发明领域 本发明涉及儿童哮喘的治疗。 发明背景 多年以来，人们已知格隆溴铵是一种有效的抗毒蕈碱剂。已经将 它用于数种适应症，并通过很多不同的途径来递送。近来，它用于在 麻醉期间注射以减少分泌，也可以作为口服产品用于治疗胃溃疡。对 它在气道疾病中用途的最早的说明之一是在1984年，据证明它对于支 气管扩张具有显著的效果。从此以后，人们做了很多研究来证实它的 潜在功用。 Schroeckens tein等人，J.Allergy Clin.Immunol.，1988；82 (1)：115-119公开了使用格隆溴铵的气雾剂制剂用于治疗哮喘。单次 施用计量剂量的格隆溴铵气雾剂在超过12小时的时间里实现了支气 管扩张。 Leckie等人，Exp.0pin.Invest.Drugs，2000；9(1)：3-23 是一篇关于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的一般性综述。其提到格隆 溴铵可以作为一种可能的药物治疗剂。但是，其并没有提供当它发挥 治疗效果时的活性水平或者持续时间。 Skorodin，Arch Intern.Med，1993；153：814-828，披露了使 用格隆溴铵的气雾剂制剂用于治疗哮喘和COPD。它认为，一般地，季 铵抗胆碱能化合物的活性持续时间为4到12小时。在6到12小时的 间隔内，推荐的格隆溴铵的剂量为0.2到1.0mg。 Walker等人，Chest，1987；91(1)：49-51，也披露了吸入格隆溴 铵作为哮喘治疗剂的效果。同时，尽管看起来最大持续时间为8小时， 但显示其有效治疗的持续时间高达12小时。 WO97/39758披露了用于治疗呼吸系统炎症的药物组合物，其包含 抗氧化剂泰洛沙泊。在23页提到，在溶液中加入格隆溴铵作为其他组 分。它没有涉及格隆溴铵的活性持续时间，所提出的有效剂量 (200-1000μg)与上述的现有技术类似。 WO01/76575描述了一种用于肺部递送的包含抗毒蕈碱剂的药物 组合物，例如用于治疗哮喘、COPD或囊性纤维化。格隆溴铵是优选的 试剂。它可以和硬脂酸镁配制。 由于该组合物能在较长的时间里发挥其治疗效果，与常规的抗毒 蕈碱治疗相比，患者能从较长时间内的症状减轻中获得益处。此外， 患者仅需要一天一次治疗方案，因此通常可以避免错过治疗，预计患 者会有更好的顺应性。 儿童哮喘是日益严重的问题。由于要根据病人的大小进行变化使 它的治疗变得复杂化了。需要不同剂量范围。另外，普遍接受的观点 认为抗毒蕈碱剂不应该给予儿童。 给儿童施用抗哮喘药会发生各种问题，其中之一是难以把足够的 药物递送到气道。并不建议给儿童开干粉吸入装置药方，因为他们难 以足够吸入或非常长时间地吸入。计量剂量的吸入装置的使用包括各 种协调问题，并且加压吸入装置与间隔物一起使用。还没有一种对儿 童的典型吸入有可靠、足够作用的药物；它们要么是剂量不足，要么 有发生不希望的系统性副作用的危险。 发明简述 我们发现，除了在WO01/76575中描述的格隆溴铵治疗的好处外， 还发现了各种出人预料的优点。因此，例如可以高效和立即引起支气 管扩张。此外，显而易见地，不具有副作用的不同剂量的药物基本上 效果相同。此外，显然也不存在与抗毒蕈碱剂相关的问题，例如心动 过速。这使得该药物特别适合治疗儿童。 附图描述 附图显示的是在研究中获得的结果，其说明了在本发明基础上的 发现。 发明详述 本发明使用的是通常认为发挥药理学效果的时间少于12小时的 抗毒蕈碱剂。“药理学效果”涉及该药剂缓解气道疾病的症状的能力。 这可以用FEV1的水平来测定，与没有治疗时获得的水平相比，用该试 剂治疗后FEV1水平升高。 可以使用的和与格隆溴铵结构相关的抗毒蕈碱剂包括下列通式的 化合物 其中n是0，1或2； R1是苯基或硫苯基； R2是H、CH2OH、苯基、环己基、环戊基或硫苯基； R3是N+R5R6R7或一个五或六-元杂环，包含至少一个N+R5R6或者如 在 中，R5或R6是环的一部分； R4是H或OH； R5、R6、R7每一个是甲基、乙基、异丙基或氟代乙酯；和 X-是阳离子，例如溴化物或其他卤化物，或者甲基硫酸盐。 这些药物的例子是苯咯溴铵、bevonium methyl sulphate、 ciindinium bromide、氟托溴铵、格隆溴铵、海特溴铵、甲基硫酸化 己环铵、homotropine methylbromide、异丙托溴铵、溴美喷酯、奥封 溴铵、奥芬溴铵、羟吡溴铵、喷噻溴铵和溴哌喷酯。 此外，抗毒蕈碱剂是下列通式 其中n是0，1或2； R1、R2的每一个是苯基或环己基； R3是NR5R6或C≡CCH2NR3R4或包含至少一个NR5基的五或六-元杂 环； R4是H或OH；和 R5、R6的每一个是H、甲基、乙基或丙基。 这些药物的例子是贝那替秦、贝那利秦、双环维林、奥昔布宁、 羟苄利明和哌立度酯。 优选格隆溴铵，下面的说明以格隆溴铵制剂为例。 格隆溴铵具有两个立体中心，因此存在4个异构形式。可以递送 每个单独的异构体以优化药物的有效效果，减少全身暴露于这些异构 体中，而全身暴露在异构体中会导致全身性副作用。 可以使用活性异构体的制剂，其中异构体的比例是1∶1，或小于 1∶1。可替代地，活性异构体制剂是非消旋的，或者该制剂能确保活 性异构体以不同速率递送。 格隆溴铵的盐形式或平衡离子制剂，例如甘罗溴铵也在本发明的 范围内。 通过本发明的方法，格隆溴铵可以用于治疗儿童哮喘，例如青春 期前的儿童，典型地为2到12岁，或更小或更大。这些应用从下文的 证明中将变得显而易见。 根据本发明待治疗的儿童或其他患者常常会有并发症或者接受其 他的治疗。本发明已经用于治疗某些患者群体，例如具有由心血管、 眼睛或粘膜并发症产生的敏感性的患者。 可以使用常规的制剂技术来获得所需的控释性质。一个重要方面 是，该组合物的作用持续时间应当大于12小时，优选大于15小时或 18小时，最优选大于20小时。这可以通过如下所示的本领域技术人 员已知的技术来测定。 可以把格隆溴铵的控释制剂作为适合吸入递送的形式来提供。适 合吸入递送的装置和制剂是技术人员已知的。该组合物可以制备成在 液体抛射剂中的气雾剂，例如用于加压计量剂量吸入器(PMDI′s)中。 适用于PMDI的抛射剂是技术人员已知的，包括CFC-12，HFA-134a， HFA-227，HCFC-22(二氟氯甲烷)、HFA-152(二氟乙烷和异丁烷)。 在本发明一个优选的实施方案中，该组合物是干粉形式，用干粉 吸入装置(DPI)来递送。干粉吸入装置是已知的。用于该吸入装置的干 粉通常的总气体动力学中位数直径小于30μm，优选小于20μm，更优 选小于10μm。空气动力学直径为5到0.5μm的微粒一般沉积在呼吸 性细支气管中，而空气动力学直径为2到0.05μm的微粒可能沉积在 肺泡中。 可以在控释制剂中提供格隆溴铵，以使所需的剂量较少。吸入装 置可以和治疗包装一起提供，该治疗包装与具有每包装相似剂量数目， 但每天需要2或3剂量的包装相比，提供的格隆溴铵具有更多的治疗 天数。 在本发明的一个优选实施方案中，格隆溴铵与疏水性物质一起配 制，以形成适合吸入的微粒。该微粒可以在上述限定的范围内。任意 药学可接受的疏水性物质都可以用于配制该微粒，适合的物质对技术 人员来说将是显而易见的。优选的疏水性物质包括固态脂肪酸例如油 酸、月桂酸、软脂酸、硬脂酸、芥酸、山嵛酸、或其衍生物(例如酯 和盐)。这些物质的具体实例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油及天然和 合成肺表面活性物质的其他实例。特别优选的物质包括金属硬脂酸盐， 特别是硬脂酸镁，其已被批准可以经肺递送。 在施用中，疏水性物质典型地对立即分解有耐受性，但随着时间 的过去会崩解以释放格隆溴铵组分。 为了有助于递送和释放，该微粒也可以与其他的赋形剂配制。例 如，在上下文的干粉制剂中，该微粒可以与另外的大载体颗粒配制， 该大载体颗粒有助于其从干粉吸入装置流到肺中。大载体颗粒是已知 的，包括总气体动力学中位数直径大于40μm的乳糖颗粒。可替代地， 该疏水性微粒可以在载体物质内分散。例如，该疏水性微粒可以在多 糖基质中分散，与所有的组合物配制成微粒用于直接递送到肺。多糖 可以作为格隆溴铵组分立即释放的进一步的屏障。这可以进一步有助 于控制释放过程。适当的载体物质对于技术人员将是显而易见的，包 括任何药学可接受的不溶或可溶的物质，包括多糖。适当的多糖的例 子是黄原胶。 该组合物也可以包含其他的治疗剂，其或者作为单独组分，即作 为单独的微粒，或者在微粒中与格隆溴铵组合。在一个实施方案中， 一种治疗组合物包含根据本发明的微粒，与由格隆溴铵组成的微粒在 一起，即不含任何疏水性物质。这就提供了一种具有速效组分和控释 组分的组合物，可以为患者快速提供有效缓解作用，同时还具有较长 的持续效果。该速效格隆溴铵可以作为另外的微粒提供，或者与疏水 性微粒一起分散在颗粒中。例如，多糖颗粒可以与疏水性微粒和分散 在其中的速效格隆溴铵一起配制。 可以用本领域技术人员已知的方法测定缓释制剂，可以使用制剂 在水中释放格隆溴铵的测试。通过溶解在水中大于10分钟，优选大于 20分钟，最优选大于30分钟，控释制剂通常释放50％的格隆溴铵。在 施用期间，控释制剂可以在大于12小时，优选15小时，更优选20 小时的时间里释放格隆溴铵。 任何用于治疗呼吸系统疾病的适当的药学有效药物也可以与本发 明的格隆溴铵组合物联用。例如，可以配制β2激动剂例如沙丁胺醇、 沙美特罗和福美雷司与格隆溴铵组合物联用。其他的抗毒蕈碱剂也可 以联用。例如，可以施用异丙托铵(如异丙托溴铵)或tiotropium。 抗毒蕈碱化合物的异构体、盐形式或平衡离子制剂都在本发明的范围 内。这些可以是它们的天然形式或者控释制剂。优选是天然形式。 其他包括类固醇的治疗剂也可以联用。适当的类固醇的例子包括 倍氯米松、二丙酸盐和氟替卡松。其他适当的治疗剂包括粘液溶解药、 基质金属蛋白酶抑制剂、白细胞三烯、抗生素、抗肿瘤剂、肽、疫苗、 止咳药、尼古丁、PDE4抑制剂、弹性酶抑制剂和色甘酸钠。 联合治疗可以为FEV-1和肺活量提供最大效应。与和常规的格隆 溴铵制剂联用相比，其他药物和缓释格隆溴铵的联用产生的副作用较 小，这是因为由于格隆溴铵的活性迟发，产生的禁忌症较少。 我们希望，制剂应当这样使用，例如，由于控释而得到基本恒定 的血浆水平，而使得与系统暴露有关的峰值血浆水平比以往更低。 可以使用常规的制剂技术来制备根据本发明的组合物。特别地， 喷雾干燥可以用于制备包含格隆溴铵的微粒，其中格隆溴铵分散或悬 浮在提供控释性质的物质内。 研磨方法，例如喷射研磨，其也称作流能磨，也可以用于配制该 治疗组合物。用常规技术通过研磨可制造精细颗粒。此处使用的术语 “研磨”涉及任何机械方法，其提供足够的力到活性物质的颗粒以将 该颗粒破碎或碾碎成精细的颗粒。广泛的研磨装置和条件都适合用于 制备本发明的组合物。选择适当的研磨条件，例如研磨的强度和时间， 以提供所需程度的力量，这都在技术人员的能力范围内。优选的方法 是球磨。可替代的，可使用高压均质化器，其中包含颗粒的液体在高 剪切和湍流的高压制造条件下被驱使通过阀。施加于颗粒之上的剪切 力，颗粒与机械表面或其他颗粒之间产生的碰撞，和由于液体加速产 生气穴现象都对颗粒的破碎发挥作用。适当的均质化器包括 EmulsiFlex高压均质化器、Niro Soavi高压均质化器和 Microfluidics微流化器。研磨法可以用于提供具有如上述定义的总 气体动力学中位数直径的微粒。如上所述，优选研磨格隆溴铵和疏水 性物质。 如果需要，然后可以把通过研磨步骤制备的微粒和其他的赋形剂 配制成疏水性微粒分散其中的颗粒。这可以通过喷雾干燥法，例如共 喷雾干燥来实现。在该实施方案中，疏水性微粒悬浮在溶剂中，与其 他赋形剂的溶剂或悬浮液共喷雾干燥。该喷雾干燥法将制备出所需大 小的、包含分散在其中的疏水性微粒的微粒。优选的其他赋形剂包括 多糖。也可以使用其他药学有效的赋形剂。可选择地，通过研磨步骤 制备的微粒可以用高强度干燥混合法使用添加剂来包衣。这些方法包 括术语所称的机械融合法或杂化作用。 施用的活性剂的量可以通过通常的因素，例如疾病的性质和严重 程度，患者的情况和试剂本身的效力来确定。这些因素是技术人员可 以很容易确定的。控释制剂用于在较长的时间里维持支气管扩张作用， 和升高FEV水平。在初始剂量和随后剂量后，FEV1水平可以维持在比 开始治疗以前更高的水平上。理想的是提供足够的活性剂以使得一单 位剂量就能让格隆溴铵在大于12小时，优选大于15或18小时，更优 选大于20小时里发挥它的药理学效果。在上述时间释放的格隆溴铵的 量将足以在该时间里有效的缓解呼吸系统疾病(支气管扩张)。可以 使用技术人员已知的技术，包括呼吸量测定法进行支气管扩张的测定。 其可以测定施用时间里的FEV1。理想的是FEV1值在施用时间里达到大 于预期正常值的10％，优选大于20％，最优选大于30％。在一个单位剂 量中，格隆溴铵的量可以是，例如0.02-5mg，优选少于2mg，最优选 少于或约为1mg。也可以提供更大或更小的剂量，例如，小于100μg。 在本文的微粒中，格隆溴铵可以是，例如大于20％重量，优选大于40％ 重量，更优选大于60％重量。 下列的实施例用于解释本发明。 具体实施方式 实施例 将质量比为75∶25的微粒化的格隆溴铵和硬脂酸镁(总质量约 1g)的混合物置于球磨机中的100g的2mm直径不锈钢球的顶部。研磨 体积约58.8ml。加入5ml的环己烷润湿上述混合物。密封该球磨机， 将其固定在Retsch S100离心机中。然后以500rpm离心共240分钟。 从球磨机中每60分钟取出湿粉的小份样品(约5-10mg)。在烤箱中 37℃下真空干燥该样品。 测定所得到的制剂。方法和结果记录如下： 对COPD的初步研究——研究标准 单剂量，双盲，安慰剂-对照递增剂量的研究 4个治疗日：用安慰剂随机地按60→120→240→480μg的序列给 药 共8名患者(1个中途退出) COPD(FEV1；FVC＜70％；预期45％＜FEV1＜70％) 对β2激动剂的响应≤12％ 随后24小时的FEV1 在各治疗之间5-7天的廓清 结果如附图1所示；也可见下表 对哮喘的初步研究——研究标准 患者： 轻度-中度哮喘(FEV1≥55％) 施用80μg异丙阿托品后，FEV1增加≥15％和150ml 第一部分：单次递增剂量耐受相 8名患者，每剂量组2名患者，直至480μg 第二部分：施用单剂量的480μg AD237后FEV1与安慰剂的对比 6名患者 对异丙阿托品的感应：施用后30分钟，至少15％支气管扩张 在32小时的时间里测定的FEV1 在各治疗之间5-7天的廓清 结果如附图2所示；也可见表1 表1 与安慰剂相比的变化 (毫升) 剂量(μg) 60(N＝5) 120(N＝6) 240(N＝5) 480(N＝5) COPD 峰值FEV1 460 150 234 226 谷值FEV1 180 4 124 186 哮喘 峰值FEV1 n/a n/a n/a 430 谷值FEV1 n/a n/a n/a 375 这些初步的结果有力地鼓励我们进行正式的IIa期研究。 IIa期COPD剂量范围研究 目的： 探索在患有COPD的患者中200-400μg的剂量- 和时间-响应 中心数： 5(英国和德国) 患者数： 40 研究设计： 安慰剂随机进入序列的安慰剂-对照、单递增剂量 研究 剂量： 20、125、250、400μg AD237和安慰剂 制剂： 优化的干粉PowderHale制剂(改善递送性) 主要终点： FEV1的加权平均变化(0-24小时) 包括 COPD的诊断：吸烟历史：FEV140-80％预计FEV1/FVC比例＜70％ 可逆的气道：施用异丙托铵后FEV1增加≥12％和150ml 未服用长效抗胆碱能药 排除 抗毒蕈碱剂的外周副作用的敏感性 哮喘的证据 不稳定疾病(持续6周的URTI，需要氧治疗) 妊娠 有效性数据如附图3所示；它们表明了对FEV1的显著效果和作用 可维持24小时。剂量响应如附图4所示。 如Maesen等人，Eur.Resp.J.(1995)8：1506-1513所述，比 较125μg剂量和20μg Spiriva。如表2所示。 表2 调节方法(ml) 125μg Spiriva20μg FEV1的峰值改善 397 325 在24小时中FEV1的平均改善 122 97 谷值FEV1 45 21 IIa期安全性 无严重的副作用 三起严重的副作用 仅有1例可能与治疗有关(头痛) 报告最频繁的副作用是头痛(20/86报告)；呼吸困难(5/86)； 咽喉痛(4/86)和喘息(3/86) 给药后心率轻微、暂时地降低 没有报告口干