本发明涉及有抗偏头痛剂治疗作用的一类5-杂环取代的色胺化合 物，例如5-(1,2,4-三唑-1-基)色胺。本发明涉及一种改进 的制备这些5-杂环取代的色胺衍生物的方法，其中包括钯催化的偶合 与闭环反应。 神经传递素5-羟色胺(5-HT)的复杂的生理和病理生理过程已经 越来越清楚1。(上标文献列在后面)。5-羟色胺的一个作用是作为脑 内血管收缩剂，从而在偏头痛治疗中显示出有利的性能。但是，它作为 药剂的可能性受到它在体内快速代谢的限制。过去几年中曾作了广泛的 努力来研制作为5-HT1D受体拮抗剂的N,N-二烷基色胺，以便实 现偏头痛治疗中所希望的效能和选择性。舒马坦是此类药物中被批准作 此用途的第一个2。美国专利5,298,520中提到的MK-0462(Merck & Co 研制)也是一个有力的5-HTID受体拮抗剂，正在进行临床研究。 一般来说，这类化合物通过费歇尔吲哚反应制备，用以得到N,N -二甲基色胺骨架。但是，将此法用于合成MK-0462时无效的产率 低，这是因为苄基三唑部分对反应条件不稳定，这通常会导致三唑部分 聚合，形成低聚物。工艺上希望有一种制备N,N-二甲基色胺MK -0462(1)的高效方法，它能够消除三唑聚合的不良倾向。 Larock等指出，利用钯催化使碘代苯胺类与一个内炔烃进行偶合， 以优良的产率生成2,3-双取代的吲哚3。Smith等在公布的EPO 548 831 A1中对于吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物也证 实了这一结果。在杂稠合的吡咯4a和色氨酸4b的合成中显示了这一方法 的另外两种应用。但是，所有这些方法都需要一种环境危害物三苯膦作 为催化剂体系的一部分。 钯催化的偶合法对于5-三唑基N,N-二甲基色胺环体系的具 体合成的应用，此前尚未报道过。 我们发现，通过3-碘代-4-氨基苄基三唑与一个适当保护的丁 炔醇衍生物的钯催化偶合/闭环反应生成相应的色醇，随后将其羟基乙 基部分转化成二甲基氨基乙基，可以以高产率合成MK-462。这种新 方法的优点是它不需要使用三苯膦，也不需要用氯化四丁铵和氯化锂， 而且还消除了在费歇尔吲哚合成中发生的三唑基聚合的倾向。一般来 说，此方法可用于制备5-取代的色胺，其中的5-取代基是三唑基、 三唑基甲基、咪唑基、咪唑基甲基、四唑基或四唑基甲基。 根据本发明，提供了一种方法，其中包括使结构式Ⅰ的化合物与结 构式Ⅱ化合物接触形成结构式Ⅲ化合物的步骤： 该方法在约70-120℃的温度下在对于结构式Ⅰ和Ⅱ化合物是惰性的 无水有机溶剂中进行，有可溶于该溶剂的钯催化剂存在，其数量相当于 Ⅰ的摩尔数的0.5-5％，反应中还有一种无机或有机胺化合物存在， 起质子受体(即，除酸剂)的作用，它与催化剂不发生化学反应， 其中： X1和X2各自独立地为环上氮原子或碳原子； halo代表Br或Ⅰ； n是从0到1的整数； p是从1到4的整数； R3是H或者直链或支链的C1-C4烷基； R1是H或者起羟基保护基作用的基团，它在温和的加酸水解下可 以除掉，例如与HCl/MeOH的混合物(如1∶1的2N HCl/MeOH)在0-30 ℃接触； R2是起末端炔碳原子保护基作用的基团，它可以通过温和的加酸水 解去除，例如与HCl/MeOH(如1∶1的2N HCl/MeOH)混合物在0-30 ℃下接触。 以下方案1说明了MK-462(1)的合成。 合成的关键步骤是色醇前体7的制备，它可以通过3-碘代-4- 氨基苄基三唑3与适当保护的丁炔醇衍生物5的偶合反应制得。 方案Ⅰ 反应条件：a)一氯化碘，CaCO3,MeOH-H2O；b)2mol％ Pd(OAc)2,Na2CO3，二甲基甲酰胺，100℃；c)MeOH-HCl；d)ⅰ． 甲磺酰氯，Et3N，四氢呋喃；ⅱ．40％HNMe2；e)苯甲酸，异丙醇， 室温。 MK-462(1)的合成由制备碘代苯胺3开始。利用一种改进的文献 方法5，由4-硝基苄基溴和4-氨基-1,2,4-三唑用三个步骤 可以以＞90％的总产率得到4-氨基苄基三唑2。2与一氯化碘在甲醇 水溶液中于CaCO3存在下反应，以91％的产率得到4-三唑基碘代苯 胺3：某些过度碘化的发生导致形成1-3％的二碘代苯胺3。过度碘 化不难控制，因为它的发生慢得多。 发现碘代苯胺3和丁炔醇5之间的钯催化偶合/闭环反应在标准需 用试剂三苯膦、氯化四丁铵和氯化锂不存在下以令人吃惊的高产率顺利 进行，而且不发生任何三唑基诱发的聚合反应。 对于碘代苯胺3和3-丁炔-1-醇的各种衍生物之间的偶合反应 作了认真的详细研究(下面表1)。为了防止在炔的末端碳原子处偶合， 需要用甲硅烷基保护3。甲硅烷基是通过与丁基锂形成二价阴离子，随 后用两当量的氯甲硅烷使反应骤停而结合上去。在TBDMS-(叔丁基二 甲基甲硅烷基)保护的炔的情形，双甲硅烷基化出乎意料地未进行完 全，而是形成了5d和5e的1∶1混合物。已经发现，通过O-甲硅烷基 的选择性水解，可以实现其它可能的O-保护。例如，用HCl在含水 甲醇中的稀溶液，可以以定量产率将5a转化成5b。5c的羟基可以随 后用TBDMS或THP基团保护，以定量产率分别得到炔5f和5g。 表1 丁炔醇的保护对偶合产率的影响a 项目 炔 吲哚产率 1 5a R1,R2=SiEt3(TES) 6a+6b(80％) 2 5b R1=H,R2=SiEt3 6b(74％) 3 5c R1=H,R2=SiMe3 6c(56％) 4 5d R1,R2=TBDMS 6d(78％) 5 5e R1=H,R2=TBDMS 6e(60％) 6 5f R1=TBDMS,R2=TMS 6f(77％) 7 5g R1=THP,R2=TMS 6g(79％) a条件：2mol％ Pd(OAc)2,Na2CO3，二甲基甲酰胺，100℃；3/5之 比=1∶1.05-1.2。Me=甲基，Et=乙基，TBDMS=叔丁基二甲基甲 硅烷基，TMS=三甲基甲硅烷基，TES=三乙基甲硅烷基，THP=四 氢吡喃基。 最简单的衍生物5c与碘代苯胺3偶合，形成2-TMS-吲哚6c， 产率56％6。还形成了不想要的区域异构体9(5％)(见下面式1)。还形 成了其它的不良杂质。据认为TMS是造成这些副产物和低产率的原 因。我们意外地发现在炔上的较稳定的TES和TBDMS基团分别以高产 率形成吲哚6a和6d8(项目1和4)。虽然较稳定的C-保护得到更好的 结果，但是庞大的TBDMS丁炔偶合相当慢，因此我们发现TES在这一 具体的合成反应中是特别有用的保护基，因为它提供了合适的偶合速度 和稳定性。 式1 混合的吲哚6a和6b在MeOH-HCl中脱硅烷基化作用在后处理 和结晶之后以70-80％的总产率生成色醇 78(方案1)。2-甲硅烷基 化的吲哚的脱硅烷基化作用也可以用其它的酸进行，例如链烷酸、 AlCl3、甲磺酸和其它的磺酸。但是，我们发现MeOH-HCl体系肯定 是更适用和更方便，特别是从环境角度来看。3和5a向7的转化直接 进行，无需将6分离。在7的结晶过程中，区域异构体9(6％)在母液中 除去。 色醇7向MK-0462(1)的转化包括由色醇7形成甲磺酸盐，随后 通过二甲胺排代反应，以79％的产率生成MK-0462游离碱88。我 们意外地发现，甲磺酸盐有在三唑作用下通过分子间烷基化而聚合的倾 向，因此，用40％的二甲胺对甲磺酸盐直接进行处理。分离出的色胺 随后通过向游离碱中加入苯甲酸溶液进行纯化，形成MK-0462的苯 甲酸盐，产率95％。 这种新的合成MK-0462(1)的方法以碘代苯胺3和双-TES-丁 炔醇5a的钯催化偶合形成吲哚环为特点，它是一种适合放大的有效方 法，尽管有几种杂质形成，但是与标准的费歇尔吲哚合成法不同，它出 乎意料地不需要色谱纯化。 上述的MK-462的具体合成方法，如以下反应方程式所示，也可以推 广到在吲哚的5-位上含有咪唑、三唑或四唑的其它活性类似物，这些 基团通过环氮原子、亚甲基或者直接地连接到引哚环的5位上： 反应方程式 在此方法的开始步骤中，结构式Ⅰa化合物在合适的溶剂中和合适的 质子受体存在下与一种卤化剂在约-10℃至10℃的温度下反应，形成 结构式Ⅰ化合物。 上述卤化剂可以是例如一氯化碘、N-碘代丁二酰亚胺、N-溴 代丁二酰亚胺等。这里所说的“卤素”一词是指Br或I。 “n”的值是0和1,“p”的值是1、2、3和4。 此步骤中的溶剂可以是MeOH、MeOH-H2O、EtOH、THF- H 2 O、CH2Cl2等，适用的溶剂是95％的MeOH-H2O。 可以使用的适用的质子受体包括：CaCO3、K2CO3、Na2CO3、 Li2CO3、LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3等。在使用N-溴代丁二 酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺时，不需要另用质子受体。 对于卤化步骤，一组适用的反应条件是：MeOH-H2O(95％)作为 溶剂，温度约为0℃，反应在大气压力下于惰气氛(例如干燥的N2)和碳 酸钙存在下进行。 结构式Ⅱ化合物是被保护的1-炔醇，它用1-炔醇(Ⅱa)作为起始 物经反应之比，Ⅱa可选自2-丙炔-1-醇(炔丙醇)、3-丁炔-1 -醇、4-丁炔-1-醇和5-己炔-1-醇： 使Ⅱa化合物在合适的有机醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、1, 2-二甲氧基乙烷等)中于干燥的气氛(如干燥的N2)和-50℃至-10℃ 下与略过量的正丁基锂(每摩尔炔醇约2.1摩尔)反应足够的时间(如2- 8小时)，以便完全生成炔醇的二锂阴离子。然后加入也是略过量的(每 摩尔炔醇锂二价阴离子约2.1摩尔)一种前体(如三甲基氯硅烷)，搅拌1 -4小时以完成反应，连接上保护基。用常规方法进行反应的后处理， 得到双保护的炔醇Ⅱ。 R1保护基可以通过温和的加酸水解来选择性地去除，例如在低于约 30℃(如0-30℃)下于1∶1体积的2N HCl/MeOH中水解，回收产物。 得到的醇可以用另外的保护基R1按着上述的保护步骤生成其中R1和R2 是不同保护基的化合物Ⅱ。 可以使用的甲硅烷化剂通常是卤化的三烃基硅烷，例如三乙基氯硅 烷。 四氢吡喃(THP)保护基的施加可以使用起始化合物二氢吡喃作为前 体，在一种酸催化剂(如P-CH3PhSO2OH)存在下将炔醇转化成THP 醚。 然后在含可溶性钯催化剂的惰性无水有机溶剂中通过钯催化反应 使结构式Ⅰ化合物与结构式Ⅱ化合物偶合形成结构式Ⅲ化合物，反应 在约70-120℃的温度和一种对催化剂无毒性的质子受体(芳香胺、烷 基胺或无机碱)存在下进行。 在结构式Ⅲ中，R3是H或C1-C4直链或支链烷基，包括甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。 R1是H或一种羟基保护基，选自：甲硅烷基配体SiRa3，其中各Ra 各自独立地选自直链或支链的C1-C4烷基(如上所述)或苯基；以及四 氢吡喃基。 SiRa3的典型实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基 甲硅烷基、三苯甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、二甲基苯甲硅烷基、 二苯甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。 R2对于末端的炔碳原子起保护基团的作用，它与上述的SiRa3结构 相同。 R1和R2二者均可通过温和的加酸水解除掉例如与约1∶1(体积)的2N HCl/MeOH溶剂混合物在约0-30℃下接触1-24小时，以便完全去 除R1、R2基团。 可用于此偶合/闭环步骤中的有机溶剂必须是结构式Ⅰ、结构式Ⅱ 化合物和钯催化剂在其中溶解并相容，而且在反应条件下呈化学惰性。 可用于此反应的各类溶剂是N,N-二(C1-C4)C1-C2链烷酰 胺、C4-C8直链醚、C4-C6环状单醚或二醚、二(C1-C4烷氧基)乙 烷、C6-C10芳烃、一氯或二氯(C1-C4)烷烃、烷基腈等，或它们的混 合物。 有代表性的溶剂包括：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙醚、二 丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、邻二甲 苯、间二甲苯、对二甲苯、乙腈、丙腈等，或它们的混合物。 反应温度为70-120℃。所用的温度为约90-110℃。一般来说， 反应在大气压力的干燥N2下进行。 可用于反应的钯催化剂可以选自例如以下各类：链烷酸钯、丙酮酸 钯、卤化钯、卤化钯络生物、钯-亚苄基丙酮络合物等。典型的实例包 括：乙酸钯(Ⅱ)、乙酰丙酮化钯(Ⅱ)、钯(O)双二亚苄基丙酮、溴化钯(Ⅱ)、 氯化钯(Ⅱ)、碘化钯(Ⅱ)、硫酸钯(Ⅱ)、三氟乙酸钯(Ⅱ)、Pd(Ⅱ)Cl2(CH3CN)2等。一种适用的催化剂是乙酸钯。 钯催化剂的用量约为碘代苯胺Ⅰ的0.5-5mol％，适用的范围按碘 代苯胺Ⅰ计约为2-3mol％的可溶性钯催化剂。 可用于此步骤中的质子受体是碱性化合物，它可以是有机或无机 碱，作为质子受体起作用而不是“催化剂毒物”。“催化剂毒物”是指 与催化剂相互作用，抑制了催化活性并妨碍结构式Ⅰ和Ⅱ化合物之间的 偶合/闭环反应的发生。 合适的各类质子受体包括烷基胺，芳香胺，杂环胺，第一族碱金属 和第二族碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐等。 典型的化合物包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、 碳酸钙、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、4- 二甲基氨基吡啶等。 从式Ⅲ化合物中去除保护基R1和R2常常通过温和的加酸水解来 完成，不必分离出Ⅲ式化合物。当偶合/闭环反应完成时，通常在减压 下去除溶剂。在室温下向浓缩的化合物Ⅲ中加入1∶1体积比的2N HCl/MeOH混合物，在低温30℃的温度(如0-30℃)下搅拌混合物约2 -4小时，以便完全去除R1和R2保护基，得到式Ⅳ化合物。 式Ⅳ中的羟基用二烷基胺取代以形成式Ⅴ化合物的反应通常在一 个反应器里以两步反应的形式进行。 醇Ⅳ可以与甲磺酰氯、(CF3SCO2)2O等在干燥的惰性有机溶剂(如 四氢呋喃、二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷等)中于 约-30℃至-10℃和干燥的N2气氛下反应，反应中有可溶性的脂族 或芳族胺等质子受体存在，例如三乙胺、吡啶、二乙基甲胺、二异丙基 乙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶等，从而原位形成中间体甲磺酸盐或 磺酸盐。 二烷基胺类似物Ⅴ随后可以通过简单地将二烷基胺加到甲磺酸盐 反应器内容物申并在室温下搅拌1小时来制备。 得到的结构式Ⅴ化合物可以就这样分离出来，或者与合适的可药用 的酸反应，例如HCl、H2SO4、苯甲酸、丁二酸、乳酸、马来酸等，形 成相应的酸加成盐。 可以用此方法制备的结构式Ⅴ化合物的典型实例是： N,N-二甲基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H -吲哚-3-基]乙胺 N,N-二甲基-2-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H- 吲哚-3-基]乙胺 N,N-二甲基-2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-三唑-1 -基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺 N,N-二甲基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H -吲哚-3-基]乙胺 N,N-二甲基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H- 吲哚-3-基]乙胺 N,N-二乙基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H -吲哚-3-基]乙胺 N,N-二乙基-2-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H- 吲哚-3-基]乙胺 N,N-二乙基-2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1 -基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺 N,N-二乙基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H -吲哚-3-基]乙胺 N,N-二乙基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H- 吲哚-3-基]乙胺 N,N-二甲基-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H- 吲哚-3-基]甲胺 N,N-二甲基-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚 -3-基]甲胺 N,N-二甲基-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基 甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺 N,N-二甲基-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H- 吲哚-3-基]甲胺 N,N-二甲基-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚 -3-基]甲胺 N,N-二乙基-3-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H -吲哚-3-基]丙胺 N,N-二甲基-3-[5-(1,3-咪唑-1-基)-1H-吲哚 -3-基]丙胺 N,N-二乙基-3-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1 -基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙胺 N,N-二甲基-3-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H -吲哚-3-基]丙胺 N,N-二乙基-3-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H- 吲哚-3-基]丙胺 N,N-二甲基-4-[5-(3-甲基-1,2,4,5-四唑-1 -基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺 N,N-二甲基-4-[5-(2-乙基-1,3-乙基咪唑-1-基 甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺 N,N-二甲基-4-[5-(5-乙基-1,2,3,4-三唑-1 -基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺 N,N-二甲基-4-[5-(2-甲基-1,3,4-三唑-1-基 甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺 N,N-二甲基-4-[5-(2-乙基-1,3,4-三唑-1-基) -1H-吲哚-3-基]丁胺 还包括上述胺的醇类似物，其中有： 2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基] 乙醇 2-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇 2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H- 吲哚-3-基]乙醇 2-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基] 乙醇 2-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇 [5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲醇 3-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙醇 4-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H- 吲哚-3-基]丁醇 2-[5-(2-甲基-1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚 -3-基]乙醇 2-[5-(5-甲基-1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3 -基]乙醇 以下实施例是发明人所考虑的对本发明的说明，但不应当作是对本 发明范围或实质内容的限制。 实施例1 步骤1：碘代苯胺3的制备 材料 数量 摩尔数 分子量 苯胺2 30.0g 0.17 174.21 一氯化碘 30.3g 0.19 162.3 碳酸钙 34.0g 0.34 100.09 甲醇 240ml 乙酸乙酯 350ml 在0℃和N2气下向碳酸钙粉末(34g,0.34mol)和苯胺2(30.0g,0.17 mol)在甲醇(240ml)和水(12ml)中的混合物里于0.5小时内加入一氯化碘 (30.3g,0.19mol)在甲醇(120ml)中的溶液。 将该混合物温热至室温，用半饱和的硫代硫酸钠溶液(5ml)使反应骤 停。搅拌混合物30分钟。滤出固体，用乙酸乙酯(100ml)洗。 将滤液减压浓缩至100ml，用乙酸乙酯(250ml)稀释，用半饱和的 硫代硫酸钠溶液(200ml)洗，用硫酸镁干燥，浓缩至100ml。加入己烷 使碘代苯胺3以浅褐色固体的形式沉淀(48.5g,91％)。 将碘代苯胺3(24g)从乙醇中重结晶，得到白色粉末状碘代苯胺 (14.5g，回收率60％)，熔点114-115℃。 步骤2：以双-三乙基甲硅烷基丁炔醇5a的形式保护丁炔醇 材料 数量 摩尔数 分子量 3-丁炔-1-醇 958.5g 13.68 70.09 正丁基锂 (1.6M己烷溶液) 17.1L 27.36 64.06 三乙基氯硅烷 4.218kg 28.04 150.73 四氢呋喃 15.9L 庚烷 20L 碳酸钠 (1％w/w水溶液) 90g 0.85 105.99 水 30.4L 将无水四氢呋喃(15.9L)在N2气氛下装入一个配有机械搅拌器和热 电偶的烧瓶中，再加入3-丁炔-1-醇(958.5g,13.68摩尔)。将混合 物冷却到-30℃，在4小时内逐滴加入正丁基锂(17.1L,27.36mol)，保 持温度低于-20℃。 将该混合物在-20℃下老化1.2小时。在55-60分钟内逐滴加入 三乙基氯硅烷(4.218kg,28.04mol)，保持反应温度低于-10℃。然后 将混合物温热至室温。在约22℃下反应于1.5小时后完成。 将溶液冷却到-10℃，在25分钟内于＜0℃下加入1％w/w的 Na2CO3(8.4L)。加入庚烷(10L)，分出两层。水层用庚烷(10L)萃取。合 并的有机层用水(22L)洗，浓缩成浅橙黄色油状物，得到产物5a(产率981 ％，纯度93.8％重量)。 步骤3：钯催化偶合以制备色醇7 材料 数量 毫摩尔 分子量 碘代苯胺3 9g 30 300.10 双三乙基甲硅烷基丁炔醇 5a(40％重量) 24.5g 31.5 298 乙酸钯 134.4mg 0.6 224.5 碳酸钠(粉末) 15.9g 150.0 105.9 二甲基甲酰胺 120m1 Solka-Floc(粉末状 木质纤维素) 2g 乙酸异丙酯 365ml 水 100ml 甲醇 35ml 2N HCl 30ml 庚烷 70ml 饱和碳酸钠溶液 24ml Darco G-60 0.5g 乙酸异丙酯/庚烷(1∶2) 36ml 将无水二甲基甲酰胺(12ml)加到双三乙基甲硅烷丁炔醇5a的庚烷 溶液(24.5g,31.5mmol,40％重量)中。将混合物减压浓缩至体积为 22ml。向此浓缩物中加入二甲基甲酰胺(78ml)、碘代苯胺3(9g,30mmol) 和碳酸钠粉(15.9g,0.15mol)。利用真空/吹氮使混合物脱气。 加入乙酸钯(134.4mg,0.6mmol)，将混合物在100℃下加热4小 时。 将产物混合物冷却至室温，通过Solka-Floc过滤。滤饼用二甲基甲 酰胺(30ml)洗。合并的滤液和洗液在26mmHg下(二甲基甲酰胺沸点67 ℃)蒸馏至～25ml以除掉约100ml馏出物。向蒸馏残余物中加入乙酸异 丙酯(IPAC)(150ml)和水(50ml)所形成的混合物经过2g Solka-Floc过 滤，滤饼用乙酸异丙酯(15ml)洗。合并的滤液用水(50ml)洗，浓缩至 50ml。 将上述浓缩物用甲醇(35ml)稀释，在20分钟内加入2N HCl(30ml,2 当量)，保持反应温度低于30℃。混合物在室温下老化2小时或直至反 应完全。 加入庚烷(36ml)，分离出庚烷-乙酸异丙酯层。将含产物7的甲醇 -水层减压浓缩至65ml，去除甲醇(20ml)。 向混合物中加入乙酸异丙酯(50ml)。将混合物冷却至18℃，随后在 10分钟内加入饱和的碳酸钠水溶液(24ml)。向混合物中加入乙酸异丙酯 (50ml)。分离出水层，用乙酸异丙酯(100ml)萃取。合并的有机层溶液 (200ml)用Darco G-60(0.5g)处理。将混合物搅拌5小时并过滤。将滤液 浓缩至100ml，得到稀浆体，随后加入庚烷(34ml)。将浆液在室温下老 化1小时。滤出固体，用庚烷/乙酸异丙酯(2∶1,36ml)洗。将产物干燥， 得到色醇7(5.5g,75％)。NMR和C、H、N的分析数据列在前面的 “参考文献及注”中。 步骤4：MK-0462游离碱 材料 数量 摩尔数 分子量 色醇7 4.87g 0.0201 242.28 甲磺酰氯 2.30g 0.0201 114.55 三乙胺 2.64g 0.0261 101.19 四氢呋喃 97ml 二甲胺水溶液 (40％w/w) 49ml 0.39 45.09 碳酸钾水溶液(饱和) 15ml 乙酸异丙酯 100ml Darco G-60 0.48ml 庚烷 64ml 将色胺7(4.87g)在无水四氢呋喃(97ml)中浆化，加入分子筛干燥的 三乙胺(2.64g,26.1mmol)。将浆体冷却到-20℃，在45分钟内于低于 -15℃的温度下加入甲磺酰氯(2.30g,20.1mmol)。将反应混合物在-20 ℃下老化30分钟。 将浆体在＜-15℃下过滤，滤饼用冷的无水四氢呋喃(25ml)洗。 将二甲胺水溶液(40％w/w,49ml,0.39mol)加到合并的滤液中。将 反应混合物温热到室温。 在＜30℃下减压蒸馏除掉大多数四氢呋喃(最终体积60ml)。加入乙 酸异丙酯(50ml)和饱和的碳酸钾水溶液(5ml)。将各层充分混合并分离。 水层用乙酸异丙酯(50ml)萃取。 合并的有机层用碳酸钾饱和水溶液(10ml)洗。向稀释的有机层中加 入乙酸异丙酯(20ml)，在迪安/斯达克分水器中加热回流使产物溶液干 燥。将溶液冷却，用Darco G60(0.5g)处理60分钟，混合物过滤。减压 蒸馏，将滤液浓缩至20ml，加入晶种，然后结晶1小时以上。在1小 时内向晶床中加入庚烷(64ml)，将浆体冷却到0℃。老化1小时后用冷 的4∶1庚烷∶乙酸异丙酯(2×10ml)洗产物，在40℃下真空干燥。得到 奶油色固体的MK-0462游离碱(8)(4.30g,73％产率)。NMR和C、H、 N分析数据列在前面的“参考文献及注”中。 步骤5：MK-0462苯甲酸盐的形成 材料 数量 毫摩尔 分子量 MK-0462游离碱 (纯度89％重量) 10g 33.0 269.35 苯甲酸 4.5g 36.8 122.12 异丙醇 80ml 乙酸异丙酯 30ml 室温下于10分钟内向MK-0462游离碱(10g，纯度89％重量)的异 丙醇(80ml)溶液中加入苯甲酸(4.5g,36.8mmol)在乙酸异丙酯(20ml)中 的溶液。将混合物在室温下老化0.5小时，冷却至0-5℃，过滤。滤 饼用乙酸异丙酯(10ml)洗，干燥，得到粗制的MK-0462苯甲酸盐(13.1g， 纯度95％重量，测定产率为96％)。自乙醇中重结晶得到纯的固体物 质。元素分析和分析光谱与所提出的结构一致。 本申请是申请号为95194106.2、申请日为1995年5月19日、题为“钯 催化的三唑基色胺闭环反应”的专利申请的分案申请。 参考文献及注 1．Glennon,R.A.；Darmani,N.A.；Martin,B.R.生命科学(Life Sciences)1991,48,2493。 2．(a)Feniuk,W.；Humphrey,P.P.A.药物发展与研究(Drug Dev. Res.)1992,26,235；(b)Hopkins,S.J.当代药物(Drug of Today) 1992,28,155。 3．Larock,R.C；Yum,E.K.美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1991, 113,6689。 4．(a)WenSbo,D.；Eriksson,Jeschke,T.；Annby,U.；Gronowitz,S.； Cohen,L.A.四面体快报(Tetrahedron Lett.)1993,34,2823.(b) Wensbo,D.；Eriksson,Jeschke,T.；Annby,U.；Gronowitz,S.； Cohen,L.A.四面体快报(TetrahedroR Lett.)1993,34,6471. 5．Astleford,B.A,Goe,G.L；Keay,J.G.；Scriven,E.F.V.有机化学 杂志(J.Org.Chem.)1989,54,731-732. 6．(a)5c购自Farchan Laboratories.(b)Pd(OAc)2购自Johnson- Matthey. 8．所有新化合物均用1HNMR,13C NMR和元素分析鉴定，选择的 数据(1H NMR在250MHz,13C NMR在62.5MHz)： 吲哚：6b:1H NMR(CDCl3)δ0.90(m,15H),1.60(t,J= 5.2Hz,1H),3.09(t,J=7.9Hz,2H),3.85(dt,J=7.9,5.2 Hz,2H),5.40(s,2H),7.10(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.35(d, J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=1.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.98 (s,1H),8.10(s,1H)；13C NMR(MeOH-d4)δ152.1,144.5, 140.5,134.0,130.3,126.2,123.0,122.3,119.9,112.7,64.5, 55.3,30.9,7.9,4.6；C19H27N5OSi分析计算值：C, 64.18；H,7.66；N,15.76.实验值：C,63.81；H,7.87；N, 16.15. 色醇7：熔点131-132℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.81 (t,J=7.4Hz,2H),3.63(dt,J=7.4,5.3Hz,2H),4.65(t,J= 5.3Hz,1H),5.43(s,2H),7.00(dd,J=8.4,1.4Hz,1H), 7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.94(s,1H),8.62(s, 1H),10.85(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ151.3,143.6, 135.7,127.3,125.8,123.6,121.1,118.3,111.7,111.4.61.5, 53.0,28.7；C13H14N4O分析计算值：C,64.44；H,5.82； N,23.12实验值：C,64.38；H,5.85；N,23.28. 色胺8：熔点120-121℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.34 (s,6H),2.63(m,2H),2.93(m,2H),5.43(s,2H),7.05(m, 2H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.97(s,1H),7.99 (s,1H),8.49(s,1H)；13C NMR(CDCl3)151.7,142.8, 136.4,127.7,124.5,123.1,121.9,119.1,113.9,112.0,60.2, 54.6,45.3,23.5；C15H19N5分析计算值：C,66.89；H, 7.11；N,26.00.实验值：C,66.89；H,7.20；N,26.04.