[0001] 本发明属于中药制剂应用领域，具体涉及肠炎宁制剂在制备治疗或预防腹泻型肠易激综合征药物中的用途。

[0002] 肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种常见的功能性肠病。IBS西医诊断标准(罗马Ⅳ标准)：反复发作的腹痛，近3个月内平均发作至少每周1日，伴有以下至少2项：1)与排便相关；2)伴有排便频率的改变；3)伴有粪便性状(外观)改变。相关症状出现至少6个月，且近3个月符合以上诊断标准。《2020年中国肠易激综合征专家共识意见》将IBS定义为：以腹痛、腹胀或腹部不适为主要症状，与排便相关或伴随排便习惯如频率和(或)粪便性状改变，通过临床常规检查，尚无法发现能解释这些症状的器质性疾病。

[0003] 根据患者粪便性状的不同，使用Bristol粪便性状量表将IBS分为四种亚型，分别是IBS腹泻型(IBS with predominant diarrhea,IBS‑D)、IBS便秘型(IBS with predominant constipation,IBS‑C)、IBS混合型(IBS with mixed bowel habits,IBS‑M)、IBS不定型(IBS unclassified,IBS‑U)。1)IBS‑D：>25％的排便为Bristol粪便性状6型或7型，且<25％的排便为Bristol粪便性状1型或2型；2)IBS‑C：>25％的排便为Bristol粪便性状1型或2型，且<25％的排便为Bristol粪便性状6型或7型；3)IBS‑M：>25％的排便为Bristol粪便性状1型或2型，且>25％的排便为Bristol粪便性状6型或7型；4)IBS‑U：患者符合IBS的诊断标准，但其排便习惯无法准确归入以上3型中的任何一型，故称为不定型。

[0004] 《肠易激综合征中医诊疗专家共识(2024)》(中医杂志，2024,(18):105‑113.)中针对中医病症分型包括IBS‑D的肝郁脾虚证、脾虚湿盛证、脾肾阳虚证、大肠湿热证，IBS‑C的肝郁气滞证、大肠燥热证、阴虚肠燥证、脾肾阳虚证、肺脾气虚证等。临床治疗应当遵循辨证论治的原则，根据IBS‑D、IBS‑C、IBS‑M及IBS‑U患者的不同临床表现，进行个体化治疗。文中列举了不同中成药用于治疗IBS‑D，采用痛泻宁颗粒、气滞胃痛颗粒进行抑肝扶脾以治疗IBS‑D肝郁脾虚证；采用人参健脾片、参苓白术颗粒进行健脾化湿以治疗IBS‑D脾虚湿盛证；采用四神丸、固本益肠片进行温补脾肾以治疗IBS‑D脾肾阳虚证；采用葛根芩连丸、香连片进行清热利湿以治疗IBS‑D大肠湿热证。《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见(2017)》(中医杂志,2017,(18):89‑95)中IBS‑D的中医病证分型包括五种，分别是脾虚而湿气过盛的脾虚湿阻证、脾胃受到湿热侵袭的脾胃湿热证、肝气郁结影响脾气的肝郁脾虚证、脾肾阳气不足的脾肾阳虚证以及寒热交替出现的寒热错杂证。脾胃湿热证IBS‑D是由于湿热内蕴，阻滞脾胃气机所致。

[0005] 此外，2017年12月发布的《中药新药用于肠易激综合征临床研究技术指导原则》对IBS‑D的中医病症分型与专家共识有所区别。IBS‑D分为肝气乘脾证、脾胃虚弱证、脾肾阳虚证和大肠湿热证。中医证候的选择应符合方证相应的原则，应按照权威、公认的原则，选择中医证候诊断标准。可参照中华中医药学会脾胃病分会、中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会或其他相关行业指南近期提出的标准。由此可见，IBS‑D中医证型复杂，根据典型症状和分型的不同临床表现需要针对性给药，否则无法达到治疗的目的。

[0006] IBS的典型症状根据其分型的不同，主要包括腹痛、腹泻、便秘等。可合并烧心、上腹痛、早饱、恶心、餐后饱胀等上消化道症状，也可伴有疲倦、头痛、胸闷、潮热、心悸、背痛、尿频、尿急、性欲减低等胃肠外症状。IBS被罗马IV诊断标准定义为一种常见的因肠脑相互作用失调而引发的疾病，提示焦虑、抑郁等心理状态在IBS的发病及治疗中不容忽视。因此，在治疗过程中，不仅要关注患者肠道症状的改善，还要关注患者精神状态的变化。但目前临床用于治疗IBS的药物多以缓解腹痛、改变排便规律等对症治疗为主，如伊卢多啉、洛哌丁胺、阿洛司琼等。多项临床研究结果发现，服用三环类抗抑郁药能够改善部分IBS患者腹痛症状，且是独立于对抑郁症的作用进而改善了IBS患者的肠道症状。单独实现情绪焦虑缓解和肠道症状的改善均有助于提高IBS患者的综合治愈率。

[0007] 肠炎宁制剂由地锦草、金毛耳草(黄毛耳草)、樟树根、香薷和枫香树叶组成，具有清热利湿，行气功效。该药用于大肠湿热所致的泄泻，症见大便泄泻、腹痛腹胀；急慢性胃肠炎、腹泻，小儿消化不良见上述证候者。现有技术CN101040937B《肠炎宁片的检测方法》(公开日：2007.09.26)背景技术中公开了肠炎宁主要成分黄毛耳草中分离出车叶草苷、熊果酸等七种活性成分，可明显抑制小肠推进运动，恢复肠道正常蠕动，有效治疗IBS，但并未公开肠炎宁制剂具有缓解情绪焦虑的作用效果。

[0008] CN102579638B《一种治疗胃肠炎、肠易激综合症的中药丸剂及其制备方法与应用》(公开日：2012.07.18)公开了一种由地锦草、黄毛耳草、樟树根、香薷和枫香树叶为原料制备获得的中药丸剂，制备方法如下：以上五味中药原料，加水煎煮二次，每次加10倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液80℃减压浓缩至80℃时相对密度为1.20的清膏，加入95％乙醇2438mL，搅拌，静置12小时，滤过，滤液80℃减压浓缩成80℃时相对密度为1.25的清膏，加入249g淀粉，混匀，以炼蜜：水1：1为粘合剂制丸，60℃干燥，打光，装袋，包装，共制成1000g即得。该专利也未公开上述中药丸剂具有缓解情绪焦虑的作用效果。

[0009] 《肠炎宁颗粒联合复方谷氨酰胺肠溶胶囊治疗肠易激综合征的临床观察》(实用中西医结合临床，2022,22(15):49‑51.)采用2种中药制剂治疗IBS，同时统计治疗前后生活质量量表(IBS‑QOL)评估，量表由焦虑不安、行为障碍、躯体意念、挑食、健康忧虑、社会反应、性行为及人际关系8个板块组成，共34个条目，得分越低生活质量越差。治疗后研究组IBS‑QOL评分高于对照组(P<0.05)，但并未显示肠炎宁颗粒单独使用时能治疗情绪焦虑。

[0057] 肠炎宁片治疗腹泻型肠易激综合征(IBS‑D)的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。

[0058] 肠炎宁制剂由下列重量份的药材制成：地锦草500‑1300份，金毛耳草650‑1700份，樟树根500‑1300份，香薷250‑640份，枫香树叶250‑640份。

[0059] 1、研究对象

[0060] 1.1样本量

[0061] 本次研究共计入组240例，筛选合格的受试者按1:1比例随机分配进入试验组或对照组(安慰剂组)，其中试验组120例，对照组120例。

[0062] 1.2诊断标准

[0063] 1.2.1IBS西医诊断标准

[0064] IBS的疾病诊断应符合罗马IV(Rome‑IV)诊断标准。IBS典型的临床表现为反复发作的腹痛，最近3个月内每周至少发作1天，伴有以下2项或2项以上：1)与排便有关；2)发作时伴有排便频率改变；3)发作时伴有粪便性状(外观)改变。诊断前症状出现至少6个月，近3个月持续存在。

[0065] 1.2.2亚型诊断标准

[0066] 对于IBS‑D，则应>25％的排便为Bristol粪便性状6型或7型，且<25％的排便为Bristol粪便性状1型或2型。

[0067] 1.2.3中医证型诊断标准

[0068] 根据《中药新药用于肠易激综合征临床研究技术指导原则》(2017年)，诊断标准如下：

[0069] (1)肝气乘脾证

[0070] 主症：①腹痛即泻，泻后痛缓；②发作与情绪变动有关。

[0071] 次症：①肠鸣矢气；②胸胁胀满窜痛；③腹胀不适。

[0072] 舌脉：舌淡红或淡暗，苔薄白；脉弦细。

[0073] 证型确定：具备主症2项加次症1～2项，或主症第1项加次症3项，并参考舌脉进行诊断。

[0074] (2)脾胃虚弱证

[0075] 主症：①餐后大便溏泄；②畏生冷饮食。

[0076] 次症：①腹胀肠鸣；②易出汗；③食少纳差；④乏力懒言。

[0077] 舌脉：舌质淡，或有齿痕，苔白；脉细弱。

[0078] 证型确定：具备主症2项加次症2项，或主症第1项加次症3项，并参考舌脉进行诊断。

[0079] (3)脾肾阳虚证

[0080] 主症：①黎明即泄；②腹部冷痛，得温痛减。

[0081] 次症：①腰膝酸软；②大便或有不消化食物；③形寒肢冷。

[0082] 舌脉：舌质淡胖，边有齿痕，苔白滑；脉沉细。

[0083] 证型确定：具备主症2项加次症2项，或主症第1项加次症3项，并参考舌脉进行诊断。

[0084] (4)大肠湿热证

[0085] 主症：①腹痛即泻；②泄下急迫或不爽。

[0086] 次症：①脘腹不舒；②渴不欲饮；③口干口粘；④肛门灼热。

[0087] 舌脉：舌红，苔黄腻；脉滑数。

[0088] 证型确定：具备主症2项加次症2项，或主症第1项加次症3项，并参考舌脉进行诊断。

[0089] 1.3纳入标准

[0090] 必须同时符合以下6项的患者才可纳入本项研究：

[0091] (1)符合IBS‑D罗马IV诊断标准；

[0092] (2)年龄在18～65岁之间(含边界值)，性别不限；

[0093] (3)IBS‑SSS积分＞75分；

[0094] (4)入组前1周(7天)腹痛评分平均值≥3分(每日过去24h中最严重腹痛评分，采用11等级(0～10)疼痛数字等级量表，NRS‑11)；并且至少有一次粪便性状分型(Bristol粪便量表)为6型或7型的天数≥2天；

[0095] (5)患者自愿接受本项目治疗方案并签署知情同意书者。

[0096] 表2IBS‑SSS评估量表

[0097]

[0098]

[0099] *注：各项目总积分最高为500分，总积分大于75分为纳入标准之一。

[0100] 1.4排除标准

[0101] 符合以下1项或以上的患者均应排除：

[0102] (1)合并严重或不稳定的心、肝、肾、免疫、内分泌系统等疾病或恶性肿瘤患者；

[0103] (2)因智力障碍、精神神志障碍、语言等因素而影响资料收集者；

[0104] (3)合并胃肠道器质性病变患者或存在恶性肿瘤患者，如胰腺炎、肠道腺瘤(不包括息肉切除术半个月以上者)、肠道憩室、结肠或直肠癌、炎症性肠病、肠结核等；

[0105] (4)合并影响消化道动力的其他疾病(如控制不佳的甲亢、控制不佳的糖尿病、慢性肾功能不全、神经系统病变等)；

[0106] (5)合并结核性腹膜炎、胆结石、肝硬化、慢性胰腺炎等消化系统非肠道疾病；

[0107] (6)对所研究药物组成成分过敏者；

[0108] (7)妊娠或哺乳期妇女，及女性患者近期有生育计划者；

[0109] (8)既往进行过影响消化功能的腹部或盆腔手术史者，如胆囊切除术等；

[0110] (9)大便潜血阳性患者；

[0111] (10)在筛选期无法停用影响胃肠道运动和功能的药物，包括副交感神经抑制剂，如阿托品、颠茄等；肌松剂，如琥珀胆碱；止泄剂如洛哌丁胺、思密达等；

[0112] (11)给药前8周内使用益生菌(食用酸奶者除外)或抗生素治疗者；

[0113] (12)给药前14天内使用IBS药物(聚乙二醇和洛哌丁胺除外)；

[0114] (13)筛选前6个月内经常饮酒者，即每周饮酒超过14单位酒精(1单位＝360mL啤酒或45mL酒精量为40％的烈酒或150mL葡萄酒)；

[0115] (14)筛选前1个月内参加过或目前正在参加其他临床试验者；

[0116] (15)研究者认为存在有不适合入选因素的患者。

[0117] 2、试验药物与给药方法

[0118] 试验组：口服肠炎宁片(生产企业：江西康恩贝中药有限公司，批号：2205060)，4片/次，3次/日，疗程8周，治疗结束后随访4周。

[0119] 对照组：口服肠炎宁片模拟安慰剂(生产企业：江西康恩贝中药有限公司，有效期24个月，批号：20220502)，其与肠炎宁片具有相同的外观、气味、口味、规格及包装，符合安慰剂随机对照临床实验中安慰剂的要求。口服方法、疗程及随访与试验组相同。

[0120] 3、结局指标及安全性

[0121] 3.1主要疗效指标

[0122] 3.1.1入组后第8周周应答率

[0123] 周应答者定义，同时满足以下两项：

[0124] ①腹痛强度：过去24小时中最严重的腹痛评分，每周平均值比基线下降至少30％；

[0125] ②粪便性状：每周至少有1次6型或7型粪便性状的天数较基线至少下降50％。

[0126] 腹痛强度的评价，使用疼痛数字等级(0～10)量表，由患者每天对“过去24小时中最严重的腹痛”进行分级。0分：无痛；1～3分：轻度疼痛(疼痛不影响睡眠)；4～6分：中度疼痛；7～9分：重度疼痛(不能入睡或睡眠中痛醒)；10分：剧痛。

[0127] 粪便性状的评估参考Bristol粪便性状量表如附图1所示。

[0128] 评价时间：访视6。

[0129] 3.2次要疗效指标

[0130] 3.2.1入组后第2周、第4周、第6周、第12周周应答率

[0131] 周应答者定义，同时满足以下两项：

[0132] ①腹痛强度：过去24小时中最严重的腹痛评分，每周平均值比基线下降至少30％；

[0133] ②粪便性状：每周至少有1次6型或7型粪便性状的天数较基线至少下降50％。

[0134] 评价时间：访视3、访视4、访视5、访视7。

[0135] 3.2.2IBS‑QOL

[0136] IBS‑QOL量表是由Patrick等通过查阅综述文献以及对临床IBS患者访谈所编制的IBS患者专用量表，用于评价患者的生活质量。该量表共包含34个条目，每个条目又分成无症状、轻度、中度、偏重、严重5个等级，相应计1‑5分。根据该量表内容，共分成8个维度，即焦虑不安(Q1)、行为障碍(Q2)、躯体意识(Q3)、健康忧虑(Q4)、食物回避(Q5)、社会功能(Q6)、异性概念(Q7)和人际关系(Q8)。每个维度得分通过转换使其分值在0‑100分范围，分值越高，表示患者生活质量越差。

[0137] 转换公式为：转换分数＝(实际得分‑最低可能得分)÷可能分数范围×100。

[0138] 此结局指标主要在访视2、访视4、访视6、访视7进行评估。

[0139] 3.3安全性指标

[0140] (1)常规检查：血常规、尿常规、大便常规，访视2、访视6进行；其中，尿常规检查指标包括尿蛋白(PRO)、尿红细胞(BLD)、尿白细胞(LEU)；

[0141] (2)生化指标：肝功能包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)，肾功能尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)，访视2、访视6进行；

[0142] (3)心电图，访视2、访视6进行；

[0143] (4)不良反应日志，如出现皮疹、便秘或其它特殊症状等，患者随时进行记录。

[0144] 3.4结局的测量时点

[0145] 肠炎宁片临床试验数据收集分为筛选期和治疗期，筛选期对应访视1(V1)，治疗期分为访视2～6，分别对应V2～V6，观察期对应访视7(V7)。其中V3测量点为用药后首个测量点，对应用药后14±4d，V4～V6依次类推，共用药8周。

[0146] 表3肠炎宁片临床试验数据收集测量时点

[0147]

[0148] *：筛选期定义为随机前7天。访视3、访视5可接受电话随访。

[0149] a.生命体征：体温、脉搏、呼吸、血压；

[0150] b.血常规：红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、中性粒细胞比例(NEUT％)。c.尿常规：尿蛋白(PRO)、尿红细胞(BLD)、尿白细胞(LEU)。

[0151] d.肝功能检查指标包括：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)。

[0152] e.肾功能检查指标包括：尿素氮(BUN)、尿素(UREA)、肌酐(Cr)。

[0153] f.大便常规及潜血试验：颜色、性状、红细胞、白细胞和隐血试验。

[0154] 4、统计分析

[0155] 4.1统计学原则

[0156] 采用双侧检验，具有统计意义的检验水准定为0.05，p＜0.05视为具有统计学差异。

[0157] 4.2分析方法

[0158] 描述性分析：计量资料给出均数；计数资料给出频数分布及相应的百分数。等级资料给出频数分布及相应的百分数。

[0159] 组间比较：采用t检验。

[0160] 5、统计分析结果

[0161] 5.1完成试验情况

[0162] 本研究共入组240例受试者，实际完成试验受试者228例。其中试验组退出4例，失访1例，对照组退出4例，失访3例，未完成试验的例数与原因组间差异无统计学意义。2例受试者入组先后顺序错误，导致试验分组错误，按照意向性治疗(ITT)原则分析。2例患者入组后未服用药物，1例患者严重违背纳入标准，16例患者使用禁用药物，2例患者违背随机方案，2例患者符合排除标准，8例患者访视6缺失主要疗效指标，6例患者用药依从性差。综上，本研究全分析集(FAS集)纳入237例患者。各数据集剔除受试者数量和原因方面，组间差异无统计学意义。

[0163] 用药依从性<80％或>120％的患者试验组5例，对照组10例，组间差异无统计学意义。

[0164] 5.2基线病例特征

[0165] 对照组与治疗组患者年龄、性别无统计学差异。

[0166] 表4人口学资料比较

[0167]

[0168] 中医证型一共四种，大肠湿热证占比33.33％，脾胃虚弱证占比27.43％，肝气乘脾证占比24.89％，脾肾阳虚证占比14.35％，各证型在组间分布没有统计学差异。

[0169] 表5中医证型分布情况

[0170]

[0171] 5.3有效性分析

[0172] 5.3.1周应答率

[0173] IBS‑D大肠湿热证试验组V3周应答率为29.73％，是对照组的2.5倍，组间差异有统计学意义(p<0.05)。随给药周期延长，试验组V4～V6周应答率逐渐增高，用药8周后(V6)周应答率大于75％，是对照组2倍以上，组间差异有统计学意义(p<0.001)。停药4周后(V7)周应答率仍大于70％，症状未复发。试验结果表明，肠炎宁片可以用于治疗IBS‑D大肠湿热证，自用药后14±4d(V3)生效，治疗效果稳定，停药后未复发。

[0174] 表6大肠湿热证亚组周应答率

[0175]

[0176] IBS‑D脾胃虚弱证试验组V3周应答率为28.95％，与对照组25.93％相近，组间差异无统计学意义；V4周应答率为26.32％，高于对照组14.81％，组间差异无统计学意义。V4观测点的试验组、对照组的周应答率均低于V3观测点，这可能与疾病发展、药物治疗是否对症、组内数据离散程度等相关，结合V5、V6观测点可以更客观地评价药物是否起效。试验组V4周应答率低于V3，结合V5周应答率提升至65.79％，V6周应答率提升至76.32％的治疗效果可以推断，肠炎宁片在V3观测点(用药后14±4d)、V4观测点(用药后28±4d)起效不明显。试验结果表明，肠炎宁片可以用于治疗IBS‑D脾胃虚弱证，自用药后42±4d生效，治疗效果稳定，停药后未复发。

[0177] 表7脾胃虚弱证亚组周应答率

[0178]

[0179]

[0180] IBS‑D肝气乘脾证试验组V3周应答率为34.37％，高于对照组22.22％，组间差异无统计学意义；V4周应答率为50.00％，是对照组的2倍，组间差异无统计学意义。V6周应答率为75.00％，对照组应答率为48.15％，组间差异有统计学意义。结合V3～V6周应答率趋势发现，V3、V4观测点起效不明显。试验结果表明，肠炎宁片可以用于治疗IBS‑D肝气乘脾证，自用药后60±4d生效，治疗效果稳定，停药后未复发。

[0181] 表8肝气乘脾证亚组周应答率

[0182]

[0183] IBS‑D脾肾阳虚证试验组V3周应答率为38.46％，与对照组38.10％相近，组间差异无统计学意义；V4周应答率为61.54％，与对照组57.14％相近，组间差异无统计学意义；V5周应答率为76.92％，为对照组2倍左右，组间差异有统计学意义。试验结果表明，肠炎宁片可以治疗IBS‑D脾肾阳虚证，但在V3、V4观测点起效不明显，自用药后42±4d起效，治疗效果稳定，停药后周应答率持续降低。脾肾阳虚证样本量少、组内差异等可能会影响试验结果。

[0184] 表9脾肾阳虚证亚组周应答率

[0185]

[0186] 5.3.2IBS‑QOL量表评分及各维度得分

[0187] IBS‑QOL量表从焦虑不安、行为障碍、躯体意识、健康忧虑、食物回避、社会功能、异性概念和人际关系8个方面对患者情志进行分析，评价药物对不同维度的作用效果。每个维度得分通过转换使其分值在0‑100分范围，分值越高，表示患者生活质量越差。分值降低量越大，治疗效果越好。试验组与对照组病例数不同，因此采用同组IBS‑QOL各维度分值差进行对比，减少因数据量导致统计结果误差的概率。V4‑V2分值、V6‑V2分值为负数，说明药物起效；负数越小，治疗效果越好。

[0188] IBS‑D大肠湿热证试验组与对照组情志数据如表10～11所示，V2为基线数据，V4、V6为给药4周、给药8周数据。两组数据各维度得分存在区别，其中V4、V6试验组得分相比对照组更低，即试验组具有治疗效果。采用V4‑V2分值进行试验组和对照组纵向对比，试验组用药4周后IBS‑QOL指标焦虑不安评分相比对照组降低了1.61，说明肠炎宁片用药4周后改善焦虑不安的效果相比安慰剂提高了31.82％；此外，行为障碍、健康忧虑、食物回避、社会功能和人际关系治疗效果相比对照组均有不同程度提升。结合表6大肠湿热证亚组周应答率可以发现，试验组V3周应答率为对照组2.5倍，组间差异有统计学意义(p<0.05)，说明用药后14±4d肠道症状开始缓解，对应情志有可能因肠道症状缓解而改善。

[0189] 表10大肠湿热证IBS‑QOL量表观测点各维度得分

[0190]

[0191] 表11大肠湿热证IBS‑QOL指标变化量对比

[0192]

[0193] IBS‑D脾胃虚弱证试验组与对照组情志数据如表12～13所示。V4、V6试验组得分相比对照组更低，即肠炎宁片治疗效果更好。采用V4‑V2分值进行试验组和对照组纵向对比，试验组V4‑V2的IBS‑QOL指标焦虑不安评分相比对照组降低了6.8，说明肠炎宁片用药4周后改善焦虑不安的效果相比安慰剂提高了117.44％；试验组V4‑V2的IBS‑QOL指标健康忧虑评分相比对照组降低了2.88，说明肠炎宁片用药4周后改善健康忧虑的效果相比安慰剂提高了32.14％。此外，试验组所有IBS‑QOL指标相比对照组均有不同程度提升。

[0194] 结合表7脾胃虚弱证亚组周应答率可以发现，肠炎宁片V3周应答率与对照组相近，说明肠炎宁片在V3治疗肠道症状时起效不明显。V4周应答率比V3更低，但V4时改善了焦虑不安和健康忧虑，说明肠炎宁片可以单独治疗情绪焦虑，而非通过治疗肠道症状缓解情绪焦虑。如前所述，IBS‑D脾胃虚弱证不是由情绪焦虑引起，肠炎宁制剂可以单独缓解情绪焦虑，或情绪焦虑合并IBS‑D脾胃虚弱证。

[0195] 表12脾胃虚弱证IBS‑QOL量表观测点各维度得分

[0196]

[0197] 表13脾胃虚弱证IBS‑QOL指标变化量对比

[0198]

[0199] IBS‑D肝气乘脾证试验组与对照组情志数据如表14～15所示。采用V4‑V2分值进行试验组和对照组纵向对比，试验组V4‑V2的IBS‑QOL指标焦虑不安评分相比对照组降低了4.12，说明肠炎宁片用药4周后改善焦虑不安的效果相比安慰剂提高了67.10％；试验组V4‑V2的IBS‑QOL指标健康忧虑评分相比对照组提高了1.66，说明安慰剂在V4观测点改善健康忧虑的效果优于肠炎宁片。此外，试验组IBS‑QOL指标行为障碍、躯体意识、食物回避、社会功能、异性概念、人际关系相比对照组均有不同程度提升。

[0200] 结合表8肝气乘脾证亚组周应答率可以发现，肠炎宁片V3、V4观测点周应答率与对照组组间差异无统计学意义，说明肠炎宁片在V3、V4治疗肠道症状时起效不明显。结合肠炎宁片在V5周应答率可以看出，肠炎宁片可以治疗肝气乘脾证IBS‑D肠道症状。如上所述，IBS‑D肝气乘脾证发作与情绪变动有关，肠炎宁制剂可以单独缓解焦虑不安以及由其引起的肝气乘脾证IBS‑D疾病。

[0201] 表14肝气乘脾证IBS‑QOL量表观测点各维度得分

[0202] IBS‑QOL指标 试验组 对照组 IBS‑QOL指标 试验组 对照组 IBS‑QOL指标 试验组 对照组V2焦虑不安 25.49 21.88 V4焦虑不安 15.23 15.74 V6焦虑不安 10.21 10.30V2行为障碍 27.57 26.06 V4行为障碍 16.07 20.24 V6行为障碍 11.87 14.95
V2躯体意识 18.95 15.74 V4躯体意识 11.72 12.96 V6躯体意识 9.93 11.81
V2健康忧虑 33.07 32.41 V4健康忧虑 25.78 23.46 V6健康忧虑 20.64 19.75
V2食物回避 36.98 34.26 V4食物回避 25.52 30.56 V6食物回避 21.81 23.77
V2社会功能 19.53 13.66 V4社会功能 12.11 14.58 V6社会功能 9.71 7.41
V2异性概念 10.16 8.33 V4异性概念 6.25 9.26 V6异性概念 3.00 8.33
V2人际关系 15.36 10.49 V4人际关系 7.29 9.57 V6人际关系 4.62 7.72
V2 IBS‑QOL总分 36.83 33.77 V4 IBS‑QOL总分 27.73 29.77 V6 IBS‑QOL总分 23.99 25.27[0203] 表15肝气乘脾证IBS‑QOL指标变化量对比

[0204]

[0205] IBS‑D脾肾阳虚证试验组与对照组情志数据如表16～17所示。采用V4‑V2、V6‑V2分值进行试验组和对照组纵向对比发现，试验组治疗焦虑不安、躯体意识、健康忧虑、食物回避和人际关系评分高于安慰组。脾肾阳虚证样本量少、组内差异等因素可能会影响试验结果。

[0206] 表16脾肾阳虚证IBS‑QOL量表观测点各维度得分

[0207]

[0208]

[0209] 表17脾肾阳虚证IBS‑QOL指标变化量对比

[0210]

[0211] 5.3.3典型病例

[0212] (1)IBS‑D合并尿蛋白、尿白细胞、尿红细胞偏高疾病

[0213] 1)病例1：编号045

[0214] 女，48周岁。主诉：2022年12月出现腹痛、腹泻、排便习惯改变，症状出现至少6个月，近3个月持续存在。经相关检查，诊断为IBS‑D大肠湿热证。患者否认既往病史，存在尿蛋白偏高、皮炎、骨质疏松症、轻度脂肪肝、尿白细胞偏高合并疾病，该疾病开始时间2023年10月，入组期间未治疗。口服肠炎宁片4片/次，3次/日，疗程8周，治疗结束后随访4周，受试者按照方案要求完成临床研究。V1～V7期间血压、呼吸、脉搏、体温、心电图、肝肾功能、血常规等生命体征正常，大便频次减少。

[0215] 大便频次与腹痛情况如表18所示。V1、V2分别为筛选期与基线期，为给药前对照；V6为疗程8周治疗后对照。该病例治疗8周后，大便频次降低了46％，尿蛋白由弱阳性转化为阴性，尿白细胞、尿红细胞均降低至正常范围，疼痛指数未改善。试验结果表明，肠炎宁制剂可以降低IBS‑D大肠湿热证患者大便频次，同时治疗尿蛋白偏高、尿白细胞偏高合并疾病。

[0216] 表18病例1～4大便频次与腹痛情况

[0217]

[0218] 表19病例1尿常规情况

[0219]

[0220]

[0221] *注：不同医院数据表现不同，不影响结果判断。

[0222] 2)病例2：编号172

[0223] 男，46周岁。主诉：2015年出现腹痛、腹泻、排便习惯改变，症状出现至少6个月，近3个月持续存在。经相关检查，诊断为IBS‑D脾胃虚弱证。患者确认肠套叠手术既往手术史，存在胃炎合并疾病，该疾病开始时间2014年8月，入组期间未治疗。口服肠炎宁片4片/次，3次/日，疗程8周，治疗结束后随访4周，受试者按照方案要求完成临床研究。V1～V7期间血压、呼吸、脉搏、体温、心电图、肝肾功能、血常规等生命体征正常，大便频次减少，NRS疼痛指数降低。

[0224] 大便频次与腹痛情况如表18所示。该病例治疗8周后，大便频次降低了20％，NRS疼痛指数降低了35％，同时尿常规尿蛋白指标转阴。试验结果表明，肠炎宁制剂可以降低IBS‑D脾胃虚弱证患者大便频次和腹痛指数，同时治疗尿蛋白偏高合并疾病。

[0225] 表20病例2尿常规情况

[0226] 访视 指标 检测值* 范围下限 范围上限 范围单位 临床意义V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿蛋白 0.3 / <0.15 g/l 异常
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿红细胞 3.20 0<＝ <＝13.1 个/ul 正常
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿白细胞 2.90 0<＝ <＝9.2 个/ul 正常
V6：治疗期(D60±4d) 尿蛋白 阴性 / <0.15 g/l 正常
V6：治疗期(D60±4d) 尿红细胞 1.80 0<＝ <＝13.1 个/ul 正常
V6：治疗期(D60±4d) 尿白细胞 0.30 0<＝ <＝9.2 个/ul 正常

[0227] *注：不同医院数据表现不同，不影响结果判断。

[0228] 3)病例3：编号009

[0229] 男，30周岁。主诉2023年出现腹痛、腹泻、排便习惯改变，症状出现至少6个月，近3个月持续存在。经相关检查，诊断为IBS‑D大肠湿热证。患者否认既往病史，存在脂肪肝、直肠炎合并疾病，疾病开始时间为2024年1月，入组期间未治疗。口服肠炎宁片4片/次，3次/日，疗程8周，治疗结束后随访4周，受试者按照方案要求完成临床研究。V1～V7期间血压、呼吸、脉搏、体温、心电图、肝肾功能、血常规等生命体征正常。大便频次未减少，NRS疼痛指数降低。

[0230] 大便频次与腹痛情况如表18所示。该病例治疗8周后，大便频次未降低，NRS疼痛指数降低了24％；尿蛋白弱阳性转变为阴性。试验结果表明，肠炎宁制剂可以缓解IBS‑D大肠湿热证患者腹痛，同时治疗尿蛋白偏高合并疾病。

[0231] 表21病例3尿常规情况

[0232]

[0233]

[0234] *注：不同医院数据表现不同，不影响结果判断。

[0235] 4)病例4：编号022

[0236] 女，58周岁。主诉2020年出现腹痛、腹泻、排便习惯改变，症状出现至少6个月，近3个月持续存在。经相关检查，诊断为IBS‑D肝气乘脾证。患者否认既往病史，存在甲状腺结节、子宫平滑肌瘤、高血脂症、外痔、胸痛、胸闷、慢性肾炎及右肝小囊肿合并疾病，该疾病开始时间2021年6月～2023年12月，入组期间未治疗。口服肠炎宁片4片/次，3次/日，疗程8周，治疗结束后随访4周，受试者按照方案要求完成临床研究。V1～V7期间血压、呼吸、脉搏、体温、心电图、肝肾功能、血常规等生命体征正常，大便频次减少，NRS疼痛指数降低。

[0237] 大便频次与腹痛情况如表18所示。该病例治疗8周后，大便频次降低了20％，NRS疼痛指数降低了78％；尿蛋白弱阳性转变为阴性。试验结果表明，肠炎宁制剂可以缓解IBS‑D肝气乘脾证患者大便频次和腹痛，同时治疗尿白细胞偏高合并疾病。

[0238] 表22病例4尿常规情况

[0239] 访视 指标 检测值* 范围下限 范围上限 范围单位 临床意义V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿蛋白 +‑ 阴性 阴性 / 异常
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿红细胞 10 0<＝ <＝17 /uL 正常
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿白细胞 0 0<＝ <＝28 /uL 正常
V6：治疗期(D60±4d) 尿蛋白 阴性 阴性 阴性 / 正常
V6：治疗期(D60±4d) 尿红细胞 4 0<＝ <＝17 /uL 正常
V6：治疗期(D60±4d) 尿白细胞 0 0<＝ <＝28 /uL 正常

[0240] *注：不同医院数据表现不同，不影响结果判断。

[0241] (2)IBS‑D合并脂肪肝及肝功能异常

[0242] 1)病例5：编号027

[0243] 男，49周岁。主诉2022年出现腹痛、腹泻、排便习惯改变，症状出现至少6个月，近3个月持续存在。经相关检查，诊断为IBS‑D大肠湿热证。患者否认既往病史，存在轻度脂肪肝、左肝钙化灶、胆囊壁胆固醇结晶合并疾病，疾病开始时间为2023年5月，入组期间未治疗。口服肠炎宁片4片/次，3次/日，疗程8周，治疗结束后随访4周，受试者按照方案要求完成临床研究。V1～V7期间血压、呼吸、脉搏、体温、心电图、尿常规、血常规等生命体征正常，大便频次减少，并且在停药后大便频次与NRS疼痛指数继续降低，无反弹。

[0244] 大便频次与腹痛情况如表23所示。治疗8周后，大便频次减少60％，NRS疼痛指数降低了92％；谷丙转氨酶、谷草转氨酶指标降低，其中1项指标恢复正常。试验结果表明，肠炎宁制剂可以缓解IBS‑D大肠湿热证患者腹痛，降低大便频次，同时治疗脂肪肝合并疾病。

[0245] 表23病例5～9大便频次与腹痛情况

[0246]

[0247] 表24病例5肝肾功能情况

[0248] 访视 指标 检测值* 范围下限 范围上限 单位 临床意义V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 谷丙转氨酶 80 9<＝ <＝50 U/L 与脂肪肝有关
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 谷草转氨酶 44 15<＝ <＝40 U/L 与脂肪肝相关
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 碱性磷酸酶 88 45<＝ <＝125 U/L 正常
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿素氮 / / / — 未查
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿素 5.80 3.10<＝ <＝8.00 mmol/L 正常
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 肌酐 87 57<＝ <＝97 μmol/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 谷丙转氨酶 64 9<＝ <＝50 U/L 与脂肪肝有关
V6：治疗期(D60±4d) 谷草转氨酶 36 15<＝ <＝40 U/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 碱性磷酸酶 93 45<＝ <＝125 U/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 尿素氮 / / / — 未查
V6：治疗期(D60±4d) 尿素 7.50 3.10<＝ <＝8.00 mmol/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 肌酐 91 57<＝ <＝97 μmol/L 正常

[0249] *注：不同医院数据表现不同，不影响结果判断。

[0250] 2)病例6：编号151

[0251] 女，58周岁。主诉2021年出现腹痛、腹泻、排便习惯改变，症状出现至少6个月，近3个月持续存在。经相关检查，诊断为IBS‑D肝气乘脾证。患者否认既往病史，存在脂肪肝合并疾病，疾病开始时间为2023年7月，入组期间未治疗。口服肠炎宁片4片/次，3次/日，疗程8周，治疗结束后随访4周，受试者按照方案要求完成临床研究。V1～V7期间血压、呼吸、脉搏、体温、心电图、尿常规、血常规等生命体征正常，大便频次减少，NRS疼痛指数降低。

[0252] 大便频次与腹痛情况如表23所示。该病例治疗8周后，大便频次减少了33％，NRS疼痛指数降低了65％；谷丙转氨酶指标降低至恢复正常。试验结果表明，肠炎宁制剂可以缓解IBS‑D肝气乘脾证患者腹痛，减低大便频次，同时治疗脂肪肝合并疾病。

[0253] 表25病例6肝肾功能情况

[0254]

[0255]

[0256] *注：不同医院数据表现不同，不影响结果判断。

[0257] 3)病例7：编号083

[0258] 男，43周岁。主诉2023年2月出现腹痛、腹泻、排便习惯改变，症状出现至少6个月，近3个月持续存在。经相关检查，诊断为IBS‑D脾胃虚弱证。患者否认既往病史，存在谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、谷氨酰转移酶升高合并疾病，疾病开始时间为2023年10月，入组期间未治疗。受试者按照方案要求完成临床研究。V1～V7期间血压、呼吸、脉搏、体温、心电图、尿常规、血常规等生命体征正常，大便频次减少，并且在停药后大便频次与NRS疼痛指数继续降低，无反弹。

[0259] 大便频次与腹痛情况如表23所示。该病例治疗8周后，大便频次改善不明显，NRS疼痛指数未改善；但谷丙转氨酶、谷草转氨酶指标降低，其中1项指标恢复正常。试验结果表明，肠炎宁制剂可以治疗谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高等肝功能异常合并IBS‑D脾胃虚弱证。

[0260] 表26病例7肝肾功能情况

[0261] 访视 指标 检测值* 范围下限 范围上限 单位 临床意义V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 谷丙转氨酶 126.7 5<＝ <＝50 U/L 异常，与合并疾病有关V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 谷草转氨酶 82.6 5<＝ <＝50 U/L 异常，与合并疾病有关V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 碱性磷酸酶 64.5 40<＝ <＝150 U/L 正常
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿素氮 / NA NA / 未查
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿素 4.01 2.6<＝ <＝8.2 mmol/L 正常
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 肌酐 101.1 41<＝ <＝132.6 μmol/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 谷丙转氨酶 82.3 5<＝ <＝50 U/L 异常，与合并疾病有关V6：治疗期(D60±4d) 谷草转氨酶 49.0 5<＝ <＝50 U/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 碱性磷酸酶 63.8 40<＝ <＝150 U/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 尿素氮 / NA NA / 未查
V6：治疗期(D60±4d) 尿素 3.43 2.6<＝ <＝8.2 mmol/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 肌酐 113.8 41<＝ <＝132.6 μmol/L 正常

[0262] *注：不同医院数据表现不同，不影响结果判断。

[0263] 4)病例8：编号084

[0264] 男，46周岁。主诉2023年1月出现腹痛、腹泻、排便习惯改变，症状出现至少6个月，近3个月持续存在。经相关检查，诊断为IBS‑D脾胃虚弱证。患者否认既往病史，存在谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高合并疾病，疾病开始时间为2023年11月，入组期间未治疗。口服肠炎宁片，受试者按照方案要求完成临床研究。V1～V7期间血压、呼吸、脉搏、体温、心电图、尿常规、血常规等生命体征正常，大便频次与NRS疼痛指数未改善。

[0265] 大便频次与腹痛情况如表23所示。结果表明，该病例治疗8周后，大便频次和NRS疼痛指数未改善；但谷丙转氨酶、谷草转氨酶指标降低至恢复正常。试验结果表明，肠炎宁制剂可以治疗谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高等肝功能异常合并IBS‑D脾胃虚弱证。

[0266] 表27病例8肝肾功能情况

[0267] 访视 指标 检测值* 范围下限 范围上限 单位 临床意义V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 谷丙转氨酶 88.5 5<＝ <＝50 U/L 异常，与合并疾病有关V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 谷草转氨酶 56.7 5<＝ <＝50 U/L 异常，与合并疾病有关V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 碱性磷酸酶 68.1 40<＝ <＝150 U/L 正常
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿素氮 / NA NA / 未查
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 尿素 5.53 2.6<＝ <＝8.2 mmol/L 正常
V1：筛选期(D‑9±2‑D0) 肌酐 92.9 41<＝ <＝132.6 μmol/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 谷丙转氨酶 39.3 5<＝ <＝50 U/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 谷草转氨酶 29.3 5<＝ <＝50 U/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 碱性磷酸酶 59.4 40<＝ <＝150 U/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 尿素氮 / NA NA / 未查
V6：治疗期(D60±4d) 尿素 5.07 2.6<＝ <＝8.2 mmol/L 正常
V6：治疗期(D60±4d) 肌酐 99.6 41<＝ <＝132.6 μmol/L 正常

[0268] *注：不同医院数据表现不同，不影响结果判断。

[0269] 5)病例9：编号158

[0270] 男，37周岁。主诉2020年出现腹痛、腹泻、排便习惯改变，症状出现至少6个月，近3个月持续存在。经相关检查，诊断为IBS‑D大肠湿热证。患者否认既往病史，存在脂肪肝合并疾病，疾病开始时间为2023年8月，入组期间未治疗。口服肠炎宁片，受试者按照方案要求完成临床研究。V1～V7期间血压、呼吸、脉搏、体温、心电图、尿常规、血常规等生命体征正常，大便频次减少，并且在停药后大便频次无反弹。

[0271] 大便频次与腹痛情况如表23所示。该病例治疗8周后，大便频次未改善，NRS疼痛指数降低了16％；谷丙转氨酶、谷草转氨酶指标降低，尿素指标升高，其中2项指标恢复正常。试验结果表明，肠炎宁制剂可以缓解IBS‑D大肠湿热证患者腹痛，同时治疗脂肪肝合并疾病。

[0272] 表28病例9肝肾功能情况

[0273]

[0274]

[0275] *注：不同医院数据表现不同，不影响结果判断。