[0001] 本发明涉及一种包含药用活性剂的生物蚀解性贴片。该组合物被设计用于粘附在哺乳动物表面、特别是哺乳动物的皮肤表面和/或粘膜表面，使药用活性剂局部化递送至特定靶点。

[0002] 生物粘附性载体在本领域中是公知的，包括凝胶、糊剂、片剂和薄膜。通常，粘膜粘附性器件为膜或贴片的形式，它们被设计为在施用时粘附于粘膜上。

[0003] 最近，已经开发出具有生物粘附性层和无生物粘附性层的生物蚀解性器件。例如，US 5,800,832披露了一种用于施用到粘膜表面的水溶性的生物蚀解性药用递送器件。所述器件包含粘附性层和无粘附性衬里层。然而，US 5,800,832的递送器件具有以下缺点，即，药用活性剂可能与层的成分不相容，这会导致活性剂的析出。在此情况下，活性剂无法均匀地分布在组合物的层中。这种不相容性使得无法将所有种类的活性剂混合在粘膜粘附性器件中。

[0004] US 2003/0194420A1披露了一种可生物蚀解的水溶性载体器件，所述器件包含无生物粘附性衬里层、生物粘附性层和包含活性成分的组合物，其中，在形成可生物蚀解的水溶性载体器件之后，将所述组合物沉积在无生物粘附性衬里层或生物粘附性层的表面上。不同于US5,800,832，US 2003/0194420A1描述了制备粘膜粘附性器件的方法，所述方法依靠将活性剂沉积在该器件的表面上。US 2003/0194420A1的缺点之一在于，活性剂不会均匀地分布在器件的含有活性的层中，结果将不能实现控释。

[0138] 以下实施例进一步说明了本发明。

[0139] 多微泡的制备

[0140] 向适当的容器中装入多微泡分散体的水相。在使用桨式搅拌器(sweep stirrer)或轨道混合器(orbital mixer)的搅拌下以恒定速度加入油相。油相加入完成之后，继续进行搅拌，直至油滴的大小变得稳定或者达到理想尺寸。

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[0149] 生物粘附性层的制备

[0150] 使用适当的容器，在低剪切条件下混合生物粘附性层的成分。将生物粘附性溶液4和5加热至80摄氏度，以促进聚乙烯醇的溶解。

[0151] 将生物粘附性层4暴露于高剪切(2000rpm)混合，以确保颜料颗粒充分分散。

[0152] 生物粘附性层6通过在低剪切搅拌下加热至55摄氏度而制得。在使用之前将体系保持为此温度。

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[0161] 无生物粘附性聚合物溶液的制备

[0162] 在50摄氏度于低剪切搅拌下将无生物粘附性聚合物溶液1～5各自溶解并混合，直至产生均质的混合物为止。

[0163] 在85摄氏度于低剪切搅拌下将无生物粘附性聚合物溶液6混合，直至产生均质的混合物为止。在使用之前将所有溶液保持为该升高的温度。

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[0172] 补充层2

[0173] Noveon AA-1粉末(改性聚丙烯酸，Noveon)

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[0177] 生物蚀解性贴片的制备

[0178] 生物蚀解性贴片实施例1

[0179] 将一部分生物粘附性层1放入特氟隆烧杯中以形成均匀的薄膜，使其在环境条件下干燥2天从而形成干膜(约0.3g)。在由干燥生物粘附性层1产生的干膜上切下圆盘(直径约1.5cm)。其总计有2.69mg的烟碱。将该圆盘放置在具有凹槽的金属块上，并使用作为粘合下一层用粘合剂的少量聚乙烯醇溶液(20重量％)对其涂布。在50摄氏度对该圆盘涂布明胶溶液(无生物粘附性聚合物溶液1)并使之冷却。冷却时，从金属块上分离该样品并将其放入广口瓶中，以防止膜干透。该样品为具有附着于无生物粘附性层上的生物粘附性层的生物蚀解性贴片。

[0180] 生物蚀解性贴片实施例2

[0181] 使用与实施例1相同的方法由干燥生物粘附性层2获得干膜。从干膜上切下圆盘。其总计具有1.80mg的烟碱。如实施例1所述对该圆盘进行涂布。所用的明胶样品为无生物粘附性聚合物溶液2。该样品为具有附着于无生物粘附性层上的生物粘附性层的生物蚀解性贴片。

[0182] 生物蚀解性贴片实施例3

[0183] 生物蚀解性贴片的湿对湿制造

[0184] 作为上述方法的替代方法，可以使用湿的生物粘附性层，在干燥之前先涂布无生物粘附性层，再使该膜风干。该步骤如下：

[0185] 1.在具有25mm宽、2mm深的凹槽的适当的金属块上涂布载有药物的生物粘附性层3，使得该膜约为100μm厚。使用位于凹槽上水平面下方的适当的刮刀实现上述目的。调整生物粘附性膜的位置，使得约有30mm的凹槽没有被完成的膜所覆盖。

[0186] 2.将所需量的无生物粘附性溶液3置于凹槽的未被覆盖的部分中。使用刮刀，在湿的生物粘附性膜上涂布无生物粘附性膜，使刮刀与金属块的顶部齐平。

[0187] 3.进行风干，取下双层膜，并切为所需尺寸。

[0188] 生物蚀解性贴片实施例4

[0189] 使用1mm的刮膜机在聚碳酸酯板上铸塑无生物粘附性层3，并使其固化和风干。干燥后，在该无生物粘附性层上涂布补充层1。在该层完全干燥之前，在其上撒粉形成补充层2。粉末的部分溶剂化有助于提高层间的相容性。

[0190] 使用300μm的刮膜机对聚碳酸酯基板涂布单独的生物粘附性层3并进行干燥。该干膜中载有的油为29.9重量％。干燥后，使用钻孔器切下直径为1cm的圆盘。

[0191] 然后将该生物粘附性层的小圆盘施加于粉末层上，用小水滴来促进粘附。随后，以生物粘附膜为中心，使用钻孔机切下直径为1.5cm的圆盘，以形成同心圆盘。

[0192] 生物蚀解性贴片实施例5

[0193] 执行与实施例4相似的步骤，不同之处在于使用生物粘附性层4和无生物粘附性层4。

[0194] 生物蚀解性贴片实施例6

[0195] 由无生物粘附性明胶层、含有生物粘性粉末的水合补充层和含有多微泡的生物粘附性层构成。使用300μm的刮膜机对聚碳酸酯基板涂布生物粘附性层3并进行干燥。

[0196] 使用700μm的刮膜机在聚碳酸酯板上铸塑无生物粘附性层3并使其固化，但不干燥。然后涂布以80∶20混合的Methocel 40-100(DowChemicals)和Gantrez MS-955(ISP)