技术领域 本发明涉及一种包含涂药器的药物递送系统，其显示活性剂的控 释，该递送系统具有高内相与外相比，其适于在阴道腔内使用。 背景技术 用于预防、控制、诊断和治愈疾病的女性生殖系统的药物治疗通 常包括将药学活性剂递送至阴道腔及邻近器官。通常，将活性剂作成 凝胶、泡沫、乳膏、栓剂、溶解片剂的形式或本领域公知的其它形式。 然而，这些递送形式没有表现出将活性剂以受控方式，尤其是在三小 时或更长的时间内递送至阴道腔，同时提供高水平的生物粘附和在高 温或低温环境下的高水平稳定性的能力。 阴道及邻近区域的生物学特性使得治疗和将活性剂递送至阴道 腔困难。例如，阴道腔显示含水环境，其中液体的pH为4.5-5.5，内 部温度为约98.6°F(37℃)。阴道腔的环境也有助于微生物，如细菌和 真菌，包括酵母的生长，以及外来颗粒，如来自性交的精液和月经残 留物的存留。阴道腔的特点是显著的物理形变能力，如性交或插入棉 塞所致的物理形变。 诸如杀真菌剂的活性剂通常用于治疗阴道腔内的疾病与不适。然 而，这些活性剂的药学和化学活性都没有达到有效性的最优水平。有 效性的这种限制的原因部分或全部是由于现有的递送系统的缺陷造 成的。事实上，现有的递送系统没有显示在三小时或更长的时间内以 最安全的方式释放药学活性剂，而不引起与生物粘附或活性药物成分 过量释放相关的问题的能力。例如，在插入阴道腔之后，现有递送系 统一般几乎立即开始溶解、分散或液化。因此，这些递送系统通常对 阴道壁的生物粘附很少。 常规的递送系统在制剂中含有大量的丙二醇，其用以增加所掺入 的药物的利用度。活性药物化合物在溶剂样分子，如丙二醇中的可能 的溶解以及由丙二醇提供的增加的穿透生物膜的穿透能力是有利的。 用于粘膜的递送系统的这一推断可能被夸大，特别是当用于阴道腔内 时。环境的含水性质提供对于溶解的活性药物化合物的全身吸收而言 的最优条件。包含高浓度的溶解药学活性剂的化合物可以增加该活性 剂的全身吸收能力。尽管在某些情况下这是期望的效果，但在治疗局 部粘膜感染中，从邻近区域除去有利药物可能延长治疗状态，并且在 某些情况下，可能导致活性药物化合物的全身吸收达到不利的水平。 此外，受到包含适量至过量的丙二醇的损害的递送系统可能具有 某些物理性质。对于常规乳剂，适量至过量的丙二醇可增加该递送系 统在阴道腔亲水环境中的溶解和液化。对于更加独特的乳剂系统，包 含更高浓度的丙二醇可导致室温和高温下的物理不稳定性。 因此，常规和独特的递送系统的乳剂不能提供最优的阴道腔内治 疗。本领域中对提供阴道疾病和不适的最优治疗的控释递送系统的需 求没有得到满足。因此，存在对如下递送系统的未得到满足的需求， 所述递送系统提供药物活性剂向阴道腔的连续释放，特别是该系统在 长时间内，如至少三小时内提供药学活性，并提供高的生物粘附水平。 进而，在本领域中存在对减少制剂中丙二醇比例的递送系统的未得到 满足的需求。 发明内容 本发明通过提供一种用于阴道腔的比现有递送系统更有效的递 送系统而克服了上述问题和其它问题。具体而言，本发明的第一实施 方案提供了一种治疗女性阴道腔真菌感染的递送系统，其包含有效量 的咪唑衍生物活性剂及一种或多种药学可接受的赋形剂，其使得该活 性剂以受控方式释放至阴道腔中的位点，其中该递送系统是内相与外 相比大于70％的乳液。本发明的第二实施方案是一种治疗女性阴道真 菌感染的方法，所述方法包括将一种递送系统给予阴道腔，所述递送 系统含有有效量的咪唑衍生物活性剂和一种或多种使得该活性剂以 受控方式释放至阴道腔中的位点的药学可接受的赋形剂的，其中该递 送系统是内相与外相比大于70％的乳液。 更具体地说，该递送系统包括用于向机体腔施予药物的紧凑的、 预装填的、即用的涂药器，所述涂药器具有狭长管体，其有近端施予 端和远端抓握端。管体具有足够的长度以向选定的机体腔中的期望部 位施予药物。狭长管体的近端部分形成贮存器，其适于容纳预定量的 药物。狭长管体的远端部分形成活塞室。封闭装置位于该贮存器的施 予端，而推进装置位于其远端，在贮存器和活塞配件室的连接处。可 伸缩的活塞杆配件带有与之相连的用以限制可伸缩延长并防止活塞 杆配件的可伸缩破坏的限位装置，可伸缩的活塞杆配件与推进装置相 连。抓握装置用于操作所述可伸缩的活塞杆配件。该涂药器如下操作： 握住其抓握端，并使闭合端在前而将其插入到期望的腔中。通过抓握 装置将活塞配件抽回到限位装置的边界，然后将活塞配件相对于该狭 长管体而言近端地推移，从而产生压力，打开闭合组件并将药物自贮 存器中施予。 参照附图，本发明的其它特点将变得清楚。在通过研究下文或通 过实践本发明而学习后，本发明的其它优点和新特点对于本领域技术 人员来说也将变得更为清楚。 附图说明 在附图中， 图1是说明本发明的原理的涂药器的侧视图，以紧凑的、即用位 置显示； 图2是图1的涂药器的分解图，显示封闭部分、柱体部分、第一 活塞组件、第二活塞组件(一起形成活塞配件)，以及抓握部件。 具体实施方式 如图1和图2所示，涂药器20具有施予端22和抓握端24。柱 形组件26作为该涂药器的主体，具有药物贮存器部分、活塞配件室 部分，以及抓握表面部分32。封闭组件34滑动地收于柱形组件26 的缩小的外径部分36。活塞配件38具有带有活塞部分42的第一活 塞组件40，以及第二活塞组件44，活塞配件38滑动地收于柱形组件 26中；活塞部分42位于药物贮存器部分28内，而活塞配件38的其 余部分位于活塞配件室部分30内。抓握部件46为第二活塞部件44 而提供。 本发明提供一种递送系统，其提供一种具有70％-90％的高的内 相与外相比的乳液，优选地，其中的非脂质相占该系统的约70体积 ％-90体积％。与现有技术的制剂相比，本发明的制剂将丙二醇的量 从可商购的生物粘附系统减少了优选约20％至约80％，更优选约 25％，而仍保持70％-90％的同样高的内相乳液比。 此外，本发明可在86°F的温度下保持至少一个月，优选大于一 个月，更优选大于两个月，更优选大于半年，更优选大于一年，例如 三至五年。稳定性增加使得本发明可以贮存在易受气候变化影响的环 境中或极端温度环境中。这种改善通常称为“保存期改善”。 本发明提供一种用于阴道腔的递送系统，其中该递送系统在长时 间内以受控方式向阴道腔递送药学活性剂。在本发明的一个变体中， 长时间为至少3小时，在大多数情况下，时间可以持续10天或更长。 该递送系统的特征是高内相乳液比。该递送系统优选是由占该系统 70体积％的亲水组分组成的乳液。 该递送系统提供修复和维护健康阴道环境以及治愈影响阴道腔 的疾病或不适的活性剂。“阴道腔”也包括邻近区域，例如，其包括 阴道、女性尿道，如尿道口、阴道腔开口处的器官和组织，以及通过 该腔可达到的生殖器官。该递送系统的特征还在于粘附(也称为“生 物粘附”)至阴道腔壁和邻近区域，包括上皮细胞、组织和器官的能 力。 该递送系统不仅释放活性剂，而且其还以受控方式释放活性剂以 得到最优的吸收。因此，使该活性剂可在吸收或作用位点被吸收，发 挥药理或其它作用，其量足以引起与该活性剂的固有性质一致的期望 的反应，并在期望的时间内将该反应维持在适当水平。本发明的递送 系统优选的特征是，活性剂控释至受体位点、作用位点、吸收位点或 使用位点，并且在该位点实现期望的作用。该递送系统优选在水中不 混溶，且在阴道腔中使用无害。 本发明的递送系统可以包括活性和非活性药物成分(本文中也称 为“赋形剂”)的组合。非活性成分，例如，用于溶解、悬浮、稠化、 稀释、乳化、稳定化、防腐、保护、着色、矫味和调整活性成分，使 其成为使用安全、方便或是使用可接受的可用和有效的制剂。活性成 分，例如，可占该递送系统总重量百分比的1.0％-10％，优选占约 1.5％-2.5％，更优选占约2.0％，提供阴道腔的药物或化学治疗。配制 这些活性成分从而以受控方式释放。包含活性剂的活性成分可以是任 一种批准或用于治疗、预防、治愈或缓解阴道腔的任何疾病的成分。 本发明的递送系统的主要活性成分是咪唑衍生物，它们是天然的抗真 菌剂和抗菌剂。咪唑衍生物可以是药学可接受的盐如硝酸盐的形式。 可以用于本发明的咪唑衍生物的实例包括硝酸咪康唑、硝酸布康唑、 硝酸奥昔康唑、硝酸甲硝唑、硝酸特康唑和硝酸克霉唑，以及本领域 中公知的其他咪唑衍生物。本发明的递送系统中的优选咪唑衍生物是 硝酸布康唑。 该递送系统可以由内相单元小室组成。这些单元小室是该系统的 基本、不可分割的重复单元。内相可以是非类脂的，即可与水混溶的， 并可包含水、甘油或它们的组合。内相可以是多相的，并可以是溶液、 悬浮液、乳液或它们的组合，并可含有至少一部分活性剂。外相可以 是连续相，且是类脂的，即含有有机化合物，包括在水中不溶但溶于 醇、醚、氯仿或其它脂肪溶剂的中性脂肪、脂肪酸、蜡、磷脂、矿脂、 脂肪酸一元醇酯和矿物油。 可以对该递送系统进行常规分类，例如，乳液、乳液/分散体、 双乳液、乳液中的悬浮液、栓剂、泡沫，或本领域公知的其它分类。 因此，在本发明的实施方案中，该递送系统的形式可以变化。在本发 明的一个实施方案中，该系统是成分为乳膏形式的乳剂。本发明的其 它实施方案包括洗剂、凝胶、泡沫和各种乳剂。优选的实施方案的粘 度范围为约5000至2000000厘泊。另外，本发明的其它实施方案包 括约5000-750000厘泊，优选350000-650000厘泊的液体、半固体和 固体。优化粘度可以使得该递送系统实现在阴道腔上的最大生物粘 附。 该递送系统优选是介质乳液或高内相比的形式，内相比是外相和 内相的比例。该比值代表以系统的体积百分比计内相占系统的多少。 在本发明的实施方案中，该比例可以是至少70体积％，优选至少75 体积％，更优选至少80体积％，更优选高达约90体积％。 本发明的控释特征是本发明所展示的高内相乳液产品。乳化剂、 辅剂、乳化剂或其它赋型剂，如一硬脂酸甘油酯、一异硬脂酸甘油酯、 对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，以及一般的油类、甘油酯、 蔗糖酯、失水山梨糖醇酯、聚山梨糖醇酯、硬脂酰乳酸酯(stearoyl lactylates)、卵磷脂及其它类似的化合物，产生由非活性成分组成的乳 化小球。该小球含有活性剂的贮存器。这些小球在施用时缓慢分散， 即，该小球趋于寻找包含表面或薄膜，且该小球局部分散(即，在阴 道腔中)，从而形成含有在一段时间内以控释模式释放活性剂的小球 的“膜”。该过程持续一段时间，例如，三小时至达十天或更长，因 此通常称为“控释”。 本发明的生物粘附特性是本发明所展示的高内相乳液产品。由赋 形剂(其实例列于上文)组成的乳化小球体积小，但具有相对高的表面 积。表面积和表面性质使得该小球通过多种物理结合分子力，如范德 华力或氢键而与人组织相互作用。这些结合力由于高的乳液内相比而 得到加强，与组成乳液的较小的连续相或外相体积相比，这些极小的 小球的数目非常多。 本申请引用于1999年11月30日授予Riley，Jr.(″Riley″)的美国 专利5,266,329作参考。本发明的递送系统和常规递送系统，包括在 Riley的专利中公开的递送系统的至少一个变化是递送系统的稳定 性。丙二醇可以影响该递送系统的稳定性和扩散速度。该递送系统的 制剂中可以包含丙二醇作为溶剂，其帮助溶解该递送系统的活性成 分，如咪唑，如硝酸布康唑。已知在常规制剂中使用5.00重量％的丙 二醇。 在本发明的实施方案中，存在的丙二醇的量可以为约1.0至约4.0 重量％，优选为约3.5至约3.85重量％，最优选为约3.75重量％，即， 与相信在现有技术的递送系统中需要的5.00重量％相比，丙二醇的量 减少了约25％。 本发明的递送系统的一个示例性实施方案如下： 硝酸布康唑乳膏，2.0％ 成分 Wt％ 纯净水，USP 39.069 山梨糖醇溶液，USP 39.978 丙二醇，USP 3.75 乙二胺四乙酸二钠，USP 0.050 硝酸布康唑，USP 2.000 矿物油，USP 8.032 聚甘油3-油酸酯 2.713 甘油一异硬脂酸酯 2.713 微晶蜡，NF 0.452 疏水性二氧化硅 1.013 对羟基苯甲酸甲酯，PF 0.180 对羟基苯甲酸丙酯，NF 0.050 本发明的至少某些实施方案的递送系统通过减少制剂中丙二醇 的量而相对于本领域公知的递送系统有所改进。丙二醇的减少不影响 内相乳液比，其大于70％，其也不妨碍乳液形成。此外，使用的丙二 醇的减少实现了不可预料的结果，其对于药物和医学领域非常有利和 有益。 本发明的递送系统克服了现有技术的限制。例如，减少丙二醇的 量在维持其有益的药学性质和有效性的同时，改善递送系统中的药物 活性剂的扩散速度。 此外，本发明的实施方案的递送系统显示物理性质，如生物粘附 性和与相分离及在长时间内保持适当的抗分散能力相关的可能增加 的物理稳定性。本发明的递送系统的总的增加的物理性质给消费者提 供了更有效的产品，以及在阴道腔内更优化的治疗，即，乳液稳定且 具有改善的活性药物成分的扩散速度控制，从而更有效。最后，增加 的稳定性在温度可能无法控制的区域提供增加的保存期，进而使得该 递送系统可被更多的人使用。 已经根据上述优点描述了本发明的示例性实施方案。应理解，这 些实施例仅是本发明的例示。许多变体和修饰对本领域技术人员而言 是清楚的。