在一起构成阿德福韦-对氨基苯甲酸药物共晶的基本结构单元；如图1（a）所示，药物共晶沿[100]方向通过N-H…O和O-H…O氢键成一维链伸展，其中，对氨基苯甲酸氨基上的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中烷基链上的O原子作为氢键受体形成氢键；另外，阿德福韦分子中磷酸羟基上的H原子作为氢键给体与对氨基苯甲酸中羧基上的O原子作为氢键受体形成氢键；如图1（b）所示，阿德福韦-对氨基苯甲酸分子共晶沿[010]方向通过两种O-H…O氢键成一维链伸展，其中，阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为氢键受体与水分子上的H原子作为给体形成氢键；水分子上的O作为氢键受体与阿德福韦分子中磷酸上的H原子作为给体形成氢键；如图1（c）所示，阿德福韦-对氨基苯甲酸分子共晶沿[001]方向通过N-H…N，N-H…O和O-H…O氢键成一维链伸展，其中，阿德福韦分子中磷酸羟基上的O原子作为氢键受体与水分子中的H原子作为氢键给体形成氢键；水分子中的H原子作为给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为受体形成氢键；阿德福韦分子中咪唑环上的N原子作为受体与另外一个阿德福韦分子中氨基上的H原子作为氢键给体形成氢键，从而形成阿德福韦共晶的三维网状结构。
[0013] 阿德福韦药物共晶的空间群为单斜晶系，其轴长轴角α=89.80～90.30°，β=112.25～112.75°，
γ=89.80～90.30°，并且其XRD谱特征峰值出现在10.69°～11.19°，12.43°～
12.93°，16.04°～16.54°，18.05°～15.55°，25.02°～25.52°，27.57°～28.07°，
28.40°～28.90°，35.70°～36.20°。
[0014] 本发明所述的以对氨基苯甲酸为共晶前驱体的阿德福韦药物共晶的制备方法，其步骤如下：
[0015] (1)将阿德福韦和对氨基苯甲酸按摩尔比1：1～2：1混合置于玻璃小瓶中，加入去离子水10～20mL，放入磁力搅拌子，将玻璃小瓶加盖密封；
[0016] (2)将上述玻璃小瓶置于60～90℃磁力搅拌器上，搅拌2～3h；待原料完全溶解于去离子水中后，迅速取出搅拌子，将玻璃小瓶加盖密封，之后迅速置于60～90℃烘箱中，放置2～4天；
[0017] (3)将上述玻璃小瓶从烘箱中取出，在室温下密封放置2～4天，有透明的片状晶体生成，即为所述的阿德福韦药物共晶。
[0018] 本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
[0019] 1、共晶结构由布鲁克Apex II CCD X-射线单晶衍射仪测定，全称Bruker SMART-APEX CCD Diffractometer，
[0020] 2、X-Ray DIFFRACTOMETER 日 本 岛 津 公 司 生 产，型 号 为 XRD-6000，Cu-Kα( )，管电压40kV，管电流30mA，扫描速度2°/min。
[0021] 阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。另外，作为阿德福韦口服制剂的阿德福韦酯(Adefovir)已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应症为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。阿德福韦酯适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者，尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
[0022] 本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗乙型肝炎病的特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观！
法律保护范围
涉及权利要求数量2：其中独权1项，从权-1项
1.一种以对氨基苯甲酸为共晶前驱体的阿德福韦药物共晶，其特征在于：一个阿德福韦分子、两个对氨基苯甲酸分子和一个水分子分别通过氢键结合在一起构成阿德福韦-对氨基苯甲酸药物共晶的基本结构单元；该药物共晶沿[100]方向通过N-H…O和O-H…O氢键成一维链伸展，其中，对氨基苯甲酸氨基上的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中烷基链上的O原子作为氢键受体形成氢键；另外，阿德福韦分子中磷酸羟基上的H原子作为氢键给体与对氨基苯甲酸中羧基上的O原子作为氢键受体形成氢键；阿德福韦-对氨基苯甲酸分子共晶沿[010]方向通过两种O-H…O氢键成一维链伸展，其中，阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为氢键受体与水分子上的H原子作为给体形成氢键；水分子上的O作为氢键受体与阿德福韦分子中磷酸上的H原子作为给体形成氢键；阿德福韦-对氨基苯甲酸分子共晶沿[001]方向通过N-H…N，N-H…O和O-H…O氢键成一维链伸展，其中，阿德福韦分子中磷酸羟基上的O原子作为氢键受体与水分子中的H原子作为氢键给体形成氢键；水分子中的H原子作为给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为受体形成氢键；阿德福韦分子中咪唑环上的N原子作为受体与另外一个阿德福韦分子中氨基上的H原子作为氢键给体形成氢键，从而形成阿德福韦共晶的三维网状结构；阿德福韦药物共晶的空间群为单斜晶系，其轴长 轴角α=89.80～90.30°，
β=112.25～112.75°，γ=89.80～90.30°，并且其XRD谱特征峰值出现在10.69°～
11.19°，12.43°～12.93°，16.04°～16.54°，18.05°～15.55°，25.02°～25.52°，
27.57°～28.07°，28.40°～28.90°，35.70°～36.20°。
2.权利要求1所述的一种以对氨基苯甲酸为共晶前驱体的阿德福韦药物共晶的制备方法，其步骤如下：
(1)将阿德福韦和对氨基苯甲酸按摩尔比1：1～2：1混合置于玻璃小瓶中，加入去离子水10～20mL，放入磁力搅拌子后将玻璃小瓶加盖密封；
(2)将上述玻璃小瓶置于60～90℃磁力搅拌器上，搅拌2～3h；待原料完全溶解于去离子水中后，迅速取出磁力搅拌子，然后将玻璃小瓶加盖密封后迅速置于60～90℃烘箱中，放置2～4天；
(3)将上述玻璃小瓶从烘箱中取出，在室温下密封放置2～4天，有透明的片状晶体生成，即为阿德福韦药物共晶。
