本发明属中医药领域，具体涉及一种调整性早熟儿童青春发育进 程和改善骨骼发育的中药制剂。 性早熟是一种生长发育异常，表现为青春期特征提前出现。近年 来本病的发病率显著增高，已成为最常见的小儿内分泌疾病之一，而 女孩发生性早熟又较男孩多4-5倍。本病对患儿的危害主要表现在两 个方面：首先由于其青春期提前，性征提早出现，在女孩往往过早出 现乳房发育，甚至月经来潮，但生活上还不会自理，而且患儿的智力 和性心理尚未成熟，容易发生社会问题，因此也给家长造成精神上和 照料上的负担。另一方面，在性征提早出现的同时，往往伴随有骨骼 生长的加速，故患儿虽暂时较同龄小儿高，但由于其骨骺提前融合， 所以成年后身材往往比正常人矮小。 国外近年来采用促性腺激素释放激素的拟似剂(GnRH agonist) 治疗性早熟，疗效较好，但价格十分昂贵，非国内一般家庭所能承受， 且近来发现使用该类制剂可引致患儿多囊卵巢综合征的发生率显著 增高。国内自七十年代开始仿制GnRH agonist，但与国外常用者化学 结构不同，效价较低，经临床试用，疗效不稳定，至今尚未获得药证， 故目前还无法推广使用。国内目前对儿童性早熟尚缺乏理想的治疗方 法。 本发明的目的是提供疗效好，副作用少并适合国情的，可调整性 早熟儿童青春发育进程和改善骨骼发育的中药制剂及其制备方法。 本发明的解决方案是基于中医辨证认为女孩性早熟的病机系因 其“肾”的阴阳不平衡，出现肾阴虚而相火旺所致，引致其生长加速， 性征甚至月经提前出现，属于“肾”对生长发育及生殖机能调节障碍 的一种表现。按中医理论组方，拟定了在起病时采用滋肾阴泻相火药 诱导其缓解，缓解后巩固并维持疗效，到达正常青春期年龄时则改用 益肾填精药，以促使其更好地青春发育的序贯治疗方案。 本发明的滋阴泻火药以生地、炙龟板、黄柏、知母、天冬、炒麦 芽为主药，辅以龙胆草、生山楂制成，简称“早熟Ⅱ号”。益肾填精 药以熟地、制首乌、阿胶、鹿角胶、肉苁蓉、仙灵脾为主药，辅以枸 杞子、当归、白芍、川芎、制香附制成，简称“早熟Ⅲ号”。 本发明药物早熟Ⅱ号是由下列组分制成的(用量是每50L重量 份)： 生 地7.5-25kg 黄 柏7.5-12.5kg 知 母7.5-12.5kg 龟板粉2.5-12.5kg 龙胆草2.5-7.5kg 天 冬5-12.5kg 生山楂5-12.5kg 炒麦芽7.5-25kg 制备本发明药物早熟Ⅱ号的配方优选重量份配比范围是： 生 地10-20kg 黄 柏9-11kg 知 母9-11kg 龟板粉5-10kg 龙胆草4-6kg 天 冬6-10kg 生山楂6-10kg 炒麦芽15-22kg 本发明药物早熟Ⅱ号的配方最佳重量份配比是： 生 地12.5kg 黄 柏10kg 知 母10kg 龟板粉7.5kg 龙胆草5kg 天 冬7.5kg 生山楂7.5kg 炒麦芽20kg 本发明药物早熟Ⅱ号最佳组分配比是： 生 地12.5kg 黄 柏10kg 知 母10kg 龟板粉7.5kg 天 冬7.5kg 炒麦芽20kg 本发明药物早熟Ⅲ号是由下列组分制成的(用量是每50L重量 份)： 熟 地7.5-25kg 枸杞子7.5-20kg 制首乌7.5-20kg 菟丝子7.5-20kg 阿 胶5-12.5kg 鹿角胶5-12.5kg 肉苁蓉7.5-20kg 仙灵脾7.5-12.5kg 当 归7.5-12.5kg 白 芍7.5-12.5kg 川 芎2.5-10kg 制香附5-10kg 制备本发明药物早熟Ⅲ号的配方优选重量份配比范围是： 熟 地10-20kg 枸杞子8-15kg 制首乌8-15kg 菟丝子8-15kg 阿 胶8-11kg 鹿角胶8-11kg 肉苁蓉8-15kg 仙灵脾8-11kg 当 归7.5-10kg 白 芍7.5-10kg 川 芎3-7kg 制香附6-8kg 本发明药物早熟Ⅲ号的配方最佳重量份配比是 熟 地12.5kg 枸杞子10kg 制首乌10kg 菟丝子10kg 阿 胶10kg 鹿角胶10kg 肉苁蓉10kg 仙灵脾7.5kg 当 归7.5kg 白 芍7.5kg 川 芎5kg 制香附7.5kg 本发明药物早熟Ⅲ号最佳组分配比是： 熟 地12.5kg 制首乌10kg 菟丝子10kg 阿 胶10kg 鹿角胶10kg 肉苁蓉10kg 仙灵脾7.5kg 上述各组分中药材来源及制成本发明药物的生产方法是： 一、处方中的药材来源： 地黄 为玄参科植物地黄的干燥根茎(Radix Rehmanniae) 黄柏 为芸香科落叶乔木黄柏的干燥树皮(Cortex Phellodendri) 知母 为百合科植物知母的干燥根茎(Rhizoma Anemarrhenae) 龟板 为龟科动物乌龟的腹甲(Plastrum Testudinis) 天冬 为百合科植物天门冬的干燥块根(Radix Asparagi) 龙胆草 为龙胆科植物龙胆的干燥根茎(Radix Gentianae) 山楂 为蔷薇科落叶灌木山楂的干燥成熟果实(Fructus Crataegi) 麦芽 为禾本科植物大麦的干燥发芽颖果(Fructus Hordei Germinatus) 枸杞子 为茄科灌木枸杞的干燥成熟果实(Fructus Lycii) 首乌 为蓼科植物何首乌的干燥块根(Radix Polygoni Multiflori) 菟丝子 为旋花科植物菟丝的干燥成熟种子(Semen Cuscutae) 阿胶 为马科动物驴的皮去毛后熬制而成的胶块(Colla Corii Asini) 鹿角胶 为鹿科动物雄梅花鹿的角熬制而成的胶块(Colla Cornus Cervi) 肉苁蓉 为列当科植物苁蓉的干燥肉质茎(Herba Cistanches) 仙灵脾 为小蘖科植物淫羊藿的干燥全草(Herba Epimedii) 当归 为伞形科植物当归的干燥根(Radix Angelicae Sinensis) 白芍为 毛茛科植物白芍的干燥根(Radix Paeoniae Alba) 川芎为 伞形科植物川芎的干燥根茎(Rhizoma Chuanxiong) 香附 为莎草科植物莎草的干燥根茎(Rhizoma Cyperi) 二、生产方法： 1、早熟Ⅱ号： (1)将所用中药饮片充分混匀后，装入不锈钢滤网中，用吊车将载 有中药饮片的滤网吊入加热反应锅。锅内注入200L洁净水，反应锅 夹层通以高压蒸气，待锅内容物煮沸后，将蒸气压力适当调小，使锅 内容物保持沸腾状态，煎煮45分钟后将锅内的药汁吸至另一加热反 应锅。在原反应锅内再加入100L洁净水，如上法再次煮沸30分钟 后，也将药汁吸至上述另一加热反应锅。 (2)将龟板粉置于小型加热反应锅内，加入2-10L水，煎煮45分 钟。再将锅内全部内容物移入上述已煎出的药汁中。 (3)将2.5kg蔗糖加入上述药汁中，混匀后，如上法将药汁煎煮浓 缩至50L。冷却后分装至200ml的药瓶中。 2、早熟Ⅲ号： (1)同早熟Ⅱ号方煎煮步骤(1)。 (2)将阿胶及鹿角胶置于小型加热反应锅内，加入0.5-3L黄酒， 小火加热并不断搅拌使阿胶及鹿角胶烊化。再将锅内容物移入上述已 煎出的药汁中。 (3)同早熟Ⅱ号方煎煮步骤(3)。 上述早熟Ⅱ、Ⅲ号煎得的药汁也可再加工制成药剂学所说的其它 剂型，如：冲剂、胶囊等剂型。 临床治疗结果：早熟Ⅱ号方能使性早熟女孩下丘脑-垂体-卵巢 轴功能亢进的程度显著好转，子宫卵巢回缩，第二性征消退(见表1、 2)，同时可减慢骨骼生长、延缓骨骼成熟并改善最终身高(见表3)。 到达正常青春期年龄时改用早熟Ⅲ号方则可使患儿下丘脑-垂体- 卵巢轴及成骨细胞的功能重新活跃，子宫卵巢增大，第二性征再现， 并出现月经来潮。因此从临床上验证了采用早熟Ⅱ号及Ⅲ号方序贯治 疗，可有效地调整性早熟患儿青春发育的进程并改善其骨骼发育。 本发明采用现代医学实验手段，从神经内分泌调节及基因表达的 角度研究了早熟Ⅱ号、Ⅲ号的作用机理，已证实早熟Ⅱ号能抑制下丘 脑的兴奋性氨基酸神经递质的释放而促进抑制性氨基酸神经递质和 β内啡肽的释放(见表4、5)，使下丘脑GnRH神经元的功能活动显 著降低，GnRH的基因表达显著下调(见表6)，GnRH的合成及分泌明 显减少(见表7)，从而明显抑制下丘脑-垂体的促性腺机能。同时 可使成骨细胞BGP的基因表达水平显著下调(见表6)，明显抑制成 骨细胞过度亢进的功能活动。而早熟Ⅲ号则可使下丘脑GnRH、垂体 FSH、LH及成骨细胞BGP的基因表达水平显著上调(见表6)，明显促 进下丘脑-垂体的促性腺机能及成骨细胞的功能活动。 表1性早熟患儿治疗前后的子宫及卵巢容积(M±SE) 例数 子宫容积(ml) 卵巢容积(ml) 治前 治后 75 75 10.66±1.16 5.41±1.24 2.24±0.21 1.08±0.13 P值 ＜0.01 ＜0.01 表2正常青春期前女孩及性早熟患儿治疗前后的LHRH兴奋试验(M±SE) 例 数 LH (Iu/L) 0’ 15’ 30’ 60’ 90’ 青春期前 性早熟治前 性早熟治后 5 50 50 2.10±0.28 5.21±0.58* 4.23±0.32 2.98±0.54 33.22±4.93* 15.07±2.30** 4.24±0.38 37.33±4.94* 16.68±2.15** 3.00+0.36 28.52±4.02* 13.58±1.41** 2.24±0.34 35.97+4.43* 14.36±1.65** *与青春期前相比P＜0.01 **与治疗前相比P＜0.01 表3早熟Ⅱ号方对性早熟患儿骨骼发育的影响(M±SD) 分组 例数 年身高增长 值(cm/a) ΔBA/ΔCA 预测的最终身高(cm) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 早熟Ⅱ号方 对照组 50 25 5.3±1.8* 7.2±2.0 1.36±0.19 1.39±0.24 0.65±0.16** 1.54±0.20 153.6±3.8 158.8±4.4** 154.2±5.3 149.4±4.8 *与对照组相比P＜0.05 **与治疗前相比P＜0.01 表4早熟Ⅱ号方对下丘脑视前区氨基酸递质释放的影响(nmol/L) 性别 组别 只数 门冬氨酸 谷氨酸 r氨基丁酸 雌性 对照组 给药组 6 6 120.29±117.01 33.10±13.34* 161.53±101.75 76.15±46.10* 104.74±71.81 238.79±104.13** 雄性 对照组 给药组 6 6 124.20±55.00 72.28±27.33* 274.61±176.87 111.14±76.55* 107.74±77.95 255.21±178.89* 与对照组相比，*P＜0.05, **P＜0.01 表5早熟Ⅱ号方对下丘脑视前区β-内啡肽释放的影响 性别 组别 只数 β-内啡肽(pg/ml) 雌性 对照组 给药组 6 6 372.57±156.24 619.51±195.20* 雄性 对照组 给药组 6 6 349.97±112.04 593.75±169.70* 与对照组相比，*P＜0.05 表6各组动物下丘脑GnRH、腺垂体FSH、LH及成骨细胞BGP的cDNA扩增产物光 密度值的比较(M±SD) 对照组 早熟Ⅱ号方 早熟Ⅲ号方 光密度值 GnRH cDNA FSH cDNA LH cDNA BGP cDNA 0.455±0.008 0.566±0.008 0.406±0.019 0.433±0.017 0.416±0.013*** 0.518±0.012*** 0.375±0.009*** 0.406±0.026* 0.534±0.011*** 0.629±0.011*** 0.434±0.022** 0.562±0.033*** 与对照组相比：*P＜0.05,**P＜0.01,***P＜0.001 表7早熟Ⅱ号方对下丘脑视前区GnRH脉冲释放方式的影响 性别 只数 脉冲间隔(min) 脉冲幅度(pg/ml) 对照组 给药组 对照组 给药组 雌性 雄性 5 5 104.00±22.80 62.00±5.70 ≥180** 80.00±15.81 40.36±10.05 150.60±58.70 28.31±5.88* 85.60±22.94* 与对照组相比，*P＜0.05,**P＜0.01 本发明在对儿童性早熟的发病规律、诊断和治疗进行了系统研究 的基础上，采用了滋阴泻火和益肾填精中药系列制剂序贯治疗儿童性 早熟，取得了调整性早熟患儿青春发育进程并改善骨骼发育的显著疗 效。而且患儿停药后的远期随访结果表明本发明能明显地改善最终身 高(见表8)，而对其下丘脑-垂体-性腺轴功能及生殖器官的发育无 明显的不良后作用。 表8性早熟患儿治疗后身高增长情况的远期随访结果(M±SD) 初诊时青 春发育分 期 初诊时月 经情况 治疗期间年身高 增长值 (cm) 停药后身高增 长值(cm) 最终身高 (cm) 总身高增长值(cm) Ⅱ-Ⅲ期 尚未初潮 5.84±1.77**# 9.93±5.25*# 158.8±2.1 25.30±2.87***### Ⅳ-Ⅴ期 尚未初潮 5.48±2.12* 7.20±2.82* 161.9±6.6* 19.10±7.16** 刚有初潮 3.95±1.91 5.30±2.83 160.0±6.0 13.60±2.04** 初潮已久 2.87±1.55 4.17±1.94 155.3±3.9 8.50±2.65 与初潮已久组相比：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。 与刚有初潮组相比：#P＜0.05；###P＜0.001。 实施例1(早熟Ⅱ号) 按下列配比称取原料(kg)：生地12.5kg、黄柏10kg、知母10kg、 龟板粉7.5kg、龙胆草5kg、天冬7.5kg、生山楂7.5kg、炒麦芽20kg。 生产方法如下： ①将所用中药饮片充分混匀后，装入不锈钢滤网中，用吊车将载 有中药饮片的滤网吊入加热反应锅。锅内注入200L洁净水，反应锅 夹层通以高压蒸气，待锅内容物煮沸后，将蒸气压力适当调小，使锅 内容物保持沸腾状态，煎煮45分钟后将锅内的药汁吸至另一加热反 应锅。在原反应锅内再加入100L洁净水，如上法再次煮沸30分钟 后，也将药汁吸至上述另一加热反应锅。 ②将龟板粉置于小型加热反应锅内，加入6L水，煎煮45分钟。 再将锅内全部内容物移入上述已煎出的药汁中。 ③将2.5kg蔗糖加入上述药汁中，混匀后，如上法将药汁煎煮浓 缩至50L。冷却后分装至200ml的药瓶中。 实施例2(早熟Ⅲ号) 按下列配比称取原料(kg)：熟地12.5kg、枸杞子10kg、制首乌 10kg、菟丝子10kg、阿胶10kg、鹿角胶10kg、肉苁蓉10kg、仙灵脾 7.5kg、当归7.5Kg、白芍7.5kg、川芎5kg、制香附7.5kg。生产方 法如下： ①将所用中药饮片充分混匀后，装入不锈钢滤网中，用吊车将载 有中药饮片的滤网吊入加热反应锅。锅内注入200L洁净水，反应锅 夹层通以高压蒸气，待锅内容物煮沸后，将蒸气压力适当调小，使锅 内容物保持沸腾状态，煎煮45分钟后将锅内的药汁吸至另一加热反 应锅。在原反应锅内再加入100L洁净水，如上法再次煮沸30分钟 后，也将药汁吸至上述另一加热反应锅。 ②将阿胶及鹿角胶置于小型加热反应锅内，加入2.5L黄酒，小 火加热并不断搅拌使阿胶及鹿角胶烊化。再将锅内容物移入上述已煎 出的药汁中。 ③将2.5kg蔗糖加入上述药汁中，混匀后，如上法将药汁煎煮浓 缩至50L。冷却后分装至200ml的药瓶中。