[0003] 本发明涉及用于产生喷射微滴(ejected droplet)的装置,其施用的方法和应用，和针对其配制的药物组合物。

[0004] 由滴眼管瓶(eye dropper bottle)分散的典型医药上的微滴可以随液体的粘度和表面张力而变化。为了控制施用在单一微滴中的活性成分的量，通过体积调整活性成分的浓度。一旦浓度被限定，正确的给药可以需要一滴或更多。但是，因为人眼一次可以典型地保留仅仅7iU的液体，甚至单一医药上的微滴可以导致部分的药物治疗从眼溢流和丧失。多个滴剂量通常增加在眼中药物治疗保留的问题。

[0005] 受试者将典型地一次性(one sitting)施用剂量需要的所有微滴,这加重所述问题，并且可以导致50至90%的药物治疗溢流和泄漏出眼。

[0006] 另一个其它问题是，限定的浓度的单一微滴表明剂量的较低限制，并且，例如，可以以限定的浓度施用的活性成分量。例如，其中较低剂量经常是适当的儿科的应用具体说明了微滴的尺寸/剂量可以是有问题的。

[0007] 基于目前眼的递送的上述的和其它的限制，对将溶液(包括含有药物的溶液)递送至眼的有效递送系统存在需求。

[0008] 发明概述

[0009] 为了解决这类需求和其它需求，本文提供稳定药物组合物和其应用。

[0010] 一个实施方案提供，将药物递送至需要其的受试者的眼的方法，所述方法包括:(a)提供含有药物的微滴，其中所述微滴具有直径为约15微米至约100微米的平均滴尺寸和约0.5m/s至约20m/s的平均喷射速度；和(b)将药物递送至眼，其中微滴的约80%至约100%的喷射的质量沉积在眼上。[0011] 另一个实施方案提供，通过控制药物溶液的微滴尺寸和微滴沉积参数将药物溶液递送至有需要的受试者的方法，所述方法包括:(a)确定用于有需要的受试者的所述药物溶液所需的剂量；和(b)通过确定微滴尺寸和沉积参数提供在单一应用中所需的剂量。

[0012] 依然另一个实施方案提供，用于将溶液提供至眼的方法，所述方法包括:(a)提供含有药物的微滴，其具有直径为约15微米至约100微米的平均微滴尺寸和约0.5m/s至约20m/s的平均初始喷射速度；和(b)将药物递送至眼，其中微滴的约80%至约100%的喷射的质量沉积在眼上。

[0013] 本发明的这些和其它方面将对本领域技术人员来说是明显的。

[0014] 发明详述

[0015] A.产生喷射微滴的方法

[0016] 本发明提供了实现给药策略的有效方法。给药策略也可并入多种方法，所述方法用于开始治疗，停止治疗，转换治疗和响应不同受试者状态。

[0017] 给药方式或策略的实例包括夜间施用，在清醒之前施用，一个月增加施用一周，一天3次,持续给药,大丸剂(bolus)给药,渐减给药(taper dosing),基于需求给药,和反馈给药，所述给药由医师，供应者，受试者或家庭实施。其中上述这些给药可以采用的临床情况(scenarios)包括慢性疾病,疾病恶化,需要抑制治疗,需要复发治疗,或治疗的状态例如药物耐受。

[0018] B.递送和治疗的方法

[0019] 提供的是，将药物递送至需要其的受试者的眼的方法，所述方法包括:(a)提供含有所述药物的微滴，所述微滴具有特定的平均尺寸和平均初始喷射速度；和(b)将药物递送至眼，其中微滴将所述微滴的一定百分比的喷射的质量递送至眼。

[0020] 提供的是，能够提供和递`送液体(例如用于眼的液体)至眼的装置。在某些方面，喷射装置包括喷射部件，所述喷射部件产生或提供液体微滴的可控制的流。液体包括，不限于，混悬剂和乳液，其具有的粘度在能够使用喷射器原理形成微滴的粘度范围中。如本文进一步详述所解释的，依照本公开内容的某些方面，执行器(actuator)原理可以形成微滴的定向的流，其可以定向于靶。以尺寸分布形成微滴，各分布具有平均微滴尺寸。平均微滴尺寸可以在如下范围内:约15微米至约100微米，约20微米至约100微米，大于20微米至约100微米，约20微米至约80微米，约25微米至约75微米，约30微米至约60微米，约35微米至约55微米等。但是，平均微滴尺寸可以是为2500微米，这取决于意欲应用。另外，微滴可以具有平均初始喷射速度，所述平均初始喷射速度为约0.5m/s至约20m/s，例如，约lm/s至约10m/s,约lm/s至约5m/s,约lm/s至约4m/s,约2m/s等。如本文使用的，喷射尺寸和喷射初始速度是当微滴离开喷射器板(ejector plate)时微滴的尺寸和速度。

[0021] 定向于靶的微滴的流将导致微滴(包括它们的组合物)的一定百分比质量沉积至所需的位置。

[0022] 本发明公开的技术将喷射微滴，而没有实质性蒸发、挟带空气、或偏离眼表面，其方便由一致给药(consistent dosing)。

[0023] 平均喷射微滴尺寸和平均初始喷射速度取决于多种因素，所述因素包括液体粘度，表面张力，喷射器板性质，几何学，和尺度，以及压电的执行器的操作参数，包括其驱动频率(drive frequency) „在某些实施中，约60%至约100%、约65%至约100%、约75%至约100%、约80%至约100%、约85%至约100%、约90%至约100%、约95%至约100%等的微滴的喷射的质量沉积在眼的表面，这类沉积是可以重复的，这独立于操作和使用条件。微滴的流的流动方向可以是水平的，或使用者选择的任何方向以在使用期间实现开动原理(actuat ionmechanism)。

[0024] 微滴表现通常涉及颗粒直径。不意欲受限制，通过空气阻碍将喷射微滴减慢至停止(即，喷射微滴的停止距离)。喷射微滴也由于重力在垂直方向落下。在短暂的加速时间之后，微滴达到终端速度，此时阻碍力等于重力。喷射微滴可以携带空气，其产生携出空气流(entrained airstream),其然后协助携带喷射微滴超过计算的停止距离。但是,增加的水平的携出空气可以导致喷射微滴流过冲击表面(impact surface)(例如，眼表面)，因为携出空气流必须在这类表面转动90程度。小、喷射微滴(例如，具有小于约17微米，小于约15微米等的平均直径的微滴)由空气流沿着眼的表面被携带，并且可以不冲击表面。与这形成对比的是，较大喷射微滴比等效质量的更小微滴产生更不被携出的空气，并且具有足够动量以冲击表面。喷射微滴停止 距离是这种作用的量度。

[0025] 也提供的是，通过控制所述药物溶液的微滴尺寸和沉积参数将药物溶液递送至有需要的受试者的方法，所述方法包括:(a)确定用于有需要的受试者的所述药物溶液所需的剂量；和(b)通过确定微滴尺寸和沉积参数提供在单一应用或多个应用中所需的剂量。

[0026] 很多因素，包括那些本文描述的，可以影响所需的剂量。一旦确定所需的剂量，并且如果所需的频率也确定，这类剂量可以被递送。给药的频率可以通过次数，时期或两者的数量而变化。

[0027] 也提供的是，用于将溶液提供至眼的方法，所述方法包括:(a)提供含有溶液的微滴，其中微滴具有以直径计的平均滴尺寸和平均初始喷射速度；和(b)递送溶液至眼，其中微滴的约80%至约100%的喷射的质量沉积在眼上。

[0028] 还提供是在有需要的受试者中治疗眼病况障碍和相关的不舒适或其它需求的方法，所述眼病况障碍包括青光眼，感染或其它眼适应症，所述方法包括:(a)提供含有所述药物的微滴，所述微滴具有特定的平均尺寸和平均初始喷射速度；和(b)将药物递送至眼，其中微滴将所述微滴的一定百分比的喷射的质量递送至眼。

[0029] 还提供的是，将减少的剂量形式的药物提供至眼的方法，所述方法包括:(a)提供含有药物的微滴，其中微滴具有平均滴尺寸和平均初始喷射速度；和(b)将药物递送至目艮，其中微滴递送所述微滴的特定的沉积的质量。在这方面或其它方面，微滴可以将小于30iii，20iii，i5ia，i0ia，5ia 或 2yi 的总体积提供至眼。

[0030] C.喷射器装置

[0031] 本文描述的能够产生所述类型微滴的喷射器装置的示例提供在美国申请代理人备忘录第24591.003-US03号中，该申请与本文同时提交，名称为Drop-GeneratingDevice，通过引用将该申请完整地并入本文。在一种这类装置的一个方面，喷射器板与执行器偶联。当采用选择的是压电执行器的执行器时，执行器与板连接的方式和位置影响喷射部件的操作和微滴流的产生。

[0032] D.药物和其它组合物

[0033] 可以施用显示所需的对眼的活性的任何药物。在一方面，药物是通过处方可获得的。在另一个方面，药物是通非处方药可获得的。在一方面，所述药物是或包含生物制齐U。在一方面，生物制剂选自全长抗体，全长抗体的活性片段，肽，聚乙二醇化的肽，和酶促成分。在另一个方面，生物成分选自贝伐珠单抗，雷珠单抗，FV片段，双特异性抗体，融合分子，培加他尼，纤溶酶和微原生质体(microplasmin)。在又一方面,生物制剂选自雷珠单抗抗体FAB (包括Lucentis™)，VEGF Trap融合分子(包括VEGF Trap-Eye™)，微原生质体酶(包括Ocriplasmin(奥克纤溶酶)™) ,macugen聚乙二醇化的多肽(包括(Pegaptanib)培加他尼™)，和贝伐珠单抗(包括Avastin (阿瓦斯丁)™)。

[0034] 在另一个方面，将要施用的药物是或包含小分子。在一方面，所述将要施用的药物包含选自以下的药物:环胞素，新霉素，biomonidine，和氨基糖苷抗生素类，包括，例如，妥布霉素和庆大霉素。

[0035] 在诸多方面，溶液可以具有不同盐度。可以使用液体比重计测量盐度。在诸多方面，盐度的范围可以是0%、或纯的水溶液，至2.5%。在其它方面，盐度的范围可以是约0.1%至约1%、约0.5%至约1%、约0.7%至约1%、约0.8%至约1%。在其它方面，药物的盐度可以为约 0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、或约1.5%。在其它方面，盐度可以小于约1.5%、小于约1%、小于约0.5%或小于约0.2%。在一方面，溶液是与递送的位置等渗的。例如，在诸多方面，药物可以是与人眼泪，血，或眼组织等渗的。

[0036] 在一方面，所述将要被递送的药物包含选自以下的药物:羧甲基纤维素钠，四氢唑啉HCl，马来酸非尼拉敏，富马 酸酮替芬，羟甲唑啉HC1，萘甲唑啉HCl，马来酸非尼拉敏，盐酸莫西沙星、溴芬酸，盐酸丙对卡因，二氟泼尼酯，加替沙星，曲伏前列素，苯磺酸贝他斯汀(bepotastine besilate),加替沙星，氯替泼诺依碳酸酯(loteprednol etabonate),眼用噻吗洛尔(timolol ophthalmic)，盐酸奥洛他定、盐酸去氧肾上腺素，左氧氟沙星，酮咯酸氨丁三醇，拉坦前列素，比马前列素和不含BAK的拉坦前列素(BAK free latanoprost)。在另一个方面，药物选自 Refresh Tears™, Visine Advanced Relief™,Naphcon A(那素达)™,Sensitive Eyes™, Renu™, Opt1-free™ 再湿润滴剂、Visine A.C.™, Hypo tears™, Alaway™,Visine L.R.™, Visine™ original, Rohto Cool™, SootheXP™, Zaditor™, Bausch&LombAdvanced Eye Relief Redness™, Visine A™, 0pcon-A™,Walgreens 人造眼泪(artificialtears), Visine™ 干眼减轻剂(dry eye relief), Advanced Eye Relief Dry Eye™,Opt1-free Replenish™, Clear Eyes™ 发红减轻剂(redness relief), Vigamox(维莫思)™, Bromday™, Durezol™, Zymaxid™, Travatan Z™, Tropicamide (托批卡胺)™, Bepreve™,Zymar™, Lotemax™, Istalol™, Pataday™, AK-Dilate™, Toradol™, Xalatan (适利达)™,和Lumigan™o

[0037] 在另一个方面，所述将要被递送的药物包含选自以下的药物:丙烯酸氟硅氧烷(fluorosilicone acrylate)，羧甲基纤维素钠，轻丙基甲基纤维素，四氢唑啉HCl,羧甲基纤维素钠，丙二醇，羟丙甲纤维素，硫酸锌，多佐胺HCl马来酸噻吗洛尔，阿奇霉素，酒石酸溴莫尼定，奈帕芬胺，布林唑胺，贝西沙星，多佐胺HCl,乙酸泼尼松(prenisone),氯替泼诺依碳酸酯，妥布霉素/地塞米松，和环胞素。在又一方面，药物选自Tears NaturaleII™, Optimum NWN™, Thera Tears™, Systane Ultra™, GenTeal™, Systane LubricantEye Drops™, Blink™tears, Visine Max Redness Relief™, Refresh Optive™, Muro128™,Systane Balance™, Rohto Hydra™, Rohto Ice™, Walgreens 无菌人造眼泪(Walgreenssterile artificial tears), Rohto Arctic™, ClearEyes™ 天然眼泪润滑剂(naturaltears lubricant)、Similasan™ 红眼减轻剂(pink eye relief), Similasan™ 变态反应眼减轻剂(allergy eye relief), Cosopt™, AzaSite™, Alphagan P™, Nevanac™, Azopt™,Besivance™, Trusopt™, Alrex™,和 Restasis™。

[0038] 在一方面，使用将要被递送的眼用药物以治疗青光眼。在一方面，青光眼药物选自曲伏前列素，眼用噻吗洛尔，拉坦前列素，比马前列素，多佐胺HCl马来酸噻吗洛尔，酒石酸溴莫尼定，布林唑胺，多佐胺HC1，和不含BAK的拉坦前列素。在又一方面，药物选自曲伏前列素，眼用噻吗洛尔，拉坦前列素，比马前列素，和不含BAK的拉坦前列素。在另一个方面，药物选自多佐胺HCl马来酸噻吗洛尔，酒石酸溴莫尼定，布林唑胺，和多佐胺HClo 在一方面，青光眼药物选自 Travatan™, Istalol™, Xalatan™, Lumigan™, Cosopt™,Alphagan P™, Azopt™,和 Trusopt™。在另一个方面，药物选自 Travatan™, Istolol™,Xalatan™,和 Lumigan™。在又一方面，药物选自 Cosopt™, Alphagan P™，Azopt™,和多佐胺HCl (Dorzolamide HCl) ™。

[0039] 在一方面，将活性成分在药物中的浓度测量为活性成分在溶液中的百分比。在一方面，活性成分的浓度范围是约0.0001%至约5%。在另一个方面，活性成分在药物中的浓度范围是约0.0005%至约1%。在其它方面，活性成分的浓度范围是约0.0005%至约0.0001%、约0.0001%至约0.001%、或约0.0005%至约0.001%。在其它方面，活性成分的浓度范围是约0.005%至约0.001%或约0.001%至约0.01%。在另一个方面，活性成分的浓度范围是约0.001%至约0.5%。在诸多其它方面，活性成分的浓度选自约0.0001%、约0.0005%,约0.001%、约 0.0025%、约 0.005%、约 0.01%、约 0.025%、约 0.05%、约 0.1%、约 0.2%、约 0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.75%、约1%、约1.5%、约2%、约2.5%、约3%，约4%，和约5%，该浓度测量为溶液的百分比。但是，因为通过本公开内容的方法提供更低给药量，可以使用更高浓度，这取决于期望的应用。例如，可以使用在药物中的约10%，约20%、约25%的活性成分，所述百分比测量为溶液的百分比。

[0040] 在一方面，所述药物包括选自以下的药物:约0.02%至约0.03%羧甲基纤维素钠，约0.4%至约0.6%羧甲基纤维素钠，约0.04%至约0.06%四氢唑啉HCl，约0.04%至约0.06%四氢唑啉HC1，约0.24%至约0.36%马来酸非尼拉敏，约0.02%至约0.03%富马酸酮替芬，约0.028%至约0.042%富马酸酮替芬，约0.02%至约0.03%羟甲唑啉HCl，约0.0096%至约0.0144%萘甲唑啉HCl，约0.024%至约0.036%萘甲唑啉HCl，约0.24%至0.36%马来酸非尼拉敏，约0.4%至约0.6%盐酸莫西沙星、约0.072%至约0.108%溴芬酸，约0.4%至约0.6%盐酸丙对卡因，约0.04%至约0.06% 二氟泼尼酯，约0.4%至约0.6%加替沙星，约0.0032%至约0.0048%曲伏前列素，约1.2%至约1.8%苯磺酸贝他斯汀，约0.24%至约0.36%加替沙星，约0.4%至约0.6%氯替泼诺依碳酸酯，约0.4%至约0.6%眼用噻吗洛尔，约0.16%至约0.24%盐酸奥洛他定、约2%至约3%盐酸去氧肾上腺素，约0.4%至约0.6%左氧氟沙星，约0.32%至约0.48%酮咯酸氨丁三醇，约0.004%至约0.006%拉坦前列素(Ietanoprost)，和约0.024%至约0.036%比马 前列素。

[0041] 在一方面，所述药物包括选自以下的药物:0.025%羧甲基纤维素钠，0.5%羧甲基纤维素钠，0.05%四氢唑啉HCl, 0.5%、四氢唑啉HCl, 0.3%马来酸非尼拉敏，0.025%富马酸酮替芬，0.035%富马酸酮替芬，0.025%羟甲唑啉HCl，0.012%萘甲唑啉HCl，0.03%萘甲唑啉HC1，0.3%马来酸非尼拉敏，0.5%盐酸莫西沙星、0.09%溴芬酸，0.5%盐酸丙对卡因，0.05%二氟泼尼酯，0.5%加替沙星，0.004%曲伏前列素，1.5%苯磺酸贝他斯汀，0.3%加替沙星，0.5%氯替泼诺依碳酸酯，0.5%眼用噻吗洛尔，0.2%盐酸奥洛他定、2.5%盐酸去氧肾上腺素，0.5%左氧氟沙星，0.4%酮咯酸氨丁三醇，0.005%拉坦前列素，和0.03%比马前列素。

[0042] 在另一个方面，所述将要被递送的药物包含选自以下的药物:约0.02%至约0.3%羧甲基纤维素钠,约0.04%至约0.06%四氢唑啉HCl，约0.4%至约0.6%羧甲基纤维素钠，约0.48%至约0.72%丙二醇，约0.24%至约0.36%羟丙甲纤维素，约0.2%至约0.3%硫酸锌，约0.8%至约1.2%阿奇霉素，约0.08%至约0.12%酒石酸溴莫尼定，约0.08%至约0.12%奈帕芬胺，约0.8%至约1.2%布林唑胺，约0.48%至约0.72%贝西沙星，约1.6%至约2.4%多佐胺HCl，约0.8%至约1.2%乙酸泼尼松，约0.16%至约0.24%氯替泼诺依碳酸酯，约0.32%至约0.48%妥布霉素/地塞米松，和约0.04%至约0.06%环胞素。

[0043] 在另一个方面，所述将要被递送的药物包含选自以下的药物:0.025%羧甲基纤维素钠，0.05%四氢唑啉HCl, 0.5%羧甲基纤维素钠，0.6%丙二醇，0.3%羟丙甲纤维素，0.25%硫酸锌，1%阿奇霉素，0.1%酒石酸溴莫尼定，0.1%奈帕芬胺，1%布林唑胺，0.6%贝西沙星，2%多佐胺HCl，1%乙酸泼尼松，0.2%氯替泼诺依碳酸酯，0.4%妥布霉素/地塞米松，和0.05%环胞素。

[0044] 在一方面，所述将要施用的药物不是水溶性的。在另一个方面，所述将要施用的药物具有不良的水溶性。在一个优选的方面中，药物具有水溶性，高度水溶性，或非常高的水溶性。在一方面，不良的水溶性是小于10ug/mL。在其它方面，水溶性是10至60ug/mL，高度水溶性是大于60至120ug/mL，并且非常高的水溶性是大于120ug/mL。

[0045] 在另一个方面，所述将要施用的药物配制在乳液或悬浮液中。在一方面，所述将要被递送的药物包含二氟泼尼酯或氯替泼诺依碳酸酯。在一方面，药物是Durezol™或Lotemax™。

[0046] 如本领域的技术人员通常理解的，活性药剂的列举包括其药学可接受的盐，酯，和酸。

[0047] 在一方面，将要被递送的药物包含适用于眼的可接受的防腐剂或其它添加剂。在一方面，药物包含20%或更少的防腐剂或其它添加剂，或15%或更少，12%或更少，10%或更少,8%或更少，6%或更少，5%或更少，4%或更少，3%或更少，2%或更少，1%或更少，0.5%或更少，0.4%或更少，0.3%或更少，0.2%或更少，0.1%或更少的防腐剂或其它添加剂。

[0048] 在另一个方面，所述将要被递送的药物包含聚合物成分。在一方面，所述药物包含的添加剂选自甘油，蓖麻油，卡波姆，聚乙二醇，和聚山梨酯80。在一方面，聚合物的浓度测量为总溶液的重量百分比。在诸多方面，所述药物包含10%或更少的聚合物、5%或更少的聚合物、4%或更少的聚合物、3%或更少的聚合物、2%或更少的聚合物、1.5%或更少的聚合物、1%或更少的聚合物、0.5%或更少的聚合物、0.4%或更少的聚合物、0.3%或更少的聚合物、0.2%或更少的聚合物、0.1%或更少的聚合物、0.05%或更少的聚合物或没有可测量的聚合物。在诸多方面，所述药物包含10%或更少甘油，5%或更少甘油，4%或更少甘油，3%或更少甘油，2%或更少甘油，1.5%或更少甘油，1%或更少甘油，0.5%或更少甘油，0.4%或更少甘油，0.3%或更少甘油，0.2%或更少甘油，0.1%或更少甘油，0.05%或更少甘油，或不含甘油。

[0049] 在诸多方面，药物可以具有不同张度。张度可以使用液体比重计测量。在诸多方面，张度的范围可以是0%、或纯的水溶液，至2.5%。在其它方面，张度的范围可以是0.1%至1%、从0.5%至1%、从0.7%至1%、从0.8%至1%。在其它方面，药物的张度可以是0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、或 1.5%。在一方面，药物是与递送的位置等渗的。例如，在诸多方面，药物可以是与人眼泪，血，或眼组织等渗的。应考虑的是，可以施用不含活性成分的溶液，例如，润湿剂。

[0050] 在一方面,受:试者轻于150千克，100千克,轻于50千克，轻于25千克,或轻于10千克。在这方面或其它方面，受试者可以年轻于12或13岁。在这方面或其它方面，受试者可以被分类为人，雄性或雌性。在这方面或其它方面，受试者可以是农业动物。在这方面或其它方面，受试者可以非人。

[0051] 所述将要施用的药物的粘度可以变化。可以通过使用粘度计测量药物制剂的粘度。在诸多方面，药物的粘度在25° C范围是约0.3至约300cP，从约0.3至约200cP，从约0.3至约IOOcP,从约0.3至约50cP，从约0.3至约40cP，从约0.3至约30cP，从约0.3至约20cP,从约0.3至约10cP，从约0.3至约5cP，从约0.3至约2cP，从约0.3至约1.5cP，从约0.3至约lcP，从约0.3至约0.9cP，从约0.3至约0.8cP，从约0.3至约0.7cP从约0.3至约
0.6cP，从约0.3至约0.5cP，或约0.3至约0.4cP。在诸多其它方面，将要施用的药物的粘度是约0.4至约1.4cP,约0.5至约1.3cP,约0.6至约1.2cP,约0.7至约1.1cP,或约0.8至约1.0cP在室温25° C。在诸多其它方面，药物的粘度在25° C是约0.3cP，约0.4cP，约 0.5cP,约 0.6cP,约 0.1c?,约 0.8cP,约 0.9cP,约 lcP，约 1.1cP,约 1.2cP,约 1.3cP,约
1.4cP，或约 1.5cP。

[0052] 在某些方面，活性药剂在酸或碱性pH可以显示增加的稳定性和/或溶解度，并且可以以这类形式进行中枢施用。在其它方面，生理学适宜的PH(例如，范围是约pH6.8-8.2，取决于眼的部分)可以优选用于眼的施用。但是，逐渐增加至生理学PH可以导致很多活性药剂的溶解度和/或稳定性问题。因此，在某些情况可以优选的是，发展水性配制剂，其中在生理学适宜的pH采用溶解度-促进剂或稳定赋形剂配制活性药剂。如果逐渐增加是所需的，可以使用在所述药物领域已知的任何适宜的缓冲剂(例如，磷酸盐，乙酸盐，甘氨酸，柠檬酸盐，咪唑，TRIS，MES，MOPS)。

[0053] 其它可以期望的是，保持生理学等渗性。例如，在某些方面，可以是所需的是，重量克分子渗透压浓度范围是约100至约1000mmol/kg,更具体地从约280至约320mmol/kg。可以使用在药物领域已知的任何适宜的调节张度的方式，例如，采用NaCl调节。

[0054] 依照本发明的某些方面，将药物组合物设计为在眼的应用中和在用于施用至眼的条件下最大化溶解度和稳定性。

[0055] 1.溶解度增强剂

[0056] 同样地，依照本发明的某些方面，在生理学pH和张度、在水溶液中制剂活性药剂。但是，为了给组合物提供充分的溶解度，使用溶解度增强剂可以是任选地需要的。

[0057] 不意欲通过原理受限制，在某些方面，溶解度增强剂可以利用它们的两亲的特性以增加活性药剂在水中的溶解度。如本领域的技术人员通常理解的，可以结合本发明采用多种的溶解度增强剂，所述溶解度增强剂具有非极性的和亲水部分。但是，具有更强疏水特征的两亲的试剂具有与细胞膜相互作用的潜力，并且产生毒性效果。因此，同样地，不意欲通过原理受限制， 在本发明的上下文之内在某些方面，可以优选的是具有最小疏水特征的溶解度增强剂，因为，这类试剂是耐受良好的。

[0058] 如果溶解度增强剂在细胞的环境中容易降解，除了最小化采用的增溶剂的疏水特征，可以减少施用期间的毒性。细胞降解化合物的能力预防它们在长期施用期间的蓄积。为此，溶解度增强剂可以任选地包括化学-不稳定的酯和醚连接基团，所述基团引起低毒性，和由此预防在长期施用期间的显著细胞累积。

[0059] 在这方面，依照本发明的某些方面，溶解度-促进剂包括可以选自以下的那些溶解度-促进剂:环糊精，例如，¢-羟基丙基-环糊精，磺丁基-醚环糊精等。

[0060] 在其它方面，溶解度-促进剂可以选自蔗糖酯类。这种试剂是由通过高度不稳定的酯键连接的两种良性成分(蔗糖和脂肪酸)形成的。尽管从毒性观点看容易于降解的连接基团是有益的，但是溶解度增强剂必需是充足稳定以保持在所需的使用条件期间其溶解活性药剂的能力。

[0061] 通常，通过将所需的量(其可以是治疗-有效量)的所需的活性药剂配制在适宜的溶解度增强剂中，可以制备本发明某些组合物。溶解度增强剂包括，但是不限于，例如，环糊精，辛基葡糖苷，普流尼克(Pluronic)F-68 (泊洛沙姆),吐温20,鹿糖酯类,甘油，乙二醇，醇类，丙二醇，羧甲基纤维素，solutol，其混合物，等。其它溶解度-促进剂包括，但是不限于，聚乙二醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，精氨酸，脯氨酸，甜菜碱，聚氨基酸，肽，核苷酸类，山梨醇，十二烷基硫酸钠(SDS)，糖酯类，其它表面活性剂，其它去污剂和普流尼克类(Pluixmics)，和其混合物。或者，可以采用稳定多相系统以安全地溶解用于鞘内递送的治疗剂(例如，脂质体，微/纳米乳液，纳米微粒，树状聚合物，微/纳米球)。

[0062] 可以使用任何适宜的量的溶解度增强剂，所述量足以溶解目标活性药剂至所需的浓度。在某些方面，可以使用的活性药剂与溶解度-促进剂的摩尔比率范围是约0.5:1至约1:10，具体地是，约1:1至约1:5，更具体地是1:1至约1:2，使用所述摩尔比率以实现将活性药剂充分溶解至所需的浓度。

[0063] 2.稳定赋形剂

[0064] 除了溶解度，活性药剂在组合物之内必需是充足稳定的以抵抗水解和氧化降解，从而在施用期间保持生物学活性。活性药剂通常具有在常规施用期间观察到的治疗效果；组合物中所述药物在中枢施用之前的稳定性也是重要的。为此，在某些方面，本发明的组合物还可以包括在眼中使用的可接受的稳定赋形剂和缓冲剂。

[0065] 考虑到氧化表示常见降解途径，在某些方面，本发明的组合物可以被脱氧化(例如，通过采用氮气体饱和)以最小化反应性的氧物质的形成，所述氧物质将在保存期间降解活性药剂。另一个方法将保证，配制剂储存在容器中，该容器不允许光通过，由此最小化光-导致的降解。此外，依照本发明的某些方面，可以任选地使用稳定赋形剂，例如，以预防或延缓由氧化和/或水解活性药剂导致的降解。例如，可以使用维生素E，蛋氨酸，螯合剂和甘露醇以减少氧化降解。因为很多降解反应的速率是PH依赖性的，这类配制剂可以包括本领域已知的任何适宜的缓冲试剂(例如，磷酸盐，乙酸盐，甘氨酸，柠檬酸盐，咪唑，TRIS，MES，MOPS)。

[0066] 适用于本文描述的组合物环境中的稳定赋形剂包括任何药学可接受的成分，其发挥的功能是增强本发明的组合物中的活性药剂的物理稳定性，和/或化学稳定性。本文描述的所述药物组合物可以包括一种或多种稳定赋形剂，并且各赋形剂可以具有一种或多种稳定功能。

[0067] 在一个方面，稳定赋形剂可以发挥的功能是稳定活性药剂使其避免化学降解，例如，氧化，脱酰胺作用，脱氨基作用，或水解。在这方面，稳定赋形剂可以任选地选自抗氧化齐U，例如抗坏血酸(维生素C)，维生素E，生育酚缀合物，琥珀酸生育酚，聚乙二醇化的琥珀酸生育酹，琥拍酸生育酹的Tris盐,Trolox,甘露醇,鹿糖,植酸,三巯丙醇(trimercaprol)或谷胱甘肽。

[0068] 术语〃有效量〃意指使用的活性药剂的量，该量用于治疗，改善，预防，或消除指定的眼的病况(例如，疾病或障碍)，或该量显示可测量的治疗或预防作用。所述作用可以通过以下测定，例如，化学标记物，抗原水平，或发生可测量的事件、例如病态或死亡率的时间。用于受试者的精确有效量将取决于受试者的体重，尺寸，和健康状况；病况的性质和程度；和选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。通过常规实验可以确定用于指定情况的有效量，所述是常规实验在临床医师的技能和判断之内。可以以有效量提供任何的药剂。

[0069] 对于任何活性药剂，在细胞培养测试中，或例如，在动物模型，例如大鼠或小鼠模型中，可以初始估计有效量。也可以使用动物模型以确定施用的适当的浓度范围和途径。然后可以使用这种信息以确定用于在人类中施用的适用的剂量和途径。

[0070] 为了辅助理解本发明，引入下列实施例。

[0071] 本文描述的试验当然不应解释为特别地限制本发明，并且这类本发明的变体(现在已知的或之后发展的)将是在本领域的技术人员的考虑范围之内，所述变体是被认为落在如本文所描述的和下文要求保护的本发明范围内。

[0072] 美国申请代理人备忘录第24591.003-US03号(该申请与本文同时提交，名称为"Drop-Generating Device")和美国申请代理人备忘录第24591.003-US02号(该申请与本文同时提交，名称为〃Method and System for Performing Remote Treatment andMonitoring")也 各自将它们的全部通过引用并入本文。实施例

[0073] 表A描述多种药物的平均微滴尺寸和最大数量的剂量的定量，所述药物来自单独的滴眼管容器。以3次试验重复各试验以计算更精确的平均微滴尺寸。通过确定单独的瓶的体积，并且将它除以平均微滴尺寸，从而计算剂量的最大数量/滴眼管。

[0074] 栏A包含药物的零售名称。在栏B中，列举的药物活性成分的浓度的形式是公众可获得的百分比。栏C包含用于药物的防腐剂的名称，而栏D显示防腐剂在溶液中的百分比。栏E是药物的制造者，栏F是所述药物的作为非处方药(OTC)或通过处方(Rx)的分类。栏G，H和I表示来自单独的试验的值。使用G，H和I的值计算在栏J中的平均值。每个瓶具有含有一组量的药物的独特体积，其是描述在栏K中。在栏K中的值除以在栏J中的平均值，以确定可能的剂量数量，如在栏L中所描述。

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