技术领域 本发明涉及组织修复材料，特别是涉及一种骨修复材料。 背景技术 甲壳素(Chitin)又名甲壳质、几丁质、壳多糖、壳蛋白等，是一种维持和保护 甲壳动物及微生物躯体的不溶于水、碱和常规溶剂的线性氨基多糖，广泛存在于节足 动物类(蜘蛛类、甲壳类)的翅膀或外壳以及菌类和藻类的细胞壁中(陈天，严俊， 徐荣南，夏炎.生物医学工程学杂志，1989；6(1)：60.)，每年生物合成近十亿吨之 多，仅在蟹、虾等水产品加工后的甲壳废弃物中就有10～30％的含量。是一种具有潜 在价值、尚待开发的自然资源。酸溶性壳聚糖(Chitosan)是甲壳素的脱乙酰化合物， 属甲壳素的衍生物，分子量为12～59万，化学名为聚(1，4)-2-氨基-2-脱氧-β-D- 葡聚糖，具有明显的碱性、良好的生物相容性和生物可降解性，降解产物为对人体无 毒的N-乙酰氨基葡萄糖和氨基葡萄糖，降解过程中产生的中间产物在体内不积累，无 免疫源性(姜雪松，王勃生等.生物医学工程学杂志，1996；13(4)：353.)。近年来， 随着研究的深入和广泛，甲壳素衍生物的应用已涉及到纺织、印染、造纸、医疗及水 处理等许多部门或领域。尤其是作为具有独特性能的生物材料，越来越引起人们的注 意，有些项目已具有生产价值和实用意义。 组织修复，尤其是大段骨缺损的修复一直是困扰外科医生的一个棘手问题。过去 的几十年中，尽管制备了许多种骨替代材料，但临床上70％的骨替代材料仍然使用自 体骨或异体骨，使病人面临高的手术综合症和感染率。因为人们对现有的骨修复材料 还缺乏信心，尤其是涉及到长期的体内安全性和效果的问题(Langstaff S，Sayer M， Smith TJN，Pugh SM.Resorbable bioceramics based on stabilized calcium phosphates.Part II：evalu tion of biological response. Biomaterials，2001；22：135.)，使合成材料的使用受到了限制。 磷酸钙骨水泥作为一类有发展潜力的生物材料，由于其高的骨传导性、易与骨结 合、容易塑型(或注射)及逐渐降解等特点，越来越引起重视。目前，国内外文献中 报道的15种以上骨水泥，大部分以羟基磷灰石(HA)作为其唯一的或主要的终产物。 磷酸四钙与无水(或二水合)磷酸氢钙，氧化锌与磷酸，单水合磷酸二氢钙、α-磷 酸钙与碳酸钙，β-磷酸钙、磷酸二氢钙与半水合硫酸钙等均为较常用的骨水泥系统。 羟基磷灰石是硬组织(如骨、牙)中无机盐的主要成分。与自然骨相比，有机质的缺 乏是导致骨水泥早期与血液接触时溃散(Hong YC，Wang JT，Brown WE.Chow LC.The periapical tissue react ions to a calcium phosphate cement in the teeth of monkeys.J Biomed Mater Res，1991；25：485)、植入体内后容易疲劳的主要原因。 为了改善骨水泥的性能，多种有机添加剂被引用到骨水泥中。如海藻酸钠 (Ishikawa K，Miyamoto Y，Kon M，Nagayama M，Asaoka K.Non-decay type fast-setting calcium phosphate cement：composite with sodium alginate. Biomaterials，1995；16：527.)、(氢)脯氨酰基甲基纤维素和羧甲基纤维素(Cherng A，Takagi S，Chow LC.Effects of hydroxypropyl methylcellulose and other gelling agents on the handling properties of calcium phosphate cement.J Biomed Mater Res，1997；35：273.)曾被用来增强磷酸四钙(TTCP)骨水泥的粘合力，但骨 水泥的硬化时间可能被延长，或机械强度下降，或有机物在体内很难被降解，几乎所 有的有机物对骨水泥的性能都会产生副作用。 发明内容 本发明的目的是提供一种机械强度较高的骨修复材料。 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种骨修复材料，是溶液形式的 0.01-10％的甲壳素衍生物或复合了0.01-10％甲壳素衍生物的骨水泥系统。 所述甲壳素衍生物的优选加入量为1-5％。 溶液形式的本发明骨修复材料的溶剂可以是蒸馏水、生理盐水等，也可以将甲壳 素衍生物与磷酸钙等材料或骨水泥系统、聚乳酸等合成高分子材料混合，制成浆糊状 物或固体，溶液或浆糊状物可以直接注射到骨缺损部位，固体状可通过手术植入体内。 所述甲壳素衍生物可以是磷酸化甲壳素，磷酸化甲壳素的羟基取代度为0.05～ 0.99，分子量为5000～10000道尔顿；也可以是磷酸化壳聚糖，磷酸化壳聚糖的脱乙 酰度为5～95％，羟基取代度为0.02～0.95，分子量为5000～10000道尔顿；还可以 是羧丁基壳聚糖，羧丁基壳聚糖的脱乙酰度为10～90％，羟基取代度为0.05～0.95， 分子量为2×104～6×106道尔顿；对于骨瘤和白血病患者，又可以是羧基化硫酸酯 化壳聚糖，羧基化硫酸酯化壳聚糖的脱乙酰度为15～95％，羟基取代度为0.01～0.75， 分子量为5000～10000道尔顿。 本发明的磷酸化甲壳素、磷酸化壳聚糖可按照文献Nishi N，Ebina A，Nishimura S，Tsutsumi A，Hasegawa O，Tokura S.Highly phosphorylated derivatives of chitin，partially deacetylated chitin and chitosan as new functional polymers： preparation and characterization.Int J Biol Macromol 1986；8：311-317所述 的方法制备。羧丁基壳聚糖可按文献MuzzarelliR，Weckx M，Filippini O，Lough C. Characteristic Properties of N-Carboxybutyl Chitosan.Carbohydrate Polymers 1989；II：307-320所述的方法制备。羧基化硫酸酯化壳聚糖可按文献Horton D，Just EK.Preparation from chitin of(1→4)-2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranuronan and its 2-sulfoamino analog having blood-anticoagulant properties.Carbohydr Res 1973；29：173-179所述的方法制备。 本发明利用甲壳素衍生物水溶液或与磷酸钙等的复合物制备骨修复材料。对于骨 质疏松患者可以通过注射即达到治疗的目的，避免了外科手术的痛苦。对于磷酸钙骨 水泥，可使其机械强度平均提高5-100％。细胞实验和动物实验都表明，甲壳素衍生 物具有良好的生物相容性和诱导成骨活性，本发明的骨修复材料是一种可靠的体内可 降解的组织修复及治疗材料，在组织(如骨、软骨、牙)修复中具有广泛的应用价值。 下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。 具体实施方式 实施例1： 将等摩尔的磷酸四钙(TTCP)与磷酸氢钙(DCPD or DCPA)细粉末混合均匀，加 入含2.0％磷酸化壳聚糖(脱乙酰度：60％；取代度：0.50；分子量：5×103)的0.2 M 的磷酸钠缓冲液，固液比(P/L)为4∶1。浆状物可直接注射到骨缺损部位或固化40 分钟得抗压强度为150MPa的骨水泥。此种骨水泥可用于骨、牙缺损的修复，在体内 有抗血栓形成、抗炎症反应的能力。材料被体液浸润后直接转化为新生骨，在材料与 新骨之间无纤维包裹。 取成年兔子15只，随机分成3组，每组5只，分别为实验组、阳性对照组及阴 性对照组。用常规的外科手术方法在每只兔子后肢耻骨的相同部位各打一直径3毫米、 深度3毫米的孔洞，实验组的孔洞中填充入本发明该实施例的浆状骨修复材料后进行 常规包扎，阳性对照组填充入磷酸二氢钙、氧化钙骨水泥系统，进行常规包扎，阴性 对照组不做处理即进行常规包扎。观察各组实验动物的骨生长情况，结果表明，实验 组动物的创伤处自第4周开始有被诱导出的网状骨形成，6个月痊愈，修复部位平滑 整齐，材料与新骨之间无纤维包裹，骨形成期间骨及周围的软组织没有炎症现象发生； 阳性对照组动物的创伤处自第4周开始出现转化形成的骨，3个月痊愈，修复部位及 边缘有较明显的凹凸，且骨形成期间骨及周围的软组织出现了炎症反应；阴性对照组 动物的孔洞处无骨形成，且有炎症反应。从上述结果可以看出，本发明的骨修复材料 在进行诱导骨形成的同时，还有抗炎症反应的作用。 实施例2： 将α-磷酸钙(α-TCP)、磷酸二氢钙(MCPM)和碳酸钙(Ca2CO3)细粉末按重 量份数比为71∶5.8∶23.5(或12∶1∶4摩尔比)的比例混合均匀。再与浓度为0.1g/ml、 取代度为0.25、分子量为4.25×104Da的磷酸化甲壳素的磷酸钠(Na3PO4)溶液(2.78 mol/1)按液固比(l/s)1∶2(w/w)的比例混合制样。浆状物(固液混合后20分钟 内)可直接注射到骨缺损部位，用于无负重部位的修复。在30℃、80％湿度下固化24 小时，制得的骨水泥的机械抗压强度为180MPa。用于骨、牙缺损的再生、修复。 取成年兔子15只，随机分成3组，每组5只，分别为实验组、阳性对照组及阴 性对照组。用常规的外科手术方法将每只兔子前肢桡骨的相同部位各切除9毫米，实 验组的动物切除处植入本发明该实施例的骨水泥后进行常规包扎，阳性对照组植入二 水合磷酸氢钙、氢氧化钙骨水泥系统，进行常规包扎，阴性对照组不做处理即进行常 规包扎。观察各组实验动物的骨生长情况，结果表明，实验组动物的创伤处自第4周 开始有被诱导出的网状骨形成，6个月痊愈，修复部位平滑整齐，材料与新骨之间无 纤维包裹，骨形成期间骨及周围的软组织没有炎症现象发生，新形成的骨质地柔韧， 不易出现二次骨折；阳性对照组动物的创伤处自第4周开始出现转化形成的骨，3个 月痊愈，修复部位及边缘有较明显的凹凸，且骨形成期间骨及周围的软组织出现了炎 症反应，新形成的骨质地较脆，容易出现二次骨折；阴性对照组动物的切除处无骨形 成，且有炎症反应及血栓形成。从上述结果可以看出，本发明的骨修复材料不仅具有 诱导大段骨形成的作用，同时还具有消炎及抗血栓形成的作用。 实施例3： 将α-磷酸钙(α-TCP)、磷酸氢钙(DCPD)和磷酸四钙[TTCP，Ca4(PO4)2]细粉末 按75％∶5.0％∶20.0％(w/w)的重量百分比混合均匀。再与2％磷酸化壳聚糖(脱 乙酰度：70％；取代度：0.30；分子量：5×103)、5％硫酸软骨素、10％琥珀酸钠的水 溶液(P/L)按固液比1∶3(w/w)混合制样。将制得的骨水泥放入模拟体液(SBF) 中浸泡7天，得机械抗压强度为130Mpa的骨水泥。在用于大段骨、牙缺损的修复 的同时具有抗血栓形成、抗炎症反应的能力。材料与新生骨之间直接结合，中间无纤 维包裹。 实施例4： 将β-磷酸钙、磷酸二氢钙、半水合硫酸钙细粉与含1％的羧丁基壳聚糖(脱乙 酰度为80％，取代度：0.8；分子量为5×105Da)蒸馏水按重量比42∶13∶10∶35 混合均匀，直接注射到无负重骨缺损部位，或在38℃、100％湿度下固化24h。经动 物及人体实验证实，所得固化物用于骨、牙缺损的修复，无疲劳现象，并伴有抗凝血、 抗炎症效果。 实施例5： 将2％的羧基化硫酸酯化壳聚糖(脱乙酰度：75％；取代度：0.6；分子量：6×103 Da)水溶液注射到癌变的骨髓中。剂量是200mg/kg/day，有杀死癌细胞、抑制白细胞 增殖的作用。 实施例6： 将2.5％的磷酸化壳聚糖(脱乙酰度：850％；取代度：0.47；分子量：4.8×103) 溶解到用NaCl溶液中，然后皮下注射到骨质疏松患者的肌肉中。剂量是500mg/kg/day， 结果表明，可促进钙的吸收、骨质钙化。