[0001] 本发明涉及一种用于制备雷沙吉兰(1)以及其药用盐的改进方法。尤其是，本发明涉及一种用于制备基本上不含杂质的雷沙吉兰(1)及其盐的方法。

[0002] 由结构式(1)表示且化学名称为1-(R)-(2-丙炔基氨基)茚满的雷沙吉兰是一种选择性并有效的不可逆单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂。目前，市场上将雷沙吉兰作为甲磺酸盐，用于治疗帕金森病(PD)，其可作为单一疗法以及左旋多巴的辅助疗法。雷沙吉兰(1)还可用于治疗痴呆、阿茨海默氏病、抑郁、多动综合症(hyperactive syndrome)、中风、脑局部缺血、神经外伤、精神分裂症和多发性硬化。

[0003]

[0004] 雷沙吉兰(1)最初描述于US 5457133中，其中，其制备方法是一个单步骤方法，包括使(R)-1-氨基茚满与炔丙基氯进行反应。该反应在60℃的温度下在含碳酸钾的乙腈中进行16小时。通过该方法获得的粗雷沙吉兰(1)非常不纯并且必须通过柱层析来纯化。来自(R)-1-氨基茚满的雷沙吉兰(1)的总产率小于44％并且该方法具有其它缺点，诸如较长的反应时间并且需要通过柱层析来分离产物。尤其是，通过层析进行的雷沙吉兰(1)的分离使得该方法更加不适合于商业生产的扩大。此外，报道的方法具有这样的缺点：与较低廉的成分炔丙基氯相比，需要过量使用较昂贵的成分(R)-1-氨基茚满。

[0005] 在专利申请WO 95/11016中披露的用于制备雷沙吉兰(1)的另一方法非常类似于在US 5457133中披露的方法，不同之处在于，代替炔丙基氯，使用炔丙基苯磺酸酯。WO95/11016中披露的实例之一描述了一种方法，该方法涉及在15％含水NaOH的存在下在甲苯中使外消旋1-氨基茚满与炔丙基苯磺酸酯反应，从而形成外消旋雷沙吉兰，然后通过结晶技术对其进行拆分以形成雷沙吉兰(1)，从而分离所需的异构体。然而，报道的方法产率较低，并且获得不纯的产品。

[0006] 在专利申请WO 02/068376中披露的另一种用于制备雷沙吉兰(1)的方法，涉及由茚满酮或1-氯茚满和苄胺来制备N-苄基-1-氨基茚满。利用L-酒石酸拆分N-苄基-1-氨基茚满以及催化氢解作用来去除苄基基团，从而获得(R)-1-氨基茚满，将其进一步转化成雷沙吉兰(1)。这种方法具有这样的缺点，即，具有包括保护和去保护的多个步骤，并且据报道制备(R)-1-氨基茚满的总产率非常低，为19％。

[0007] 类似的多步骤程序已报道在Organic Letters，vol.8，no.22，pages5013-5016，2006、US 5994408和US 2006/0199974中，但是报道的方法具有这样的缺点：使用昂贵的试剂；是多步骤、较长的工艺；产率低；和/或产生需要大量纯化(substantial purification)的不纯产物。

[0008] 由于商业生产雷沙吉兰(1)和甲磺酸雷沙吉兰(rasagiline mesylate)具有极大的重要性，并且鉴于上述与现有技术相关的缺点，对于用于制备雷沙吉兰(1)和甲磺酸雷沙吉兰的可替换和改进的方法具有实际的需要，所述方法并不涉及多步骤，并进一步消除了对于繁重纯化技术的需要。可替换的方法必须是经济且高产的，并能够以高的化学和光学纯度提供雷沙吉兰(1)和甲磺酸雷沙吉兰。

[0053] 本发明提供了一种用于制备雷沙吉兰(1)及其药用盐，如甲磺酸雷沙吉兰的简单、方便且低廉的方法。由本发明的方法获得的产品出人意料地非常纯，且无需繁重的纯化技术。尤其是，本发明提供了基本上不含杂质二炔丙基茚满胺的雷沙吉兰(1)及其药用盐，如甲磺酸雷沙吉兰。二炔丙基茚满胺以少于0.8％、优选少于0.5％、更优选少于0.3％、并且最优选少于0.1％存在。

[0054] 本发明的优势是：使用低廉、无危险的合成试剂(synthetic agents)，简单且方便的工艺条件，以及非常快的合成工艺，其对具有非常高的化学和光学纯度的所得产物的杂质分布具有严格控制。

[0055] 本发明的优选方法是雷沙吉兰(1)的制备法，包括以下步骤：使(R)-1-氨基茚满与有机碱在有机溶剂中反应，然后将炔丙基甲苯磺酸酯(也称作炔丙基对甲苯磺酸酯)加入到混合物中并在15-20℃下搅拌。出人意料地，选择有机碱作为试剂使雷沙吉兰(1)以非常高的产率和纯度从反应混合物中分离。此外，炔丙基磺酸酯和有机碱的选择看来在控制杂质的形成和提高反应速率方面具有出人意料的协同效应。

[0056] 优选地，将(R)-1-氨基茚满溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂优先选自包括二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、乙腈以及它们的混合物的组。更优选地，有机溶剂是二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮或它们的混合物。最优选地，有机溶剂是四氢呋喃。

[0057] 优选地，有机碱选自包括三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，4-二氮杂双环-[2.2.2]辛烷(Dabco)的组。更优选地，有机碱是三甲胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、DMAP、N-甲基吗啉、DBN、DBU或Dabco。优选的实施方式提供了这样的方法，其中有机碱选自包括DBN、DBU和Dabco的组。在最优选的实施方式中，有机碱是DBU。

[0058] 优选地，将(R)-1-氨基茚满和有机碱溶解在0-10℃，最优选约0-5℃的有机溶剂中，并且优选搅拌约30分钟。

[0059] 优选地，在约0-10℃之间的温度下，将炔丙基甲苯磺酸酯缓慢地加入到(R)-1-氨基茚满和有机碱的混合物中，最优选是在0-5℃范围的温度下。优选地，然后将反应混合物在10-40℃之间，优选10-30℃之间，最优选约15-20℃之间，优选保持约4小时。

[0060] 本发明的方法的优选实施方式描述在方案1中。

[0061]

[0062] 方案1

[0063] 方案1中示出的试剂和溶剂仅是本发明的示例并且该反应并不受这些试剂和溶剂的限制。如上面所概述的，可以使用任何合适的替代物。

[0064] 优选地，产物(1)以70％或以上、优选80％或以上、优选90％或以上、优选95％或以上的产率获得。

[0065] 可以通过以下良好建立和报道的盐形成途径来实现雷沙吉兰(1)至甲磺酸雷沙吉兰的转化。

[0066] 优选地，获得基本上不含化学杂质的雷沙吉兰(1)和甲磺酸雷沙吉兰。

[0067] 优选地，获得商品级的雷沙吉兰(1)和甲磺酸雷沙吉兰，优选批量为1kg或以上、10kg或以上、100kg或以上、500kg或以上、或1000kg或以上。

[0068] 本发明的方法可容易地调整用于制备胺类，所述胺类是外消旋雷沙吉兰或雷沙吉兰(1)的类似物，如司立吉林、帕吉林和氯吉林。

[0069] 根据本发明第六方面的药物组合物可以是溶液或悬浮液形式，但优选为固体口服剂型。根据本发明的优选剂型包括片剂、胶囊等，可选地，如果需要，这些剂型可进行包衣(coated)。可以通过常规技术来制备片剂，包括直接压制、湿法造粒以及干法造粒。胶囊通常由明胶物质形成并且可以包括根据本发明常规制备的赋形剂颗粒。

[0070] 根据本发明的药物组合物典型地包括一种或多种选自包括填充剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂的组中的常规药用赋形剂，并且可选地进一步包括至少一种选自着色剂、吸附剂、表面活性剂、成膜剂和增塑剂中的赋形剂。

[0071] 如上所述，本发明的药物组合物典型地包括一种或多种填充剂，如微晶纤维素、乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇以及其它多元醇、糊精、葡聚糖或麦芽糖糊精；一种或多种粘结剂，如乳糖、淀粉、改性淀粉、玉米淀粉、糊精、葡聚糖、麦芽糖糊精、微晶纤维素、糖、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮；一种或多种崩解剂，如交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、交联羧甲基淀粉、淀粉、微晶纤维素或波拉克林钾(polyacrylin potassium)；一种或多种不同的助流剂或润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸钙、硬脂酰延胡索酸钠、滑石、三硅酸镁、硬脂酸、棕榈酸、棕榈蜡或二氧化硅。

[0072] 如果需要，本发明的药物组合物还可以包括表面活性剂和其他常规赋形剂。

[0073] 如果固体药物制剂是包衣片剂形式，则该包衣可由至少一种成膜剂制得，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基丙烯酸酯聚合物，其可选地包含至少一种增塑剂，如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、以及其他常规用于膜包衣的药物辅助性物质，如色素、填充剂(填料，fillers)等。

[0074] 下面给出本发明优选实施例的实验细节。

[0075] 实施例

[0076] 雷沙吉兰(1)

[0077] 将(R)-1-氨基茚满(1当量)溶解在干燥的THF(3体积)中并冷却至0-5℃。缓慢加入DBU(1.5当量)并搅拌所得的混合物30分钟，然后逐滴加入炔丙基甲苯磺酸酯(1.25当量)。在15-20℃下搅拌反应混合物4小时。在反应完成后，在真空下除去THF并加入水(3体积)。用DCM(3x3体积)提取产物，接着用10％含水NaOH(2x3体积)和水(2x3体积)洗涤。在真空下在40℃下除去DCM以获得作为淡黄色油的产物。

[0078] 摩尔产率＝80-82％

[0079] 化学纯度＝64.33％(通过HPLC测量)

[0080] 甲磺酸雷沙吉兰

[0081] 将雷沙吉兰(1)(1当量)溶解在IPA(3体积)中并冷却至0-5℃，然后加入在IPA(2体积)中的甲磺酸(1当量)的溶液。搅拌混合物30分钟，过滤并用IPA(2体积)洗涤所得的固体，然后用TBME(2体积)洗涤。在10mbar的真空下在40℃下干燥固体以获得