发明技术领域 本发明涉及碘_盐的氟化。具体地说，本发明涉及氟化碘_盐的 方法，其中反应在水存在下进行。本发明也适合于进行碘_盐的放射 性氟化。由本发明的方法获得的放射性氟化化合物适用于包含在药物 组合物中。此外，本发明涉及便于实施本发明方法的成套仪器。 相关技术描述 用氟化物进行亲核取代被看成是在有机化合物中引进氟最吸引人 的方法。为了提高氟化物的反应性并避免因存在水而产生羟基化副产 物，反应前要从氟化物中除去水且氟化反应要用无水反应溶剂进行 [Aigbirhio等，1995 J.Fluor.Chem.70 279～287页]。从氟化物离子中 除水叫做制备“裸”氟化物离子。在涉及亲核氟化的先有技术中把此 看作是提高氟化物反应性和避免因存在水而产生羟基化副产物所必要 的步骤[Moughamir等1998 Tett.Letts.39 7305～7306页]。 用来提高氟化反应中所用氟化物离子反应性的另一个步骤是在除 水前加入阳离子反离子。为保持氟化物离子的溶解度，反离子在无水 反应溶剂中应具有足够的溶解度。因此，已使用的反离子包括大而软 的金属离子，如铷或铯，用穴状配体如KryptofixTM配合的钾，或四烷基 铵盐。氟化反应的优选反离子是用穴状配体如KryptofixTM配合的钾， 由于它在无水溶剂中良好的溶解性和更高的氟化物反应性。 [18F]-氟化物离子一般以水溶液获得，它是[18O]-水靶的辐照产物。 为了把[18F]-氟化物转化为反应性亲核试剂，使之适用于亲核放射性标 记反应，已广泛实践了各种步骤。与非放射性氟化一样，这类步骤包 括从[18F]-氟化物离子中除水和提供合适的反离子[Handbook of Radiophar-maceuticals(放射性药物手册)2003 Welch & Redvanly 编，第6章，195～227页]。然后用无水溶剂进行亲核放射性氟化反 应[Aigbirhio等1995 J.Fluor.Chem.70，279～287页]。还有一个与非放 射性氟化相反而对放射性氟化很重要的因素是时间，因为[18F]的半衰 期较短：109.7分钟。 Pike和Aigbirhio已报告了[18F]-芳基氟化物的制备[1995 J.Chem. Soc.Chem.Comm.2215～2216页]。所报告的方法是芳族亲核取代反 应，在其中，[18]-氟化物KryptofixTM与二芳基碘_盐在乙腈中反应。 在氮气流下加热，使[18]-氟化物KryptofixTM无水。在反应中使用无 水乙腈。认为严格除去反应中的水是获得良好产率所必要的。Shah 等[1998 J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2043～2046页]用干燥[18F]-氟化 物在多种无水溶剂中检查了二芳基碘_盐的放射性氟化。在所评价的 溶剂(二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙腈) 中，用乙腈时得到的产率最高，还发现乙腈是二芳基碘_盐最好的溶 剂。在该研究中，还比较了用穴状配体配合的[18F]-KF和[18F]-CsF， 并发现当用穴状配体配合的[18F]-KF时产率较高。 Van der Puy采用另一种方法制备芳基氟化物(1982，J.Fluorine Chem.，21 385～392页)，他在无溶剂条件下加热芳基碘_盐与氟化钾。 据说该芳基碘_盐含有非亲核反离子。 发明概述 意外的是，与先有技术的学说相反，本发明证明碘_盐的亲核氟 化可以在水存在下成功地进行，而且，与用无水条件进行的反应相比， 获得了更高的产率。既然取消了氟化物干燥这一步，那么，在放射性 氟化中的另一个优点就是省时，由此导致放射化学试剂的产率更高。 而且在反应中不再需要KryptofixTM来提高氟化物离子的反应性了。 本发明还提供包含由本发明的方法所获得的化合物的药物组合物以及 实施本发明方法的成套仪器。 发明详述 在第一个发明点中，本发明涉及生产芳族或杂芳族氟标记化合物 的方法，该方法包含用氟化物离子源氟化碘_盐，其特征在于反应溶 剂包含水。 在反应溶剂是100％水时已获得了氟化产物，但在反应溶剂是水 和水可混溶溶剂的混合物时，已获得了最高产率。 在本发明的内容中，“水可混溶溶剂”是能与水均匀混合的任何溶 剂。本发明中适用的水可混溶溶剂的实例是乙腈、乙醇、甲醇、四氢 呋喃及二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。本发明的优选水可混溶溶剂是乙 腈。 优选水与水可混溶溶剂的体积：体积比是1∶99～1∶1，以及非常 优选10∶90～30∶70。 非常意外的是，本发明者已发现，不仅在水存在下反应能满意地 进行，而且反应混合物中水的存在实际上提高了产物的产率。用许多 氟化物反离子已证明情况确实如此。 在先有技术中，氟化反应在无水条件下进行，据说优选的反离子 是用kryptofixTM配合的钾。但是，本发明者已发现，在反应溶剂中存 在水时，钾也能在没有kryptofixTM时成功地起反离子的作用。在本发 明的方法中，其它金属离子如铯和钠也是适用的反离子。 该方法的另一个优点是不必提供反离子作为配体，因为该方法取 消了用配合剂如kryptofixTM配合反离子的步骤。 优选本发明的方法包含通式(I)或(II)的碘_盐的氟化： 其中 Q是缺电子芳族或杂芳族部分； R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、-O(C1-10烷基)或C1-10烷基； 及 Y-是反离子，如三氟甲磺酸根、全氟C2～C10烷基磺酸根、三氟乙酸 根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、四苯基硼酸根； 以得到通式(III)的产物： Q-F (III) 其中Q如对通式(I)和(II)所定义。 在本说明书内容中，术语“C1～C10烷基”是指含最多10个碳原 子的完全饱和的直链或支链烃。实例包括甲基、乙基、异丙基、正丁 基、叔丁基、正辛基和正癸基。 在本说明书内容中，术语“芳基”是指包含一个或多个环，其中 至少有一个环具有芳族特征并含5～14个环碳原子的基团。芳基的几 个环可以稠合或通过键连接在一起。 术语“杂芳基”是指如上定义的芳基但有一个或多个环碳原子已 被N、O或S所取代。 术语“缺电子”是指取代的芳族或杂芳族体系中π键体系的电子 比未取代芳环或杂芳环体系中的少。 有经验的化学家们充分理解，为了使芳环体系进行有效的亲核取 代，必须保证芳环体系是缺电子的。这一点也适用于本发明的方法， 因此基本的一点是芳环或杂芳环体系(通式(I)和(II)中的Q)是缺电子 的。有经验的化学家们很容易识别哪些芳环或杂芳环体系可以用本发 明的方法氟化，而哪些不能。 与此相符，R1～R5要选择到放在一起时芳环Q比取代苯环更缺电 子，以确保氟化发生在Q上以及碘_盐的稳定性足以成为Q氟化的 有用前体。 本发明最优选的R1～R5基是氢、C1-3烷基、-O-(C1～C3烷基)，尤 其是氢、甲基和甲氧基。 在通式II的化合物中，“固体载体”可以是不溶于本方法中拟用的 任何溶剂中但可以靠共价键在其上键合连接基的任何合适的固相载 体。适用固体载体的实例包括聚合物，如聚苯乙烯(可以与，例如，聚乙 二醇嵌段接枝)、聚丙烯酰胺，或聚丙烯，或涂有这种聚合物的玻璃或 硅。固体载体的形式可以是分立小颗粒，如珠或针等，或者是反应器， 如筒或精密制造的(microfabriacted)容器，内表面上的涂层。在这种固 体载体上实施本发明的方法，能获得纯氟化产物而无需任何外加分离 步骤。当氟化是放射性氟化时这一点尤其具有优越性，因为在制备方 法中的任何省时都将导致放射化学试剂的产率更高。 在通式II的化合物中，“连接基”可以是把反应点与固体载体结构 分得足够开从而使反应性达到最大的任何适用有机基团。为便于合 成，连接基适合包含C1-20烷基、C1-20烷氧基，靠酰胺醚或磺酰胺键连 接到树指上。连接基也可以是聚乙二醇(PEG)连接基。这类连接基的 实例是固相化学领域内的技术人员所熟知的。 如前已所述，基本要求是基团Q是缺电子的，因此，如果芳环体 系的确含有给电子取代基，如OH或氨基，则它必须还含有一个或多 个吸电子基团。还优选如果基团Q的确含有给电子取代基，则它在通 式(I)和(II)中要位于相对于I+的间位上。 适用于基团Q的取代基的实例是C1-10烷基、-O(C1-10烷基)、- C(＝O)C1-10烷基、-C(＝O)NR6(C1-10烷基)、-(C1～C6烷基)-O-(C1～C6烷 基)、C5-14芳基、-O(C5-14芳基)、-C(＝O)C5-14芳基、-C(＝O)NR6(C5-14 芳基)、C5-14杂芳基、-O(C5-14杂芳基)、-C(＝O)C5-14杂芳基、- C(＝O)NR6(C5-14杂芳基)、C3-10环烷基、-O(C3-10环烷基)、-C(＝O)(C3-10 环烷基)、-C(＝O)NR6(C3-10环烷基)、C3-10杂环基、-O(C3-10杂环基)、- C(＝O)(C3-10杂环基)、-C(＝O)NR6(C5-14杂环基)， 其中R6是H、C1～C6烷基、C3～C10烷基、C3～C10杂环基、 C4～C10芳基或C4～C10杂芳基； 其中任何一个都可任选地被OH、NHR6、COOH或这类基团中 任何保护型基团所取代；或者 任何2个相邻的取代基都可以形成4～6元碳环或杂环，任选地与 另外的芳环、杂芳环、碳环或杂环稠合。 芳环部分Q可含有其它给电子取代基如OH、NHR6或卤素，唯 一的条件是还要有吸电子取代基存在。 特别优选的Q的实例示于下表1中。 表1：由本发明的方法产生的优选化合物 不论本发明的方法是在溶液中还是在固相上进行，氟标记化合物 优选是[18F]-标记化合物以及氟化物离子源优选是18F-源。非常优选 [18F]-标记化合物是[18F]-标记放射性示踪剂，即适合于被物体内特定 生物靶的PET图象检测的[18F]-标记化合物。 [18F]-标记示踪剂优选选自表1中第一栏所列的化合物。这些[18F]- 标记示踪剂对应的前体在表1第二栏内列出，其中P1～P4各分别是氢 或保护性基团。保护用标准方法达到，如下文所述：Protecting groups in organic synthesis(有机合成中的保护性基团)，Theodora W.Greene and peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc.出版。 每当本发明的方法涉及制备[18F]-标记化合物时，该方法还可以任 何顺序包含下列步骤中的一步或多步： (i)除去过量的18F-，例如，用离子交换色谱法；和/或 (ii)除去保护基团；和/或 (iii)除去有机溶剂；和/或 (iv)把所得化合物配制成含水溶液。 本发明的方法可以用一套成套仪器进行，因此，在第二个发明点 中，本发明涉及按本发明第一发明点的方法生产芳族氟标记化合物的 成套仪器，该成套仪器包含： (i)容纳用来溶解氟化物离子源的含水溶剂的管形瓶；和 (ii)含碘_盐的反应器。 碘_盐可以是定义如上的通式(I)或(II)的化合物。当碘_盐是通 式(II)的化合物时，固体载体可包含反应器表面上的涂层。 适用的反应器包含小筒和精密制造的(microfabricated)容器，两 者都是本领域技术人员所熟知的。 该成套仪器还可包含氟化物离子源，其提供方法可以溶于管状瓶 内的含水溶剂中，也可以放在另一个容器内。 优选的溶剂和氟化物离子源如以上本发明第一发明点所讨论。 当本发明方法的产物是[18F]-放射性示踪剂或显影剂，如表1中第 一栏中所示的化合物时，它在获得病人图象的方法中很有用，该方法 包含向病人提供由本发明方法获得的[18F]-标记显影剂并通过检测病人 体内存在的[18F]-标记显影剂获得病人的图象。 由本发明的方法所获得的[18F]-显影剂可用于药物组合物内。 “药物组合物”，在本发明中定义为以适合于供人用药的形式包含 本发明的显影剂或其盐的配方。药物组合物可以不经肠胃即通过注射 供给，且非常优选含水溶液。这类组合物可任选地含有其它组分，如 缓释剂；药物学上可接受的增溶剂(例如环糊精或表面活性剂，如 Pluronic、Tween或磷脂)；药物学上可接受的稳定剂或抗氧剂(如抗坏 血酸、2，5-二羟基苯甲酸或对氨基苯甲酸)。 实施例 为了评价在水存在下碘_盐的氟化，已进行了许多次实验。 对比实施例1：三氟甲磺酸二苯碘用钾/kryptofix反离子进行的放射性 氟化 在反应器内加入在富18O水中的[18F]氟化物(～0.3ml)，在其中加 入kryptofix 222(11.4mg)和碳酸钾(0.2ml 0.1M的溶液)/乙腈。用共沸 干燥法干燥氟化物。干燥工序结束后，在干燥氟化物中加入三氟甲磺 酸二苯碘(购自Sigma-Aldrich Chemicals，22.5mg)在干燥乙腈(1ml)中 的溶液。在95℃加热该混合物15分钟，然后在压缩空气流中冷却。 把产物转移到密封的收集管形瓶内，并用1ml/min梯度淋洗法，从5％ 至95％0.1三氟乙酸(TFA)/乙腈在0.1％TFA/水中，以Phenomenex Luna 3 micron C18柱(150×4.6mm)上的高效液相色谱仪(HPLC)分析 该反应15分钟。 实施例2：三氟甲磺酸二苯碘在9∶1的乙腈∶水中用钾/kryptofix反 离子进行的放射性氟化 在反应器内加入在富18O水中的[18F]氟化物(～0.3ml)，在其中加 入kryptofix 222(11.4mg)和碳酸钾(0.2ml 0.1M的溶液)/乙腈。用共沸 干燥法干燥氟化物。干燥工序结束后，在干燥氟化物中加入三氟甲磺 酸二苯碘(购自Sigma-Aldrich Chemicals，23.0mg)在干燥乙腈(0.9ml) 和水(0.1ml)的混合物中的溶液。在100℃加热该混合物15分钟，然 后在压缩空气流中冷却。把产物转移到密封的收集管形瓶内并用实施 例1中所述的HPLC分析该反应。 实施例3：用未干燥氟化物时三氟甲磺酸二苯碘在3∶1的乙腈∶水中 用钾/kryptofix反离子进行的放射性氟化 在反应器内加入在富18O水中的[18F]氟化物(～0.1ml)，在其中加 入kryptofix 222(11.4mg)和碳酸钾(0.2ml 0.1M的溶液)/乙腈(0.9ml)和 三氟甲磺酸二苯碘(购自Sigma-Aldrich Chemicals，21.7mg)。在100 ℃加热该混合物15分钟，然后在压缩空气流中冷却。把产物转移到 密封的收集管形瓶内并用实施例1中所述的HPLC分析该反应。 实施例4：用未干燥氟化物时三氟甲磺酸二苯碘在3∶1的乙腈∶水中 用钾反离子进行的放射性氟化 在反应器内加入在富18O水中的[18F]氟化物(～0.1ml)，在其中加 入碳酸钾(0.2ml 0.1M的溶液)/乙腈(0.9ml)和三氟甲磺酸二苯碘(购自 Sigma-Aldrich Chemicals，23.2mg)。在100℃加热该混合物15分钟， 然后在压缩空气流中冷却。把产物转移到密封的收集管形瓶内并用实 施例1中所述的HPLC分析该反应。 实施例5：三氟甲磺酸二苯碘在9∶1的乙腈∶水中用碳酸钾反离子进 行的放射性氟化 在反应器内加入在富18O水中的[18F]氟化物(～0.3ml)，在其中加 入碳酸钾(0.2ml 0.1M的溶液)/乙腈。用共沸干燥法干燥氟化物。干燥 工序结束后，在干燥氟化中物加入三氟甲磺酸二苯碘(购自Sigma- Aldrich Chemicals，28.7mg)在干燥乙腈(0.9ml)和水(0.1ml)的混合物 中的溶液。在100℃加热该混合物15分钟，然后在压缩空气流中冷却。 把产物转移到密封的收集管形瓶内并用实施例1中所述的HPLC分析 该反应。 实施例6：四苯基硼酸二苯碘用铯反离子进行的放射性氟化 在反应器内加入在富18O水中的[18F]氟化物(～0.3ml)，在其中加 入碳酸铯(24mg)、水(0.2ml)和乙腈(1ml)。用共沸干燥法干燥氟化物。 干燥工序结束后，在干燥氟化物中加入四苯基硼酸二苯碘(购自 Sigma-Aldrich Chemicals，22.5mg)在干燥乙腈(1ml)中的溶液。在95 ℃加热该混合物15分钟，然后在压缩空气流中冷却。把产物转移到 密封的收集管形瓶内并用实施例1中所述的HPLC分析该反应。 实施例7：三氟甲磺酸二苯碘在99∶1的乙腈∶水中用碳酸铯反离子 进行的放射性氟化 在反应器内加入在富含18O的水中的[18F]氟化物(～0.3ml)，在其 中加入碳酸铯(27.7mg)、水(0.2ml)和乙腈(1ml)。用共沸干燥法干燥 氟化物。干燥工序结束后，在干燥氟化中物加入三氟甲磺酸二苯碘(购 自Sigma-Aldrich Chemicals，24.8mg)在干燥乙腈(0.99ml)和水(0.01 ml)的混合物中的溶液。在100℃加热该混合物20分钟，然后在压缩 空气流中冷却。把产物转移到密封的收集管形瓶内并用实施例1中所 述的HPLC分析该反应。 实施例8：四苯基硼酸二苯碘在9∶1的乙腈∶水中用碳酸铯反离子进 行的放射性氟化 在反应器内加入在富含18O的水中的[18F]氟化物(～0.3ml)，在其 中加入碳酸铯(27.7mg)、水(0.2ml)和乙腈(1ml)。用共沸干燥法干燥 氟化物。干燥工序结束后，在干燥氟化物中加入三氟甲磺酸二苯碘(购 自Sigma-Aldrich Chemicals，24.9mg)在干燥乙腈(0.9ml)和水(0.1ml) 的混合物中的溶液。在100℃加热该混合物20分钟，然后在压缩空气 流中冷却。把产物转移到密封的收集管形瓶内并用实施例1中所述的 HPLC分析该反应。 实施例9：用未干燥氟化物时四苯基硼酸二苯碘在7∶3的乙腈∶水中 用碳酸铯反离子进行的放射性氟化 在反应器内加入在富含18O的水中的[18F]氟化物(～0.6ml)，在其 中加入碳酸铯(～27mg)、乙腈(0.7ml)和三氟甲磺酸二苯碘(购自Sigma -Aldrich Chemicals，26.5mg)。在100℃加热该混合物15分钟，然后 在压缩空气流中冷却。把产物转移到密封的管形收集瓶内并用实施例 1中所述的HPLC分析该反应。 实施例10：用未干燥氟化物时四苯基硼酸二苯碘在1∶1的乙腈∶水 中用碳酸铯反离子进行的放射性氟化 在反应器内加入在富含18O的水中的[18F]氟化物(～0.3ml)，在其 中加入碳酸铯(～27mg)、乙腈(0.5ml)、水(0.2ml)和三氟甲磺酸二苯 碘(购自Sigma-Aldrich Chemicals，25.3mg)。在100℃加热该混合物15 分钟，然后在压缩空气流中冷却。把产物转移到密封的收集管形瓶内 并用实施例1中所述的HPLC分析该反应。 在实施例1～10中所获得的结果概括在下表II内[RCP＝放射化学 纯度；产率经衰变校正]： 表II：实施例1～10的结果一览表 实施例 氟化物反离子 反应溶剂中的 水，％ RCP％ 产率 ％ 1(对比)1 K+/Kryptofix 0 13 10 2 K+/Kryptofix 10 90 52 3 K+/Kryptofix 25 40 32 4 K+ 25 42 30 5 K+ 10 98 36 6(对比) Cs+ 0 90 3 7 Cs+ 1 90 15 8 Cs+ 10 90 62 9 Cs+ 30 78 73 10 Cs+ 50 21 20 1这些数字是21次实验的平均值 实施例11：4-[18F]氟苯基甲基酮的制备 按照实施例1～10所述的方法使三氟化甲磺酸(4-羧甲基苯基)，(4- 甲氧基苯基)碘与氟化物离子源在溶剂中反应。氟化物离子源/溶剂多 种组合的结果示于表III。 表III-实施例11的结果 实验 条件 产物的放射化 学纯度，％ 从反应器的活 性回复率，％ 总产率 RCP×回复率 11A 氟化铯 碳酸盐 水/乙腈10％ 15min 100℃ 67 65 44 对比 11B(i) 氟化钾 碳酸盐 Kryptofix 乙腈 15min 100℃ 30 40 12 对比 11B(ii) 氟化钾 碳酸盐 Kryptofix 乙腈 15min 100℃ 26 57 15 对比 11C 氟化钾 碳酸盐 Kryptofix 乙腈暂时 15min 100℃ 73 71 52 11D 氟化铯 碳酸盐 水/乙腈10％ 30min 120℃ 94 64 60 对比 11E 氟化钾 碳酸盐暂时 Kryptofix 乙腈 30min 120℃ 82 74 61 表III中的结果表明，用本发明的方法，产物的总产率相当于，且 在很多情况下，高于对比实施例中用传统方法获得的总产率。 实施例12：4-[18F]氟-2-甲氧基-5-甲基苯基甲基酮的制备 按照实施例1～10所述的方法使三氟化甲磺酸(4-羧甲基-3-甲氧基 -6-甲基苯基)，(4-甲氧基苯基)碘与氟化物离子源在溶剂中反应。氟化物 离子源/溶剂的多种组合的结果示于表IV。 表IV-实施例12的结果 实验 条件 产物的放射化 学纯度，％ 从反应器的活 性回复率，％ 总产率 RCP×回复率 12A(i) 氟化钾和 碳酸盐 Tempo 30min 120℃ Kryptofix 乙腈 42 65 27％ 12A(ii) 氟化钾和 碳酸盐 Tempo 30min 120℃ Kryptofix 乙腈 64 63 40 12A(iii) 氟化钾和 碳酸盐 Tempo 30min 120℃ Kryptofix 乙腈 59 57 34 平均结果 55 62 34 对比 12B(i) 氟化钾和 碳酸盐 Tempo 30min 120℃ Kryptofix 乙腈15％ 水 64 83 53 对比 12B(ii) 氟化钾和 碳酸盐 Tempo 30min 120℃ Kryptofix 乙腈15％ 水 56 80 45 平均结果 60 81.5 49％ 表IV中给出的结果表明，反应中水的存在提高了产率以及用本发 明的方法能同样有效地制备更复杂的分子。