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取代的吲哚无效专利发明

技术领域

[0002] 本发明涉及取代的吲哚、其药学可接受的盐和前药、其化学合成和此类化合物用于治疗和/或处理哮喘、鼻旁窦疾病(paranasal sinus disease)、变应性真菌性鼻窦炎、偏
头痛、慢性荨麻疹、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病、变应性结膜炎、肥大细胞增生症、细支气
管炎、特发性肺纤维化、间质性膀胱炎、过敏性肠综合征、类风湿性关节炎、常年性变应性鼻
炎、囊性纤维化、复发性外阴阴道念珠菌病、银屑病、包膜挛缩(capsular contracture)和
/或治疗、预防炎症相关的病症和/或通过半胱氨酰白三烯受体调节而改善的病症的医学
应用。

具体实施方式

[0072] 为促进对本文所述的公开内容的理解，以下定义了许多术语。总体而言，本文使用的命名法和本文描述的有机化学、药物化学和药理学中的实验程序是本领域中熟知的和通
常使用的那些。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语一般具有与本公开所
属领域的通常理解相同的含义。在本文中使用的术语具有多个定义的情况下，除非另有说
明，否则以本章节的那些为准。

[0073] 除非另有具体陈述，否则本文中使用的单数形式“一”、“一个”和“该”可以指复数个事物。

[0074] 术语“对象”指动物，包括但不限于灵长类(如人、猴、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(如，大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、白鼬等)、兔形目动物、猪科动物(如，猪、小型猪)、马科动
物、犬科动物、猫科动物等。术语“对象”和“患者”在指例如哺乳动物对象诸如人类患者时
可互换使用。

[0075] 术语“治疗(treat、treating和treatment)”意在包括改善或消除病症；或改善或消除与所述病症相关的一种或多种症状；和/或改善或根除病症自身的起因。

[0076] 术语“预防(prevent、preventing和prevention)”指延迟或阻止病症的发作；延迟或阻止其伴随的症状；防止对象获得病症；和/或降低对象获得病症的风险的方法。

[0077] 术语“治疗有效量”指当给药时，足以预防所治疗的病症的一种或多种症状的发展或在一定程度上改善所治疗的病症的一种或多种症状的化合物的量。术语“治疗有效量”还
指研究者、兽医、医生或临床医生寻求的足以引起细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医
学响应的化合物的量。

[0078] 术语“药学可接受的载体”、“药学可接受的赋形剂”、“生理学可接受的载体”或“生理学可接受的赋形剂”指药学可接受的物质、组合物或运载体(vehicle)，如液体或固体填
充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封物质。每个组分必须在与药物制剂的其他成分相容的意
义上是“药学可接受的”。其还必须适合用于与人和动物的组织或器官接触而没有过度的
毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。参见
Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；LippincottWilliams &
Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients，第5版，Rowe
等人编，The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association：
2005；以及 Handbook of PharmaceuticalAdditives，第 3 版，Ash 和 Ash 编，Gower
Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，Gibson
编，CRC Press LLC：Boca Raton，FL，2004)。

[0079] 术语“氘富集”指在分子中的给定的位置上氘掺入代替氢的百分比。例如，在给定位置上1％的氘富集指在给定样品中，1％的分子在所指的位置上含有氘。因为天然存在
的氘分布为约0.0156％，所以使用非富集起始物质合成的化合物的任何位置的氘富集为约
0.0156％。可使用常规的分析方法诸如质谱分析法和核磁共振波谱法确定氘富集。

[0080] 当术语“是氘”用于描述分子中的给定位置诸如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33或在分子结构图中符号“D”用于表示给定的位置时，指所指位置以高于天然存在的氘分布富集氘。

[0081] 在一个实施方案中，在所指位置氘富集为不低于约1％、在另一个实施方案中不低于约5％、在另一个实施方案中不低于约10％、在另一个实施方案中不低于约20％、在另一
个实施方案中不低于约50％、在另一个实施方案中不低于约70％、在另一个实施方案中不
低于约80％、在另一个实施方案中不低于约90％或在另一个实施方案中不低于约98％的
氘。

[0082] 术语“同位素富集”指在分子中的给定的位置上元素的较稀有的同位素掺入代替所述元素的较常见的同位素的百分比。

[0083] 术语“非同位素富集的”指其中各种同位素的百分比与天然存在的百分比基本相同的分子。

[0084] 术语“基本上纯的”和“基本上同质的”指足够同质而显示没有如通过标准分析方法所确定的易检测的杂质，所述标准分析方法包括但不限于薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高
效液相色谱(HPLC)、核磁共振(NMR)和质谱分析法(MS)；或足够纯，以致进一步纯化不能可
检测地改变所述物质的物理和化学性质或生物学和药理学性质如酶促活性和生物活性。在
某些实施方案中，“基本上纯的”或“基本上同质的”指其中至少约50％、至少约70％、至少
约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％的分子是单
一化合物(包括其外消旋混合物或单一立体异构体)的分子的集合，如标准分析方法所确
定的。

[0085] 术语“约”或“大约”指特定值的可接受误差，其部分取决于所述值是如何测量或确定的。在某些实施方案中，“约”可以指1或更多的标准偏差。

[0086] 术语“活性成分”和“活性物质”指单独给药或与一种或多种药学可接受的赋形剂和/或载体组合给药至对象以治疗、预防或改善病症的一种或多种症状的化合物。

[0087] 术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”指给药至对象以治疗、预防或改善病症的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。

[0088] 如本文所用的术语“病症”意欲通常与术语“疾病”、“综合征”和“疾患”(如在医学疾患中)同义并可互换使用，因为它们全都反映身体或其部位之一的异常状况，所述异
常状况损害正常功能并典型地通过区别的迹象和症状来显现。

[0089] 术语“控制释放的赋形剂”指其主要功能是与常规速释剂型相比改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。

[0090] 术语“非控制释放的赋形剂”指其主要功能不包括与常规速释剂型相比改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。

[0091] 术语“半胱氨酰白三烯受体”指响应半胱氨酰白三烯(CysLT)的存在的一类G蛋白偶联受体的成员。存在半胱氨酰白三烯的至少两种人类受体亚型，即CysLT1和CysLT2。
除非另外指明，否则半胱氨酰白三烯受体指半胱氨酰白三烯受体的所有可能的亚型。

[0092] 术语“半胱氨酰白三烯受体介导的病症”指特征在于异常的半胱氨酰白三烯受体活性或正常的半胱氨酰白三烯受体活性的病症，当所述活性被改变时，导致其他异常的生
理过程的改善。半胱氨酰白三烯受体介导的病症可以完全或部分通过调节半胱氨酰白三烯
受体而介导。特别地，半胱氨酰白三烯受体介导的病症是其中调节半胱氨酰白三烯受体活
性对潜在的病症造成一定作用的病症，如，给药半胱氨酰白三烯受体调节剂造成至少一些
被治疗的患者中的一定的改善。

[0093] 本文使用的术语“半胱氨酰白三烯受体调节剂”意欲与“半胱氨酰白三烯受体的调节”或“调节半胱氨酰白三烯受体”可互换使用并通常与之同义，指本文公开的化合物改变
半胱氨酰白三烯受体的功能的能力。“半胱氨酰白三烯受体调节剂”可激活半胱氨酰白三
烯受体的活性，可取决于暴露于半胱氨酰白三烯受体的所述化合物的浓度而激活或抑制半
胱氨酰白三烯受体的活性，或可抑制半胱氨酰白三烯受体的活性。此类激活或抑制可以是
在特定事件诸如信号转导途径的激活发生时偶然发生的，和/或可仅显现于特定细胞类型
中。术语“半胱氨酰白三烯受体调节剂”还指通过增加或降低半胱氨酰白三烯受体和天然
结合配偶体之间的复合体形成的概率来改变半胱氨酰白三烯受体的功能。“半胱氨酰白三
烯受体调节剂”可增加半胱氨酰白三烯受体和所述天然结合配偶体之间此类复合体形成的
概率，可取决于暴露于半胱氨酰白三烯受体的所述化合物的浓度而增加或降低半胱氨酰白
三烯受体和天然结合配偶体之间的复合体形成的概率，和/或可降低半胱氨酰白三烯受体
和所述天然结合配偶体之间的复合体形成的概率。在一些实施方案中，半胱氨酰白三烯受
体的调节可使用如美国专利第5,707,798号(其公开内容通过引用整体并入本文)中描述
的受体选择和扩增技术(R-SAT)来评估。

[0094] 氘的动力学同位素效应

[0095] 在尝试将诸如治疗剂的外来物质从动物体的循环系统中清除时，动物体表达多种酶(如细胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶)以与这些外来
物质反应并将这些外来物质转化成更大极性的中间体或代谢物用于肾排泄。药物化合物的
一些最常见的代谢反应包括碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。产
生的代谢物在生理条件下可以是稳定的或不稳定的，并且可以具有相对于母体化合物基本
上不同的药物代谢动力学、药效学以及急性和长期毒性特征。对于大多数药物而言，此类氧
化一般是迅速的并且最终导致给药多个或高的日剂量。

[0096] 活化能和反应速率之间的关系可以通过阿伦尼乌斯(Arrhenius)方程计算，其中E活化是活化能，T是温度，R是摩尔气体常数，k是反应的速率常数，
并且A(频率因子)是特定于每个反应的常数，其取决于分子将按照正确方向碰撞的概率。
阿伦尼乌斯方程表明，具有足以克服能垒的能量的分子(即，具有至少等于活化能的能量
的那些)的分数(fraction)以指数方式取决于活化能与热能(RT)(分子在某一温度下具
有的热能的平均量)的比值。

[0097] 反应中的过渡态是反应途径中短暂存在的状态(大约10-14秒)，其间原始键已经伸展到它们的极限。根据定义，反应的活化能E活化是达到该反应的过渡态所需的能量。包
含多个步骤的反应将必然具有许多过渡态，并且在这些情况下，反应的活化能等于反应物
和最不稳定的过渡态之间的能量差异。一旦达到过渡态，所述分子可以复原，从而重新形成
原始反应物，或新键形成，产生产物。这种两分性(dichotomy)是可能的，因为正向和反向
两种途径均导致能量的释放。催化剂通过降低达到过渡态的活化能而促进反应过程。酶是
减少达到特定过渡态所需能量的生物催化剂的实例。

[0098] 碳氢键天然地是共价化学键。当相似电负性的两个原子共享它们的一些价电子时形成此键，从而产生将所述原子维持在一起的力。这种力或键的强度可以被量化并且以能
量单位表达，并且因此，不同原子间的共价键可以根据为破坏所述键或分离所述两个原子
而必须施加至所述键的能量的多少来分类。

[0099] 键强度与键的基态振动能的绝对值成正比。此振动能也被称为零点振动能，其取决于形成键的原子的质量。零点振动能的绝对值随着形成键的原子中的一个或两个的质量
的增加而增加。因为氘(D)具有两倍于氢(H)的质量，所以C-D键强于相应的C-H键。含
有C-D键的化合物在H2O中通常是长期(indefmitely)稳定的，并且已经被广泛用于同位
素研究。如果C-H键在化学反应的限速步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)断裂，那么
用氘替代氢将引起反应速率的下降，所述过程将延缓。这一现象被称为氘动力学同位素效
应(DKIE)并且其范围可以为约1(无同位素效应)到非常大的数字，例如50或更多，其表
示当氘替代氢的时候，所述反应可以变缓五十倍或更多倍。高DKIE值可能部分是因为被称
为隧道效应(tunneling)的现象，其是测不准原理(uncertainty principle)的结果。隧
道效应被归因于氢原子的小尺寸，并且其发生是因为包含质子的过渡态有时可以在没有所
需活化能时形成。氘更大并且在统计上具有低得多的经历这一现象的概率。用氚替代氢产
生甚至比氘更强的键并且产生数字上更大的同位素效应。

[0100] 1932年由Urey发现，氘(D)是氢的稳定的和非放射性的同位素。它是以纯形式从其元素中分离出来的第一个同位素并且具有两倍于氢的质量，并构成地球上的氢的总质量
的约0.02％(在这一使用中指所有氢同位素)。当两个氘原子与一个氧结合时，形成氧化氘
(D2O或“重水”)。D2O的外观和味道与H2O相似，但是具有不同的物理性质。其在101.41℃
沸腾，并且在3.79℃冻结。其热容量、熔化热、汽化热和熵均高于H2O。它还比H2O更加粘稠
并且作为溶剂不如H2O有效。

[0101] 当将纯D2O给与啮齿动物时，其被容易地吸收并且达到平衡水平，此平衡水平通常是消耗物浓度的约百分之八十。诱导毒性所需的氘的量非常高。当身体水分的0％至多达
15％已经被D2O替代时，动物是健康的但是不能和对照(未处理)组同样快地增加体重。当
身体水分的约15％至约20％已经被D2O替代时，动物变得易激动。当身体水分的约20％至
约25％已经被D2O替代时，动物如此易激动以致当被刺激时它们变得频繁地痉挛。出现皮
肤损伤、爪和鼻口部溃疡以及尾坏死。动物还变得非常有侵略性；雄性动物变得几乎不可控
制。当身体水分的约30％已经被D2O替代时，动物拒绝进食并且变得昏迷。它们的体重急
剧下降，并且它们的代谢速率降至远低于正常，且在D2O替代达约30至约35％时出现死亡。
所述效应是可逆的，除非由于D2O已经失去超过百分之三十的之前体重。研究还表明使用
D2O可以延缓癌细胞的生长并且增强某些抗肿瘤剂的细胞毒性。

[0102] 氚(T)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药品。混合氘和磷提供连续的光源，其是一种通常用于手表、指南针、步枪瞄准器和出口标志的技
术。氚由Rutherford、Ohphant和Harteck于1934年发现，并且是当宇宙射线与H2分子反
应时在上层大气中天然地产生的。氚是在原子核中具有2个中子并且具有接近3的原子量
的氢原子。其以非常低的浓度天然地存在于环境中，最常见地以T2O(无色和无味的液体)
存在。氚缓慢地衰变(半衰期＝12.3年)并且发射不能穿透人皮肤的外层的低能β粒
子。体内照射是与这一同位素相关的主要危险，但是必须大量摄取它才会出现显著的健康
风险。与氘相比，在达到危险水平之前，必然消耗更少量的氚。

[0103] 氘化药品以改善药物代谢动力学(PK)、药效学(PD)和毒性特征之前已经在一些类别的药物中获得证实。例如，推测DKIE通过限制诸如三氟乙酰氯的活性物类(reactive
species)的产生而被用于减少氟烷的肝毒性。然而，这一方法可能不适用于所有的药物类
别。例如，氘掺入可以导致代谢转换(metabolic switching)，其可能甚至产生具有更快的
从活化的I相酶(Phase Ienzyme，例如细胞色素P450 3A4)的脱离速率(off-rate)的氧化
中间体。代谢转换的概念说明，当被I相酶螯合时，异源物(xenogens)可以暂时结合并在
化学反应(如氧化)前以各种构象重新结合。这一假设得到许多I相酶中结合袋(binding
pockets)的相对大尺寸和许多代谢反应的混杂性质的支持。代谢转换可以潜在地导致已知
代谢物和全新的代谢物的不同比例。这一新的代谢特征可以或多或少地给予毒性。对于任
何药物类别，此类缺陷是不明显的，并且至今尚不能通过推理充分地预测。

[0104] 氘化的吲哚衍生物

[0105] 扎鲁司特是基于吲哚的半胱氨酰白三烯受体调节剂。扎鲁司特的碳氢键含有氢同1 2 3
位素的天然存在分布，即 H或氕(约99.9844％)、H或氘(约0.0156％)和 H或氚(在
18
每10 个氕原子中约0.5至67个氚原子的范围内)。增加的氘掺入的水平可产生可检测
的动力学同位素效应(KIE)，相对于具有天然存在水平的氘的化合物，其能够影响此类半胱
氨酰白三烯受体调节剂的药物代谢动力学、药理学和/或毒理学特征。

[0106] 基于我们实验室作出的发现以及考虑KIE文献，扎鲁司特很可能是在环戊基环、吲哚甲基和亚甲基碳处代谢。大多数代谢物是由肝中发现的细胞色素P450酶的酶促羟基化
产生的。排出主要涉及这些代谢物并通过排泄路径发生。该分子上的其它位点也可经历导
致具有迄今未知的药理学/毒理学的代谢物的转化。所有这些转化以及其他可能的转化可
通过多态表达的酶发生，从而加剧对此类化合物的患者间变化。对所得的前述代谢物的毒
性和药理学的了解还不完全确切，但是吲哚和苯环之间的亚甲基碳的氧化显示产生高反应
性和不想要的亲电体，该亲电体有助于CYP3A4的不可逆抑制。限制这些代谢物的产生具有
降低药物给药的危险的可能性，并且甚至可允许具有伴随的增加的效力的增加的剂量。因
为扎鲁司特的半衰期在8至16小时范围内，所以其处方为每天用药两次。另外，对于通过
本发明改善的疾病诸如哮喘来说，产生慢性症状是非常典型的，这些慢性症状最好长期地
连续24小时(around the clock)用药。另外，在用血浆进行的体外研究中发现扎鲁司特
的代谢物的效力比母体化合物低90倍。所有这些均支持了半衰期较长的药物将以更高的
效力和低成本消除这些问题的可能性。

[0107] 可以使用多种氘化方式以a)减少或清除不想要的代谢物；b)增加母体药物的半衰期；c)减少达到预期作用所需的用药(dose)次数；d)减少达到预期作用所需的剂量；e)
如果形成任何活性代谢物，增加活性代谢物的形成；和/或f)减少在特定组织中有害代谢
物的产生和/或生成用于复方用药的更有效的药物和/或更安全的药物，无论所述复方用
药是否是有意的。因此，需要改进的半胱氨酰白三烯受体调节剂诸如扎鲁司特。氘化方法
具有经由各种氧化机制减缓代谢并抑制毒性代谢物形成的巨大可能性。

[0108] 一方面，本文公开了具有结构式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药：

[0109]

[0110] 其中：

[0111] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33独立选自由氢和氘组成的组中；且

[0112] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一个是氘。

[0113] 在进一步的实施方案中，所述化合物是基本单一的对映体、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对
映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、基本上单个的非对映异构体或约90
重量％或更多的单个非对映异构体和约10重量％或更少的任何其他非对映异构体的混合
物。

[0114] 在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33中的至少一个独立地具有不低于约1％、不低于约5％、不低于约10％、不低于约20％、不低于约50％、不低于约70％、不低于约80％、不低于约90％、或不低于约98％的氘富集。

[0115] 在又一个实施方案中，R1是氘。

[0116] 在又一个实施方案中，R2、R3、R8和R9中的至少一个是氘。

[0117] 在又一个实施方案中，R2、R3、R8和R9是氘。

[0118] 在又一个实施方案中，R4、R5、R6和R7中的至少一个是氘。

[0119] 在又一个实施方案中，R4、R5、R6和R7是氘。

[0120] 在又一个实施方案中，R10是氘。

[0121] 在又一个实施方案中，R11是氘。

[0122] 在又一个实施方案中，R12、R13和R14中的至少一个是氘。

[0123] 在又一个实施方案中，R12、R13和R14是氘。

[0124] 在又一个实施方案中，R15是氘。

[0125] 在又一个实施方案中，R16、R17和R18中的至少一个是氘。

[0126] 在又一个实施方案中，R16、R17和R18是氘。

[0127] 在又一个实施方案中，R19、R20和R21中的至少一个是氘。

[0128] 在又一个实施方案中，R19、R20和R21是氘。

[0129] 在又一个实施方案中，R22、R23、R24和R25中的至少一个是氘。

[0130] 在又一个实施方案中，R22、R23、R24和R25是氘。

[0131] 在又一个实施方案中，R26和R27中的至少一个是氘。

[0132] 在又一个实施方案中，R26和R27是氘。

[0133] 在又一个实施方案中，R28、R29和R30中的至少一个是氘。

[0134] 在又一个实施方案中，R28、R29和R30是氘。

[0135] 在又一个实施方案中，R31、R32和R33中的至少一个是氘。

[0136] 在又一个实施方案中，R31、R32和R33是氘。

[0137] 在又一个实施方案中，R1是氘；且R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0138] 在又一个实施方案中，R2、R3、R8和R9中的至少一个是氘；且R1、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0139] 在又一个实施方案中，R2、R3、R8和R9是氘；且R1、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0140] 在又一个实施方案中，R4、R5、R6和R7中的至少一个是氘；且R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0141] 在又一个实施方案中，R4、R5、R6和R7是氘；且R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0142] 在又一个实施方案中，R10是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0143] 在又一个实施方案中，R11是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0144] 在又一个实施方案中，R12、R13和R14中的至少一个是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0145] 在又一个实施方案中，R12、R13和R14是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0146] 在又一个实施方案中，R15是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0147] 在又一个实施方案中，R16、R17和R18中的至少一个是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0148] 在又一个实施方案中，R16、R17和R18是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0149] 在又一个实施方案中，R19、R20和R21中的至少一个是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0150] 在又一个实施方案中，R19、R20和R21是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0151] 在又一个实施方案中，R22、R23、R24和R25中的至少一个是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0152] 在又一个实施方案中，R22、R23、R24和R25是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0153] 在又一个实施方案中，R26和R27中的至少一个是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0154] 在又一个实施方案中，R26和R27是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R28、R29、R30、R31、R32和R33是氢。

[0155] 在又一个实施方案中，R28、R29和R30中的至少一个是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R31、R32和R33是氢。

[0156] 在又一个实施方案中，R28、R29和R30是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R31、R32和R33是氢。

[0157] 在又一个实施方案中，R31、R32和R33中的至少一个是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30是氢。

[0158] 在又一个实施方案中，R31、R32和R33是氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30是氢。

[0159] 在其他实施方案中，R1是氢。在另外的实施方案中，R2是氢。在其他的实施方案中，R3是氢。在另外的实施方案中，R4是氢。在其他的实施方案中，R5是氢。在另外的实施
方案中，R6是氢。在其他的实施方案中，R7是氢。在其他的实施方案中，R8是氢。在一些实
施方案中，R9是氢。在其他实施方案中，R10是氢。在另外的实施方案中，R11是氢。在其他
的实施方案中，R12是氢。在另外的实施方案中，R13是氢。在其他实施方案中，R14是氢。在
某些实施方案中，R15是氢。在其他实施方案中，R16是氢。在另外的实施方案中，R17是氢。
在一些实施方案中，R18是氢。在其他实施方案中，R19是氢。在另外的实施方案中，R20是氢。
在其他的实施方案中，R21是氢。在另外的实施方案中，R22是氢。在其他实施方案中，R23是
氢。在某些实施方案中，R24是氢。在其他实施方案中，R25是氢。在另外的实施方案中，R26
是氢。在一些实施方案中，R27是氢。在其他实施方案中，R28是氢。在另外的实施方案中，
R29是氢。在其他的实施方案中，R30是氢。在另外的实施方案中，R31是氢。在其他实施方案
中，R32是氢。在某些实施方案中，R33是氢。

[0160] 在其他实施方案中，R1是氘。在另外的实施方案中，R2是氘。在其他的实施方案中，R3是氘。在另外的实施方案中，R4是氘。在其他的实施方案中，R5是氘。在另外的实施
方案中，R6是氘。在其他的实施方案中，R7是氘。在其他的实施方案中，R8是氘。在一些实
施方案中，R9是氘。在其他实施方案中，R10是氘。在另外的实施方案中，R11是氘。在其他
的实施方案中，R12是氘。在另外的实施方案中，R13是氘。在其他实施方案中，R14是氘。在
某些实施方案中，R15是氘。在其他实施方案中，R16是氘。在另外的实施方案中，R17是氘。
在其他的实施方案中，R18是氘。在另外的实施方案中，R19是氘。在其他的实施方案中，R20
是氘。在另外的实施方案中，R21是氘。在其他的实施方案中，R22是氘。在其他的实施方案
中，R23是氘。在一些实施方案中，R24是氘。在其他实施方案中，R25是氘。在另外的实施方
案中，R26是氘。在其他的实施方案中，R27是氘。在另外的实施方案中，R28是氘。在其他实
施方案中，R29是氘。在某些实施方案中，R30是氘。在其他实施方案中，R31是氘。在另外的
实施方案中，R32是氘。在其他的实施方案中，R33是氘。

[0161] 在又一个实施方案中，式I的化合物选自由以下组成的组中：

[0162]

[0163]

[0164]

[0165]

[0166]

[0167] 或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。

[0168] 在另一个实施方案中，以D表示的位置中的中的至少一个独立地具有不低于约1％、不低于约5％、不低于约10％、不低于约20％、不低于约50％、不低于约70％、不低于约
80％、不低于约90％、或不低于约98％的氘富集。

[0169] 在进一步的实施方案中，所述化合物是基本单一的对映体、约90重量％或更多的(-)-对映体和约10重量％或更少的(+)-对映体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对
映体和约10重量％或更少的(-)-对映体的混合物、基本上单个的非对映异构体或约90
重量％或更多的单个非对映异构体和约10重量％或更少的任何其他非对映异构体的混合
物。

[0170] 在某些实施方案中，本文公开的化合物含有约60重量％或更多的所述化合物的(-)-对映体和约40重量％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，本文
公开的化合物含有约70重量％或更多的所述化合物的(-)-对映体和约30重量％或更少
的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有约80重量％或
更多的所述化合物的(-)-对映体和约20重量％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在
某些实施方案中，本文公开的化合物含有约90重量％或更多的所述化合物的(-)-对映体
和约10重量％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合
物含有约95％或更多的所述化合物的(-)-对映体和约5％或更少的所述化合物的(+)-对
映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有约99％或更多的所述化合物的(-)-对映
体和约1％或更少的所述化合物的(+)-对映体。

[0171] 在某些实施方案中，本文公开的化合物含有约60重量％或更多的所述化合物的(+)-对映体和约40重量％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，本文
公开的化合物含有约70重量％或更多的所述化合物的(+)-对映体和约30重量％或更少
的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有约80重量％或
更多的所述化合物的(+)-对映体和约20重量％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在
某些实施方案中，本文公开的化合物含有约90重量％或更多的所述化合物的(+)-对映体
和约10重量％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合
物含有约95重量％或更多的所述化合物的(+)-对映体和约5重量％或更少的所述化合物
的(-)-对映体。在某些实施方案中，本文公开的化合物含有约99重量％或更多的所述化
合物的(+)-对映体和约1重量％或更少的所述化合物的(-)-对映体。

[0172] 本文公开的氘化化合物还可以含有其它元素的较稀有的同位素，包括但不限于碳13 14 15 17 18
的 C或 C、氮的 N和氧的 O或 O。

[0173] 在一个实施方案中，本文公开的氘化化合物保持相应非同位素富集的分子的有益方面，同时实质性地增加最大耐受剂量、减少毒性、增加半衰期(T1/2)、降低最小有效剂量
(MED)的最大血浆浓度(C最大)、降低有效剂量并且因此减少非机理相关的毒性和/或降低
药物-药物相互作用的可能性。

[0174] 同位素氢可通过以下技术被引入本文公开的化合物的化合物中：使用氘化剂的合成技术，藉此掺入率(incorporation rate)是预先确定的；和/或通过交换技术，其中掺入
率由平衡条件确定，并且可以根据反应条件高度可变。合成技术(其中通过已知同位素含
量的氚化剂或氘化剂直接地并特异性地插入氚或氘)可以产生高的氚或氘的丰度，但是可
能受所需的化学的限制。此外，根据使用的合成反应的苛刻度，可以改变被标记的分子。另
一方面，交换技术可以产生较低的氚或氘掺入并且所述同位素通常分布在分子的许多位点
上，但是提供了以下优点：它们不需要单独的合成步骤，并且不太可能破坏被标记的分子的
结构。

[0175] 本文所公开的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法和其常规修改、和/或按照与本文实施例章节中描述的那些过程相似的过程和其常规修改、和/或见于以下的
过程和其常规修改来制备：Baumant等人J.Phys.Chem.1988，92，1040-1051；Kyong等人
J.Org.Chem.2003，68(9)，3425-3432；Matassa 等人，Journal of Medicinal Chemistry
1990，33，1781-1790；Hopfgartner 等人，J.Mass.Spectrom.1996，31，69-76；Courchay 等
人Organometallics 2006，25(26)，6074-6086；Arnswald等人J.Org.Chem.1993，58(25)，
7022-7028；Arswald 等人，Chem.Ber.1991，124，1997；Khan，J.Am.Chem.Soc.1952，74，
3018-3022；US 5,763,641；和其中引用的参考文献。本文所公开的化合物还可如以下所示
的任何一种方案和其常规修改来制备。

[0176] 例如，本文所公开的某些化合物可如方案1所示制备。

[0177] 方案1

[0178]

[0179] 苯甲酸1与硫酸二甲酯2在碱诸如氢氧化钠的存在下在合适的溶剂诸如水中反应以获得甲氧基苯甲酸甲酯3。在催化剂诸如过氧苯甲酰的存在下，化合物3与溴化试剂
诸如N-溴代丁二酰亚胺在合适的溶剂诸如氯仿中在高温下反应以获得溴甲基4。化合物
4与硝基吲哚5在碱诸如氧化银的存在下，在合适的溶剂诸如二噁烷中，在高温下并在惰性
气氛诸如氮气中反应以产生吲哚6，其与碘甲烷7在碱诸如氢化钠的存在下，在合适的溶剂
诸如四氢呋喃中，在惰性气氛诸如氮气中反应以产生N-甲基吲哚8。用还原试剂诸如氢和
碳载钯在合适的溶剂诸如四氢呋喃中处理化合物8以产生氨基吲哚9，其与氯甲酸环戊酯
10在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，在合适的碱诸如N-甲基吗啉的存在下，在惰性气氛诸如
氮气中反应以产生环戊基吲哚11。用碱诸如一水合氢氧化锂，在合适的溶剂诸如四氢呋喃
和甲醇的混合物中，在惰性气氛诸如氮气中处理化合物11以提供苯甲酸吲哚12，其与甲
苯-2-磺酰胺13，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，在合适的偶联试剂诸如1-[3-(二甲基氨
基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和合适的碱诸如4-(二甲基氨基)吡啶的存在下，在惰
性气氛诸如氮气中反应以产生式I的化合物14。

[0180] 根据方案1中所示的合成过程，通过使用合适的氘化中间体，可以将氘合成地掺入到不同的位置。例如，为了在R19、R20、R21、R26和R27中的一个或多个引入氘，可以使用具有
相应的氘取代的3-羟基-4-甲基苯甲酸。为了在R28、R29和R30中的一个或多个引入氘，可
以使用具有相应的氘取代的硫酸二甲酯。为了在R15、R16、R17和R18中的一个或多个引入氘，
可以使用具有相应的氘取代的5-硝基吲哚。为了在R12、R13和R14中的一个或多个引入氘，
可以使用具有相应的氘取代的碘甲烷。为了在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的一个或
多个引入氘，可以使用具有相应的氘取代的氯甲酸环戊酯。为了在R11、R22、R23、R24、R25、R31、R32和R33中的一个或多个引入氘，可以使用具有相应的氘取代的甲苯-2-磺酰胺。这些氘
化中间体是可以商业获得的或可以通过本领域技术人员公知的方法或按照与本文实施例
章节描述的那些过程相似的过程和其常规修改来制备。

[0181] 氘也可以经质子-氘平衡交换掺入到含有可交换质子(如氨基甲酸酯和磺酰胺N-H)的多个位置。为了在R10和R11引入氘，这些质子可以通过本领域已知的质子-氘交换
方法被氘选择性地或非选择性地代替。

[0182] 应理解，本文公开的化合物可以包含一个或多个手性中心、手性轴和/或手性面，如“Stereochemistry of Carbon Compounds”Eliel 和 Wilen，JohnWiley & Sons，New
York，1994，第1119-1190页所述。此类手性中心、手性轴和手性面可以是(R)或(S)构型
或可以是其混合物。

[0183] 用于表征包含具有至少一个手性中心的化合物的组合物的另一种方法是通过组合物对偏振光束的作用。当面偏振光束穿过手性化合物的溶液时，呈现的光的偏振面相对
于初始面旋转。这种现象被称为旋光性，而旋转偏振光面的化合物被称为具有旋光性。化
合物的一种对映体将按照一个方向旋转偏振光束，而另一种对映体将按照相反的方向旋转
光束。按照顺时针方向旋转偏振光的对映体是(+)对映体，而按照逆时针方向旋转偏振光
的对映体是(-)对映体。含有介于0和100％之间的本文公开化合物的(+)和/或(-)对
映体的组合物属于本文公开的组合物的范围。

[0184] 如果本文公开的化合物含有烯基或亚烯基基团，则所述化合物可以以几何顺/反(或Z/E)异构体中的一种或其混合物的形式存在。如果结构异构体经低能垒可相互转化，
则本文公开的化合物可以以单一的互变异构体或互变异构体的混合物的形式存在。在含有
诸如亚氨基、酮基或肟基的本文公开的化合物中，这可以采取质子互变异构的形式；或在含
有芳族部分的化合物中，这可以采取称为价互变异构的形式。所以单一的化合物可以表现
多于一种类型的异构。

[0185] 本文公开的化合物可以是对映体纯的(enantiomerically pure)例如单一对映体或单一非对映异构体，或是立体异构混合物例如对映体的混合物、外消旋混合物或非对映
异构体混合物。因此，本领域技术人员应理解，就在体内经受差向异构化的化合物而言，以
其(R)形式给药化合物等同于以其(S)形式给药化合物。制备/分离单个对映体的常规技
术包括从合适的光学纯的前体手性合成或使用例如手性色谱、重结晶、拆分、非对映异构体
盐的形成或衍生成非对映异构体加合物然后分离而拆分外消旋体。

[0186] 当本文公开的化合物含有酸或碱部分时，还可以将其以药学可接受的盐的形式提供(参见Berge等人，J Pharm Sci.1977，66，1-19；和“Handbook of Pharmaceutical
Salts，Properties，and Use”，Stah和Wermuth编，Wiley-VCH和VHCA，Zurich，2002)。

[0187] 用于制备药学可接受的盐的合适的酸包括但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、
(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉
酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、
富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、
乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来
酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟
基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫
氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。

[0188] 用于制备药学可接受的盐的合适的碱包括但不限于无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，例如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂族胺和芳
族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、
二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基葡糖胺、
哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、
1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲
基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和氨丁三醇。

[0189] 还可以将本文公开的化合物设计为前药，其是本文公开的化合物的功能衍生物并且在体内容易地转化成母体化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，
它们可以比母体化合物更容易给药。例如，它们可以是通过口服给药而可生物利用
的，而母体化合物则不是。前药还可以具有超过母体化合物的提高的在药物组合物
中的溶解度。前药可以通过多种机理(包括酶促过程和代谢水解)转化成母体药
物。参见 Harper，Progress in DrugResearch 1962，4，221-294；Morozowich 等人，
在“Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs”，
Roche 编，APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“Bioreversible Carriers in Drug in Drug
Design，Theory andApplication”，Roche 编，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“Design
ofProdrugs”，Bundgaard，Elsevier，1985；Wang 等人，Curr.Pharm.Design1999，5，
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DrugDelivery Rev.1996，19，241-273；Stella等人，Drugs 1985，29，455-73；Tan等人，
Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.DrugDelivery Rev.1996，19，
131-148；Valentino 和 Borchardt，Drug DiscoveryToday 1997，2，148-155；Wiebe 和
Knaus，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，63-80；Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989，
28，497-507。

[0190] 药物组合物

[0191] 本文公开药物组合物，其含有本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分，连同药学可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物；和一
种或多种药学可接受的赋形剂或载体的组合。

[0192] 本文公开调释剂型的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；和如本文所述的一种或多种控制释放的赋形剂或载体。合
适的调释剂量运载体包括但不限于亲水或疏水基质设备、水溶性分层包衣、肠溶衣、渗透设
备、多微粒设备和其组合。所述药物组合物还可以包含非控制释放的赋形剂或载体。

[0193] 本文进一步公开肠溶衣剂型的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；和用于肠溶衣剂型中的一种或多种控制释放的
赋形剂或载体。所述药物组合物还可以包含非控制释放的赋形剂或载体。

[0194] 本文进一步公开泡腾剂型的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；和用于泡腾剂型中的一种或多种控制释放的赋形
剂或载体。所述药物组合物还可以包含非控制释放的赋形剂或载体。

[0195] 另外公开以下剂型的药物组合物：所述剂型包含速释组分和至少一种缓释组分，并且能够以时间间隔为0.1到24小时的至少两个连续脉冲形式提供化合物的不连续释放。
所述药物组合物包含本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；和一种或
多种控制释放和非控制释放的赋形剂或载体，例如适合于可破坏的半透膜的那些赋形剂或
载体和适合作为可膨胀物质的那些赋形剂或载体。

[0196] 本文还公开用于口服给药至对象的剂型的药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；和一种或多种药学可接受的赋形剂
或载体，其被封于包含用碱部分中和的胃液耐受性聚合层状物质并且具有阳离子交换能力
的中间反应层和胃液耐受性外层中。

[0197] 本文提供用于口服给药的薄膜包衣的片剂形式的药物组合物，其包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、
约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的一种或多种本文公开的化合物。药
物组合物还包含交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素
和二氧化钛。

[0198] 本文公开的药物组合物可以以单位剂型或多剂型提供。本文中所用的单位剂型是指适于向人类和动物对象给药的并且如本领域已知的单独包装的物理上离散的单位。每个
单位剂量含有足以产生预期治疗作用的预先确定的量的活性成分，以及所需的药学载体或
赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊剂。单位剂型可以以
其分数或倍数给药。多剂型是多个相同的单位剂型包装于单一容器中以按照分离的单位剂
型给药。多剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊剂的瓶或品脱或加仑的瓶。

[0199] 本文公开的化合物可以单独给药，或与本文公开的一或多种其他化合物、一或多种其他活性成分组合给药。可以将包含本文公开的化合物的药物组合物配制成用于口服、
非胃肠道和局部给药的多种剂型。还可以将所述药物组合物配制成调释剂型，包括延迟
(delayed)、延长(extended)、持久(prolonged)、持续(sustained)、脉冲(pulsatile)、控
制、加速和快速、靶向、程序化的释放和胃潴留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已
知的常规方法和技术制备(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，
同上；Modified-Release Drug Deliver Technology，Rathbone等人编，Drugs andthe
Pharmaceutical Science，Marcel Dekker，Inc New York，NY，2002，第126卷)。

[0200] 本文公开的药物组合物可以一次给药或相隔一定时间多次给药。应理解，治疗的准确剂量和持续时间可以根据被治疗患者的年龄、体重和疾患变化，并且可以使用已知的
测试方案经验地确定或通过从体内或体外测试或诊断数据推导确定。应进一步了解，对于
任何特定个体，具体的给药方案应该根据个体需要和给药制剂或监督制剂给药的人员的专
业判断随时调整。

[0201] 在患者的疾患没有改善的情况下，根据医生的判断，所述化合物的给药可以是长期地给药，即给药延长的时期，包括患者生命的整个持续时间，以改善或控制或限制患者疾
病或疾患的症状。

[0202] 在患者状态确实改善的情况下，根据医生谨慎的判断，所述化合物的给药可以连续地提供或暂时地中止特定时间长度(即“药物假日”)。

[0203] 出现患者疾患的改善后，在必要时给药维持剂量。随后，作为症状的函数，给药的剂量或频率或两者可以降至保持改善的疾病、病症或疾患的水平。然而任何症状复发时，患
者可以要求长期的间歇治疗。

[0204] A.口服给药

[0205] 本文公开的药物组合物可以固体、半固体或液体剂型提供，以用于口服给药。如本文所用，口服给药还包括口腔、舌和舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于片剂、胶
囊剂、丸剂、锭剂(troche)、糖锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)、扁囊剂(cachet)、小丸
剂(pellet)、含药口香糖(medicatedchewing gum)、颗粒剂(granule)、散装散剂(bulk
powder)、泡腾散剂或非泡腾散剂或颗粒剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、干胶片(wafer)、
喷洒剂(sprinkles)、酏剂和糖浆剂(syrup)。除了活性成分以外，所述药物组合物可以包
含一或多种药学可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润
湿剂、润滑剂、助流剂(glidant)、着色剂、染料迁移(dye-migration)抑制剂、增甜剂和调
味剂。

[0206] 粘合剂或成粒剂(granulator)为片剂提供粘合性以保证压制后片剂仍然完整。合适的粘合剂或成粒剂包括但不限于淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀
粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜(molasses)和乳
糖；天然和合成树胶，例如阿拉伯树胶、藻酸、藻酸盐、爱尔兰藓(Irish moss)的提取物、
Panwar树胶、印度树胶、依莎贝果皮的胶浆剂(mucilage of isabgol busk)、羧甲基纤
维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖
(larcharabogalactan)、粉状黄芪胶和瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基
纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙
基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、
AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；和其混合物。合适的填充剂包括但不限于
滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露醇、硅酸、
山梨醇、淀粉、预胶化淀粉和其混合物。所述粘合剂或填充剂在本文公开的药物组合物中可
以以约50至约99重量％存在。

[0207] 合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂(例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和
肌醇)在以充足的量存在时，可以赋予一些压制片剂允许通过咀嚼在口中崩解的性质。此
类压制片剂可以用作咀嚼片剂。

[0208] 合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；树胶，例如瓜尔胶和硅酸镁铝HV；柑橘
渣；交联纤维素，例如交联甲羧纤维素(croscarmellose)；交联聚合物，例如交聚维酮；交
联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如乙醇酸淀粉钠；波拉克林钾(polacrilin potassium)；
淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；aligns；和其混合物。本
文公开的药物组合物中崩解剂的量依据制剂的类型变化，并且容易被本领域普通技术人员
辨别。本文公开的药物组合物可以含有约0.5至约15重量％或约1至约5重量％的崩解
剂。

[0209] 合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类(glycols)，例如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基
硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；
硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松(lycopodium)；二氧化硅或硅胶，例如
200(W.R.Grace Co，Baltimore，MD)和CAB-O- (Cabot Co.of Boston，
MA)；和其混合物。本文公开的药物组合物可以含有约0.1至约5重量％的润滑剂。

[0210] 合适的助流剂包括胶态二氧化硅、CAB-O- (Cabot Co.of Boston，MA)和不含石棉的滑石。着色剂包括任何批准的、合格的水溶性FD&C染料和悬浮于水合氧化铝
的水不溶性FD&C染料、和色淀以及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附至重金属的
水合氧化物，产生染料的不溶形式的组合。调味剂包括从诸如水果等植物中提取的天然
香料和产生愉快味觉的化合物的合成混合物例如薄荷和水杨酸甲酯。增甜剂包括蔗糖、
乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人工增甜剂例如糖精和阿斯帕坦(aspartame)。合适的乳化剂
包括明胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯
( 20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯80( 80)和油酸三乙醇胺。助
悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、硅酸镁铝、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠
(carbomethylcellulose)、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、尼泊
金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸(benzoic add)、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸
酯、失水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。溶剂包括甘油、山
梨醇、乙醇和糖浆。乳剂中应用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠
檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。

[0211] 应理解，许多载体和赋形剂可以具有多种功能，甚至在同一制剂中。

[0212] 本文公开的药物组合物可以配制为压制片剂、模印片剂、咀嚼糖锭剂、速溶片剂、多压片剂或肠溶衣片剂、糖衣片剂或薄膜包衣片剂。肠溶衣片剂是用耐受胃酸作用但在肠
中溶解或崩解的物质包衣，从而保护活性成分不受胃的酸性环境影响的压制片剂。肠溶衣
包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和酞酸乙酸纤维素(cellulose
acetatephthalate)。糖衣片剂是糖衣包围的压制片剂，其可以有益于掩盖令人不快的味
道或气味并保护片剂免于氧化。薄膜包衣片剂是用水溶性物质薄层或薄膜覆盖的压制片
剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和酞酸乙酸纤
维素。薄膜包衣提供与糖衣相同的一般特征。多压片剂是通过多于一个压制循环制备的压
制片剂，包括层状片剂和压制包衣(press-coated)片剂或干包衣(dry-coated)片剂。

[0213] 片剂剂型可以由粉状、结晶或颗粒形式的活性成分单独制备或与本文描述的一或多种载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)
一起制备。调味剂和增甜剂在咀嚼片剂和锭剂的形成中特别有用。

[0214] 本文公开的药物组合物可以配制为软胶囊剂或硬胶囊剂，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制备。硬明胶胶囊剂，也称为干式填充胶囊剂(dry-filled capsule，
DFC)，由两个部分组成，一个套在另一个上，因此完全地包裹活性成分。软弹性胶囊剂(soft
elastic capsule，SEC)是软的球状的壳例如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或相似多元
醇而增塑。所述软明胶壳可以含有防腐剂以防止微生物生长。合适的防腐剂是本文描述的
那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以封
装于胶囊剂中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸丙烯、植物油或甘油三酯中的溶液剂和
混悬剂。含有此类溶液的胶囊剂可以按照美国专利第4,328,245；4,409,239和4,410,545
号中的描述制备。如本领域技术人员所知，还可以包衣胶囊剂以修改或维持活性成分的溶
解。

[0215] 本文公开的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小球的形式完全分散于另一种液体
中，其可以是水包油或油包水。乳剂可以包括药学可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防
腐剂。混悬剂可以包括药学可接受的助悬剂和防腐剂。醇的水溶液可以包括药学可接受的
缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”指含有1和6之间个碳原子的
烷基”)，例如乙醛二乙缩醛(acetaldehyde diethyl acetal)和含有一个或多个羟基的水
混溶性(water-miscible)溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、增甜的和水醇的溶液。
糖浆剂是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，并且还可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙
二醇中的溶液，可以用充足量的药学可接受的液体载体(例如水)稀释，以为了给药方便地
测量。

[0216] 其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文公开的活性成分和二烷基化的单-或聚-亚烷基二醇(alkylene glycol)，包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲
醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二
醇-750-二甲醚(其中350、550和750指所述聚乙二醇的近似平均分子量)的那些。这
些制剂可以还包含一或多种抗氧化剂例如丁基化羟基甲苯(butylated hydroxytoluene，
BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、
卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫二丙酸和其
酯、和二硫代氨基甲酸酯。

[0217] 本文公开的用于口服给药的药物组合物还可以以脂质体、胶束(micelle)、微球或纳米系统的形式配制。胶束剂型可以按照美国专利第6,350,458号中的描述制备。

[0218] 本文公开的药物组合物可以配制为待被复溶成液体剂型的非泡腾或泡腾颗粒剂和散剂。非泡腾颗粒剂或散剂中使用的药学可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、增甜
剂和润湿剂。泡腾颗粒剂或散剂中使用的药学可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二
氧化碳源。

[0219] 着色剂和调味剂可以用于以上所有的剂型中。

[0220] 本文公开的药物组合物可以配制成速释或调释剂型，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序化释放形式。

[0221] 本文公开的药物组合物可以与不损害预期治疗作用的其他活性成分或与补充预期作用的物质(例如drotrecogin-α和氢化可的松)共同配制。

[0222] B.非胃肠道给药

[0223] 本文公开的药物组合物可以通过注射、输注或植入而非胃肠道地给药用于局部或全身给药。本文中所用的非胃肠道给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、
胸骨内、颅骨内、肌内、滑膜内和皮下给药。

[0224] 本文公开的药物组合物可以以适于非胃肠道给药的任何剂型配制，所述剂型包括溶液剂、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统和适于在注射前制成于液体中的溶液
剂或混悬剂的固体形式。所述剂型可以根据药学领域技术人员已知的常规方法制备(参见
Remington：The Science andPractice of Pharmacy，同上)。

[0225] 计划非胃肠道给药的药物组合物可以包括一种或多种药学可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性运载体、水混溶性运载体、非水性运载体、抗微生物生长的抗微生物
剂或防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散
剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂
和惰性气体。

[0226] 合适的水性运载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸盐林格氏注
射液。非水性运载体包括但不限于植物来源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、
花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯及
棕榈籽油。水混溶性运载体包括但不限于乙醇、1，3-丁二醇、液态聚乙二醇(例如聚乙二醇
300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲乙酰胺和二甲基亚砜。

[0227] 合适的抗菌剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯
和山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于
磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是本文描述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合
适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂是本文描述的那些，
包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文描述
的那些，包括聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯80和油酸三
乙醇胺。合适的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧
化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊
精、羟丙基-β-环糊精、丁基硫醚-β-环糊精和丁基硫醚7-β-环糊精(
CyDex，Lenexa，KS)。

[0228] 本文公开的药物组合物可以配制用于单一或多剂量给药。单一剂量制剂包装于安瓿、小瓶或注射器中。多剂量非胃肠道制剂必须含有细菌抑制或真菌抑制浓度的抗菌剂。如
本领域所知和所实践的，所有非胃肠道制剂必须是无菌的。

[0229] 在一个实施方案中，所述药物组合物配制为即用的无菌溶液剂。在另一个实施方案中，所述药物组合物配制为在使用前用运载体复溶的无菌干燥可溶性产品，包括冻干粉
和皮下注射片剂。在又一个实施方案中，所述药物组合物配制为即用的无菌混悬剂。在又一
个实施方案中，所述药物组合物配制为在使用前用运载体复溶的无菌干燥不溶性产品。在
又一个实施方案中，药物组合物配制为即用的无菌乳剂。

[0230] 本文公开的药物组合物可以配制成速释或调释剂型，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序化释放形式。

[0231] 所述药物组合物可以配制成混悬剂、固体、半固体或触变性液体，用于作为植入式储库(depot)给药。在一个实施方案中，本文公开的药物组合物被分散于固体内基质
(solid inner matrix)中，其由不溶于体液但是允许药物组合物中的活性成分扩散通过的
外层聚合物膜包围。

[0232] 合适的内基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯(polyethyleneterephthalate)、天然橡胶、
聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅
氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原、交联
聚乙烯醇和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯。

[0233] 合适的外层聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙
烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯离聚物
(ionomer polyethyleneterephthalate)、丁基橡胶、氯醚橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯
/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧乙醇共聚物。

[0234] C.局部给药

[0235] 本文公开的药物组合物可以局部给药至皮肤、孔(orifice)或粘膜。本文中所用的局部给药包括皮(内)、结膜(conjuctival)、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道
(uretheral)、呼吸和直肠给药。

[0236] 本文公开的药物组合物可以配制为适于为了局部或全身作用的局部给药的任何剂型，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、软膏剂、撒粉(dusting
powder)、敷料、酏剂、洗液、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫、薄膜剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂。本文公开的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳
米系统和其混合物。

[0237] 适合在本文公开的局部制剂中使用的药学可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性运载体、水混溶性运载体、非水性运载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定
剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化
剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。

[0238] 药物组合物还可以通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法(phonophoresis)、TM
超声促渗(sonophoresis)和显微针或无针注射(例如POWDERJECT (Chiron Corp，
TM
Emeryville，CA)和BIOJECT (BiojectMedical Technologies Inc，Tualatin，OR))来局部
给药。

[0239] 本文公开的药物组合物可以以软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的形式提供。合适的软膏剂运载体包括油性或烃运载体，包括例如猪油、杀螨特猪油(benzomated lard)、橄榄
油、棉籽油和其他的油、白凡士林；可乳化或吸收运载体，例如亲水矿脂、硫酸羟基硬脂
(hydroxystearin sulfate)和无水羊毛脂；水可去除的(water-removable)运载体，例
如亲水软膏剂；水溶性软膏剂运载体，包括不同分子量的聚乙二醇；乳剂运载体，油包水
(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见
Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。这些运载体是缓和剂，但是
一般需要添加抗氧化剂和防腐剂。

[0240] 适合的乳膏剂基质可为水包油或油包水。乳膏剂运载体可以是可水洗的，且含有油相、乳化剂和水相。油相也被称为“内”相，其一般包括凡士林和脂肪醇如十六烷醇或十八
烷醇。虽然不是必须的，但水相通常在体积上超过油相，且一般含有保湿剂。乳膏制剂中的
乳化剂可为非离子型表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性离子表面
活性剂。

[0241] 凝胶剂为半固体、混悬型系统。单相凝胶剂含有基本均匀地分布在液体载体各处的有机大分子。适合的胶凝剂包括交联的丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚烯烃、
亲水聚合物，如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚
合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素
和甲基纤维素；树胶，如黄芪胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶剂，可添加
诸如乙醇或甘油等分散剂，或可通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。

[0242] 本文公开的药物组合物可以栓剂、阴道栓剂、杆剂、泥敷剂或巴布剂、糊剂、散剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕药、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、棉塞、凝胶剂、泡沫剂、喷雾
剂或灌肠剂形式直肠地、尿道地、阴道地或阴道周地给药。可使用如在Remington：The
Science and Practice ofPharmacy(同上)中所描述的常规方法来生产这些剂型。

[0243] 直肠栓剂、尿道栓剂和阴道栓剂为用于插入到身体孔中的固体，其在常温下为固体，但在体温下熔化或软化以在孔内释放活性成分。在直肠栓剂和阴道栓剂中使用的药学
上可接受的载体包括当与本文公开的药物组合物配制时产生近似于体温的熔点的基质或
运载体，如硬化剂；及如本文所描述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸氢钠。适合的
运载体包括但不限于，可可脂(cocoa butter)(可可油(theobroma oil))，甘油-明胶、卡
波蜡(聚氧乙烯二醇)、鲸油、石蜡、白蜡和黄蜡、及脂肪酸的单、二和三甘油酯的适当混合
物、水凝胶如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；甘油化明胶。可使用各种运载体的组
合。直肠栓剂和阴道栓剂可通过压制方法或模塑而制备。直肠栓剂和阴道栓剂的典型重量
为约2g到约3g。

[0244] 本文公开的药物组合物可以溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶液剂、用于溶液的散剂、凝胶剂、眼插入物和植入物的形式来经眼给药。

[0245] 本文公开的药物组合物可经鼻内或通过吸入被给药至呼吸道。药物组合物可单独地或与适合的推进剂如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷组合配制为气雾剂
或溶液剂的形式，用于使用加压的容器、泵、喷雾器、雾化器如使用电流体力学制造细雾的
雾化器、或喷洒器(nebulizer)来递送。药物组合物也可单独或与惰性载体如乳糖或磷脂
组合配制为用于吹入的干粉；和鼻滴剂。对于鼻内使用，该粉末可包含生物粘合剂，包括壳
聚糖或环糊精。

[0246] 用于在加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中使用的溶液剂或混悬剂可被配制为含有乙醇、含水乙醇、或用于分散、增溶、缓释本文公开的活性成分的适合替代剂、作为
溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如失水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。

[0247] 可将本文公开的药物组合物微粉化为适于通过吸入递送的尺寸，如约50微米或更小，或约10微米或更小。可使用本领域技术人员已知的粉碎方法，如螺旋喷射研磨、流化
床喷射研磨、形成纳米微粒的超临界流体方法、高压匀浆化或喷雾干燥，来制备此类尺寸的
颗粒。

[0248] 用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊剂、泡罩和药筒可被配制为含有本文公开的药物组合物的粉末混合物；适合的粉末基质，如乳糖或淀粉；及性能调节剂如l-亮氨酸、甘
露醇或硬脂酸镁。乳糖可为无水的或为一水合物的形式。其它适合的赋形剂包括右旋糖酐、
葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内给药的本文公开的
药物组合物可还包含适合的调味剂如薄荷醇和左薄荷脑，或增甜剂如糖精或糖精钠。

[0249] 用于局部给药的本文公开的药物组合物可配制为速释或调释，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序化释放。

[0250] D.调释

[0251] 本文公开的药物组合物可配制为调释剂型。本文使用的术语“调释”指当以相同途径给药时，其中活性成分的释放速率或位置与速释剂型的不同的剂型。调释剂型包括延迟
释放剂型、缓释剂型、延长释放剂型、持续释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、加速释
放剂型和快速释放剂型、靶向释放剂型、程序化释放剂型和胃滞留剂型。可使用本领域技术
人员已知的多种调释设备和方法来制备调释剂型的药物组合物，该设备和方法包括但不限
于基质控制释放设备、渗透控制释放设备、多微粒控制释放设备、离子交换树脂、肠溶包衣、
多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可通过改变活性成分的粒度和多
晶现象(polymorphorism)来调节。

[0252] 调释的实例包括但不限于，在美国专利第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；
5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；
5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；
6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；及
6,699,500号中所描述的那些。

[0253] 1.基质控制释放设备

[0254] 可使用本领域技术人员已知的基质控制释放设备来制成本文公开的药物组合物的调释剂型(参见，Takada等人，“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery”，第2卷，
Mathiowitz编辑，Wiley，1999)。

[0255] 在一个实施方案中，使用可侵蚀基质设备来配制本文公开的药物组合物的调释剂型，所述可侵蚀基质设备是可水膨胀的、可侵蚀的或可溶的聚合物，包括合成聚合物和天然
存在的聚合物及衍生物如多糖和蛋白质。

[0256] 可用于形成可侵蚀基质的物质包括但不限于甲壳质、壳聚糖、右旋糖酐和普鲁兰多糖；琼脂胶(gum agar)、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉胶、印度胶、瓜尔胶、
黄原胶和硬葡聚糖；淀粉如糊精和麦芽糊精；亲水胶体如果胶；磷脂如卵磷脂；藻酸盐；藻
酸丙二醇酯；明胶；胶原；和纤维素如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤
维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维
素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、
HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose
acetatetrimellitate，HPMCAT)、和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙
烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的
共聚物( Rohm America、Inc.、Piscataway、NJ)；聚(甲基丙烯酸2-羟
乙酯)；聚交酯；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；
聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙
烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯、和甲基丙烯酸(三甲基氨基
乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。

[0257] 在进一步的实施方案中，用不可侵蚀的基质设备来配制药物组合物。活性成分溶解或分散在惰性基质中，且给药后主要通过扩散通过惰性基质而被释放。适于用作不可侵
蚀基质设备的物质包括但不限于不溶的塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚
丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基
丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙烯基醋酸酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共
聚物，氯乙烯与醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、聚对苯二甲酸乙二酯离聚
体、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/
乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅橡
胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物；亲水聚合物如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮
和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪族化合物如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。

[0258] 在基质控制释放系统中，可以控制预期的释放动力学，例如经由使用的聚合物类型、聚合物粘性、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分与聚合物的比和组合物中的其他
赋形剂或载体控制。

[0259] 本文公开的药物组合物的调释剂型可以通过本领域技术人员已知的方法制备，所述方法包括直接压制、干法或湿法制粒然后压制、熔融法制粒然后压制。

[0260] 2.渗透控制释放设备

[0261] 本文公开的药物组合物的调释剂型可以使用渗透控制释放设备(包括单室系统、双室系统、不对称膜技术(AMT)和挤芯系统(extruding coresystem，ECS))来制备。通常，
所述设备具有至少两个组成部分：(a)含有活性成分的芯，和(b)包封芯的具有至少一个传
递口的半透膜。所述半透膜控制水从使用的水性环境向芯的流入，以通过挤压使药物从传
递口释放。

[0262] 除了活性成分以外，渗透设备的芯任选地包括渗透剂，其产生使水从使用环境向设备的芯中运输的驱动力。渗透剂的一类是水可膨胀的亲水聚合物，其还称为“渗透聚合
物”和“水凝胶”，包括但不限于亲水乙烯和丙烯酸聚合物，多糖诸如藻酸钙、聚氧化乙烯
(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)、聚丙烯酸、聚甲
基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与
疏水单体诸如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的共聚物、含有大型PEO嵌段的亲水聚氨酯、
交联羧甲纤维素纳、角叉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素
(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和羧
基乙酸淀粉钠。

[0263] 渗透剂的另一类是酶原(osmogen)，其能够吸水以实现跨外周包衣屏障的渗透压梯度。合适的酶原包括但不限于无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫
酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌
醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、蜜三糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、
苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、对甲苯磺
酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；和其混合物。

[0264] 不同溶解速率的渗透剂可以用于影响活性成分从剂型中开始递送的速度。例如，无定形糖如Mannogeme EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可以用于在前两个小时期间提供较快的
递送以迅速地产生预期的治疗作用，而逐渐地和持续地释放剩余量以在延长的时间周期中
维持治疗或预防作用的预期水平。在此情况下，活性成分以代替被代谢和被排泄的活性成
分的量的速率释放。

[0265] 所述芯还可以包括本文描述的许多种其他赋形剂和载体以增强剂型的性能或提高稳定性或促进加工。

[0266] 可用于形成半透膜的物质包括各种等级的丙烯酸树脂、乙烯基化合物的聚合物(vinyls)、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，其在生理学相关的pH下是水可渗透的和水不
可溶的，或是易于通过化学变化(例如交联)被赋予水不溶性。可用于形成包衣的合适的
聚合物的实例包括增塑的、未增塑的和加强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维
素、丙酸CA、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、氨基甲酸乙酯CA、CAP、氨基甲酸甲酯CA、
琥珀酸CA、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、二甲基氨基乙酸CA、碳酸乙酯CA、氯乙酸CA、草酸乙
酯CA、磺酸甲酯CA、磺酸丁酯CA、对甲苯磺酸酯CA、乙酸琼脂、三乙酸直链淀粉、乙酸β葡
聚糖、三乙酸β葡聚糖、二甲基乙酸乙醛、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟化(hydroxlated)乙烯
醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯以及聚甲基丙烯酸和酯以及其共聚物、淀粉、右旋糖酐、糊精、壳聚
糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤化乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡
和合成蜡。

[0267] 半透膜还可以是疏水微孔膜，其中所述孔基本上用气体填充并且不被水性介质润湿，但是可透过水蒸汽，如美国专利第5,798,119号中所公开。所述疏水但可透过水蒸汽的
膜通常包含疏水聚合物例如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、
聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤化乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

[0268] 半透膜上的递送孔可以通过机械或激光钻孔在包衣后形成。递送孔还可以通过腐蚀水溶性物质的塞或通过芯的凹口上的膜的较薄部分的破裂而在原位形成。此外，递送孔
可以在包衣过程中形成，如在公开于美国专利第5,612,059和5,698,220号中的类型的不
对称膜包衣的情况中。

[0269] 释放的活性成分的总量和释放速率可以基本上由半透膜的厚度和孔隙率、芯的组成和递送孔的数量、大小和位置来调节。

[0270] 渗透控制释放剂型的药物组合物可以还包含本文描述的另外的常规赋形剂或载体以促进制剂的性能或加工。

[0271] 所述渗透控制释放剂型可以根据本领域技术人员所知的常规方法和技术制备(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)；Santus和Baker，
J Controlled Release 1995，35，1-21；Verma等人，DrugDevelopment and Industrial
Pharmacy 2000，26，695-708；Verma等人，J.Controlled Release 2002，79，7-27)。

[0272] 在某些实施方案中，本文公开的药物组合物配制为AMT控制释放剂型，其包括将芯包衣的不对称渗透膜，所述芯包含活性成分和其它药学上可接受的赋形剂或载体。参见
美国专利第5,612,059号和WO 2002/17918。AMT控制释放剂型可以根据本领域技术人员
已知的常规方法和技术制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒和浸涂法。

[0273] 在某些实施方案中，本文公开的药物组合物配制为ESC控制释放剂型，其包括将芯包衣的渗透膜，所述芯包含活性成分、羟乙基纤维素和其它药学上可接受的赋形剂或载
体。

[0274] 3.多微粒控制释放设备

[0275] 调释剂型的本文公开的药物组合物可以制成多微粒控制释放设备，其包含大量粒子、颗粒或小丸，直径范围从约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm。
此类多微粒可以通过本领域技术人员已知的方法(包括湿法和干法制粒、挤压/滚圆、碾
压法、熔体凝结法)和通过喷涂种核来制备。参见，例如，Multiparticulate Oral Drug
Delivery；MarcelDekker：1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；Marcel
Dekker：1989。可以将本文描述的其它赋形剂或载体与所述药物组合物混合以帮助加工和
形成多微粒。产生的粒子可以自身构成多微粒设备或可以由多种薄膜形成物质例如肠衣聚
合物(enteric polymer)、水可膨胀和水溶性聚合物包衣。所述多微粒可以进一步加工成胶
囊剂或片剂。

[0276] 4.靶向传递

[0277] 本文公开的药物组合物还可以配制以靶向被治疗的对象身体的特定组织、受体或其他区域，包括基于脂质体、重新包封的红细胞(resealederythrocyte)和抗体的递
送系统。实例包括但不限于美国专利第6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；
6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；
6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874号。

[0278] 使用方法

[0279] 公开了治疗、预防或改善半胱氨酰白三烯受体介导的病症的一或多种症状的方法，所述方法包括向具有或怀疑具有此病症的对象给药治疗有效量的本文公开的化合物或
其药学可接受的盐、溶剂化物或前药。

[0280] 半胱氨酰白三烯受体介导的病症包括但不限于：哮喘、鼻旁窦疾病、变应性真菌性鼻窦炎、偏头痛、慢性荨麻疹、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病、变应性结膜炎、肥大细胞增生
症、细支气管炎、特发性肺纤维化、间质性膀胱炎、过敏性肠综合征、类风湿性关节炎、常年
性变应性鼻炎、囊性纤维化、复发性外阴阴道念珠菌病、银屑病、包膜挛缩、和/或治疗、预
防炎症相关的病症、和/或通过半胱氨酰白三烯受体调节而改善的病症.

[0281] 本文公开了治疗患有或怀疑患有半胱氨酰白三烯受体介导的病症的对象(包括人类)的方法，或在易患所述病症的对象中预防此类病症的方法；所述方法包括向对象给
药治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；以在病症治
疗期间实现与相应的非同位素富集的化合物相比减少的所述化合物或其代谢物血浆水平
的个体间差异。

[0282] 在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，本文所公开的化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少了大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约
30％、大于约40％或大于约50％。

[0283] 本文公开了治疗患有或怀疑患有半胱氨酰白三烯受体介导的病症的对象(包括人类)的方法，或在易患所述病症的对象中预防此类病症的方法；所述方法包括向对象给
药治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现与相
应的非同位素富集的化合物相比每剂量单位的所述化合物的平均血浆水平增加或每单位
剂量的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少。

[0284] 在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，本文公开的化合物的平均血浆水平增加了大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大
于约50％。

[0285] 在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，本文公开的化合物的代谢物的平均血浆水平减少了大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约
40％或大于约50％。

[0286] 本文公开的化合物或其代谢物的血浆水平使用由Li等人(RapidCommunicationsin Mass Spectrometry 2005，19，1943-1950)描述的方法测量。

[0287] 本文公开了治疗患有或怀疑患有半胱氨酰白三烯受体介导的病症的对象(包括人类)的方法，或在易患所述病症的对象中预防此类病症的方法；所述方法包括向对象给
药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；以在病症治疗
期间实现与相应的非同位素富集的化合物相比对象中至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶
同种型的抑制降低或由至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同种型的代谢降低。

[0288] 哺乳动物对象中细胞色素P450同种型的实例包括但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、
CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、
CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP421、CYP5A1、CYP7A1、
CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11R2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。

[0289] 哺乳动物对象中单胺氧化酶同种型的实例包括但不限于MAOA和MAOB。

[0290] 在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，本文公开的化合物对细胞色素P450或单胺氧化酶同种型的抑制减少大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于
约30％、大于约40％或大于约50％。

[0291] 细胞色素 P450 同种型的抑制通过 Ko 等人 (British Journal ofClinicalPharmacology，2000，49，343-351)的方法测量。MAOA同种型的抑制通过Weyler等
人(J.Biol Chem.1985，260，13199-13207)的方法测量。MAOB同种型的抑制通过Uebelhack
等人(Pharmacopsychiatry，1998，31，187-192)的方法测量。

[0292] 本文公开了治疗患有或怀疑患有半胱氨酰白三烯受体介导的病症的对象(包括人类)的方法，或在易患所述病症的对象中预防此类病症的方法；所述方法包括向对象给
药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；以在病症治疗
期间实现与相应的非同位素富集的化合物相比对象中经由至少一种多态表达的细胞色素
P450同种型的代谢减少。

[0293] 在哺乳动物对象中，多态表达的细胞色素P450同种型的实例包括但不限于CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。

[0294] 在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，本文公开的化合物经由至少一种多态表达的细胞色素P450同种型的代谢减少大于约5％、大于约10％、大于约
20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％。

[0295] 细胞色素P450同种型的代谢活性通过实施例10描述的方法测量。单胺氧化酶同种型的代谢活性通过实施例11和12中描述的方法测量。

[0296] 本文公开了治疗患有或怀疑患有半胱氨酰白三烯受体介导的病症的对象(包括人类)的方法，或在易患所述病症的对象中预防此类病症的方法；所述方法包括向对象给
药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现与相应
的非同位素富集的化合物相比至少一种统计上显著改善的病症控制和/病症根除终点。

[0297] 改善的病症控制和/病症根除的终点的实例包括但不限于与相应的非同位素富集的化合物相比统计学显著的练习踏旋器时间增加(持续时间增加)、毒理学副作用(包括
但不限于肝脏毒性)减少。

[0298] 本文公开了治疗患有或怀疑患有半胱氨酰白三烯受体介导的病症的对象(包括人类)的方法，或在易患所述病症的对象中预防此类病症的方法；所述方法包括向对象给
药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现与相应
的非同位素富集的化合物相比改善的临床作用。改善的病症控制和/病症根除的终点的实
例包括但不限于与相应的非同位素富集的化合物相比以下方面的统计学显著的改善：练习
踏旋器时间(持续时间增加)、哮喘发作次数和严重度、支气管收缩、呼吸困难、喘鸣、慢性
支气管炎、细支气管炎、肺部炎症、纤维化和肺中结节团(nodularlegion)形成、毒理学副
作用(包括但不限于肝脏毒性)减少。

[0299] 本文公开了治疗患有或怀疑患有半胱氨酰白三烯受体介导的病症的对象(包括人类)的方法，或在易患所述病症的对象中预防此类病症的方法；所述方法包括向对象给
药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现与相应
的非同位素富集的化合物相比，阻止异常饮食或肝参数的重现或延迟其衰退或出现作为主
要的临床益处。

[0300] 本文公开了治疗患有或怀疑患有半胱氨酰白三烯受体介导的病症的对象(包括人类)的方法，或在易患所述病症的对象中预防此类病症的方法；所述方法包括向对象给
药治疗有效量的本文公开的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现与相应
的非同位素富集的化合物相比，允许治疗半胱氨酰白三烯受体介导的病症和/或神经递质
重摄取介导的病症，同时减少或消除在任何诊断性肝胆管功能终点中的有害改变。

[0301] 诊断性肝胆管功能终点的实例包括但不限于丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基转移酶(“AST”或“SGOT”)、ALT/AST比值、血清醛缩酶、
碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”或“GGT”)、
亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活检、肝超声波扫描术、肝核扫描、5’-核苷酸酶和血液蛋白质。
将肝胆管终点与“Diagnostic and Laboratory Test Reference”，第4版，Mosby，1999中
提供的指定标准水平比较。这些测定由合格的实验室根据标准方案进行。

[0302] 根据待治疗的病症和对象的情况，本文公开的化合物可以通过口服、非胃肠道(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内(intracistemal)注射或输注、皮下注射或植入)、
吸入、鼻内、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)给药途径来给药，并且可以单独配
制或以合适的剂量单位与适于每种给药途径的药学可接受的载体、佐剂和运载体一起配
制。

[0303] 所述剂量可以是每天以合适的间隔给药的一个、二个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量的形式。所述剂量或亚剂量可以以剂量单位的形式给药，每剂量单位含有约0.1
至约1000毫克、约0.1至约500毫克、或约0.5至约100毫克的活性成分，并且如果患者的
情况需要，作为替代方式，所述剂量可以连续输注给药。

[0304] 在某些实施方案中，合适的剂量水平是每天每kg患者体重约0.01至约100mg(mg/kg每天)、每天约0.01至约50mg/kg、每天约0.01至约25mg/kg或每天约0.05至约10mg/
kg，其可以以单一剂量或多剂量给药。合适的剂量水平可以是每天约0.01至约100mg/kg、
每天约0.05至约50mg/kg或每天约0.1至约10mg/kg。在这一范围内，所述剂量可以是每
天约0.01至约0.1、约0.1至约1.0、约1.0至约10或约10至约50mg/kg。

[0305] 组合治疗

[0306] 本文公开的化合物还可以与可用于治疗、预防或改善半胱氨酰白三烯受体介导的病症的一或多种症状的其他药剂组合或组合使用。或者，仅作为实例，本文描述的化合物之
一的治疗效力可以通过给药佐剂来增强(即佐剂自身可能仅具有极小的治疗效益，但是与
另一治疗剂组合时，对患者的总体治疗益处增强)。

[0307] 此类其他药剂、佐剂或药物可以因此通过通常使用的途径且以通常使用的量与本文公开的化合物同时地或顺序地给药。当本文公开的化合物和一种或多种其他药物同时使
用时，可以使用除了本文公开的化合物以外还含有此类其他药物的药物组合物，但不是必
须的。因此，本文公开的药物组合物包括除本文公开的化合物以外还含有一种或多种其他
活性成分或治疗剂的那些药物组合物。

[0308] 在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种肾上腺素能剂组合，所述肾上腺素能剂包括但不限于：沙丁胺醇、左沙丁胺醇、非诺特罗、特布他林、班
布特罗、克伦特罗、福莫特罗、沙美特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素和间羟异丙肾上腺素。

[0309] 在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种抗胆碱能剂组合，所述抗胆碱能剂包括但不限于：异丙托铵和噻托铵。

[0310] 在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种肥大细胞稳定剂组合，所述肥大细胞稳定剂包括但不限于：色甘酸盐和萘多罗米。

[0311] 在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种黄嘌呤组合，所述黄嘌呤包括但不限于：氨茶碱、可可碱和茶碱。

[0312] 在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种白三烯拮抗剂组合，所述白三烯拮抗剂包括但不限于：孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特。

[0313] 在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种糖皮质激素治疗组合，所述糖皮质激素治疗包括但不限于：倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟地松和莫
米松。

[0314] 在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种解充血剂组合，所述解充血剂包括但不限于：盐酸苯丙醇胺、伪麻黄碱、苯肾上腺素、麻黄碱、异庚胺、赛
洛唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、环喷他明、曲马唑啉、美替唑啉、非诺唑啉、泰马唑啉和羟甲唑
啉。

[0315] 在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种镇咳药组合，所述镇咳药包括但不限于：右美沙芬、乙基吗啡、氢可酮、可待因、normetahdone、诺斯卡
品、福尔可定、醋氢可酮、二甲啡烷和乙酰二氢可待因、苯佐那酯、苯丙哌胺、氯丁替诺、异丙
尼尔、喷托维林、奥索拉明、奥昔拉定、氯苯达诺、匹哌氮酯、二苯溴铵、布他米酯、非炔酯、齐
培丙醇、双叔丁萘磺酸酯、羟哌丙酮、普诺地嗪、羟丙哌嗪、氯哌斯汀、美普替索、乙哌双酮、
替培啶、吗氯酮、奈哌那隆、左羟丙哌嗪和地美索酯。

[0316] 在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种黏液溶解药组合，所述黏液溶解药包括但不限于：乙酰半胱氨酸、溴苄环己铵、羧甲半胱氨酸、依普拉
酮、美司钠、溴环已胺醇、索布瑞醇、多米奥醇、来托司坦、司替宁、硫普罗宁、阿法链道酶、奈
替克新和厄多司坦。

[0317] 在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种祛痰药治疗组合，所述祛痰药治疗包括但不限于：泰洛沙泊、碘化钾、愈创木酚甘油醚、吐根、药蜀葵根、
美远志、五硫化锑、杂酚油、愈创木酚磺酸盐和左旋马鞭草烯酮。

[0318] 在某些实施方案中，本文公开的化合物可与本领域已知的一种或多种抗组胺剂组合，所述抗组胺剂包括但不限于：溴苯海拉明、卡比沙明、氯马斯汀、氯苯氧胺、二苯拉林、
苯海拉明、多西拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、右旋溴苯那敏、右旋氯苯那敏、二甲茚定、非尼拉
敏、他拉斯汀、氯吡拉敏、希司咯定、美吡拉敏、美沙吡林、曲吡那敏(吡苄明)、阿利马嗪、羟
乙异丙嗪、氮异丙嗪、美喹他嗪、甲地嗪、二氧异丁嗪、异丙嗪、氯苯丁嗪、西替利嗪、氯环利
嗪、桂利嗪、赛克利嗪、羟嗪、左旋西替利嗪、氯苯甲嗪、烟胺哌嗪、奥沙米特、安他唑啉、阿扎
他定、巴米品、赛庚啶、地普托品、dimebon、依巴斯汀、依匹斯汀、酮替芬、美海屈林、咪唑斯
汀、苯茚胺、匹美噻吨、吡咯他敏、卢帕他定、曲普利啶、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、地氯
雷他定、非索非那定、氯雷他定、特非那定、安他唑啉、氮卓斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、酮替
芬、奥洛他定、色甘酸钠和茶碱。

[0319] 本文公开的化合物还可以和其他类化合物组合给药，所述其他类化合物包括但不限于：脓毒症治疗剂、诸如drotrecogin-α；抗细菌剂，诸如氨苄西林；抗真菌剂诸如特比
萘芬；抗凝血剂，诸如比伐卢定；溶栓剂，诸如链激酶；非甾体抗炎剂，诸如阿斯匹林；抗血
小板剂，诸如氯吡格雷；去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRI)，诸如阿托西汀；多巴胺重摄取
抑制剂(DARI)，诸如苯哌啶醋酸甲酯；5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)，诸
如米那普仑；镇静剂，诸如地西泮；去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(NDRI)、诸如安
非他酮(bupropion)；5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(SNDRI)，诸如文
拉法辛；单胺氧化酶抑制剂，诸如司来吉兰；下丘脑磷脂；内皮缩血管肽转化酶(ECE)抑制
剂，诸如磷酰二肽；阿片样物质，诸如曲蚂多；血栓烷受体拮抗剂，诸如伊非曲班；钾通道开
放剂；凝血酶抑制剂，诸如水蛭素；生长因子抑制剂，诸如PDGF活性调节剂；血小板活化因
子(PAF)拮抗剂；抗血小板剂，诸如GPIIb/IIIa阻断剂(如，阿昔单抗(abdximab)、依替
巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(如，氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林；抗
凝血剂，诸如华法林；低分子量肝素，诸如依诺肝素；因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；
肾素抑制剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，诸如
奥马曲拉和gemopatrilat；HMG CoA还原酶抑制剂，诸如普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、
辛伐他汀、NK-104(又称伊伐他汀、尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(又称罗苏伐他
汀或阿伐他汀(atavastatin)或visastatin)；鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆酸螯合剂，
诸如消胆胺；烟酸；抗动脉粥样硬化剂，诸如ACAT抑制剂；MTP抑制剂；钙通道阻断剂，诸
如苯磺酸氨氯地平；钾通道活化剂；α-肾上腺素能剂；利尿剂，诸如氯噻嗪、双氢氯噻嗪
(hydrochiorothiazide)、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、聚噻
嗪、苯并噻嗪(benzothlazide)、利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、furosenilde、musolimine、
布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺内酯；血栓溶解剂，诸如组织血浆酶原活化剂(tPA)、重
组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和甲氧苯酰化血浆酶原链激酶活化剂复合物(APSAC)；抗
糖尿病剂，诸如双胍类(如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)、胰岛素、美格列奈
类(例如瑞格列奈)、磺脲类(如，格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如
曲格列酮、罗格列酮和匹格列酮)和PPAR-γ激动剂；盐皮质激素受体拮抗剂，诸如螺内
酯和依普利酮；生长激素促分泌素；aP2抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂，诸如PDE III抑制剂
(如，西洛他唑)和PDE V抑制剂(如，西地那非、他达拉非、伐地那非)；蛋白质酪氨酸激
酶抑制剂；抗炎剂；抗增殖剂，诸如氨甲蝶呤、FK506(他克莫司，普乐可复)、麦考酚酸吗乙
酯(mycophenolate mofetil)；化疗剂；免疫抑制剂；抗癌剂和细胞毒性剂(如，烷化剂，诸
如氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲、乙撑亚胺和三氮烯)；抗代谢物，诸如叶酸酯拮抗剂、嘌呤
类似物和吡啶类似物；抗生素，诸如蒽环类抗生素、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素和光辉霉
素；酶，诸如L-天冬酰胺酶；法尼基蛋白转移酶抑制剂；激素剂，诸如糖皮质激素(如，可
的松)、雌激素/抗雌激素、雄性激素/抗雄性激素、孕激素和促黄体生成激素-释放激素
拮抗剂(anatagonist)和醋酸奥曲肽；微管破裂剂，诸如海鞘素；微管稳定剂，诸如紫杉醇、
多烯紫杉醇和埃博霉素A-F；植物来源的产物，例如长春花生物碱、表鬼臼毒素和紫杉烷；
和拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂；和环孢菌素；甾体，诸如强的松
和地塞米松；细胞毒性药物，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普；抗
TNF抗体或可溶TNF受体，诸如依那西普、雷伯霉素和来氟米特(leflunimide)；和环氧合
酶-2(COX-2)抑制剂，诸如塞来考昔和罗非考昔；和其他试剂，诸如羟基脲、甲基苄肼、米托
坦、六甲密胺、金化合物、铂配位络合物，例如顺铂、沙铂和碳铂。

[0320] 药盒/制品

[0321] 为了在本文描述的治疗应用中使用，本文还描述了药盒和制品。此类药盒可包含载体、包装(package)或被区室化以容纳一种或多种容器如小瓶、管等的容器，容器中的每
一个包含将在本文描述的方法中使用的单独成分中的一种。适合的容器包括，例如，瓶、小
瓶、注射器和试管。容器可由各种物质如玻璃或塑料形成。

[0322] 例如，容器可含有任选地在组合物中或与本文所公开的另一种药剂组合的本文所描述的一种或多种化合物。容器任选地具有无菌访问口(例如，容器可为具有可用皮下注
射针头穿透的塞子的静脉内溶液包或小瓶)。此类药盒任选地含有化合物和涉及其在本文
描述的方法中的使用的鉴别描述或标签或说明书。

[0323] 药盒通常将包括一种或多种另外的容器，每个具有从商业角度和用户角度使用本文所描述的化合物所需的各种物质(如，任选地为浓缩形式的试剂，和/或设备)中的一种
或多种。此类物质的非限制性实例包括但不限于，缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载
体、包装、容器、小瓶和/或列举内含物的管标签和/或使用说明书，及带有使用说明书的包
装插入物。通常也将包括一套说明书。

[0324] 标签可在容器上或附随容器。当构成标签的字母、数字或其它字符被附着、模塑或蚀刻到容器自身上时，标签可在容器上；当标签存在于也储存容器的贮器或载体中时，标签
可附随容器，如作为包装说明书。标签可用于说明内含物将被用于特定治疗应用。标签也
可说明内含物的用法说明，如在本文所描述的方法中。这些其它治疗剂也可以，例如，以在
Physicians’sDesk Reference(PDR)中指出的或如通过本领域一般技术人员确定的量来使
用。

[0325] 本发明进一步由以下实施例阐释：

[0326] 实施例

[0327] 实施例1

[0328] 3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯

[0329]

[0330] 步骤1

[0331]

[0332] 3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯：将3-羟基-4-甲基苯甲酸(15.2g，100mmol)悬浮于水(30mL)中并用50％氢氧化钠水溶液将pH调至～11.5。在约20℃下，在4小时时间段内
将硫酸二甲酯(15.8mL，167mmol)加入该悬浮液，同时将pH保持在11.2和11.8之间的范围
内。然后将混合物加热至55℃并在4小时时间段内加入硫酸二甲酯(6mL，63mmol)，同时将
pH保持在8.2和9.0之间的范围内。提取有机相并在硅胶上通过快速柱色谱(石油醚/乙
酸乙酯＝10/1，v/v，洗脱)将其纯化以提供标题产物(11.8g，66％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)
δ7.55(d，2H，J＝7.5Hz)、7.48(s，1H)、7.18(d，1H，J＝7.5Hz)、3.91(s，3H)、3.89(s，3H)、
2.26(s，3H)；LC-MS：m/z＝181(MH)+。

[0333] 步骤2

[0334]

[0335] (4-溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯：将N-溴代丁二酰亚胺(7.2g，40mmol)和过氧苯甲酰(40mg、0.16mmol)加入搅拌下的3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(7.2g，40mmol)
于氯仿(300mL)中的的溶液。然后将混合物在回流下加热约18小时。蒸发溶剂，并在硅胶
上通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1、5/1，v/v，洗脱)纯化残余物以提供标题产
1
物(8.25g，80％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H，J＝7.8Hz)、7.54(s，1H)、7.38(d，
+
1H，J＝8.1Hz)、4.55(s，2H)、3.95(s，3H)、3.88(s，3H)；LC-MS：m/z＝259(MH)。

[0336] 步骤3

[0337]

[0338] 3-甲氧基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯：在氮气气氛下，将氧化银(9g，38.8mmol)加入搅拌下的5-硝基吲哚(6.28g，38.8mmol)和4-(溴甲基)-3-甲
氧基苯甲酸甲酯(10g，38.8mmol)的于二噁烷(40mL)中的溶液。将混合物在约60℃下加
热约20小时。在真空中蒸发溶剂并加入乙酸乙酯。过滤混合物，蒸发溶剂，并在硅胶上通
过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1、3/1、v/v、洗脱)纯化得到的残余物以提供标
1
题产物(6g，46％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)、8.39(br.s，1H)、8.10(dd，1H，J
＝9.0、2.1Hz)、7.56-7.54(m，2H)、7.37(d，1H，J＝9.0Hz)、7.18-7.11(m，2H)、4.20(s，2H)、+
3.97(s，3H)、3.84(s，3H)；LC-MS：m/z＝341(MH)。

[0339] 步骤4

[0340]

[0341] 3-甲氧基-4-(1-甲基-5硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯：在氮气气氛下，将3-甲氧基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(6g，17.6mmol)加入溶解
于无水的四氢呋喃(125mL)中的无油氢化钠(710mg、60％、17.8mmol)的搅拌的混悬液中。
加入碘甲烷(1.14mL，18.2mmol)，并在环境温度下搅拌反应物约1小时，然后将其倾入1M盐
酸(30mL)中。经使用乙酸乙酯的标准提取流程之后，在硅胶上通过快速柱色谱(石油醚/
1
乙酸乙酯＝10/1、3/1，v/v，洗脱)纯化粗产物以提供标题产物(5g，80％)。H NMR(300MHz，
CDCl3)δ8.59(s，1H)、8.12(dd，1H，J＝9.3、1.8Hz)、7.59-7.55(m，2H)、7.30-7.27(m，1H，)、
7.17(d，1H，J ＝ 8.1Hz)、6.93(s，1H)、4.13(s，2H)、3.96(s，3H)、3.91(s，3H)、3.79(s，3H)；
+
LC-MS：m/z＝355(MH)。

[0342] 步骤5

[0343]

[0344] 4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：在帕尔反应器(parr reactor)中，将碳载钯(10重量％，0.5g)加入3-甲氧基-4-(1-甲基-5硝
基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(5g，14.1mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液。然
后用氢气(3.45巴)加压反应器约12小时。将混合物经硅藻土垫过滤并蒸发溶剂。在硅
胶上通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v，洗脱)纯化残余物以提供标题产物
1
(3.82g，83％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.49(m，2H)、7.15(dd，2H、J＝10.8、7.8Hz)、
6.95(s，1H)、6.59-6.54(m，2H)、3.97(s，3H)、3.93(s，2H)、3.67(s，3H)、3.39(s，3H)；LC-MS：
+
m/z＝325(MH)。

[0345] 步骤6

[0346]

[0347] 4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：在氮气气氛下，将氯甲酸环戊酯(0.05M，18.5mL，0.93mmol)加入搅拌下的4-(5-氨
基-1-甲基-1H-吲哚-3基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.3g，0.93mmol)和N-甲基吗
啉(1.02mL，0.93mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。在环境温度下搅拌混合物约2小时，然
后将其倾入1M盐酸(20mL)中。经使用乙酸乙酯的标准提取流程之后，在硅胶上通过快速柱
色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，v/v，洗脱)纯化粗残余物以提供标题产物(0.37g，90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.48(m，3H)、7.21-7.10(m，3H)、6.75(s，1H)、6.45(br.s，1H)、
5.17-5.19(m，1H)、4.06(s，2H)、3.86(s，2H)、3.83(s，3H)、3.48(s，3H)、1.86-1.55(m，8H)；
LC-MS：m/z＝437(MH)+。

[0348] 步骤7

[0349]

[0350] 4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸：在氮气气氛下，将搅拌下的一水合氢氧化锂(210mg，5mmol)于水(2mL)中的溶液加入搅拌
下的溶解于甲醇(5mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中的4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲
基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(850mg，1.94mmol)的溶液中。约20小
时后，在真空中浓缩混合物并用1M盐酸(20mL)将其酸化。通过过滤收集分离的白色沉淀
1
物，并用水洗涤以产生标题产物(800mg，97％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.58(m，3H)、
7.21-7.15(m，3H)、6.78(s，1H)、6.45(br.s，1H)、5.20(br.s，1H)、4.08(s，2H)、3.94(s，3H)、+
3.72(s，3H)、1.87-1.60(m，8H)；LC-MS：m/z＝423(MH)。

[0351] 步骤8

[0352]

[0353] 3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯：在氮气气氛下，将4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基
甲基)-3-甲氧基-苯甲酸(800mg，1.9mmol)、甲苯-2-磺酰胺(341mg，2mmol)、4-(二甲
基氨基)吡啶(244mg，2mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
(384mg，2mmol)的混合物溶解于二氯甲烷(30mL)。在环境温度下搅拌混合物约18小时，
然后将其倾入1M盐酸(100mL)中。经使用氯仿的标准提取流程之后，在硅胶上通过快速
柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v，洗脱)纯化粗产物以提供标题化合物(200mg，
18％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)、8.29(d，1H，J＝8.1Hz)、7.55-7.22(m，9H)、
6.81(s，1H)、6.50(s，1H)、5.23(s，1H)、4.08(s，2H)、3.91(s，3H)、3.75(s，3H)、2.71(s，3H)、
1.96-1.76(m，8H)；LC-MS：m/z＝576(MH)+；HPLC：99％(纯度)。

[0354] 实施例2

[0355] d3-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯

[0356]

[0357] 步骤1

[0358]

[0359] d6-3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例1、步骤1中所述的过程制1
备，但用d6-硫酸二甲酯代替硫酸二甲酯(3.1g，32％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，
+
2H，J＝7.8Hz)、7.48(s，1H)、7.18(d，1H，J＝7.8Hz)、2.26(s，3H)；LC-MS：m/z＝187(MH)。

[0360] 步骤2

[0361]

[0362] d6-(4-溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯：(3.58g，82％)。标题产物按照实施例1、步骤2中所述的过程制备，但用d6-3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯代替3-甲氧基-4-甲基
1
苯甲酸甲酯。H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H，J＝7.8Hz)、7.56(s，1H)、7.42(d，1H，J
＝7.8Hz)、4.61(s，2H)。

[0363] 步骤3

[0364]

[0365] d6-3-甲氧基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例1、步骤3中所述的过程制备，但用d6-(4-溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯代替(4-溴甲
1
基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。(1.05g，22％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)、8.36(br.
s，1H)、8.14(d，1H，J＝10.8Hz)、7.60-7.59(m，2H)、7.41(d，1H，J＝9.0Hz)、7.22-7.15(m，
+
2H)、4.18(s，2H)；LC-MS：m/z＝347(MH)。

[0366] 步骤4

[0367]

[0368] d6-3-甲氧基-4-(1-甲基-5硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例1、步骤4中所述的过程制备，但用d6-3-甲氧基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基甲
基)-苯甲酸甲酯代替3-甲氧基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯。(380mg，
1
55％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)、8.10(dd，1H，J＝9.3、2.1Hz)、7.55-7.53(m，
2H)、7.28-7.25(m，1H，)、7.17(d，1H，J ＝ 8.7Hz)、6.91(s，1H)、4.12(s，2H)、3.89(s，3H)；
+
LC-MS：m/z＝383(M+Na)。

[0369] 步骤5

[0370]

[0371] d6-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例1、步骤5中所述的过程制备，但用d6-3-甲氧基-4-(1-甲基-5硝基-1H-吲
哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯代替3-甲氧基-4-(1-甲基-5硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯
1
甲酸甲酯。(300mg，86％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.50(m，2H)、7.15-7.09(m，2H)、
+
6.79(s，1H)、6.72-6.67(m，2H)、4.03(s，2H)、3.68(s，3H)；LC-MS：m/z＝331(MH)。

[0372] 步骤6

[0373]

[0374] d6-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例1、步骤6中所述的过程制备，但用d6-4-(5-氨基-1-甲
基-1H-吲哚-3基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯代替4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3基
1
甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。(0.21g，78％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.50(m，3H)、
7.21-7.11(m，3H)、6.75(s，1H)、6.47(br.s，1H)、5.19-5.18(m，1H)、4.06(s，2H)、3.71(s，
+
3H)、1.86-1.59(m，8H)；LC-MS：m/z＝443(MH)。

[0375] 步骤7

[0376]

[0377] d3-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸：标题产物按照实施例1、步骤7中所述的过程制备，但用d6-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲
基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯替代4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲
1
基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。(200mg，98％)。H NMR(300MHz，
CDCl3)δ7.60-7.57(m，3H)、7.19-7.15(m，3H)、6.78(s，1H)、6.45(br.s，1H)、5.20(br.s，
+
1H)、4.09(s，2H)、3.72(s，3H)、1.87-1.60(m，8H)；LC-MS：m/z＝426(MH)。

[0378] 步骤8

[0379]

[0380] d3-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊基酯：标题产物按照实施例1、步骤8中所述的过程制备，但用
d3-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸代替
4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸。(160mg，
1
59 ％ )。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)、8.25(d，1H，J ＝ 7.8Hz)、7.52-7.09(m，
9H)、6.77(s，1H)、6.47(s，1H)、5.19(s，1H)、4.04(s，2H)、3.71(s，3H)、2.67(s，3H)、
+
1.87-1.59(m，8H)；LC-MS：m/z＝579(MH) ；HPLC：97％(纯度)。

[0381] 实施例3

[0382] d3-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯

[0383]

[0384] 步骤1

[0385]

[0386] d3-甲苯-2-磺酰胺：在约30分钟的时间段内将d3-甲苯(2g，21.06mmol)加入搅拌的氯磺酸(6g，51.5mmol)溶液。在环境温度下搅拌溶液约4小时，然后加入氢氧化铵
(8.5mL)。用水(30mL)稀释得到的混合物、在55-60℃下搅拌约1.5小时，然后冷却至环境温
度。通过过滤收集得到的沉淀物，并将其通过pre-HPLC纯化以产生标题产物(1g，27％)。1H
NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝7.8Hz)、7.50-7.45(m，1H)、7.35-7.30(m，2H)；GC-MS：
m/z＝174(M)+。

[0387] 步骤2

[0388]

[0389] d3-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯：标题产物按照实施例1、步骤8中所述的过程制备，但用d3-甲
1
苯-2-磺酰胺代替甲苯-2-磺酰胺。(140mg，58％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)、
8.25(d，1H，J＝7.8Hz)、7.54-7.09(m，9H)、6.77(s，1H)、6.48(s，1H)、5.19(s，1H)、4.04(s，+
2H)、3.85(s，3H)、2.71(s，3H)、1.87-1.59(m，8H)；LC-MS：m/z＝579(MH) ；HPLC：99％(纯
度)。

[0390] 实施例4

[0391] d3-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯

[0392]

[0393] 步骤1

[0394]

[0395] d3-3-甲氧基-4-(1-甲基-5硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯：在氮气下将3-甲氧基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(3g，8.8mmol)加入搅拌
下的无油氢化钠(355mg，60％，8.9mmol)于无水的四氢呋喃(40mL)中的混悬液中。加入
d3-碘甲烷(0.57mL，8.9mmol)，并搅拌反应物1小时。将混合物倾入1M盐酸(30mL)中并用
乙酸乙酯(100mLX3)提取，用盐水(50mL)洗涤合并的提取物、干燥并蒸发。在硅胶上通过
快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1、3/1，v/v，洗脱)纯化残余物以提供产物(2.83g，
1
90％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)、8.10(dd，1H，J＝9.0、1.8Hz)、7.56-7.54(m，
2H)、7.30-7.27(m，1H，)、7.17(d，1H，J ＝ 8.1Hz)、6.92(s，1H)、4.13(s，2H)、3.96(s，3H)、+
3.88(s，3H)；LC-MS：m/z＝358(MH)。

[0396] 步骤2

[0397]

[0398] d3-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例1、步骤5中所述的过程制备，但用d3-3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-1H-吲
哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯代替3-甲氧基-4-(1-甲基-5硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯
甲酸甲酯。(2g，73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.49(m，2H)、7.14-7.08(m，2H)、
6.83(s，1H)、6.71(s，2H)、4.08(s，3H)、3.83(s，3H)、3.76(s，3H)；LC-MS：m/z＝328(MH)+。

[0399] 步骤3

[0400]

[0401] d3-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例1、步骤6中所述的过程制备，但用d3-4-(5-氨基-1-甲
基-1H-吲哚-3基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯代替4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3基
甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。(1g，83％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.50(m，3H)、
7.21-7.12(m，3H)、6.76(s，1H)、6.47(br.s，1H)、5.20(s，1H)、4.07(s，2H)、3.87(s，3H)、
3.83(s，3H)、1.87-1.59(m，8H)；LC-MS：m/z＝440(MH)+。

[0402] 步骤4

[0403]

[0404] d3-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸：标题产物按照实施例1、步骤7中所述的过程制备，但用d3-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲
基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯代替4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲
1
基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。(902mg，93％)。H NMR(300MHz，
CDCl3)δ7.60-7.58(m，3H)、7.23-7.15(m，3H)、6.79(s，1H)、6.52(br.s，1H)、5.21(br.s，
+
1H)、4.09(s，2H)、3.95(s，3H)、1.88-1.61(m，8H)；LC-MS：m/z＝426(MH)。

[0405] 步骤5

[0406]

[0407] d3-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊基酯：标题产物按照实施例1、步骤8中所述的过程制备，但用
d3-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸代替
4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸。(1mg，82％)。
1
H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)、8.26(d，1H，J＝8.1Hz)、7.54-7.07(m，9H)、6.77(s，
1H)、6.51(s，1H)、5.19(s，1H)、4.03(s，2H)、3.91(s，3H)、2.68(s，3H)、2.05-1.60(m，8H)；
+
LC-MS：m/z＝579(MH) ；HPLC：95％(纯度)。

[0408] 实施例5

[0409] d9-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯

[0410]

[0411] 步骤1

[0412]

[0413] d9-苯甲酸环戊酯：将苯甲酸(2.22g，18.2mmol)、d9-溴代环戊烷(2.6g，16.6mmol)、碳酸钾(3.44g，24.9mmol)、碘化钾(200mg，1.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺
(20mL)的混合物在约60℃下搅拌约16小时。过滤混合物，并将滤液倾入水(200mL)中。
1
使用乙酸乙酯的标准提取流程提供标题产物。(2.54g，90％)。H NMR(300MHz，CDCl3)
+
δ8.03-8.01(m，2H)、7.56-7.52(m，1H)、7.45-7.40(m，2H)；GC-MS：m/z＝199(M)。

[0414] 步骤2

[0415]

[0416] d9-环戊醇：将氧化氘(15mL)和d1-氢氧化钠(562mg，12.8mmol)加入d9-苯甲酸环戊酯(2.54g，12.8mmol)于d4-甲醇(5mL)中的溶液。将混合物在约60℃下保持约10小
时，然后用乙醚(50mLX3)提取。干燥并蒸发合并的提取物以提供标题产物(1.2g，99％)，
其直接用于下一步骤。

[0417] 步骤3

[0418]

[0419] d9-氯甲酸环戊酯：在环境温度下，将三光气(660mg)于甲苯(100mL)中的的经冷藏的(0-4℃)溶液在1小时时间段内缓慢加入d9-环戊醇(1.2g)和吡啶(1.26mL)于甲苯
(67mL)中的的溶液。然后用冰水提取混合物，经无水硫酸钠干燥并过滤以产生标题产物，为
于甲苯(167mL)中的～0.05M溶液。

[0420] 步骤4

[0421]

[0422] d9-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例1、步骤6中所述的过程制备，但用d9-氯甲酸环戊酯代替氯甲酸环
1
戊酯。(1g，83％)。(0.2g，25％)。HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.50(m，3H)、7.21-7.11(m，
3H)、6.75(s，1H)、6.45(br.s，1H)、4.06(s，2H)、3.93(s，3H)、3.89(s，3H)、3.71(s，3H)；
+
LC-MS：m/z＝446(MH)。

[0423] 步骤5

[0424]

[0425] d9-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸：标题产物按照实施例1、步骤7中所述的过程制备，但用d9-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲
基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯代替4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲
基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。(193mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)
δ7.60-7.58(m，3H)、7.21-7.15(m，3H)、6.78(s，1H)、6.45(br.s，1H)、4.08(s，2H)、3.94(s，
3H)、3.71(s，3H)；LC-MS：m/z＝432(MH)+。

[0426] 步骤6

[0427]

[0428] d9-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯：标题产物按照实施例1、步骤8中所述的过程制备，但用
d9-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸代替
4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸。(30mg，
1
33％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)、8.26(d，1H，J＝8.4Hz)、7.53-7.11(m，9H)、
6.77(s，1H)、6.49(s，1H)、4.03(s，2H)、3.85(s，3H)、3.71(s，3H)、2.67(s，3H)；LC-MS：m/z+
＝585(MH) ；HPLC：95％(纯度)。

[0429] 实施例6

[0430] d18-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯

[0431]

[0432] 步骤1

[0433]

[0434] d9-3-甲氧基-4-(1-甲基-5硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例2、步骤4中所述的过程制备，但用d3-碘甲烷代替碘甲烷。(250mg，48％)。
1
H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)、8.11(dd，1H，J ＝ 9.3、2.1Hz)、7.56-7.53(m，2H)、
7.28-7.25(m，1H，)、7.17(d，1H，J＝8.7Hz)、6.91(s，1H)、4.12(s，2H)。

[0435] 步骤2

[0436]

[0437] d9-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例2、步骤3中所述的过程制备，但用d9-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3基甲
基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯代替d6-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3基甲基)-3-甲氧
1
基-苯甲酸甲酯。(2.7g，76％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.51(m，2H)、7.16-7.10(m，
+
2H)、6.84(s，1H)、6.74-6.70(m，2H)、4.04(s，2H)；LC-MS：m/z＝334(MH)。

[0438] 步骤3

[0439]

[0440] d18-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例5、步骤4中所述的过程制备，但用d9-4-(5-氨基-1-甲
基-1H-吲哚-3基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯代替4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3
1
基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。(45mg，33％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，
+
3H)、7.23-7.11(m，3H)、6.85(s，1H)、6.75(s，1H)、4.06(s，2H)；LC-MS：m/z＝455(MH)。

[0441] 步骤4

[0442]

[0443] d15-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸：标题产物按照实施例5、步骤5中所述的过程制备，但用d18-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲
基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯代替d9-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲
1
基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。(44mg，100％)。H NMR(300MHz，
CDCl3)δ7.62-7.58(m，3H)、7.35-7.17(m，3H)、6.80-6.75(m，1H)、4.09(s，2H)；LC-MS：m/z
+
＝438(MH)。

[0444] 步骤5

[0445]

[0446] d18-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯：标题产物按照实施例3、步骤2中所述的过程制备，但用
d15-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸代替
4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸。(140mg，
1
58％)。(299mg，73％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)、8.26(d，1H，J＝8.1Hz)、
+
7.53-7.11(m，9H)、6.77(s，1H)、6.48(s，1H)、4.03(s，2H)；LC-MS：m/z ＝ 594(MH) ；HPLC：
100％(纯度)。

[0447] 实施例7

[0448] d9-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯

[0449]

[0450] 步骤1

[0451]

[0452] d9-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：标题产物按照实施例2、步骤6中所述的过程制备，但用d9-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲
哚-3基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯代替d6-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3基甲
1
基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。(1.1g，86％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.51(m，3H)、
7.23-7.12(m，3H)、6.77(s，1H)、6.47(s，1H)、5.21-5.19(m，1H)、4.06(s，2H)、1.88-1.55(m，+
8H)；LC-MS：m/z＝446(MH)。

[0453] 步骤2

[0454]

[0455] d6-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸：标题产物按照实施例2、步骤7中所述的过程制备，但用d9-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲
基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯代替d6-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲
基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。(1.06mg，100％)。1HNMR(300MHz，
CDCl3)δ7.611-7.58(m，3H)、7.19-7.15(m，3H)、6.78(s，1H)、6.51(s，1H)、5.21-5.19(m，
1H)、4.09(s，2H)、1.88-1.55(m，8H)；LC-MS：m/z＝429(MH)+。

[0456] 步骤3

[0457]

[0458] d9-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯：标题产物按照实施例3、步骤2中所述的过程制备，但用d6-4-(5-环戊氧
基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸代替4-(5-环戊氧基羰基氨
基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸。(280mg，68％)。1H NMR(300MHz，
CDC13)δ8.95(s，1H)、8.26(d，1H，J ＝ 6.9Hz)、7.52-7.12(m，9H)、6.77(s，1H)、6.50(s，
1H)、5.21-5.18(m，1H)、4.04(s，2H)、1.88-1.60(m，8H)；LC-MS：m/z ＝ 585(MH)+；HPLC：
98％(纯度)。

[0459] 实施例8

[0460] d29-3-[2-甲氧基-4-(甲苯-2-磺酰基氨基羰基)-苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯

[0461]

[0462] 步骤1

[0463] 氘化的拉尼镍：该过程使用Khan，J.Am.Chem.Soc.1952，74，3018-3022中描述的方法进行。将拉尼镍(25g，仍用二噁烷润湿)用25mL份的二噁烷通过离心洗涤一次，悬浮
于10mL氧化氘中，然后允许其在有塞试管中放置48小时并定期搅拌。然后用三次25mL份
二噁烷洗涤镍，并将其转移至具有约125mL二噁烷的Joshel设备的反应釜(250mL)。在反
应釜中，向催化剂加入5mL氧化氘。然后关闭反应釜上方的活塞，将系统抽真空，并引入氘
气直至在500mL贮存器中收集了约100mL氘气。关闭所有活塞后，打开反应釜上方的活塞，
在氘气的存在下在微小压力下将于二噁烷中的催化剂搅动约两小时。然后用干燥的无氧氮
气冲洗系统。然后再用新鲜的氘重复该过程三次。将以此方式制备的镍与少量氧化氘储存
在纯化的二噁烷中。

[0464] 步骤2

[0465]

[0466] d6-3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯：该过程使用US 5,763,641中描述的方法进行。将3-羟基-4-甲基苯甲酸(1.2kg)悬浮于水(1.5L)中，并用50％氢氧化钠水溶液将pH调
至11.5。在约20℃下，在4小时时间段内加入d6-硫酸二甲酯(1.8kg)，同时将pH保持在
11.2至11.8范围内。然后将反应混合物加热至约55℃并在4小时时间段内加入d6-硫酸
二甲酯(0.5kg)，同时将pH保持在8.2至9.0范围内。标准提取流程提供标题产物。

[0467] 步骤3

[0468]

[0469] d6-(4-溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯：该过程使用Brown等人，JournalofMedicinal Chemistry 1990，33，1771-1781中描述的方法进行。将搅拌下的d6-3-甲氧
基-4-甲基苯甲酸甲酯(673.3mmol)于氯仿(1.4L)中的溶液在回流下用350-W钨丝灯加
热，并通过连接于水吸出器的T-形管经受空气净化。然后在在4小时时间段内逐滴加入
溴(670.8mmol)于氯仿(500mL)中的溶液。蒸发溶剂，并将得到的黄色残余物用醚-己烷
(1∶1，500mL)研磨。通过过滤收集残余物以产生标题产物。

[0470] 步骤4

[0471]

[0472] d5-环戊醇：将环戊酮(42g；d4-3，3，4-环戊酮、d4-2，2，5，5-环戊酮和d8-环戊酮可商购自CDN Isotopes Inc.)和无水碳酸钾(140g)于氧化氘(200mL)中的混合物在回流
下加热约24小时。形成深黄色溶液，并在两层的界面处有深色薄膜。真空转移大约三分之
一的有机层以产生下层氧化氘(约1mL)的澄清溶液。重复该步骤直至d4-环戊酮中的氘
掺入大于或等于95％(如通过1H-NMR所确定的)。然后通过硫酸镁干燥粗产物，并将其用
于无水醚中的氘化铝锂还原。在标准的提取流程之后，通过真空蒸馏纯化粗产物以产生标
题产物。

[0473] 步骤5

[0474]

[0475] d5-氯甲酸环戊酯：在环境温度下，将三光气(660mg)于甲苯(20mL)中的经冷藏的(0-4℃)溶液在1小时时间段内加入于甲苯(20mL)中的d5-环戊醇(3.32mmol)和吡啶
(300微升)。然后用冰水提取混合物，经无水硫酸镁干燥并过滤。分部蒸馏滤液以产生标
题产物。

[0476] 步骤6

[0477]

[0478] d6-3-甲氧基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯：该过程使用Matassa等人，Journal of Medicinal Chemistry 1990，33，1781-1790中描述的方法进行。
在氮气气氛下，将氧化银(30.8mmol)加入搅拌下的5-硝基吲哚(30.8mmol)和d6-甲基
4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯(30.8mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液。在约60℃下加
热混合物约20小时。在真空中蒸发溶剂，加入乙酸乙酯，并通过硅藻土垫过滤混合物。蒸
发溶剂并通过色谱分离粗产物以产生标题产物。

[0479] 步骤7

[0480]

[0481] d9-3-甲氧基-4-(1-甲基-5硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯：该方案使用Matassa等人，Journal of Medicinal Chemistry 1990，33，1781-1790中描述的方
法进行。在氮气气氛下，将d6-3-甲氧基-4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-苯甲酸甲酯
(1.29mmol)加入搅拌下的无油氢化钠(1.29mmol)于无水的四氢呋喃(10mL)中的混悬液。
加入d3-碘甲烷(1.29mmol)并在环境温度下搅拌反应物约30分钟。然后将其倾入1M盐酸
(30mL)中。经使用乙酸乙酯的标准提取流程之后，通过色谱分离粗产物以产生标题产物。

[0482] 步骤8

[0483]

[0484] d9-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：该过程使用Matassa等人，Journal of Medicinal Chemistry 1990，33，1781-1790中描述的方法进
行。将碳载钯(10重量％、0.1g)加入d9-3-甲氧基-4-(1-甲基-5硝基-1H-吲哚-3-基
甲基)-苯甲酸甲酯(0.56g，1.57mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液。将混合物在3.45巴
压力下氢化2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发溶剂。通过色谱纯化粗产物以产生
标题产物。

[0485] 步骤9

[0486]

[0487] d14-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯：该过程使用Matassa等人，Journal of Medicinal Chemistry 1990，33，1781-1790
中描述的方法进行。在氮气气氛下，将d5-氯甲酸环戊酯(0.77mmol)加入搅拌下的
d9-4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.77mmol)和N-甲
基吗啉(0.77mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。在环境温度下搅拌混合物约2小时并将
其倾入1M盐酸(20mL)中。经使用乙酸乙酯的标准提取流程之后，通过色谱纯化粗产物以
产生标题产物。

[0488] 步骤10

[0489]

[0490] d11-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸：该过程使用Matassa等人，Journal of Medicinal Chemistry 1990，33，1781-1790中
描述的方法进行。在氮气气氛下，将一水合氢氧化锂(2.85mmol)于水(2mL)中的溶液加入
搅拌下的d14-4-(5-环戊氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲
酸甲酯(0.57mmol)于甲醇(5mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中的溶液。约20小时后，在
真空中浓缩混合物并用1M盐酸(20mL)将其酸化。通过过滤收集得到的白色沉淀物，并用
水洗涤以产生标题产物。

[0491] 步骤11

[0492]

[0493] d3-2- 溴甲苯：该过程如Courchay 等人 Organometallics 2006，25(26)，6074-6086中所述进行。使2-溴苯甲酸甲酯与氘化铝锂反应以产生标题产物。

[0494] 步骤12

[0495]

[0496] d6-二丁基-二-o-甲苯基-锡烷：该过程如Arnswald等人J Org.Chem.1993，58(25)，7022-7028中所述进行。使d3-2-溴甲苯与镁和二丁基-二氯锡烷反应以产生标题
产物。

[0497] 步骤13

[0498]

[0499] d3-甲苯-2-磺酰胺：该过程如Arswald等人，Chem.Ber.1991，124，1997中所述进行。使d6-二丁基-二-o-甲苯基-锡烷(1当量)与氯磺酰基异氰酸酯(3当量)在约
40℃下反应约10小时以产生标题产物。

[0500] 步骤14

[0501]

[0502] d14-4-(5-环戊氧基-羰基氨基-1-甲基-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-o-甲苯基磺酰基苯甲酰胺：该过程使用Matassa等人，Journal of MedicinalChemistry
1990，33，1781-1790中描述的方法进行。在氮气气氛下，将d11-4-(5-环戊氧基羰基氨
基-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-苯甲酸(14.2mmol)、d3-甲苯-2-磺酰胺
(14.91mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(14.91mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基
碳二亚胺盐酸盐(14.91mmol)的混合物溶解于二氯甲烷(250mL)。将混合物在环境温度下
保持约18小时，然后将其倾入1M盐酸(100mL)中。在标准提取流程之后，从热的甲醇-水
中沉淀粗产物以产生标题产物。

[0503] 步骤15

[0504]

[0505] d27-4-(5-环戊氧基-羰基氨基-1-甲基-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-o-甲苯基磺酰基苯甲酰胺：该过程使用Pojer Tetrahedron Letters 1984，25(23)，2507-2508和
其中引用的参考文献中描述的方法进行。将搅拌下的d14-4-(5-环戊氧基-羰基氨基-1-甲
基-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-o-甲苯基磺酰基苯甲酰胺(0.1g)的溶液与氘化的拉
尼镍(2mL，湿润)于四氢呋喃或氧化氘(5mL)中的溶液在约70-100℃下加热约18小时。将
反应物冷却至环境温度并过滤以除去拉尼镍。用于二氧化氘中的稀d1-盐酸处理滤液，标
准提取流程提供标题产物。

[0506] 步骤16

[0507]

[0508] d29-4-(5-环戊氧基-羰基氨基-1-甲基-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-o-甲苯基磺酰基苯甲酰胺：该过程如Hopfgartner等人，J.Mass.Spectrom.1996，31，69-76中所
述进行。d27-4-(5-环戊氧基-羰基氨基-1-甲基-吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基-N-o-甲
苯基磺酰基苯甲酰胺溶于氧化氘和二噁烷(1∶1)的混合物。将混合物在环境温度下保持，
1
直至可交换的磺酰胺和氨基甲酸酯质子消失(如通过 H-NMR所监测的)。

[0509] 实施例9

[0510] 体外肝微粒体稳定性测定

[0511] 使用2％NaHCO3中的NADPH-产生系统(2.2mM NADPH、25.6mM葡萄糖6-磷酸酯和6单位/mL葡萄糖6-磷酸脱氢酶和3.3mM MgCl2)，以1mg/mL肝微粒体蛋白进行肝微粒体
稳定性测定。将测试化合物制备为于20％乙腈-水中的溶液的形式，将该溶液加入测定混
合物(最终测定浓度1μM)并在37℃下温育。测定中乙腈的最终浓度应＜1％。在0、7.5、
15、22.5和30min时取出等分试样(50μL)，用冰冷的乙腈(200μL)稀释以终止反应。在
12,000RPM下离心样品10min以沉淀蛋白。将上清液转移到微离心管并储存以用于测试化
合物的降解半衰期的LC/MS/MS分析。由此发现与非同位素富集的药物相比，在此测定中测
试的根据本发明的式(2)的化合物显示提高的降解半衰期。与非同位素富集的药物相比，
一些化合物显示小于5％的降解半衰期增加。另外，与非同位素富集的药物相比，一些化合
物显示至少5％的降解半衰期增加。另外，与非同位素富集的药物相比，一些化合物显示大
于15％的降解半衰期增加、而其他显示大于25％的降解半衰期增加。

[0512] 体外人类肝微粒体(HLM)稳定性测定结果

[0513]

[0514] 表1.

[0515] 实施例10

[0516] 使用人类细胞色素P450酶的体外代谢

[0517] 细胞色素P450酶使用杆状病毒表达系统(BD Biosciences，San Jose，CA)从相应的人类cDNA表达。在37℃下，将在100毫摩尔磷酸钾(pH 7.4)中的含有0.8毫克/毫升
+
蛋白质、1.3毫摩尔NADP、3.3毫摩尔葡萄糖-6-磷酸酯、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、
3.3毫摩尔氯化镁和0.2毫摩尔的式1化合物、相应的非同位素富集的化合物或标准品或
对照的0.25毫升反应混合物温育20分钟。温育后，通过加入合适的溶剂(例如乙腈、20％
三氯乙酸、94％乙腈/6％冰醋酸、70％高氯酸、94％乙腈/6％冰醋酸)终止反应并且离心
(10,000g)3分钟。通过HPLC/MS/MS分析上清液。

[0518]细胞色素P450 标准品
CYP1A2 非那西汀
CYP2A6 香豆素
13
CYP2B6 [ C]-(S)-美芬妥因
CYP2C8 紫杉醇
CYP2C9 双氯芬酸
CYP2C19 [13C]-(S)-美芬妥因
CYP2D6 (+/-)-丁呋洛尔
CYP2E1 氯唑沙宗
CYP3A4 睾酮
13
CYP4A [ C]-月桂酸

[0519] 实施例11

[0520] 单胺氧化酶A抑制和氧化周转

[0521] 该过程使用Weyler，Journal of Biological Chemistry 1985，260，13199-13207所述的方法进行。单胺氧化酶A活性以分光光度法测量，通过监测犬尿胺氧化形成4-羟
基喹啉时在314nm下吸光度的增加。测量在30℃下，在pH 7.2，1mL总体积的含有0.2％
Triton X-100(单胺氧化酶测定缓冲液)加1mM犬尿胺和期望量的酶的50mM NaPi缓冲液
中进行。

[0522] 实施例12

[0523] 单胺氧化酶A抑制和氧化周转

[0524] 该过程使用Uebelhack，Pharmacopsychiatry 1998，31，187-192所述的方法进行。

[0525] 实施例13

[0526] 细胞白三烯受体活性

[0527] 关于人类重组LTD4(CysLT1)受体的细胞内功能性激动和拮抗的测定如Sarau，H.M.等人，Mol Pharmacol 1999，56，657-663中所述进行。

[0528] * * * * *

[0529] 公开以上所列的实施例以给出如何制备和使用所要求保护的实施方案的完整公开和说明，而并非意图限制发明人视为本文公开内容的范围。明显的修改意图在所附权利
要求的范围内。本说明书引用的所有出版物、专利和专利申请都援引加入本文，如同将每个

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