经修饰的多糖聚合物及其相关组合物和方法实质审查 发明

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经修饰的多糖聚合物及其相关组合物和方法 [0001] 优先权要求 [0002] 本申请要求2022年12月30日提交的美国专利申请第63/295268号的优先权，所述 申请的全部内容通过引用以其整体并入本文。 背景技术 [0003] 植入装置的功能在很大程度上取决于接受者的生物免疫反应途径(Anderson等 人,Semin.Immunol.20:86‑100(2008)；Langer,Adv.Mater.21:3235‑3236(2009))。免疫反 应的调节可对这些装置的保真度和功能产生有益的作用。因此，本领域中需要实现这一目 标的新的化合物、组合物和装置。 发明内容 [0004] 本文描述了包含某些羟基修饰的聚合物，以及其相关的组合物和方法。在一个方 面，本公开的特征是一种多糖聚合物，所述多糖聚合物包含带有羟基部分的糖单体，其中所 述糖单体包含与所述羟基部分共价结合的羟基修饰剂。在一个实施方案中，糖单体带有多 个羟基部分，其中所述糖单体包含与羟基部分共价结合的羟基修饰剂。在另一方面，本公开 的特征是一种多糖聚合物，所述多糖聚合物包含带有羟基部分的糖单体，其中所述糖单体 包含代替所述羟基部分的羟基修饰剂。在一些实施方案中，糖单体选自葡萄糖、半乳糖、甘 露糖、阿洛糖、阿卓糖、塔罗糖、艾杜糖、古洛糖、果糖、核糖、阿拉伯糖、来苏糖、木糖、鼠李 糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸和古洛糖醛酸。在一个实施方案中，多糖聚合物选 自透明质酸盐、藻酸盐、纤维素、壳聚糖、几丁质、直链淀粉、葡聚糖、淀粉、糖原、软骨素和果 胶。在一个实施方案中，羟基修饰剂是含氮羟基修饰剂。在一个实施方案中，羟基修饰剂包 括胺或酰胺。 [0005] 在另一方面，本公开的特征是一种包含糖单体的多糖聚合物，其中所述糖单体具 有式(I)的结构： [0006] 或其药学上可接受的盐，其中变量X、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、 4 5a 5b R、R 、R 及其子变量在本文中限定。在一些实施方案中，式(I)的糖单体或其药学上可接受 的盐具有式(I‑a)、(I‑b)、(I‑c)、(I‑d)、(I‑e)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑g)、(I‑h)、(I‑i)、(I‑j)、(I‑k)、(I‑l)或(I‑m)的结构。在一些实施方案中，式(I)的糖单体或药学上可接受的盐在本 文表1中示出。在一个实施方案中，多糖聚合物是藻酸盐、壳聚糖、葡聚糖或透明质酸盐。在 1 一个实施方案中，多糖聚合物是藻酸盐。在一个实施方案中，X是O。在一个实施方案中，R 和 4 5a 5b 5a 5b R各自独立地为O。在一个实施方案中，R 和R 中的一个独立地为氢，并且R 和R 中的另一 个独立地为C(O)R，其中R是OH或NHR’。在一个实施方案中，R’是氢、无纤维化化合物或肽。 [0007] 在另一方面，本公开的特征是一种包含糖单体的藻酸盐，其中所述糖单体具有式 (I)的结构： 1 2a 2b 3a 3b [0008] 或其药学上可接受的盐，其中变量X、R、R 、R 、R 、R 、 4 5a 5b R、R 、R 及其子变量在本文中限定。在一些实施方案中，式(I)的糖单体或其药学上可接受 的盐具有式(I‑a)、(I‑b)、(I‑c)、(I‑d)、(I‑e)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑g)、(I‑h)、(I‑i)、(I‑j)、(I‑k)、(I‑l)或(I‑m)的结构。在一些实施方案中，式(I)的糖单体或药学上可接受的盐在本 文表1中示出。在一个实施方案中，多糖聚合物是藻酸盐。在一个实施方案中，X是O。在一个 1 4 5a 5b 实施方案中，R和R各自独立地为O。在一个实施方案中，R 和R 中的一个独立地为氢，并且 5a 5b R 和R 中的另一个独立地为C(O)R，其中R是OH或NHR’。在一个实施方案中，R’是氢、无纤维 化化合物或肽。 [0009] 在另一方面，本公开的特征是一种包含本文所述的多糖聚合物(例如，藻酸盐)的 水凝胶，以及包含所述多糖聚合物的可植入元件(例如，装置或材料)。在一些实施方案中， 水凝胶或可植入元件包含细胞。示例性细胞类型包括上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、角 质形成细胞、胰岛细胞和干细胞(例如，iPSC或MSC)。在一些实施方案中，水凝胶或可植入元 件包含上皮细胞，例如视网膜色素上皮细胞(RPE细胞)。在一些实施方案中，水凝胶或可植 入元件包含胰岛细胞。在一些实施方案中，水凝胶或可植入元件包含干细胞(例如，iPSC或 MSC)。在一些实施方案中，水凝胶或可植入元件包含工程化细胞(例如，工程化上皮细胞，例 如工程化RPE细胞、工程化胰岛细胞或工程化干细胞)。 [0010] 在一些实施方案中，细胞(例如，工程化细胞)产生物质，例如治疗剂。示例性治疗 剂包括核酸(例如，RNA或DNA)、蛋白质(例如，激素、酶、抗体、抗体片段、抗原或表位)、小分 子、脂质、药物、疫苗或其任何衍生物。例如，可植入元件可包含能够产生蛋白质(例如，酶、 血液凝结因子(例如，因子VIII蛋白)或激素(例如，胰岛素))的工程化细胞。 [0011] 在另一方面，本公开的特征是一种向受试者提供物质(例如，治疗剂)的方法，所述 方法包括向所述受试者施用水凝胶或可植入元件，所述水凝胶或可植入元件包含(i)如本 文所述的包含式(I)的糖单体的多糖聚合物(例如，藻酸盐)，和(ii)能够产生所述物质(例 如，治疗剂)的细胞。在一些实施方案中，物质是治疗剂，例如蛋白质(例如，酶、抗体、血液凝 结因子(例如，因子VIII蛋白)或激素(例如，胰岛素))。 [0012] 在另一方面，本公开的特征是一种使用能够治疗疾病、病症或疾患的治疗剂来治 疗受试者的所述疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用水凝胶或可植 入元件，所述水凝胶或可植入元件包含(i)如本文所述的包含式(I)的糖单体的多糖聚合物 (例如，藻酸盐)，和(ii)能够产生所述治疗剂的细胞。在一些实施方案中，病症是血液凝结 病症(例如，A型血友病)、溶酶体贮积症(例如，法布里病、MPS I)、内分泌病症、糖尿病或神 经变性疾病。 [0013] 在一些实施方案中，提供物质的方法或治疗方法包括减少对所施用的可植入元件 的异物反应(例如，使可植入元件上囊周纤维化过度生长(PFO)的形成最小化)。 [0014] 在本公开的任何和所有方面，在一些实施方案中，本文所述的多糖聚合物(例如， 包含式(I)的糖单体)或其水凝胶或可植入元件(例如，装置或材料)不是WO2012/112982、 WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/187225、WO2016/019391、WO2017/075630、WO  2017/075631、WO 2018/067615、WO 2019/169333和US2016‑0030359中的任一项中描述的多 糖聚合物、水凝胶或可植入元件。 [0015] 本文阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。本发明的其它特征、目标和优 点将从具体实施方式、附图、实施例和权利要求书中显而易见。 具体实施方式 [0016] 本公开提供了包含带有用羟基修饰剂修饰的羟基部分的糖单体的多糖聚合物，以 及其相关的组合物及制备和使用方法。在一个实施方案中，糖单体包含与羟基部分共价结 合的羟基修饰剂。在一个实施方案中，包含例如式(I)的糖单体的多糖聚合物，以及包含所 述多糖聚合物的水凝胶和可植入元件(例如，装置和材料)，以及其相关的组合物及使用方 法。具体而言，本文所述的多糖聚合物、水凝胶和可植入元件可用于预防和治疗受试者的疾 病、病症或疾患的方法中。在一些实施方案中，包含式(I)的糖单体的多糖聚合物，以及包含 所述多糖聚合物的水凝胶和可植入元件，以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、互 变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物，能够减轻受试者的免疫反应。 [0017] 定义 [0018] 为了可以更容易地理解本发明，下文具体地定义某些技术和科学术语。除非在本 文件的别处具体定义，否则本文使用的所有其它技术和科学术语具有本发明所属领域的普 通技术人员通常所理解的含义。 [0019] 除非上下文另有明确指示，否则如本文所用，包括所附权利要求书，单数形式的词 如“一个/种(a/an)”和“所述(the)”包括其相应的复数指代物。 [0020] “约”在本文中用于修饰数值定义的参数(例如，本文所述的聚合物或可植入元件 的物理描述，如直径、球形度、颗粒(例如，水凝胶)中的细胞的数量、制剂中的颗粒的数量) 时，意味着参数可在所述参数的所陈述数值以上和以下变化多达15％。例如，被定义为具有 约1.5毫米(mm)的平均直径并包封约5百万(M)个细胞的可植入元件可具有1.275至1.725mm 的平均直径并且可包封约4.25M至5.75M个细胞。在一些实施方案中，术语“约”意指参数可 在所述参数的所陈述数值以上和以下变化多达10％或5％。 [0021] 如本文所用的术语“获得(acquire)”或“获得(acquiring)”是指通过“直接获得” 或“间接获得”值或物理实体来获得值(例如，数值)或图像或物理实体(例如，样品)的过程。 “直接获得”意指执行一个过程(例如，执行分析方法或方案)来获得值或物理实体。“间接获 取”是指从另一方或来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收值或物理实 体。直接获取值或物理实体包括执行一个过程，所述过程包括物理物质的物理变化或机器 或装置的使用。直接获得值的实例包括从人受试者获得样品。直接获得值包括执行使用机 器或装置，例如荧光显微镜来获得荧光显微术数据的过程。 [0022] 如本文所用，“施用(Administer)”、“施用(administering)”或“施用 (administration)”是指将本文所述的实体(例如，本文所述的多糖聚合物，或包含所述多 糖聚合物的水凝胶或可植入元件，包括包封细胞的水凝胶或可植入元件)或包含所述克隆 的组合物)植入、吸收、摄取、注射或以其它方式引入受试者体内，或向受试者提供所述实体 以供施用。 [0023] 如本文所用的“无纤维化”是指减轻对包含化合物或材料的植入物的异物反应 (FBR)的至少一个方面，例如使植入物上囊周纤维化过度生长(PFO)的形成最小化的化合物 或材料。例如，通过将多糖聚合物或包含无纤维化化合物(例如，包含用表1中所列的化合物 共价修饰的多糖聚合物的水凝胶)的装置(例如，水凝胶或可植入元件)植入生物组织或组 织液中而诱导的所述组织或组织液中的FBR以比通过植入没有无纤维化的参考聚合物或装 置(即缺乏任何纤维化化合物但在其它方面具有基本上相同的组成)(例如，由相同的未修 饰的聚合物形成并且具有基本上相同的形状和尺寸的水凝胶胶囊)诱导的FBR更低的量或 在更晚的时间发生。在一个实施方案中，使用例如如WO 2017/075630中所描述的本领域中 已知的测定或使用Vegas,A.,等人,Nature Biotechnol(上文)中描述的一种或多种测定/ 方法(例如，植入胶囊的皮下组织蛋白酶测量、马森氏三色染色(MT)、组织切片的苏木精或 伊红染色、胶原密度的定量、巨噬细胞(CD68或F4/80)、粒细胞(Siglec‑F、Ly‑6G)、肌成纤维 细胞(α‑肌肉肌动蛋白，SMA)或一般细胞沉积的定量、已知炎症因子和免疫细胞标志物的79 个RNA序列的定量，或在合适的测试受试者(例如免疫活性小鼠)的腹膜内空间中14天后对 取回的装置上(例如，胶囊)的巨噬细胞和嗜中性粒细胞的FACS分析)通过含有植入的装置 (例如，水凝胶胶囊)的组织或组织液中的免疫反应来评估FBR的程度，所述免疫反应可包括 例如蛋白质吸附、巨噬细胞、多核异物巨细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、T细胞、B细胞、 成纤维细胞和血管生成。在一个实施方案中，通过测量含有植入物的组织或组织液中免疫 反应的一种或多种生物标志物(例如组织蛋白酶、TNF‑α、IL‑13、IL‑6、G‑CSF、GM‑CSF、IL‑1、IL‑4、IL‑5、CCL2、CCL4、TIMP‑1)的水平来评估FBR。在一些实施方案中，通过在向合适的测 试受试者(例如，免疫活性小鼠)施用后的一个或多个时间检查植入物(例如，水凝胶胶囊) 上的PFO的量来评估FBR；可使用本领域中已知的测定(例如，本定义中描述的任何测定)来 进行这种评估。在一些实施方案中，由本发明的经修饰的聚合物或装置(例如，包含位于其 外表面上的本文所述的无纤维化化合物的水凝胶胶囊)诱导的FBR(例如，PFO)的方面比由 没有无纤维化的参考聚合物或装置诱导的相同FBR方面低至少约80％、约85％、约90％、约 95％、约99％或约100％，或者比由没有无纤维化的参考聚合物或装置诱导的相同FBR方面 晚至少约10％、约20％、约40％或约50％发生。在一些实施方案中，FBR(例如，一种或多种生 物标志物的水平)是在约30分钟、约1小时、约6小时、约12小时、约1天、约2天、约3天、约4天、 约1周、约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月或更长时间后测量。 [0024] 如本文所用，“细胞”是指工程化的细胞或未工程化的细胞。 [0025] 如本文所用的“有效量”是指本文所述的化合物、经修饰的聚合物或例如还包含细 胞(例如，工程化细胞)或由细胞(例如，工程化细胞)产生的剂(例如，治疗剂)的可植入元件 足以减轻或引发生物反应(例如，使免疫反应最小化)或治疗疾病、病症或疾患的量。如本领 域的普通技术人员将理解的，有效量可根据诸如以下的因素变化：所需的生物学终点、治疗 剂、组合物或可植入元件的药代动力学、所治疗的疾患、施用方式以及受试者的年龄和健 康。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。例如，为了减少由可植入元件引起的异物反应(例如， PFO)，可将本文所述的化合物以有效减少PFO或阻止可植入元件上或附近的纤维组织的生 长或扩散的量设置在可植入元件的表面上。 [0026] 如本文所用，“内源核酸”是天然存在于受试者细胞中的核酸。 [0027] 如本文所用，“内源多肽”是天然存在于受试者细胞中的多肽。 [0028] 如本文所用，“工程化的细胞”是具有非天然存在的改变并且通常包含在未工程化 (外源核酸序列)的类似条件下在其它类似的细胞中不存在(或以不同水平存在)的核酸序 列(例如，DNA或RNA)或多肽的细胞。在一个实施方案中，工程化的细胞包含外源核酸(例如， 载体或改变的染色体序列)。在一个实施方案中，工程化的细胞包含外源多肽。在一个实施 方案中，工程化的细胞包含外源核酸序列，例如不存在于未工程化的类似细胞中的序列，例 如DNA或RNA。在一个实施方案中，外源核酸序列是染色体的，例如，外源核酸序列是置于内 源染色体序列中的外源序列。在一个实施方案中，外源核酸序列是染色体或染色体外的，例 如非整合的载体。在一个实施方案中，外源核酸序列包含RNA序列，例如mRNA。在一个实施方 案中，外源核酸序列包含染色体或染色体外的外源核酸序列，所述染色体或染色体外的外 源核酸序列包含表达为RNA，例如mRNA或调控性RNA的序列。在一个实施方案中，外源核酸序 列包含染色体或染色体外的核酸序列，所述染色体或染色体外的核酸序列包含编码多肽或 表达为多肽的序列。在一个实施方案中，外源核酸序列包含第一染色体或染色体外的外源 核酸序列，所述第一染色体或染色体外的外源核酸序列调节第二核酸序列的构象或表达， 其中所述第二氨基酸序列可以是外源的或内源的。例如，工程化的细胞可包含控制内源序 列的表达的外源核酸。在一个实施方案中，工程化的细胞包含以与未工程化的类似细胞中 发现的水平不同的水平或分布存在的多肽。在一个实施方案中，工程化的细胞包括经工程 化以提供RNA或多肽的细胞。例如，工程化的细胞可包含外源核酸序列，所述外源核酸序列 包含染色体或染色体外的外源核酸序列，所述染色体或染色体外的外源核酸序列包含表达 为RNA，例如mRNA或调控性RNA的序列。在一个实施方案中，工程化的细胞包含外源核酸序 列，所述外源核酸序列包含染色体或染色体外核酸序列，所述染色体或染色体外核酸序列 包含编码多肽或表达为多肽的序列。在一个实施方案中，工程化的细胞包含调节内源序列 的构象或表达的外源核酸序列。在一个实施方案中，从稳定转染的细胞的群体或从单克隆 细胞系培养工程化的细胞(例如，RPE细胞)。 [0029] 如本文所用，“外源核酸”是不天然存在于受试者细胞(例如，工程化细胞)中的核 酸。 [0030] 如本文所用，“外源多肽”是不天然存在于受试者细胞(例如，工程化细胞)中的多 肽。 [0031] 如本文所用，“可植入元件”包含细胞，例如多个细胞，例如细胞簇，其中一个或多 个细胞完全或部分地置于封闭部件内(所述封闭部件不是细胞)，例如所述封闭部件包含非 细胞组分。术语“可植入元件”包含本文所述的装置或材料。在一个实施方案中，可植入元件 抑制免疫攻击或免疫攻击对一个或多个封闭细胞的影响。在一个实施方案中，可植入元件 包含半透膜或半透性聚合物基质或涂层。本文所述的可植入元件包含多糖聚合物(例如，藻 酸盐)，所述多糖聚合物包含具有式(I)的结构的糖单体，或其药学上可接受的盐。本文所述 的可植入元件还可包含任选地用另一种化合物(例如，无纤维化化合物或肽)修饰的聚合物 (例如，多糖聚合物，例如藻酸盐)或其它材料。 [0032] 如本文所用，“囊周纤维化过度生长”或“PFO”是指由于对可植入元件的异物反应 而在水凝胶或可植入元件的部分或全部上形成的纤维化细胞层。 [0033] 如本文所用，“多肽”是指包含通过肽键连接的氨基酸残基并且具有至少两个、并 且在实施方案中至少10、100或200个氨基酸残基的聚合物。 [0034] 如本文所用的“预防(Prevention)”、“预防(prevent)”和“预防(preventing)”是 指包括在疾病、病症或疾患发作之前施用或施加疗法，例如施用包封细胞的可植入元件的 组合物(例如，如本文所述)以排除所述疾病、病症或疾患的身体表现的治疗。在一些实施方 案中，“预防(Prevention)”、“预防(prevent)”和“预防(preventing)”需要疾病、病症或疾 患的体征或症状尚未发展或尚未观察到。 [0035] “替代疗法”或“替代蛋白质”是替代或增加在患有与减少的、改变的或缺乏的蛋白 质相关的疾病或疾患的受试者中减少、以不足量存在、改变(例如，突变)或缺乏的蛋白质的 治疗性蛋白质或其功能片段。实例是某些血液凝结病症中的某些血液凝结因子或某些溶酶 体贮积病中的某些溶酶体酶。在一个实施方案中，替代疗法或替代蛋白质提供内源蛋白质 的功能。在一个实施方案中，替代疗法或替代蛋白质具有被替代的蛋白质的天然存在的变 体(例如野生型等位基因或与病症不相关的等位基因)的相同氨基酸序列。在一个实施方案 中，替代疗法或替代蛋白质与天然存在的变体(例如野生型等位基因或与病症不相关的等 位基因，例如受试者所携带的等位基因)在氨基酸序列中在不超过约1％、2％、3％、4％、 5％、10％、15％或20％的氨基酸残基处不同。 [0036] 如本文所用的“受试者”是指人类或非人类动物。在一个实施方案中，受试者是人 类(即男性或女性)，例如任何年龄组的人、儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成人受 试者(例如年轻人、中年人或老年人)。在一个实施方案中，受试者是非人类动物，例如哺乳 动物(例如，灵长类动物(例如食蟹猴或恒河猴))。在一个实施方案中，受试者是商业相关的 哺乳动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟类(例如，商业相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅或火鸡)。在某些实施方案中，动物是哺乳动物。动物可以是雄性或雌性并且处于任何发育 阶段。非人类动物可以是转基因动物。 [0037] 如本文所用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指 减轻、逆转、缓解疾病、病症或疾患的症状、表现或潜在原因中的一种或多种，延迟其发作或 抑制其进展。在一个实施方案中，治疗包括减轻、逆转、缓解疾病、病症或疾患的症状，延迟 其发作或抑制其进展。在一个实施方案中，治疗包括减轻、逆转、缓解疾病、病症或疾患的表 现，延迟其发作或抑制其进展。在一个实施方案中，治疗包括减轻、逆转、缓解、减轻疾病、病 症或疾患的潜在原因或延迟其发作。在一些实施方案中，“治疗(treatment)”、“治疗 (treat)”和“治疗(treating)”需要已经发展或已经观察到疾病、病症或疾患的体征或症 状。在其它实施方案中，可在没有疾病或疾患的体征或症状时施用治疗，例如在预防性治疗 中。例如，可在症状发作之前向易感个体施用治疗(例如，考虑症状史和/或根据遗传或其它 易感性因素)。治疗也可在症状已经消退之后继续进行，例如以延迟或预防其复发。在一些 实施方案中，治疗包括预防，并且在其它实施方案中，它不包括预防。 [0038] 所选择的化学定义 [0039] 下文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表 CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内封面进行鉴定，并且特定官能 团通常如其中所述进行定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述 于Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999； Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc., New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers, Inc.,New York,1989；以及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第 3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。 [0040] 本文所用的缩写具有它们在化学和生物领域中的常规含义。根据化学领域中已知 的化学价的标准规则来构建本文所阐述的化学结构和式。 [0041] 当列出值的范围时，意图涵盖所述范围内的每个值和子范围。例如，“C1‑C6烷基”意 图涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1‑C6、C1‑C5、C1‑C4、C1‑C3、C1‑C2、C2‑C6、C2‑C5、C2‑C4、C2‑C3、C3‑C6、C3‑C5、C3‑C4、C4‑C6、C4‑C5、以及C5‑C6烷基。 [0042] 如本文所用，“烷基”是指具有1至24个碳原子的直链或支链饱和烃基团的基团 (“C1‑C24烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“C1‑C12烷基”)、1至8个碳原子(“C1‑C8烷基”)、1至6个碳原子(“C1‑C6烷基”)、1至5个碳原子(“C1‑C5烷基”)、1至4个碳原子(“C1‑C4烷基”)、1至3个碳原子(“C1‑C3烷基”)、1至2个碳原子(“C1‑C2烷基”)或1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2‑C6烷基”)。C1‑C6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁 基(C4)、正戊基(C5)、3‑戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3‑甲基‑2‑丁烷基(C5)、叔戊基(C5)以及正己基(C6)。烷基的另外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。烷基的每个实例可 独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基，例如1至5个 取代基、1至3个取代基或1个取代基取代的(“取代的烷基”)。 [0043] 如本文所用，“烯基”是指具有2至24个碳原子、一个或多个碳‑碳双键且无三键的 直链或支链烃基团的基团(“C2‑C24烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子 (“C2‑C10烯基”)、2至8个碳原子(“C2‑C8烯基”)、2至6个碳原子(“C2‑C6烯基”)、2至5个碳原子(“C2‑C5烯基”)、2至4个碳原子(“C2‑C4烯基”)、2至3个碳原子(“C2‑C3烯基”)或2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳‑碳双键可以是内部的(如在2‑丁烯基中)或末端的(如在1‑丁烯 基中)。C2‑C4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1‑丙烯基(C3)、2‑丙烯基(C3)、1‑丁烯基(C4)、2‑丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2‑C6烯基的实例包括前面提到的C2‑4烯基以及戊烯基(C5)、戊二 烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的每个实例可独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的 烯基”)或被一个或多个取代基，例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代的(“取 代的烯基”)。 [0044] 如本文所用，术语“炔基”是指具有2至24个碳原子、一个或多个碳‑碳三键的直链 或支链烃基团的基团(“C2‑C24烯基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2‑C10 炔基”)、2至8个碳原子(“C2‑C8炔基”)、2至6个碳原子(“C2‑C6炔基”)、2至5个碳原子(“C2‑C5炔基”)、2至4个碳原子(“C2‑C4炔基”)、2至3个碳原子(“C2‑C3炔基”)或2个碳原子(“C2炔 基”)。一个或多个碳‑碳三键可以是内部的(如在2‑丁炔基中)或末端的(如在1‑丁炔基中)。 C2‑C4炔基的实例包括乙炔基(C2)、1‑丙炔基(C3)、2‑丙炔基(C3)、1‑丁炔基(C4)、2‑丁炔基 (C4)等。炔基的每个实例可独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的炔基”)或被一个 或多个取代基，例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代的(“取代的炔基”)。 [0045] 如本文所用，术语“杂烷基”是指包括至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si 和S组成的组的杂原子的非环状稳定的直链或支链或其组合，并且其中氮原子、磷原子、硅 原子和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。一个或多个杂原子O、N、 P、S和Si可置于杂烷基的任何位置处。示例性杂烷基包括但不限于：‑CH2‑CH2‑O‑CH3、‑CH2‑CH2‑NH‑CH3、‑CH2‑CH2‑N(CH3)‑CH3、‑CH2 [0046] ‑S‑CH2‑CH3、‑CH2‑CH2、‑S(O)‑CH3、‑CH2‑CH2‑S(O)2‑CH3、‑CH＝CH‑O‑CH3、‑Si(CH3)3、‑CH2‑CH＝N‑OCH3、‑CH＝CH‑N(CH3)‑CH3、‑O‑CH3和‑O‑CH2‑CH3。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如‑CH 2‑NH‑OCH3和‑CH2‑O‑Si(CH3)3。在叙述“杂烷基”，后面接着叙述具C D C D 体杂烷基如‑CH2O、‑NRR 等时，将理解，术语杂烷基和‑CH2O或‑NR  R并不冗余或互相排斥。 相反，叙述特定杂烷基以增加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除具体杂 C D 烷基，如‑CH2O、‑NRR等。 [0047] 除非另有说明，否则术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”或“亚杂烷基”单独或作为另一个取代基的一部分分别意指衍生自烷基、烯基、炔基或杂烷基的二价基团。亚烷基、亚 烯基、亚炔基或亚杂烷基可被描述为例如C1‑C6亚烷基、C2‑C6亚烯基、C2‑C6亚炔基或C1‑C6亚 杂烷基。在亚杂烷基的情况下，杂原子还可占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷 基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连 接基团的取向并非由书写连接基团的化学式的方向所暗示。例如，式‑C(O)2R’‑可表示‑C (O)2R’‑和‑R’C(O)2‑两者。 [0048] 如本文所用，“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如， 具有在环阵列中共享的6、10、或14个π电子)的基团，在所述芳族环系统中具有6‑14个环碳 原子和零个杂原子(“C6‑C14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”； 例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，诸如1‑萘基 和2‑萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。芳基可被描 述为例如C6‑C10元芳基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环原子。芳基包括苯基、萘基、 茚基和四氢萘基。芳基的每个实例可独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的芳基”) 或被一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。 [0049] 如本文所用，“杂芳基”是指5‑10元单环或双环4n+2芳族环系统(例如，具有在环阵 列中共享的6或10个π电子)的基团，在所述芳族环系统中具有环碳原子和1‑4个环杂原子， 其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂 芳基中，当价态允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可以包括一个或两个环 中的一个或多个杂原子。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或 多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员的数目表示稠 合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。双环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如，吲 哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环，即携带杂原子的环(例如，2‑吲哚基)或不 含杂原子的环(例如，5‑吲哚基)上。杂芳基可被描述为例如6‑10元杂芳基，其中术语“元”是 指所述部分内的非氢环原子。 [0050] 在一些实施方案中，杂芳基是5‑10元芳香族环系统，在所述芳香族环系统中具有 环碳原子和1‑4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑10元杂芳基”)。在 一些实施方案中，杂芳基是5‑8元芳香族环系统，在所述芳香族环系统中具有环碳原子和1‑ 4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑8元杂芳基”)。在一些实施方案 中，杂芳基是5‑6元芳香族环系统，在所述芳香族环系统中具有环碳原子和1‑4个环杂原子， 其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5‑6元杂芳基 具有1‑3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5‑6元杂芳基具有1‑2个选自氮、 氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5‑6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。 杂芳基的每个实例可独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或 多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。 [0051] 含有1个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有2 个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以及 异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑 基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有一个杂原子 的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒 嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三 嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂 基、氧杂 基 和硫杂 基。示例性的5,6‑双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑 基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并 异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。 示例性的6,6‑双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉 基、酞嗪基和喹唑啉基。其它示例性杂芳基包括血红素和血红素衍生物。 [0052] 如本文所用，术语“亚芳基”和“亚杂芳基”单独或作为另一个取代基的一部分分别 意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。 [0053] 如本文所用，“环烷基”是指在非芳香族环系统中具有3至10个环碳原子(“C3‑C10环 烷基”)和0个杂原子的非芳香族环状烃基团的基团。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个 环碳原子(“C3‑C8环烷基”)、3至6个环碳原子(“C3‑C6环烷基”)或5至10个环碳原子(“C5‑C10环烷基”)。环烷基可被描述为例如C4‑C7元环烷基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环 原子。示例性C3‑C6环烷基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基 (C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3‑ C8环烷基包括但不限于前面提到的C3‑C6环烷基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基 (C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、立方烷基(C8)、双环[1.1.1]戊烷基(C5)、 双环[2.2.2]辛烷基(C8)、双环[2.1.1]己烷基(C6)、双环[3.1.1]庚烷基(C7)等。示例性C3‑ C10环烷基包括但不限于前面提到的C3‑C8环烷基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基 (C10)、环癸烯基(C10)、八氢‑1H‑茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。如前述实例所阐明的，在某些实施方案中，环烷基是单环的(“单环环烷基”)抑或含有稠合、桥联或螺 环系统(如双环系统(“双环环烷基”))，并且可以是饱和的或者可以是部分不饱和的。“环烷 基”还包括环系统，其中如上文所定义的环烷基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在环 烷基环上，并且在此类情况下，碳的数目继续表示环烷基环系统中的碳的数目。环烷基的每 个实例可独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基 取代的(“取代的环烷基”)。 [0054] 如本文所用的“杂环基”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香族 环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3‑10元杂环基”)。在含 有一个或多个氮原子的杂环基中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可以 是单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系统，诸如双环系统(“双环杂环基”)，并且可 以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以包括一个或两个环中的一个或多 个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂环基环与一个或多个环烷基稠 合，其中连接点在环烷基或杂环基环上；或环系统，其中如上文所定义的杂环基环与一个或 多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在此类情况下，环成员的数目继续 表示杂环基环系统中的环成员的数目。杂环基可被描述为例如3‑7元杂环基，其中术语“元” 是指所述部分内的非氢环原子，即碳、氮、氧、硫、硼、磷以及硅。杂环基的每个实例可独立地 为任选取代的，即，未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的 杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3‑10元杂环基。在某些实施方案中，杂环 基是取代的3‑10元杂环基。 [0055] 在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑10元非芳香族 环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5‑10元杂环基”)。在一些实施 方案中，杂环基是具有环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑8元非芳香族环系统，其中每个杂原 子独立地选自氮、氧和硫(“5‑8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和 1‑4个环杂原子的5‑6元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑6元杂 环基”)。在一些实施方案中，5‑6元杂环基具有1‑3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实 施方案中，5‑6元杂环基具有1‑2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5‑6元杂 环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。 [0056] 含有1个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基和环硫乙 烷基。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫 杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、 四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基‑2,5‑二酮。示例性的含有两个杂 原子的5元杂环基包括但不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基和噁唑烷‑ 2‑酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉 基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡 啶基和噻烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉 基、二噻烷基和二噁烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三嗪烷基 (triazinanyl)或硫代吗啉基‑1,1‑二氧化物。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括但不 限于，氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包 括但不限于，氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合至C6芳基环的示例性5元 杂环基(在本文中也称为5,6‑双环杂环)包括但不限于，吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋 喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合至芳基环的示例性6元杂环基(在本文中也 称为6,6‑双环杂环)包括但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。 [0057] 如本文所用的“氨基”是指基团‑NRCRD，其中RC和RD各自独立地为氢、C1‑C12烷基、C3‑C10环烷基、C3‑C10杂环基、C6‑C10芳基以及C5‑C10杂芳基。在一些实施方案中，氨基是指NH2。 [0058] 如本文所用，“氰基”是指‑CN。 [0059] 除非另有说明，否则如本文所用，“卤代基”或“卤素”独立地或作为另一个取代基 的一部分意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。 [0060] 如本文所用，“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指基团‑OH。 [0061] 如本文所用，“羟基修饰剂”是能够在羟基部分位置与包含羟基部分(即‑OH)的材 料结合的部分，例如物质或化合物。例如，羟基修饰剂可与共价结合至羟基部分的碳原子结 合。示例性的羟基修饰剂包括胺、酯和硫醇。羟基修饰剂可共价或非共价地结合至包含羟基 部分的材料。为了实现羟基修饰剂与包含羟基部分的材料的共价结合，例如如本文所述，包 含羟基部分的糖部分可经受某些反应以活化羟基部分和/或羟基部分周围的原子，如氧化、 还原或胺化。 [0062] 如本文所用，“糖(saccharide)”或“糖(sugar)”是指包含碳原子、氢原子和氧原子 的分子。在一些实施方案中，糖还包含另一种杂原子(例如，硫、磷或氮)。糖可形成环结构 (例如，4、5、6、7、8、9元环)或者可以是无环的(例如，线性的)。示例性的糖包括葡萄糖、葡糖 胺、N‑乙酰基葡糖胺、葡糖醛酸、半乳糖、半乳糖胺、N‑乙酰基半乳糖胺、半乳糖醛酸、甘露 糖、甘露糖胺、N‑乙酰基甘露糖胺、甘露糖醛酸、古洛糖醛酸、艾杜糖、木糖、塔罗糖、果糖以 及其变体。 [0063] 如本文所用，“多糖”是指单糖的聚合物。多糖可具有任意数量的重复单元。多糖可 由同一类型的单糖(“同多糖”)组成，或者它可由多于一种类型的单糖(“杂多糖”)组成。多 糖可以是天然存在的或非天然存在的。示例性的多糖包括淀粉、糖原、葡聚糖、几丁质、纤维 素、透明质酸盐和藻酸盐。 [0064] 如本文定义的烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基是任选 取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”杂烷基、“取代的”或“未取代的”环烷基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基、或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。一般来说，术语“取代的”，无论之前有无术语“任选地”，都意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的 至少一个氢被可允许的取代基置换，所述可允许的取代基例如是取代后产生稳定的化合物 的取代基，所述稳定的化合物例如是不会自发地如通过重排、环化、消除或其它反应而进行 转化的化合物。除非另外指示，否则“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代位置处 具有取代基，并且当任一给定结构中的一个以上位置发生取代时，每个位置处的取代基是 相同的或不同的。术语“取代的”预期包括用有机化合物的所有允许的取代基，如本文所述 的产生稳定化合物的形成的任何取代基取代。本发明预期任何和所有此类组合以达成稳定 的化合物。出于本公开的目的，杂原子(如氮)可具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原 子的化合价并且产生稳定部分的形成的任何合适的取代基。 [0065] 两个或更多个取代基可以任选地接合形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。已发 现，此类所谓的成环取代基通常但未必连接至环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代 基连接至基础结构的相邻成员。例如，两个成环取代基连接至环状基础结构的相邻成员，产 生稠环结构。在另一实施方案中，成环取代基连接至基础结构的单个成员。例如，两个成环 取代基连接至环状基础结构的单个成员，产生螺环结构。在另一个实施方案中，成环取代基 连接至基本结构的不相邻成员。 [0066] 本文所述的式(I)化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因此能够以多种异 构体形式(例如对映异构体和/或非对映异构体)存在。例如，本文所述的化合物可呈单独对 映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可呈立体异构体混合物(包括外消旋混 合物以及富含一种或多种立体异构体的混合物)的形式。异构体可通过本领域的技术人员 已知的方法从混合物中分离，所述方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成 和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。参见例如，Jacques等人, Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen 等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw‑Hill,NY,1962)；以及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical  Resolutions第268页(E.L.Eliel,编辑,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN  1972)。本发明另外涵盖呈基本上不含有其它异构体的单独异构体形式，以及可替代地呈不 同异构体的混合物形式的本文描述的化合物。 [0067] 如本文所用，纯对映异构体化合物基本上不含化合物的其它对映异构体或立体异 构体(即，呈对映体过量)。换句话说，化合物的“S”形式大体上不含化合物的“R”形式并且因 此是“R”形式的对映异构体过量。术语“对映异构体纯的”或“纯对映异构体”表示所述化合 物包含超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92 重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过 98重量％、超过99重量％、超过99.5重量％或超过99.9重量％的对映异构体。在某些实施方 案中，重量是基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。 [0068] 本文所述的式(I)化合物还可包含一种或多种同位素取代。例如，H可处于任何同 1 2 3 12 13 14 位素形式，包括H、H(D或氘)和H(或氚)；C可处于任何同位素形式，包括 C、C和 C；O可处 16 18 于任何同位素形式，包括 O和 O等。 [0069] 术语“药学上可接受的盐”意在包括活性化合物的盐，所述活性化合物取决于本文 所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备。当本公开中使用的化合物含 有相对碱性的官能团时，可通过使中性形式的此类化合物与足量的所需的酸纯净地或于适 合的惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、 有机氨基或镁盐，或类似盐。当本公开中使用的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使 中性形式的此类化合物与足量的所需的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得酸加 成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一 氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些盐；以及衍生 自有机酸，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的 盐，诸如精氨酸盐等；和有机酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如，Berge等人, Journal of Pharmaceutical Science 66:1‑19(1977))。本公开中使用的某些具体化合物 含有碱性和酸性官能度两者，其允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。这些盐可通过本 领域技术人员已知的方法制备。本领域技术人员已知的其它药学上可接受的载体也适合用 于本公开中。 [0070] 除了盐形式以外，本公开还可采用呈前药形式的式(I)化合物。前药是在生理条件 下容易发生化学变化以提供可用于本发明中的化合物的那些化合物。另外，前药可在离体 环境中通过化学或生物化学方法转化成有用的式(I)化合物。 [0071] 本文所述的某些式(I)化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式) 存在。一般来说，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且涵盖在本发明的范围内。本文所述的 某些式(I)化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般来说，所有物理形式对于本公开所 涵盖的用途而言都是等效的并且意图落入本公开的范围内。 [0072] 术语“溶剂合物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。这种物 理缔合可包括氢键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃 (THF)、乙醚等。本文所述的化合物可例如以结晶形式制备，并且可被溶剂化。适合的溶剂合 物包括药学上可接受的溶剂合物并且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶 剂合物。 [0073] 术语“水合物”是指与水缔合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子 的数目与水合物中的化合物分子的数目处于一定的比率。因此，化合物的水合物可例如由 通式R x H2O表示，其中R是化合物并且其中x是大于0的数字。 [0074] 如本文所用的术语“互变异构体”是指作为可互换形式的化合物结构并且在氢原 子和电子移位方面变化的化合物。因此，通过π电子和原子(通常是H)的移动，两种结构可处 于平衡状态。例如，烯醇类和酮类是互变异构体，因为它们可通过用酸抑或碱处理进行快速 地相互转换。互变异构形式可与获得目标化合物的最优化学反应性和生物效应相关。 [0075] 如本文所用的符号 是指与实体，例如多糖聚合物(例如形成水凝胶的聚合 物，如藻酸盐)或可植入元件(例如，装置或材料)的表面的连接。由 表示的连接可指 直接连接至实体，例如聚合物或可植入元件，或者可指通过连接基团连接至实体。如本文所 述，“连接基团”是指用于将式(I)化合物连接至实体(例如，如本文所述的聚合物或可植入 元件)的部分，并且可包含本领域已知的任何连接化学。示例性连接基团的列表在 Bioconjugate Techniques(第3版,Greg T.Hermanson,Waltham,MA:Elsevier,Inc,2013) 中概述。在一些实施方案中，连接基团包括烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、 C C C C D 杂芳基、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑N(R)‑、‑N(R)C(O)‑、‑C(O)N(R)‑、‑N(R)N(R)‑、‑NCN‑、‑C(＝NC D C C F A (R)(R))O‑、‑S‑、‑S(O)x‑、‑OS(O)x‑、‑N(R)S(O)x‑、‑S(O)xN(R)‑、‑P(R)y‑、‑Si(OR)2‑、‑G A A A C D F G Si(R)(OR)‑、‑B(OR)‑或金属，其中R、R、R、R、R 、x和y中的每一者独立地如本文所述。在 一些实施方案中，连接基团包括胺、酮、酯、酰胺、烷基、烯基、炔基或硫醇。在一些实施方案 中，连接基团是交联剂。在一些实施方案中，连接基团是‑C(O)(C1‑C6‑亚烷基)‑，其中亚烷基 1 1 被R取代，并且R 如本文所述。在一些实施方案中，连接基团是‑C(O)(C1‑C6‑亚烷基)‑，其中 亚烷基被1‑2个烷基(例如1‑2个甲基)取代。在一些实施方案中，连接基团是‑C(O)C(CH3)2‑。 在一些实施方案中，连接基团是‑C(O)(亚甲基)‑，其中亚烷基被1‑2个烷基(例如1‑2个甲 基)取代。在一些实施方案中，连接基团是‑C(O)CH(CH3)‑。在一些实施方案中，连接基团是‑ C(O)C(CH3)‑。 [0076] 经修饰的糖单体 [0077] 本发明的特征是包含糖单体的多糖聚合物，其中所述糖单体包含与糖单体共价结 合的羟基修饰剂。在一些实施方案中，羟基修饰剂与带有羟基部分或以前带有羟基部分的 原子(例如，碳原子)共价结合。在一些实施方案中，羟基修饰剂与羟基部分共价结合。在一 些实施方案中，羟基修饰剂包括烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、胺、酰胺、卤代烷基、卤代 烷氧基、酯、醚、氨基甲酸酯、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基部分。在一些实施方案中，羟基 修饰剂包括胺。 [0078] 糖单体可以是任何糖单体，例如天然存在的糖单体或非天然存在的糖单体。糖单 体可包含1、2、3、4、5、6、7、8个或更多个羟基部分。在一个实施方案中，糖单体是丙糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖或辛糖。。在一个实施方案中，糖单体还包含额外的官能团，例如羧酸或胺。 在一个实施方案中，糖单体还包含多个额外的官能团。在一个实施方案中，糖单体选自葡萄 糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、塔罗糖、艾杜糖、古洛糖、果糖、核糖、阿拉伯糖、来苏 糖、木糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸和古洛糖醛酸。在一个实施方案中， 糖单体是甘露糖醛酸或古洛糖醛酸。在一个实施方案中，糖单体在修饰之前被活化。在一个 实施方案中，糖单体在用羟基修饰剂修饰之前经历开环反应。在一个实施方案中，在羟基修 4‑ 饰之前，糖单体被氧化(例如，用高碘酸盐，IO )。 [0079] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I)的结构： 6 1 4 [0080] 或其药学上可接受的盐，其中X是O、NR或S；R和R 中的每 7a 一者独立地为不存在、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚卤代烷基、‑N(R )‑、‑O‑、‑CC C (O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基和亚卤 8 2a 2b 3a 3b 代烷基任选地被一个或多个R 取代；R 、R 、R 和R 各自独立地为氢、烷基、杂烷基、卤代烷 B 基、C(O)R 、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、 9 2a 2b 芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个R取代，其中R 和R 中的至少一个以及 3a 3b 5a 5b R 和R 中的至少一个不为氢；R 和R 中的每一者独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤 7a 7b A B A C D C B 代烷基、N(R )(R )、OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)N(R)(R)、N(R)C(O)R 、卤素、氰基、叠氮基、 芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷 8 6 基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个R取代；R是氢、烷基、杂烷基或卤代 9 7a 7b 烷基，其中烷基、杂烷基和卤代烷基任选地被一个或多个R取代；R 和R 各自独立地为氢、 9 8 烷基、环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个R取代；每个R 独立 地为烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、卤素、氧代基、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、环烷 A C D A B C D C B 基、杂环基、OR、N(R)(R)、C(O)OR、C(O)R、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O)R ，其中每个烷基、 10 A 烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基被0‑12个R 取代；R是氢、烷 基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽，其 10 中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基被0‑12个R 取 B C D 代；R、R和R是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽；其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和 10 B C 任选地被一个或多个R 取代；或者R和R与它们所连接的原子一起形成3‑10元杂环基或杂 10 9 芳基环，其各自任选地被一个或多个R 取代；每个R 独立地为烷基、杂烷基、卤代烷基、卤 A C D A B C D C B 素、氧代基、OR、N(R)(R)、C(O)OR、C(O)R、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O)R ，其中每个烷基、 10 10 杂烷基和卤代烷基任选地被一个或多个R 取代；并且每个R 独立地为C1‑6烷基、卤素、氧代 基、环烷基或杂环基。 [0081] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑a)的结构： [0082] 或其药学上可接受的盐，其中X是O、NR6或S；R1为不存 7a 在、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚卤代烷基、‑N(R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)NC C (R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基和亚卤代烷基任选地被一个或 8 2a 2b 3a 3b B 多个R 取代；R 、R 、R 和R 各自独立地为氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、C(O)R 、芳基、杂芳 基、环烷基或杂环基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和 9 2a 2b 3a 3b 杂环基任选地被一个或多个R取代，其中R 和R 中的至少一个以及R 和R 中的至少一个 4 7a 不为氢；每个R为不存在、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚卤代烷基、‑N(R )‑、‑O‑、‑CC C (O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中每个亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基和 8 5 7a 7b A 任选地被一个或多个R 取代；R是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、N(R )(R )、OR 、 B A C D C B C(O)R、C(O)OR 、C(O)N(R)(R)、N(R)C(O)R 、卤素、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、环烷基、杂 环基、无纤维化化合物或肽，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基 8 6 和杂环基任选地被一个或多个R取代；R是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基，其中烷基、杂烷基 9 7a 7b 和卤代烷基任选地被一个或多个R取代；R 和R 各自独立地为氢、烷基、环烷基或杂环基， 9 8 其中烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个R 取代；每个R 独立地为烷基、烯基、炔基、 A C 杂烷基、卤代烷基、卤素、氧代基、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR 、N(R) D A B C D C B (R)、C(O)OR 、C(O)R、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O)R，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤 10 A 代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基被0‑12个R 取代；R 是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽，其中每个烷基、烯基、炔基、 10 B C D 杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基被0‑12个R 取代；R 、R和R 是烷基、烯基、 炔基、杂烷基、卤代烷基、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化合物(例如，或肽； 其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和任选地被一个或多个 10 B C R 取代；或者R和R 与它们所连接的原子一起形成3‑10元杂环基或杂芳基环，其各自任选 10 9 A C 地被一个或多个R 取代；每个R独立地为烷基、杂烷基、卤代烷基、卤素、氧代基、OR、N(R) D A B C D C B (R)、C(O)OR 、C(O)R、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O)R ，其中每个烷基、杂烷基和卤代烷基任 10 10 选地被一个或多个R 取代；并且每个R 独立地为烷基、卤素、氧代基、环烷基或杂环基。 [0083] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑b)的结构： 6 1 [0084] 或其药学上可接受的盐，其中X是O、NR 或S；R 为不存 7a 在、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6亚卤代烷基、‑N(R )‑、‑O‑、‑CC C (O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基和亚卤 8 2a 2b 3a 3b 代烷基任选地被一个或多个R 取代；R 、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、 B C1‑6卤代烷基、C(O)R、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、 9 2a 2b 卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个R取代，其中R 和R 中的至 3a 3b 4 少一个以及R 和R 中的至少一个不为氢；每个R为不存在、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔 7a C C 基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6亚卤代烷基、‑N(R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C 8 5 (O)‑，其中每个亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基和任选地被一个或多个R 取代；R 是氢、 7a 7b A B A C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、N(R )(R )、OR、C(O)R、C(O)OR 、CC D C B (O)N(R)(R)、N(R)C(O)R、卤素、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化 合物或肽，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地 8 6 被一个或多个R取代；R是氢、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基或C1‑6卤代烷基，其中烷基、杂烷基和卤代 9 7a 7b 烷基任选地被一个或多个R取代；R 和R 各自独立地为氢、C1‑6烷基、环烷基或杂环基，其中 9 8 烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个R 取代；每个R独立的为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、 C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素、氧代基、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、环烷基、A C D A B C D C B 杂环基、OR、N(R)(R)、C(O)OR 、C(O)R 、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O)R ，其中每个烷基、烯 10 A 基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基被0‑12个R 取代；R 是氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和 10 B C D 杂环基被0‑12个R 取代；R 、R 和R是C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽；其中每个烷基、烯基、炔 10 B C 基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和任选地被一个或多个R 取代；或者R 和R 与 10 它们所连接的原子一起形成3‑10元杂环基或杂芳基环，其各自任选地被一个或多个R 取 9 A C D 代；每个R独立地为C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素、氧代基、OR 、N(R)(R)、CA B C D C B (O)OR 、C(O)R 、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O)R ，其中每个烷基、杂烷基和卤代烷基任选地被 10 10 一个或多个R 取代；并且每个R 独立地为C1‑6烷基、卤素、氧代基、环烷基或杂环基。 [0085] 在一个实施方案中，X是O。在一个实施方案中，R1是ORA。在一个实施方案中，R5是C A C D 5 A A (O)OR或C(O)N(R)(R)。在一个实施方案中，R是C(O)OR。在一个实施方案中，R是氢。在一 5 C D C D 个实施方案中，R是C(O)N(R)(R)。在一个实施方案中，R和R各自独立地为氢、无纤维化化 C D 合物(例如，表2中提供的无纤维化化合物)或肽。在一个实施方案中，R和R 中的一个是氢， C D 并且R 和R 中的另一个独立地为无纤维化化合物(例如，表2中提供的无纤维化化合物)或 肽。 [0086] 在一个实施方案中，R2是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、CB 3 (O)R、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。在一个实施方案中，R是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、B 2 3 C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C(O)R 、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。在实施方案中，R和R 中B 2 3 的一个独立地为C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C(O)R，并且R 和R中的另一个独立地 4 A 为氢。在一个实施方案中，R是OR。 [0087] 在一个实施方案中，无纤维化化合物选自表2的化合物。在一个实施方案中，无纤 维化化合物是美国专利第11,266,606号；美国专利公布第US20200263196A1号或美国专利 公布第US20200039943A1号之一中公开的化合物，其各自通过引用以其整体并入本文。 [0088] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑c)的结构： [0089] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R3b、R5及其子 变量中的每一者如式(I‑a)所限定。 [0090] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑d)的结构： [0091] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R3b、R5及其子 1 2 变量中的每一者如式(I‑a)中所限定，并且G和G中的每一者独立地为氢、无纤维化化合物 或肽。 [0092] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑e)的结构： 2a 2b 3a 3b C D [0093] 或其药学上可接受的盐，其中R 、R 、R 、R 、R和R 及 其子变量中的每一者如式(I‑a)中所限定。 [0094] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑f)的结构： 2a 3a C D [0095] 或其药学上可接受的盐，其中R 、R 、R 和R及其子变 1 2 量中的每一者如式(I‑a)中所限定，并且G和G中的每一者独立地为氢、无纤维化化合物(例 如，表2的化合物)或肽(例如，表3的肽)。 [0096] 在式(I‑f)的一个实施方案中，G1和G2中的一个独立地为无纤维化化合物。在一个 1 2 1 2 实施方案中，G 和G独立地为无纤维化化合物。在式(I‑f)的一个实施方案中，G和G独立地 1 2 为选自表2的化合物。在式(I‑f)的一个实施方案中，G和G独立地为选自表2的化合物，并且 2a 3a C D 1 2 R 、R 、R和R中的每一者为氢。在式(I‑f)的一个实施方案中，G和G独立地为选自表2的化 2a 3a C D 合物；R 和R 中的每一者为氢；并且R和R中的每一者独立地为氢或选自表3的肽。 [0097] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑g)的结构： 2a 3a 5 [0098] 或其药学上可接受的盐，其中R 、R 、R 、 7a 8 1 2 R 、R 及其子变量中的每一者如式(I‑a)中所限定；P和P 各自独立地为芳基、杂芳基、环烷 11 1 2 基或杂环基，其各自任选地被一个或多个R 取代；L 和L各自独立地为不存在、C1‑6亚烷基、 7a C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6亚卤代烷基、‑N(R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑CC C (O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中每个亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基和任选地被一个或多 8 1 2 个R 取代；Z 和Z各自独立地为氢、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环 8 基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R取代；m和n中的每一者独立地为1、2、3、4、5、6、7、 11 8、9、10、11或12；R 是烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代基或氰基。 [0099] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑h)的结构： [0100] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R3a、RC、 D 7a 8 11 1 2 1 2 1 2 R、R 、R、R 、P 、P、L、L、Z、Z及其子变量中的每一者如式(I‑a)至(I‑g)中所限定；并且m 和n中的每一者独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 [0101] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑i)的结构： 2a 3a 5 1 2 [0102] 或其药学上可接受的盐，其中R 、R 、R、P、P 、 1 2 1 2 13a 13b L、L、Z 、Z及其子变量中的每一者如式(I‑a)‑(I‑h)中所限定；R 和R 各自独立地为氢、 氘、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基或卤代基；并且m和n中的每一者独立地为1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11或12。 [0103] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑j)的结构： [0104] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R3a、RC、RD、 1 2 1 2 1 2 13a 13b P、P 、L、L 、Z、Z、R 和R 及其子变量中的每一者如式(I‑a)‑(I‑i)中所限定；并且m和n 中的每一者独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 [0105] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑k)的结构： [0106] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R3a、R5、L1、 2 1 2 13a 13b 14a 14b L、Z 、Z、R 和R 及其子变量中的每一者如式(I‑a)‑(I‑j)中所限定；R 和R 各自独立 地为氢、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6亚卤代烷基、卤代基或氰基； 并且m和n中的每一者独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 [0107] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑l)的结构： 2a 3a C D [0108] 或其药学上可接受的盐，其中R 、R 、R 、R  1 2 1 2 13a 13b 14a 14b L、L、Z 、Z 、R 、R 、R 、R 及其子变量中的每一者如式(I‑a)‑(I‑k)中所限定；并且m和 n中的每一者独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。 [0109] 在一个实施方案中，P1和P2各自独立地为杂芳基。在一个实施方案中，P1和P2各自 1 2 独立地为单环杂芳基。在一个实施方案中，P和P 各自独立地为含氮杂芳基。在一个实施方 1 2 1 2 案中，P和P 各自独立地为单环含氮杂芳基。在一个实施方案中，P和P各自独立地为5元杂 芳基。在一些实施方案中，P是5元含氮杂芳基。 [0110] 在一个实施方案中，P1和P2各自为被一个或多个R12取代的三唑基。在一个实施方 12 C1 D1 C1 案中，R 是氘、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤素、氰基、叠氮基、‑N(R )(R )、‑N(R )C(O) B1 C1 E1 C1 E1 C1 D1 F1 R 、‑C(O)N(R )、‑S(O)xR 、‑N(R )S(O)xR 、‑S(O)xN(R )(R )、‑P(R )y、环烷基、杂环基、 12 芳基、杂芳基。在一个实施方案中，R 是氘、烷基、杂烷基、卤素、氰基或叠氮基。在一个实施 12 1 2 12 方案中，R 是氯。在一个实施方案中，P和P各自独立地为 其中R 是氢、氘、C1‑6烷 基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基或卤代基。 [0111] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑m)的结构： 2a 3a [0112] 或其药学上可接受的盐，其中R 、R 、 5 1 2 1 2 1 2 14a 14b 15a R、P、P 、L 、L 、Z 、Z、R 、R 及其子变量中的每一者如式(I‑a)‑(I‑l)中所限定；R 和 15b R 各自独立地为氢、氘、烷基、杂烷基、卤代烷基或卤代基；并且m和n中的每一者独立地为 1、2、3、4或5。 [0113] 在一个实施方案中，糖单体具有式(I‑n)的结构： 2a 或其药学上可接受的盐，其中R 、 3a 5 1 2 1 2 1 2 14a 14b 15a 15b R 、R 、P、P、L 、L、Z 、Z、R 、R 、R 、R 及其子变量中的每一者如式(I‑a)‑(I‑m)中所 限定；并且m和n中的每一者独立地为1、2、3、4或5。 [0114] 在一个实施方案中，P1和P2各自独立地为 在一个实施方案中，P1和P2各 1 2 自独立地为 在一个实施方案中，P和P各自独立地为 在一个实施方 1 2 1 2 案中，P和P各自独立地为 在一个实施方案中，P和P各自独立地为 1 2 1 2 在一个实施方案中，P和P各自独立地为 在一个实施方案中，P和P各自独立地 1 2 1 为 在一个实施方案中，P和P 各自独立地为 在一个实施方案中，P 2 和P各自独立地为 [0115] 在一个实施方案中，L1和L2各自独立地为不存在或C1‑6亚烷基(例如，‑CH2‑)。 [0116] 在一个实施方案中，Z1和Z2各自独立地为芳基、杂芳基或杂环基。在一个实施方案 1 2 1 2 中，Z 和Z各自独立地为杂环基。在一个实施方案中，Z 和Z 各自独立地为单环或双环杂环 1 2 基。在一个实施方案中，Z和Z各自独立地为4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基。在一个实 1 2 1 2 施方案中，Z和Z各自独立地为4元杂环基。在一个实施方案中，Z 和Z 各自独立地为6元杂 1 2 1 2 环基。在一个实施方案中，Z和Z 各自独立地为含氮杂环基。在一个实施方案中，Z和Z各自 1 2 独立地为含硫杂环基。在一个实施方案中，Z和Z各自独立地为4元含氮杂环基。在一个实施 1 2 1 2 方案中，Z和Z 各自独立地为6元含氮杂环基。在一个实施方案中，Z和Z 各自独立地为6元 1 2 含硫杂环基。在一个实施方案中，Z和Z各自独立地为含有氮原子和硫原子的6元杂环基。在 1 2 8 一个实施方案中，Z 和Z 各自独立地为任选地被一个R 取代的4元氮杂环基(例如，‑S(O) E1 8 xR )。在一个实施方案中，R是‑S(O)2CH3。 [0117] 在一个实施方案中，Z1和Z2各自独立地为3‑(甲基磺酰基)氮杂环丁烷基。在一个实 1 2 1 2 施方案中，Z 和Z各自独立地为 在一个实施方案中，Z和Z 各自独立地为硫代吗 1 2 啉基‑1,1‑二氧化基。在一个实施方案中，Z 和Z 各自独立地为 在一个实施方案 中，糖部分选自表1中的化合物或其药学上可接受的盐 [0118] 表1：示例性式(I)化合物 [0119] [0120] [0121] [0122] [0123] [0124] [0125] [0126] [0127] [0128] 在一个实施方案中，糖部分选自化合物100‑130。在一个实施方案中，糖部分选自 化合物100、101和102。在一个实施方案中，糖部分是化合物100。在一个实施方案中，糖部分 是化合物101。在一个实施方案中，糖部分是化合物102。在一个实施方案中，糖部分是化合 物103。在一个实施方案中，糖部分是化合物104。在一个实施方案中，糖部分是化合物105。 在一个实施方案中，糖部分是化合物106。在一个实施方案中，糖部分是化合物107。在一个 实施方案中，糖部分是化合物108。在一个实施方案中，糖部分是化合物109。在一个实施方 案中，糖部分是化合物110。在一个实施方案中，糖部分是化合物111。在一个实施方案中，糖 部分是化合物112。在一个实施方案中，糖部分是化合物113。在一个实施方案中，糖部分是 化合物114。在一个实施方案中，糖部分是化合物115。在一个实施方案中，糖部分是化合物 116。在一个实施方案中，糖部分是化合物117。在一个实施方案中，糖部分是化合物118。在 一个实施方案中，糖部分是化合物119。在一个实施方案中，糖部分是化合物120。在一个实 施方案中，糖部分是化合物121。在一个实施方案中，糖部分是化合物122。在一个实施方案 中，糖部分是化合物123。在一个实施方案中，糖部分是化合物124。在一个实施方案中，糖部 分是化合物125。在一个实施方案中，糖部分是化合物126。在一个实施方案中，糖部分是化 合物127。在一个实施方案中，糖部分是化合物128。在一个实施方案中，糖部分是化合物 129。在一个实施方案中，糖部分是化合物130。 [0129] 在一个实施方案中，糖部分还包含例如与糖部分(例如，式(I)的糖部分)上的另一 个官能团共价结合的无纤维化化合物。在一个实施方案中，无纤维化化合物选自表2中所示 的化合物。 [0130] 表2：示例性无纤维化化合物 [0131] [0132] [0133] [0134] [0135] [0136] [0137] [0138] 在一个实施方案中，无纤维化化合物选自化合物200‑254或其盐。在一个实施方案 中，无纤维化化合物是化合物200。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物201。在一 个实施方案中，无纤维化化合物是化合物202。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合 物203。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物204。在一个实施方案中，无纤维化化 合物是化合物205。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物206。在一个实施方案中， 无纤维化化合物是化合物207。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物208。在一个实 施方案中，无纤维化化合物是化合物209。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物 210。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物211。在一个实施方案中，无纤维化化合 物是化合物212。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物213。在一个实施方案中，无 纤维化化合物是化合物214。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物215。在一个实施 方案中，无纤维化化合物是化合物216。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物200。 在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物217。在一个实施方案中，无纤维化化合物是 化合物218。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物219。在一个实施方案中，无纤维 化化合物是化合物220。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物221。在一个实施方案 中，无纤维化化合物是化合物222。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物223。在一 个实施方案中，无纤维化化合物是化合物224。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合 物225。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物226。在一个实施方案中，无纤维化化 合物是化合物227。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物228。在一个实施方案中， 无纤维化化合物是化合物229。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物230。在一个实 施方案中，无纤维化化合物是化合物231。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物 232。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物233。在一个实施方案中，无纤维化化合 物是化合物234。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物235。在一个实施方案中，无 纤维化化合物是化合物236。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物237。在一个实施 方案中，无纤维化化合物是化合物238。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物239。 在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物240。在一个实施方案中，无纤维化化合物是 化合物241。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物242。在一个实施方案中，无纤维 化化合物是化合物243。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物244。在一个实施方案 中，无纤维化化合物是化合物245。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物246。在一 个实施方案中，无纤维化化合物是化合物247。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合 物248。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物249。在一个实施方案中，无纤维化化 合物是化合物250。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物251。在一个实施方案中， 无纤维化化合物是化合物252。在一个实施方案中，无纤维化化合物是化合物253。在一个实 施方案中，无纤维化化合物是化合物254。 [0139] 在一个实施方案中，糖部分还包含例如与糖部分(例如，式(I)的糖部分)上的另一 个官能团共价结合的肽。在一个实施方案中，肽是细胞结合肽。如本文所用，“细胞结合肽 (CBP)”意指包含源自细胞粘附分子(CAM)(例如，介导细胞‑基质连接或细胞‑细胞连接的细 胞粘附分子)配体的细胞结合结构域的氨基酸序列的线性或环状肽。CBP的长度小于50、40、 30、25、20、15或10个氨基酸。在一个实施方案中，CBP的长度介于3与12个氨基酸之间，长度 介于4与10个氨基酸之间，或者长度是3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸。CBP氨基酸序列可与天 然存在的结合结构域序列相同，或者可以是其保守取代的变体。在一个实施方案中，CAM配 体是哺乳动物蛋白。在一个实施方案中，CAM配体是选自下表1中所列的蛋白质的组的人蛋 白质。在一个实施方案中，CBP包含下表1中所列的细胞结合序列或其保守取代的变体。在一 个实施方案中，CBP包含下表3中所列的细胞结合序列中的至少一个。在一个实施方案中， CBP基本上由下表3中所列的细胞结合序列组成。在一个实施方案中，CBP是RGD肽，这意味着 肽包含氨基酸序列RGD(SEQ ID NO:20)并且任选地包含位于N末端和/或C末端中的一个或 两个处的一个或多个额外氨基酸。在一个实施方案中，肽是表3中所示的肽。在该表中，列出 了示例性细胞结合蛋白以及相关的细胞结合序列。 [0140] 表3：示例性肽 [0141] [0142] [0143] 在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:1。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO: 2。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:3。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:4。在一 个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:5。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:6。在一个实施 方案中，肽包含SEQ ID NO:7。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:8。在一个实施方案中， 肽包含SEQ ID NO:9。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:10。在一个实施方案中，肽包含 SEQ ID NO:11。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:12。在一个实施方案中，肽包含SEQ  ID NO:13。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:14。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID  NO:15。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:16。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO: 17。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:18。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:19。在 一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:20。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:21。在一个 实施方案中，肽包含SEQ ID NO:22。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:23。在一个实施 方案中，肽包含SEQ ID NO:24。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:25。在一个实施方案 中，肽包含SEQ ID NO:26。在一个实施方案中，肽包含SEQ ID NO:27。在一个实施方案中，肽 包含SEQ ID NO:28。 [0144] 在一个实施方案中，肽是WO2020069429A1中公开的肽，其通过引用以其整体并入 本文。 [0145] 修饰的聚合物 [0146] 本文所述的多糖聚合物包含用羟基修饰剂修饰的糖部分。在一个实施方案中，多 糖聚合物可以是线性、支化或交联多糖聚合物，或者是具有选定分子量范围、聚合度、粘度 或熔体流动速率的多糖聚合物。支化多糖聚合物可包括以下类型中的一种或多种：星形聚 合物、梳形聚合物、刷状聚合物、树枝化聚合物、接枝‑共聚物、梯状聚合物和树状聚合物。多 糖聚合物可以是热敏性聚合物，例如凝胶(例如，在暴露于热量或某一温度时变成固体或液 体)或可光交联的聚合物。在一些实施方案中，多糖聚合物由单一类型的重复单体单元组 成。在其它实施方案中，多糖聚合物由不同类型的重复单体单元组成(例如，两种类型的重 复单体单元、三种类型的重复单体单元，例如，聚合共混物)。 [0147] 在一个实施方案中，多糖聚合物是纤维素，例如羧甲基纤维素。在一个实施方案 中，多糖聚合物是聚乳酸、聚糖苷或聚己内酯。在一个实施方案中，多糖聚合物是透明质酸 盐，例如透明质酸钠。在一个实施方案中，聚合物是胶原、弹性蛋白或明胶。 [0148] 在一些实施方案中，多糖聚合物是形成水凝胶的聚合物。形成水凝胶的聚合物包 含亲水结构，使其能够在三维网络中容纳大量的水。形成水凝胶的聚合物可包括形成均聚 物水凝胶、共聚物水凝胶或多元聚合物互穿聚合物水凝胶的聚合物，并且本质上可以是无 定形的、半结晶的或结晶的，例如，如Ahmed(2015)J Adv Res 6:105‑121中所述。示例性的 形成水凝胶的聚合物包括蛋白质(例如，胶原)、明胶、多糖(例如，淀粉、藻酸盐、透明质酸 盐、琼脂糖)和合成多糖。 [0149] 示例性的多糖包括藻酸盐、琼脂、琼脂糖、角叉菜胶、透明质酸盐、支链淀粉、糖原、 明胶、纤维素、直链淀粉、几丁质、壳聚糖或其衍生物或变体，例如，如Laurienzo(2010),Mar  Drugs 9:2435‑65中所述。多糖聚合物可包含肝素、硫酸软骨素、皮肤素、葡聚糖或羧甲基纤 维素。在一些实施方案中，多糖聚合物是交联聚合物。在一些实施方案中，多糖聚合物是细 胞表面多糖。 [0150] 在一些实施方案中，多糖聚合物是藻酸盐。藻酸盐是由β‑D‑甘露糖醛酸(M)和α‑L‑ 古洛糖醛酸(G)组成的多糖。在一些实施方案中，藻酸盐是高古洛糖醛酸(G)藻酸盐，并且包 含大于约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多的古洛糖醛酸(G)。在 一些实施方案中，藻酸盐是高甘露糖醛酸(M)藻酸盐，并且包含大于约50％、55％、60％、 65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多甘露糖醛酸(M)。在一些实施方案中，M:G的比率是 约1。在一些实施方案中，M:G的比率小于1。在一些实施方案中，M:G的比率大于1。在一些实 施方案中，藻酸盐具有<75kDa的近似分子量和任选地≥1.5的G:M比率。在一些实施方案中， 藻酸盐具有75kDa至150kDa的近似分子量和任选地≥1.5的G:M比率。在一些实施方案中，藻 酸盐具有150至250kDa的近似分子量和任选地≥1.5的G:M比率。 [0151] 包含具有式(I)结构的糖部分的多糖聚合物(例如本文所述的任何聚合物，例如本 文所述的任何藻酸盐)或其药学上可接受的盐可在一个或多个单体单元上进行修饰。在一 些实施方案中，多糖聚合物中的至少0.5％的糖单体具有式(I)的结构(例如，至少1％、 2.5％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、 75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多的糖单体具有式(I)的结构)。在一些实施方案中， 多糖聚合物的0.5％至50％、10％至90％、10％至50％或25％至75％的糖单体具有式(I)的 结构。在一些实施方案中，多糖聚合物的1％至20％的糖单体具有式(I)的结构。在一些实施 方案中，多糖聚合物的1％至10％的糖单体具有式(I)的结构。 [0152] 在一些实施方案中，多糖聚合物(当包含具有式I的结构的糖单体时)包含(与未修 饰的聚合物相比)至少0.1重量％、0.2重量％、0.5重量％、1.0重量％、1.5重量％、2重量％、 2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、5.5重量％、6重量％、6.5重 量％、7重量％、7.5重量％、8重量％、8.5重量％、9重量％、9.5重量％或10重量％N的N％增 加，其中N％通过元素分析确定并且对应于经修饰的聚合物中的式(I)化合物的量。 [0153] 在一些实施方案中，多糖聚合物(当包含具有式((I))的结构的糖单体时)包含(与 未修饰的聚合物相比)0.1重量％至10重量％N的N％增加，其中N％通过元素分析确定并且 对应于经修饰的聚合物中的式(I)化合物的量。 [0154] 在一些实施方案中，多糖聚合物(当包含具有式(I)的结构的糖单体时)包含(与未 修饰的聚合物相比)0.1重量％至2重量％N的N％增加，其中N％通过元素分析确定并且对应 于经修饰的聚合物中的式(I)化合物的量。 [0155] 在一些实施方案中，多糖聚合物(当包含具有式(I)的结构的糖单体时)包含(与未 修饰的聚合物相比)2重量％至4重量％N的N％增加，其中N％通过元素分析确定并且对应于 经修饰的聚合物中的式(I)化合物的量。 [0156] 在一些实施方案中，多糖聚合物(当包含具有式(I)的结构的糖单体时)包含(与未 修饰的聚合物相比)4重量％至8重量％N的N％增加，其中N％通过元素分析确定并且对应于 经修饰的聚合物中的式(I)化合物的量。 [0157] 在一些实施方案中，本文所述的任何多糖聚合物(例如，藻酸盐)包含具有式(I‑ a)、(I‑b)、(I‑c)、(I‑d)、(I‑e)、(I‑f)或其药学上可接受的盐中的一者或多者的糖单体。在一些实施方案中，聚合物(例如，藻酸盐)用表2中所示的化合物进行修饰。在一些实施方案 中，用式(I)化合物修饰的聚合物(例如，藻酸盐)不是WO2012/112982、WO2012/167223、 WO2014/153126、WO2016/187225、WO2016/019391、WO2017/075630、WO 2017/075631、WO  2018/067615、WO 2019/169333和US2016‑0030359中的任一项中描述的经修饰的聚合物。 [0158] 可植入元件 [0159] 本公开还特征是一种可植入元件(例如，装置或材料)，其包含如本文所述的式(I) 的多糖聚合物或其药学上可接受的盐。可植入元件的表面还可包括用无纤维化化合物修饰 的材料，例如如表2所示。在一个实施方案中，式(I)的多糖聚合物存在于可植入元件的表面 (例如，外表面或内表面)上。包含式(I)的多糖聚合物的可植入元件与参考可植入元件(例 如，缺乏式(I)的多糖聚合物的在其它方面相同的可植入元件)相比可具有改善的特性。在 一个实施方案中，改善的特性是当将可植入元件施用于受试者时，对可植入元件的异物反 应降低(例如，较低的量和/或较晚的PFO发生)。 [0160] 在一些实施方案中，可植入元件包含细胞。在一些实施方案中，细胞是工程化细 胞。在一些实施方案中，细胞全部或部分地设置在可植入元件中。可植入元件可包括封闭元 件，所述封闭元件部分或全部包封或涂覆细胞。在一个实施方案中，可植入元件包括封闭部 件，所述封闭部件在或可以在细胞(例如多个细胞，例如细胞簇)上或细胞周围或微载体(例 如，珠粒或包含一个或多个细胞的基质)上原位形成。 [0161] 可植入元件可包括任何材料，如聚合物或本文所述的其它材料。在一些实施方案 中，可植入元件由一种材料或多种类型的材料制成。可植入元件可包括无机或金属组分或 材料，例如钢(例如不锈钢)、钛、其它金属或合金。可植入元件可包括非金属组分或材料，例 如陶瓷或羟基磷灰石元素。 [0162] 可植入元件可包括由导电材料(例如，金、铂、钯、钛、铜、铝、银、金属、这些的任何 组合等)制成的组分或材料。 [0163] 可植入元件可包括多于一种组分，例如，本文公开的多于一种组分，例如金属、塑 料、陶瓷、复合材料或混合材料中的多于一种。 [0164] 示例性的可植入元件包括诸如金属、金属合金、陶瓷、聚合物、纤维、惰性材料以及 其组合的材料。可植入元件可完全由一种类型的材料制成，或者可仅指可植入元件的表面 或所述表面(例如，外表面或内表面)。 [0165] 在一些实施方案中，可植入元件(例如，装置或材料)包括金属或金属合金。示例性 的金属或金属合金包括钛和钛族合金(titanium group alloy)(例如，镍钛诺(nitinol)、 镍钛合金、热记忆合金材料)、铂、铂族合金、不锈钢、钽、钯、锆、铌、钼、镍‑铬、铬钼合金或某些钴合金(例如，钴‑铬和钴‑铬‑镍合金。例如，金属材料可以是316级不锈钢(SS 316L)(包 括Fe、<0.3％ C、16％‑18.5％ Cr、10％‑14％ Ni、2％‑3％ Mo、<2％ Mn、<1％ Si、<0.45％ P和<0.03％ S)。在含金属的可植入元件中，金属的量(例如，以重量％计，实际重量)可以是 至少5％，例如至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或更多，例如w/w；小于20％，例如，小于20％、15％、10％、5％、1％、0.5％、0.1％或更少。 [0166] 在一些实施方案中，可植入元件(例如，装置或材料)是陶瓷。示例性的陶瓷材料包 括过渡元素的氧化物、碳化物或氮化物，如氧化钛、氧化铪、氧化铱、氧化铬、氧化铝和氧化 锆。也可使用基于硅的材料，如二氧化硅。在含陶瓷的可植入元件中，陶瓷的量(例如，以重 量％计，实际重量)可以是至少5％，例如至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、 80％、90％、95％、99％或更多，例如w/w；小于20％，例如小于20％、15％、10％、5％、1％、 0.5％、0.1％或更少。 [0167] 在一些实施方案中，可植入元件包括聚合物(例如，水凝胶、塑料)组分。示例性聚 合物包括聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯(例如，PLA、PLG或PGA、聚羟基烷酸酯(PHA)或其它 可生物吸收的塑料)、聚碳酸酯、聚氯乙烯(PVC)、聚醚砜(PES)、聚丙烯酸酯(例如，丙烯酸或 PMMA)、水凝胶(例如，丙烯酸聚合物或丙烯酸聚合物与硅酮聚合物的共混物)、聚砜、聚醚醚 酮、热塑性弹性体(TPE或TPU)、热固性弹性体(例如，硅酮(例如硅酮弹性体))、聚对二甲苯 (poly‑p‑xylylene)(聚对二甲苯(Parylene))、含氟聚合物(例如，PTFE)和聚丙烯酸化物如 聚(丙烯酸)和/或聚(丙烯酰胺)或其混合物。在含聚合物的可植入元件中，聚合物的量(例 如，以重量％计，实际重量)可以是至少5％，例如至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、 60％、70％、80％、90％、95％、99％或更多，例如w/w；小于20％，例如小于20％、15％、10％、 5％、1％、0.5％、0.1％或更少。 [0168] 在一些实施方案中，可植入元件(例如，装置或材料)包括(i)用式(I)化合物修饰 并且(ii)与可植入元件的组分(例如，可植入元件的表面)共价或非共价缔合的聚合物。在 一些实施方案中，聚合物与可植入元件的组分(例如，在可植入元件的内表面或外表面上) 共价缔合。在一些实施方案中，聚合物与可植入元件的组分(例如，在可植入元件的内表面 或外表面上)非共价缔合。可通过本领域的多种技术将聚合物施加至可植入元件，包括但不 限于喷涂、润湿、浸没、浸渍(如浸涂(例如术中浸涂))、绘涂或以其它方式将疏水性聚合物 施加至可植入元件的表面。 [0169] 在一个实施方案中，可植入元件包括柔性聚合物，例如藻酸盐(例如，本文所述的 化学修饰的藻酸盐中的任一种)、PLA、PLG、PEG、CMC或它们的混合物(本文称为“聚合物包封 的可植入装置”)。 [0170] 在一些实施方案中，可植入元件包含形成水凝胶的聚合物。形成水凝胶的聚合物 包含亲水结构，使其能够在三维网络中容纳大量的水。形成水凝胶的聚合物可包括形成均 聚物水凝胶、共聚物水凝胶或多元聚合物互穿聚合物水凝胶的聚合物，并且本质上可以是 无定形的、半结晶的或结晶的，例如，如Ahmed(2015)J Adv Res 6:105‑121中所述。示例性 的形成水凝胶的聚合物包括蛋白质(例如，胶原)、明胶、多糖(例如，淀粉、藻酸盐、透明质酸 盐、琼脂糖)和合成聚合物。在一些实施方案中，形成水凝胶的聚合物是多糖(例如，藻酸 盐)。 [0171] 在一些实施方案中，可植入元件包含多糖。示例性的多糖包括藻酸盐、琼脂、琼脂 糖、角叉菜胶、透明质酸盐、支链淀粉、糖原、明胶、纤维素、直链淀粉、几丁质、壳聚糖或其衍 生物或变体，例如，如Laurienzo(2010)，Mar Drugs 9:2435‑65中所述。可植入元件可包含 含有肝素、硫酸软骨素、皮肤素、葡聚糖或羧甲基纤维素的多糖。在一些实施方案中，多糖是 交联聚合物。在一些实施方案中，多糖是细胞表面多糖。 [0172] 在一些实施方案中，可植入元件包含藻酸盐。在一些实施方案中，藻酸盐中的M:G 的比率是约1。在一些实施方案中，藻酸盐中的M:G的比率小于1。在一些实施方案中，藻酸盐 中的M:G的比率大于1。在一些实施方案中，藻酸盐是本文所述的任何经修饰的藻酸盐。 [0173] 在一个实施方案中，可植入元件包括在或可以在细胞(例如多个细胞，例如细胞 簇)上或细胞周围或微载体(例如，珠粒或包含一个或多个细胞的基质)上原位形成的。 [0174] 在一个实施方案中，可植入元件包括在与封闭的细胞(例如多个细胞，例如细胞 簇)组合之前或在微载体(例如，珠粒或包含一个或多个细胞的基质)上预先形成的。可植入 元件可包括蛋白质或多肽，例如抗体、蛋白质、酶或生长因子。可植入元件可包括蛋白质或 多肽的活性或非活性片段，如葡萄糖氧化酶(例如用于葡萄糖传感器)、激酶、磷酸酶、加氧 酶、氢化酶或还原酶。 [0175] 本文所包括的可植入元件包括被配置为具有内腔(例如，具有一个、两个或更多个 开口的管腔)的可植入元件，例如管状装置，例如导管。典型的支架是被配置为具有管腔并 且具有两个开口的装置的实例。其它实例包括分流器。 [0176] 本文所包括的可植入元件包括例如被配置成符合身体的形状的柔性可植入元件。 [0177] 本文所包括的可植入元件包括使可植入元件的位置稳定的部件，例如粘合剂或紧 固件，例如基于扭矩或基于摩擦的紧固件，例如螺钉或销钉。 [0178] 本文所包括的可植入元件可被配置为监测物质，例如外源物质(例如治疗剂或毒 素)或内源性身体产物(例如多肽(例如胰岛素或葡萄糖))。在一些实施方案中，可植入元件 是诊断元件。 [0179] 本文所包括的可植入元件可被配置为释放物质，例如外源物质，例如本文所述的 治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方 案中，治疗剂是生物材料。在一些实施方案中，治疗剂是核酸(例如，RNA或DNA)、蛋白质(例 如，激素、酶、抗体、抗体片段、抗原或表位)、小分子、脂质、药物、疫苗或其任何衍生物。 [0180] 本文中的可植入元件可被配置为响应于身体的信号或运动而改变构象，例如人工 关节，例如膝、髋部或其它人工关节。 [0181] 示例性的可植入元件包括支架、分流器、敷料、眼部装置、端口、传感器、矫形固定 装置、植入物(例如，牙科植入物、眼部植入物、硅植入物、角膜植入物、真皮植入物、胃内植 入物、面部植入物、髋关节植入物、骨植入物、耳蜗植入物、阴茎植入物、用于控制失禁的植 入物)、皮肤覆盖装置、透析介质、药物递送装置、人工或工程化器官(例如，脾、肾、肝或心 脏)、引流装置(例如，膀胱引流装置)、细胞选择系统、粘合剂(例如，胶合剂、夹具、夹子)、避 孕装置、子宫内装置、除颤器、剂量计、电极、泵(例如输液泵)过滤器、栓塞装置、紧固件、填 充物、固定剂、移植物、助听器、心脏或心脏相关装置(例如，起搏器、心脏瓣膜)、电池或电 源、止血剂、失禁装置、椎间融合装置、口腔内装置、镜片、网状物、针、神经系统刺激器、贴 片、腹膜进入装置、板、插塞、压力监测装置、环、应答器和阀门。还包括用于麻醉学、心脏病 学、临床化学、耳鼻喉科学、牙科学、胃肠病学、泌尿学、血液学、免疫学、微生物学、神经病 学、产科学/妇科学、眼科学、矫形外科学、病理学、物理医学、放射学、普通外科或整形外科、 兽医学、精神病学、外科学和/或临床毒理学中的一者或多者中的装置。 [0182] 本文包括的可植入元件包括FDA 1、2或3类装置，例如未分类或未进行分类、或分 类为人道主义用途装置(HUD)的装置。 [0183] 在一些实施方案中，可植入元件包括包封或捕获的细胞或组织。细胞或组织可包 封或包埋在聚合物中。在一些实施方案中，可植入元件包括细胞，例如布置在聚合物封闭组 分(例如，藻酸盐)内的细胞。 [0184] 在一些实施方案中，可植入元件靶向或被设计用于身体的某个系统，例如神经系 统(例如，外周神经系统(PNS)或中枢神经系统(CNS))、血管系统、骨骼系统、呼吸系统、内分 泌系统、淋巴系统、生殖系统或胃肠道。在一些实施方案中，使可植入元件靶向CNS。在一些 实施方案中，可植入元件靶向或被设计用于身体的某个部位，例如血液、眼睛、脑、皮肤、肺、 胃、口、耳、腿、足、手、肝、心脏、肾、骨骼、胰腺、脾、大肠、小肠、脊髓、肌肉、卵巢、子宫、阴道或阴茎。 [0185] 可植入元件(或整个可植入元件)中使用的组分或材料可针对以下中的一项或多 项进行优化：生物相容性(例如，其使免疫排斥或纤维化最小化；耐热性；弹性；拉伸强度；化 学抗性(例如，对油、油脂、消毒剂、漂白剂、加工助剂或在装置的生产、使用、清洁、灭菌和消 毒中使用的其它化学品的抗性)；电学性质；表面和体积电导率或电阻率、介电强度；比较追 踪指数；机械性质；保质期、长期耐久性灭菌能力(例如，能够耐受灭菌过程，如蒸汽、干热、 环氧乙烷(EtO)、电子束和/或γ辐射，例如，同时维持装置的预期用途的性质)，例如对高压 釜/蒸汽条件的耐热性、针对蒸汽灭菌的水解稳定性、对EtO的耐化学性、对高能辐射(例如， 电子束、UV和γ射线)的抗性；或晶体结构。 [0186] 可植入元件可在体内组装(例如，在体温下，在体内形成结构化形状的可注射物 质)或离体组装。 [0187] 可植入元件可具有纳米尺寸，例如可包括纳米颗粒，例如由本文所述的聚合物(例 如PLA)制成的纳米颗粒。纳米颗粒可以是化学修饰的纳米颗粒，例如，经修饰以防止被巨噬 细胞和库普弗细胞摄取(例如，称为调理作用的过程)；或改变纳米克隆的循环半衰期。纳米 颗粒可包括铁纳米颗粒(可注射)(例如，Advanced Magnetics铁纳米颗粒)。示例性纳米颗 粒在Veiseh等人(2010)Adv Drug Deliv Rev62:284‑304中进行了描述。 [0188] 可植入元件可被配置用于植入、施用于或被施用于、植入或以其它方式设置到受 试者身体的任何部位之中或之上，所述部位包括但不限于皮肤、粘膜表面、体腔、腹膜内 (IP)空间、中枢神经系统(CNS)(例如，脑或脊髓)、外周神经系统、器官(例如，心脏、肝、肾、 膀胱、胰腺、前列腺、脾、肺)、淋巴系统、脉管系统、口腔、鼻腔、牙齿、牙龈、胃肠道、骨骼、臀部、脂肪组织(例如，皮下脂肪)、肌肉组织、乳房组织、循环血液、眼睛、乳房、阴道；子宫、关 节(例如，膝盖、臀部或脊柱)：邻近神经，以及位于上述任何部位上、内或附近的恶性或非恶 性肿瘤。 [0189] 在一些实施方案中，可植入元件被配置用于植入、施用于或被植入或设置到到IP 空间中，例如在腹腔、网膜小囊内。小囊(也称为网膜囊)是指由网膜形成的位于腹部的空 腔，并且紧邻例如大网膜、小网膜、胃、小肠、大肠、肝、脾、胃脾韧带、肾上腺和胰腺。通常，小囊通过大网膜孔(即温斯洛孔(Foramen of Winslow))连接至大囊。可植入元件可通过注射 或导管植入或施用于IP空间、腹膜腔(例如，网膜，例如小囊)中或设置在腹膜腔内的表面 (例如，网膜，例如小囊)上。用于将可植入元件植入、施用或设置到网膜(例如小囊)中的其 它考虑因素提供于M.Pellicciaro等人(2017)CellR4 5(3):e2410中。 [0190] 在一些实施方案中，可植入元件被配置用于植入、施用或被植入、施用或以其它方 式设置到CNS中，例如脑或脊髓及其相应的组织和腔，例如背部体腔，包括颅腔和椎管中。在 一些实施方案中，可植入元件被配置用于植入、施用或被植入、施用或以其它方式设置到脑 内空间中，例如脑实质内空间、脑室内空间或硬膜下腔中。可植入元件可通过在颅骨中形成 的孔植入CNS中或设置在CNS内的表面上，并通过注射或导管递送。 [0191] 在一些实施方案中，可植入元件被配置用于植入、施用于或被植入、施用于或以其 它方式设置到眼睛中，例如在以下中的一个或多个处：眼睛内的任何表面或腔，如视网膜、 角膜、上皮、房水或玻璃体空间。可植入元件可通过切口和/或注射植入眼睛中或者设置在 眼睛内的表面上。 [0192] 可植入元件可包括电化学传感器，例如包括工作电极和参考电极的电化学传感 器。例如，电化学传感器包括与分析物反应以产生与可眼戴装置所暴露的流体中的分析物 的浓度相关的传感器测量值的工作电极和参考电极。可植入元件可包括窗口，例如具有凹 面和凸面的透明聚合物材料的窗口；基底，例如至少部分地包埋在透明聚合物材料中的基 底。可植入元件还可包括电子模块，所述电子模块包括以下中的一个或多个：天线；以及电 连接至电化学传感器和天线上的控制器，其中所述控制器被配置成控制电化学传感器以获 得与所述可植入元件(例如可安装可植入元件)所暴露的流体中的分析物的浓度相关的传 感器测量值并使用该天线来指示所述传感器测量值。 [0193] 可植入元件可采用任何适合的形状，如球形、椭球形、椭圆形、圆盘形、圆柱形、圆 环形、立方体形、stadiumoid、圆锥形、金字塔形、三角形、矩形、正方形或杆形，或者可包括 弯曲的或平坦的截面。任何形状的、弯曲的或平坦的可植入元件都可用无纤维化化合物(例 如，如表2所示)、用无纤维化化合物修饰的聚合物(例如，如表2所示)或其药学上可接受的 盐进行涂覆或化学衍生化。 [0194] 在一些实施方案中，可植入元件具有1毫米(mm)或更小的最大线性尺寸(LLD)、平 均直径或尺寸，或者在0.2mm至1mm的范围内，例如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或 1mm中的任一个。在一些实施方案中，可植入元件具有大于0.5mm、1mm或1.5mm的LLD、平均直 径或尺寸。在一些实施方案中，本文所述的可植入元件的尺寸范围为1mm至8mm、1mm至6mm、 1mm至5mm、1mm至4mm、1mm至3mm、1mm至2mm、1mm至1.5mm、1.5mm至8mm、1.5mm至6mm、1.5mm至 5mm、1.5mm至4mm、1.5mm至3mm、1.5mm至2mm、2mm至8mm、2mm至7mm、2mm至6mm、2mm至5mm、2mm 至4mm、2mm至3mm、2.5mm至8mm、2.5mm至7mm、2.5mm至6mm、2.5mm至5mm、2.5mm至4mm、2.5mm至 3mm、3mm至8mm、3mm至7mm、3mm至6mm、3mm至5mm、3mm至4mm、3.5mm至8mm、3.5mm至7mm、3.5mm 至6mm、3.5mm至5mm、3.5mm至4mm、4mm至8mm、4mm至7mm、4mm至6mm、4mm至5mm、4.5mm至8mm、 4.5mm至7mm、4.5mm至6mm、4.5mm至5mm、5mm至8mm、5mm至7mm、5mm至6mm、5.5mm至8mm、5.5mm 至7mm、5.5mm至6mm、6mm至8mm、6mm至7mm、6.5mm至8mm、6.5mm至7mm、7mm至8mm、或7.5mm至 8mm。在一些实施方案中，可植入元件具有0.5mm至1mm或1mm至4mm的LLD、平均直径或尺寸。 在一些实施方案中，可植入元件具有1mm至2mm的LLD、平均直径或尺寸。在一些实施方案中， 可植入元件具有球形形状和前述数值范围中的任一者之内的平均直径。 [0195] 在一些实施方案中，可植入元件包括至少一个孔或开口，例如以允许材料自由流 动。在一些实施方案中，可植入元件的平均孔径是约0.1μm至约10μm之间。例如，平均孔径可 以是0.1μm至10μm、0.1μm至5μm、0.1μm至2μm、0.15μm至10μm、0.15μm至5μm、0.15μm至2μm、 0.2μm至10μm、0.2μm至5μm、0.25μm至10μm、0.25μm至5μm、0.5μm至10μm、0.75μm至10μm、1μm至10μm、1μm至5μm、1μm至2μm、2μm至10μm、2μm至5μm或5μm至10μm之间。在一些实施方案中，可植入元件的平均孔径是约0.1μm至10μm之间。在一些实施方案中，可植入元件的平均孔径 是约0.1μm至5μm之间。在一些实施方案中，可植入元件的平均孔径是约0.1μm至1μm之间。 [0196] 在一些实施方案中，可植入元件能够阻止超过一定尺寸的材料通过孔或开口。在 一些实施方案中，可植入元件能够阻止大于50kD、75kD、100kD、125kD、150kD、175kD、200kD、 250kD、300kD、400kD、500kD、750kD、1,000kD的材料通过。 [0197] 可植入元件(例如，本文所述的可植入元件)可作为制剂或组合物提供，以用于植 入或施用于受试者。在一些实施方案中，制剂或组合物中至少20％、30％、35％、40％、45％、 50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的可植入元件具有如本 文所述的特性，例如平均孔径。 [0198] 在一些实施方案中，可植入元件可被配置用于或用于不同的时间段，范围从数分 钟至数年。例如，可植入元件可被配置用于或使用约1小时至约10年。在一些实施方案中，可 植入元件可被配置用于或使用长于约以下时间段中的任一者：1至24小时；1至7天；1至4周； 1至24个月；2至10年，或更长。可植入元件可被配置为在预期的植入持续时间内发挥作用， 例如被配置为抵抗PFO引起的失活持续预期持续时间的全部或部分。 [0199] 在一些实施方案中，可植入元件可容易地从受试者体内取出，例如，不会对受试者 造成损伤或者不会对周围组织造成显著破坏。在一个实施方案中，可植入元件可在可植入 元件与周围组织的最小手术分离或没有手术分离的情况下被取回，例如通过微创手术切 开、取出或切除。 [0200] 在一些实施方案中，可植入元件不是WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/ 153126、WO2016/187225、WO2016/019391、WO 2017/075630、WO 2017/075631、WO 2018/ 067615、WO 2019/169333或US2016‑0030359中的任一项中公开的可植入元件。 [0201] 在一些实施方案中，可植入元件与式(I)的多糖聚合物缔合。在一些实施方案中， 可植入元件包含式(I)的多糖聚合物和全部或部分设置在所述可植入元件内的细胞。 [0202] 在一些实施方案中，包含细胞(例如，工程化细胞)的可植入元件的表面用无纤维 化化合物(例如，如表2所示)进行化学修饰。在一些实施方案中，表面包括可植入元件的外 表面或内表面。在一些实施方案中，包含细胞(例如，工程化细胞)的可植入元件的表面(例 如，外表面)用无纤维化化合物进行化学修饰(例如，如表2所示)。在一些实施方案中，表面 (例如，外表面)共价连接至无纤维化化合物(例如，如表2所示)。 [0203] 可植入元件可涂覆有无纤维化化合物(例如，如表2所示)或其药学上可接受的盐， 或涂覆有包含无纤维化化合物(例如，如表2所示)或其药学上可接受的盐的聚合物。在一个 实施方案中，无纤维化化合物(例如，如表2所示)被设置在可植入元件的表面(例如内表面 或外表面)上。在一些实施方案中，无纤维化化合物(例如，如表2所示)被设置在与可植入元 件缔合的封闭部件的表面(例如内表面或外表面)上。在一个实施方案中，无纤维化化合物 (例如，如表2所示)均匀地分布在表面上。在一个实施方案中，无纤维化化合物(例如，如表2 所示)不均匀地分布在表面上。 [0204] 在一些实施方案中，可植入元件(例如，或其封闭部件)用无纤维化化合物(例如， 如表2所示)或用无纤维化化合物(例如，如表2所示)或其药学上可接受的盐修饰的聚合物 涂覆(例如，部分或全部覆盖)。在一些实施方案中，可植入元件(例如，或其封闭部件)涂覆 有单层无纤维化化合物(例如，如表2所示)。在一些实施方案中，可植入元件涂覆有多层无 纤维化化合物(例如，如表2所示)，例如至少2层、3层、4层、5层、10层、20层、50层或更多层。 [0205] 在一个实施方案中，可植入元件的表面的第一部分包含无纤维化化合物(例如，如 表2所示)，并且可植入元件的第二部分缺少所述化合物，或者具有明显较低密度的化合物。 [0206] 在一些实施方案中，可植入元件以对称方式用无纤维化化合物(例如，如表2所示) 或包含无纤维化化合物(例如，如表2所示)或其药学上可接受的盐的材料涂覆或化学衍生 化。在一些实施方案中，可植入元件以不对称方式用无纤维化化合物(例如，如表2所示)或 用无纤维化化合物(例如，如表2所示)或其药学上可接受的盐修饰的聚合物涂覆或化学衍 生化。例如，示例性的可植入元件可部分地涂覆(例如，至少约5％、10％、15％、20％、25％、 30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或 99.9％涂覆)有式(I)化合物或用无纤维化化合物(例如，如表2所示)或其药学上可接受的 盐修饰的聚合物。 [0207] 用无纤维化化合物(例如，如表2所示)或用无纤维化化合物(例如，如表2所示)或 其药学上可接受的盐修饰的聚合物涂覆或化学衍生化的示例性可植入元件可使用本领域 中已知的任何方法来制备，如通过自组装(例如，经由嵌段共聚物、吸附(例如，竞争性吸 附)、相分离、微制造或掩蔽)。 [0208] 在一些实施方案中，可植入元件包括表现出两种或更多种不同的物理化学性质 (例如，3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种不同的物理化学性质)的表面。 [0209] 在一些实施方案中，用无纤维化化合物(例如，如表2所示)、用无纤维化化合物(例 如，如表2所示)或其药学上可接受的盐修饰的聚合物对示例性可植入元件的表面进行的涂 覆或化学衍生化被描述为每给定面积上附接的化合物的平均数量，例如密度。例如，示例性 可植入元件的涂覆或化学衍生化的密度可以是例如，在所述可植入元件的表面上或内部每 平方μm或平方mm 0.01、0.1、0.5、1、5、10、15、20、50、75、100、200、400、500、750、1,000、2, 500或5,000个化合物。 [0210] 与不包含无纤维化化合物(例如，如表2所示)或其药学上可接受的盐的在其它方 面相同的可植入元件相比，包含无纤维化化合物(例如，如表2所示)或其药学上可接受的盐 的可植入元件可具有降低的免疫反应(例如，免疫反应的标志物)。免疫反应的标志物是以 下中的一者或多者：如例如通过ELISA测量的PFO、组织蛋白酶水平或免疫反应的标志物例 如TNF‑α、IL‑13、IL‑6、G‑CSF、GM‑CSF、IL‑4、CCL2或CCL4的水平。在一些实施方案中，对包含无纤维化化合物(例如，如表2所示)或其药学上可接受的盐的可植入元件的免疫反应降低 至少约1％且高达约100％，例如约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、 50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方案中，降低的免疫反应(例如，免疫反应的标志物)是在约30分钟、1小时、6小时、12小时中的任一个，约 1天、2天、3天或4天中的任一个，约1周或2周，约1个月、2个月、3个月、6个月或更长时间中的 任一个之后测量的。在一些实施方案中，包含无纤维化化合物(例如，如表2所示)的可植入 元件被无纤维化化合物(例如，如表2所示)涂覆或包封在包含无纤维化化合物(例如，如表2 所示)的层(例如，聚合物层)中。 [0211] 可植入元件可具有光滑表面，或者可包括突起、凹陷、孔、狭缝或洞、或其任何组 合。所述突起、凹陷、孔、狭缝或洞可以是任何尺寸，例如，10μm至约1nm、约5μm至约1nm、约 2.5μm至约1nm、1μm至约1nm、500nm至约1nm或约100nm至约1nm。光滑表面或突起、凹陷、孔、 狭缝或洞或其任何组合可用无纤维化化合物(例如，如表2所示)、用无纤维化化合物(例如， 如表2所示)或其药学上可接受的盐修饰的聚合物进行涂覆或化学衍生化。 [0212] 在一个实施方案中，可植入元件包括用无纤维化化合物(例如，如表2所示)或其药 学上可接受的盐修饰的本文所述的聚合物中的任一种。 [0213] 在一些实施方案中，例如，如使用定量胺测定所测量，可植入元件包含5％至50％ 的无纤维化化合物(例如，如表2所示)。在一些实施方案中，如使用定量胺测定所测量，可植 入元件包含10％至50％的无纤维化化合物(例如，如表2所示)，例如15％至45％的无纤维化 化合物(例如，如表2所示)、15％至40％的无纤维化化合物(例如，如表2所示)、15％至35％ 的无纤维化化合物(例如，如表2所示)、15％至30％的无纤维化化合物(例如，如表2所示)、 20％至45％的无纤维化化合物(例如，如表2所示)、20％至40％的无纤维化化合物(例如，如 表2所示)、20％至35％的无纤维化化合物(例如，如表2所示)或20％至30％的无纤维化化合 物(例如，如表2所示)。 [0214] 在一些实施方案中，可植入元件包含用无纤维化化合物(例如，如表2所示)修饰的 藻酸盐(例如，本文所述的藻酸盐中的任一者) [0215] 在一些实施方案中，可植入元件包含用表2中所示的化合物修饰的藻酸盐。在一些 实施方案中，可植入元件包含用化合物200修饰的藻酸盐。在一些实施方案中，可植入元件 包含用化合物218修饰的藻酸盐。在一些实施方案中，可植入元件包含用化合物219修饰的 藻酸盐。在一些实施方案中，可植入元件包含用化合物224修饰的藻酸盐。在一些实施方案 中，可植入元件包含用化合物222修饰的藻酸盐。 [0216] 细胞和治疗剂 [0217] 本公开的可植入元件可包含多种不同的细胞类型(例如，人细胞)，包括但不限于： 脂肪细胞、表皮细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、胰岛细胞、间充质干细胞、周细胞、 前述中的任一种的亚型、源自前述中的任一种的细胞、源自诱导型多能干细胞的细胞以及 前述中的任一种中的一者或多者的混合物。示例性细胞类型包括WO 2017/075631和WO  2019/195055中所述的细胞类型。在一个实施方案中，本文所述的可植入元件包含多个细 胞。在一个实施方案中，多个细胞在包封在本文所述的可植入元件内之前呈细胞悬浮液的 形式。悬浮液中的细胞可采取单细胞的形式(例如，来自单层细胞培养物)，或以另一种形式 提供，例如设置于微载体(例如，珠或基质)上或作为细胞的三维聚集体(例如，细胞簇或球 状体)。细胞悬浮液可包含多个细胞簇(例如，作为球装体)或微载体。在一些实施方案中，装 置不包含任何胰岛细胞，并且不包含任何能够以葡萄糖响应方式产生胰岛素的细胞。 [0218] 本公开的特征是一种细胞，所述细胞产生或能够产生用于预防或治疗本文所述的 疾病、病症或疾患的治疗剂。在一个实施方案中，细胞是工程化细胞。在一个实施方案中，细 胞经工程化以感测刺激物(例如化学信号)并且响应于刺激物表达治疗剂。治疗剂可以是任 何生物物质，如核酸(例如，核苷酸、DNA或RNA)、多肽、脂质、糖(例如，单糖、二糖、寡糖或多 糖)或小分子，其各自在下文进一步详细说明。示例性治疗剂包括WO 2017/075631和WO  2019/195055中列出的剂。 [0219] 在一些实施方案中，细胞(例如，工程化细胞)产生核酸。由本文所述的细胞产生的 核酸的大小可有所不同，并且含有一个或多个核苷或核苷酸，例如大于2、3、4、5、10、25、50 个或更多个核苷或核苷酸。在一些实施方案中，核酸是例如RNA或DNA的短片段，并且可用作 报告基因或用于诊断目的。示例性的核酸包括单个核苷或核苷酸(例如，腺苷、胸苷、胞苷、 鸟苷、尿苷单磷酸、肌苷单磷酸)、RNA(例如，mRNA、siRNA、miRNA、RNAi)和DNA(例如，载体、染 色体DNA)。在一些实施方案中，核酸具有约0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、5、10、25、50、100、150、 200或更大的平均分子量(kD)。 [0220] 在一些实施方案中，治疗剂是肽或多肽(例如，蛋白质)，如激素、酶、细胞因子(例 如，促炎性细胞因子或抗炎细胞因子)、生长因子、凝结因子或脂蛋白。由可植入元件中的细 胞产生的肽或多肽(例如蛋白质，例如激素、生长因子、凝结因子或凝固因子、抗体分子、酶、 细胞因子、细胞因子受体、或包括细胞因子或细胞因子受体的嵌合蛋白)可具有天然存在的 氨基酸序列，或者可含有天然存在的序列的变体。变体可以是相对于参考天然存在的序列 的天然存在的或非天然存在的氨基酸取代、突变、缺失或添加。天然存在的氨基酸序列可以 是多态性变体。天然存在的氨基酸序列可以是人类或非人类氨基酸序列。在一些实施方案 中，天然存在的氨基酸序列或其天然存在的变体是人类序列。此外，用于本发明的肽或多肽 (例如，蛋白质)可以某种方式，例如通过化学或酶修饰(例如糖基化、磷酸化)进行修饰。在 一些实施方案中，肽具有约2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、45或50个氨基酸。在一些实施方案中，蛋白质具有5、10、25、50、100、150、200、250、500或更大的平均 分子量(kD)。 [0221] 在一些实施方案中，蛋白质是激素。示例性激素包括抗利尿激素(ADH)、催产素、生 长激素(GH)、催乳素、生长激素释放激素(GHRH)、促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺素释放激素 (TRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、黄体生成素释放激 素(LHRH)、甲状腺素、降钙素、甲状旁腺激素、醛固酮、皮质醇、肾上腺素、胰高血糖素、胰岛 素、雌激素、黄体酮和睾酮。在一些实施方案中，蛋白质是胰岛素(例如，胰岛素A链、胰岛素B 链或胰岛素原)。在一些实施方案中，蛋白质是生长激素，如人生长激素(hGH)、重组人生长 激素(rhGH)、牛生长激素、甲硫氨酸‑人生长激素、去苯丙氨酸人生长激素和猪生长激素。在 一些实施方案中，蛋白质不是胰岛素(例如，胰岛素A链、胰岛素B链或胰岛素原)。 [0222] 在一些实施方案中，蛋白质是生长因子，例如血管内皮生长因子(VEGF)、神经生长 因子(NGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、 转化生长因子(TGF)以及胰岛素样生长因子‑I和‑II(IGF‑I和IGF‑II)。 [0223] 在一些实施方案中，蛋白质是凝结因子(clotting  factor)或凝固因子 (coagulation factor)，例如血液凝结因子(blood clotting factor)或血液凝固因子 (blood coagulation factor)。在一些实施方案中，蛋白质是参与凝固，即血液从液体转变 为固体或凝胶的过程的蛋白质。示例性凝结因子和凝固因子包括因子I(例如，纤维蛋白 原)、因子II(例如，凝血酶原)、因子III(例如，组织因子)、因子V(例如，促凝血球蛋白原，不 稳定因子)、因子VI、因子VII(例如，稳定因子，前转化素)、因子VIII(例如，抗血友病因子 A)、因子VIIIC、因子IX(例如，抗血友病因子B)、因子X(例如斯图亚特因子(Stuart‑Prower  factor))、因子XI(例如，血浆促凝血酶原激酶前体)、因子XII(例如，哈格曼因子)、因子 XIII(例如，纤维蛋白稳定因子)、冯威勒布兰德因子、前激肽释放酶、肝素辅因子II、高分子 量激肽原(例如，菲茨杰拉德因子)、抗凝血酶III和纤连蛋白。在一些实施方案中，蛋白质是 抗凝结因子，如蛋白质C。 [0224] 在一些实施方案中，蛋白质是抗体分子。如本文所用，术语“抗体分子”是指蛋白 质，例如包含至少一个免疫球蛋白可变结构域序列的免疫球蛋白链或其片段。术语“抗体分 子”包括例如单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)。在一个实施方案中，抗体 分子包含全长抗体或全长免疫球蛋白链。在一个实施方案中，抗体分子包含全长抗体或全 长免疫球蛋白链的抗原结合或功能片段。在一个实施方案中，抗体分子是单特异性抗体分 子并且结合单个表位，例如具有多个免疫球蛋白可变结构域序列的单特异性抗体分子，每 个免疫球蛋白可变结构域序列结合相同的表位。 [0225] 在一个实施方案中，抗体分子是多特异性抗体分子，例如，它包含多个免疫球蛋白 可变结构域序列，其中所述多个免疫球蛋白可变结构域序列中的第一免疫球蛋白可变结构 域序列对第一表位具有结合特异性，并且所述多个免疫球蛋白可变结构域序列中的第二免 疫球蛋白可变结构域序列对第二表位具有结合特异性。在一个实施方案中，第一表位和第 二表位在相同的抗原，例如相同的蛋白质(或多聚体蛋白质的亚基)上。在一个实施方案中， 多特异性抗体分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变结构域。在一个实施方案中，多特 异性抗体分子是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。 [0226] 各种类型的抗体分子可由本文所述的可植入元件中的细胞产生，包括任何类别的 完整免疫球蛋白、其片段、以及至少含有抗体的抗原结合可变结构域的合成蛋白质。抗体分 子可以是抗体，例如IgG抗体，如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。抗体分子可呈抗原结合片段的形 式，包括Fab片段、F(ab')2片段、单链可变区等。抗体可以是多克隆的或单克隆的(mAb)。单 克隆抗体可包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或属于特定抗 体类别或子类的抗体中的相应序列相同或同源，而所述链的其余部分与源自另一物种或属 于另一个抗体类别或子类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要它 们特异性结合靶抗原和/或表现出所需生物活性。在一些实施方案中，抗体分子是单结构域 抗体(例如，纳米抗体)。抗体还可通过重组方式，例如通过氨基酸的缺失、添加或取代进行 修饰，以增加抗体在介导所需功能中的功效。示例性抗体包括抗β‑半乳糖苷酶、抗胶原、抗 CD14、抗CD20、抗CD40、抗HER2、抗IL‑1、抗IL‑4、抗IL6、抗IL‑13、抗IL17、抗IL18、抗IL‑23、抗IL‑28、抗IL‑29、抗IL‑33、抗EGFR、抗VEGF、抗CDF、抗鞭毛蛋白、抗IFN‑α、抗IFN‑β、抗IFN‑γ、抗甘露糖受体、抗VEGF、抗TLR1、抗TLR2、抗TLR3、抗TLR4、抗TLR5、抗TLR6、抗TLR9、抗 PDF、抗PD1、抗PDL‑1或抗神经生长因子抗体。在一些实施方案中，抗体是抗神经生长因子抗 体(例如，伏雷努单抗、法希姆单抗、他尼珠单抗)。 [0227] 在一些实施方案中，蛋白质是细胞因子或细胞因子受体，或包含细胞因子或其受 体的嵌合蛋白，包括例如肿瘤坏死因子α和β、它们的受体和它们的衍生物、肾素；脂蛋白；秋 水仙碱；促肾上腺皮质激素；加压素；生长抑素；赖氨加压素；促胰酶素；亮丙瑞林；α‑1‑抗胰蛋白酶；心房利钠因子；肺表面活性物质；除纽织型纤溶酶原激活物(t‑PA)以外的纤溶酶原 激活物，例如尿激酶；蛙皮素；凝血酶；脑啡肽酶；RANTES(调节激活、正常T细胞表达和分 泌)；人巨噬细胞炎性蛋白(MIP‑1‑α)；血清白蛋白，如人血清白蛋白；苗勒抑制物质；松弛素 A链；松弛素B链；松弛素原；小鼠促性腺激素相关肽；绒毛膜促性腺激素；微生物蛋白质，如 β‑内酰胺酶；DNA酶；抑制素；激活素；激素或生长因子的受体；整合素；蛋白质A或D；类风湿 因子；血小板源性生长因子(PDGF)；表皮生长因子(EGF)；转化生长因子(TGF)，如TGF‑α和 TGF‑β，包括TGF‑β1、TGF‑β2、TGF‑β3、TGF‑β4或TGF‑β5；胰岛素样生长因子‑I和‑II(IGF‑I和IGF‑II)；des(1‑3)‑IGF‑I(脑IGF‑I)，胰岛素样生长因子结合蛋白；CD蛋白，如CD‑3、CD‑4、CD‑8和CD‑19；促红细胞生成素；骨诱导因子；免疫毒素；干扰素，如干扰素‑α(例如，干扰素.α.2A)、干扰素‑β、干扰素‑γ、干扰素‑λ和复合干扰素；集落刺激因子(CSF)，例如M‑CSF、GM‑CSF和G‑CSF；白介素(IL)，例如IL‑1至IL‑10；超氧化物歧化酶；T细胞受体；表面膜蛋白；衰 变加速因子；转运蛋白；归巢受体；地址素；生育抑制剂，如前列腺素；生育促进剂；调节蛋 白；抗体(包括其片段)和嵌合蛋白，如免疫粘附素；这些化合物的前体、衍生物、前药和类似 物，以及这些化合物或其前体、衍生物、前药和类似物的药学上可接受的盐。合适的蛋白质 或肽可以是天然的或重组的，并且包括例如融合蛋白。 [0228] 由本文所述的可植入元件中的细胞产生的多肽(例如蛋白质)的实例还包括CCL1、 CCL2(MCP‑1)、CCL3(MIP‑1α)、CCL4(MIP‑1β)、CCL5(RANTES)、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9 (CCL10)、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、 CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1(KC)、CXCL2(SDF1a)、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8(IL8)、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、CX3CL1、XCL1、XCL2、TNFA、TNFB(LTA)、TNFC(LTB)、TNFSF4、TNFSF5 (CD40LG)、TNFSF6、TNFSF7、TNFSF8、TNFSF9、TNFSF10、TNFSF11、TNFSF13B、EDA、IL2、IL15、 IL4、IL13、IL7、IL9、IL21、IL3、IL5、IL6、IL11、IL27、IL30、IL31、OSM、LIF、CNTF、CTF1、IL12a、IL12b、IL23、IL27、IL35、IL14、IL16、IL32、IL34、IL10、IL22、IL19、IL20、IL24、IL26、IL29、IFNL1、IFNL2、IFNL3、IL28、IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、IFNA6、IFNA7、IFNA8、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、IFNA21、IFNB1、IFNK、IFNW1、IFNG、IL1A(IL1F1)、IL1B (IL1F2)、IL1Ra(IL1F3)、IL1F5(IL36RN)、IL1F6(IL36A)、IL1F7(IL37)、IL1F8(IL36B)、 IL1F9(IL36G)、IL1F10(IL38)、IL33(IL1F11)、IL18(IL1G)、IL17、KITLG、IL25(IL17E)、CSF1 (M‑CSF)、CSF2(GM‑CSF)、CSF3(G‑CSF)、SPP1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、CCL3L1、CCL3L2、CCL3L3、CCL4L1、CCL4L2、IL17B、IL17C、IL17D、IL17F、AIMP1(SCYE1)、MIF、Areg、BC096441、Bmp1、 Bmp10、Bmp15、Bmp2、Bmp3、Bmp4、Bmp5、Bmp6、Bmp7、Bmp8a、Bmp8b、C1qtnf4、Ccl21a、Ccl27a、Cd70、Cer1、Cklf、Clcf1、Cmtm2a、Cmtm2b、Cmtm3、Cmtm4、Cmtm5、Cmtm6、Cmtm7、Cmtm8、Crlf1、Ctf2、Ebi3、Edn1、Fam3b、Fasl、Fgf2、Flt3l、Gdf10、Gdf11、Gdf15、Gdf2、Gdf3、Gdf5、Gdf6、Gdf7、Gdf9、Gm12597、Gm13271、Gm13275、Gm13276、Gm13280、Gm13283、Gm2564、Gpi1、Grem1、Grem2、Grn、Hmgb1、Ifna11、Ifna12、Ifna9、Ifnab、Ifne、Il17a、Il23a、Il25、Il31、Iltifb、Inhba、Lefty1、Lefty2、Mstn、Nampt、Ndp、Nodal、Pf4、Pglyrp1、Prl7d1、Scg2、Scgb3a1、 Slurp1、Spp1、Thpo、Tnfsf10、Tnfsf11、Tnfsf12、Tnfsf13、Tnfsf13b、Tnfsf14、Tnfsf15、 Tnfsf18、Tnfsf4、Tnfsf8、Tnfsf9、Tslp、Vegfa、Wnt1、Wnt2、Wnt5a、Wnt7a、Xcl1、肾上腺素、褪黑激素、三碘甲状腺原氨酸、前列腺素、白三烯、前列环素、血栓素、胰岛淀粉样多肽、苗勒 抑制因子或激素、脂联素、促肾上腺皮质激素、血管紧张素、加压素、精氨酸加压素、心钠素、 脑利钠肽、降钙素、胆囊收缩素、皮质抑素、脑啡肽、内皮素、促红细胞生成素、促卵泡激素、 甘丙肽、胃抑制多肽、胃泌素、胃饥饿素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽‑1、促性腺激素释放 激素、铁调素、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳素、抑制素、生长调节素、瘦素、促脂素、促 黑素细胞激素、胃动素、食欲素、催产素、胰腺多肽、垂体腺苷酸环化酶激活肽、松弛素、肾 素、分泌素、生长抑素、血小板生成素、促甲状腺素、促甲状腺素释放激素、血管活性肠肽、雄 激素，α‑葡萄糖苷酶(也称为酸性麦芽糖酶)、糖原磷酸化酶、糖原脱支酶、磷酸果糖激酶、磷 酸甘油酸激酶、磷酸甘油酸变位酶、乳酸脱氢酶、肉毒碱棕榈基转移酶、肉毒碱和肌腺苷酸 脱氨酶。 [0229] 在一些实施方案中，蛋白质是替代疗法或替代蛋白。在一些实施方案中，替代疗法 或替代蛋白是凝结因子或凝固因子，例如因子VIII(例如，包含天然存在的人因子VIII氨基 酸序列或其变体)或因子IX(例如，包含天然存在的人因子IX氨基酸序列或其变体)。 [0230] 在一些实施方案中，细胞经工程化以表达因子VIII，例如重组因子VIII。在一些实 施方案中，细胞源自人组织并且经工程化以表达因子VIII，例如重组因子VIII。在一些实施 方案中，重组因子VIII是B结构域缺失的重组因子VIII(FVIII‑BDD)。 [0231] 在一些实施方案中，细胞源自人组织并且经工程化以表达因子IX，例如重组因子 IX。在一些实施方案中，细胞经工程化以表达因子IX，例如野生型人因子IX(FIX)或其多态 性变体。在一些实施方案中，细胞经工程化以表达野生型FIX蛋白(FIX‑GIF)的功能获得 (GIF)变体，其中GIF变体具有比相应的野生型FIX更高的比活性。 [0232] 在一些实施方案中，替代疗法或替代蛋白质是酶，例如α‑半乳糖苷酶、α‑L‑艾杜糖 醛酸酶(IDUA)或N‑磺基葡糖胺磺基水解酶(SGSH)。在一些实施方案中，替代疗法或替代蛋 白质是酶，例如α‑半乳糖苷酶A(例如，包含天然存在的人α‑半乳糖苷酶A氨基酸序列或其变 体)。在一些实施方案中，替代疗法或替代蛋白质是细胞因子或抗体。 [0233] 在一些实施方案中，治疗剂是糖，例如单糖、二糖、寡糖或多糖。在一些实施方案 中，糖包括丙糖、丁糖、戊糖、己糖或庚糖部分。在一些实施方案中，糖包括线性单糖或环化 单糖。在一些实施方案中，糖包括葡萄糖、半乳糖、果糖、鼠李糖、甘露糖、阿拉伯糖、葡萄糖 胺、半乳糖胺、唾液酸、甘露糖胺、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸或古洛糖醛酸部分。 在一些实施方案中，糖附着于蛋白质(例如，N‑连接聚糖或O‑连接聚糖)。示例性糖包括葡萄 糖、半乳糖、果糖、甘露糖、鼠李糖、蔗糖、核糖、木糖、唾液酸、麦芽糖、直链淀粉、菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、甘露聚糖、凝集素、果胶、淀粉、纤维素、肝素、透明质酸、几丁质、支链淀 粉或糖原。在一些实施方案中，治疗剂是糖醇。 [0234] 在一些实施方案中，治疗剂是脂质。脂质可以是疏水性的或两亲性的，并且可形成 三级结构(如脂质体、囊泡或膜)或插入脂质体、囊泡或膜中。脂质可包括脂肪酸、甘油脂、甘 油磷脂、固醇脂质、异戊烯醇脂质、鞘脂、糖脂、聚酮化合物或鞘脂。由本文所述的细胞产生 的脂质的实例包括花生四烯乙醇胺、二十二碳六烯酸、前列腺素、白三烯、血栓素、类花生 酸、甘油三酯、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸、神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂、 神经节苷脂、雌激素、雄酮、睾酮、胆固醇、类胡萝卜素、醌、对苯二酚或泛醌。 [0235] 在一些实施方案中，治疗剂是小分子。小分子可包括由细胞产生的天然产物。在一 些实施方案中，小分子可用性差或不符合Lipinski五法则(一组用于估计小分子是否可能 成为人体口服活性药物的指南；参见例如Lipinski,C.A.等人(2001)Adv Drug Deliv 46: 2‑36)。示例性的小分子天然产物包括抗菌药物(例如，卡鲁莫南、达托霉素、非达霉素、磷霉 素、伊帕霉素、硫酸小诺霉素、米卡霉素、莫匹霉素、硫酸奈替米星、替考拉宁、硫霉素、利福 霉素、红霉素、万古霉素)、抗寄生虫药物(例如，青蒿素、伊维菌素)、抗癌药物(例如，多柔比 星、阿柔比星、氨基乙酰丙酸、阿加来必(arglabin)、高三尖杉酯碱、紫杉醇、喷司他丁、培洛 霉素、罗米地辛、曲贝定、放线菌素D、博来霉素、色霉素A、柔红霉素、甲酰四氢叶酸、新制癌 菌素、链脲佐菌素、曲贝替定，长春花碱、长春新碱)、抗糖尿病药物(例如，伏格列波糖)、中 枢神经系统药物(例如，左旋多巴、加兰他敏、齐考诺肽(zicontide))、他汀类药物(例如，美 伐他汀)、抗真菌药物(例如，烟曲霉素、环孢菌素)、1‑脱氧野尻霉素和茶碱、固醇(胆固醇、 雌激素、睾酮)。其它小分子天然产物描述于Newman,D.J.And和Cragg,M.(2016)J Nat Prod  79:629‑661以及Butler,M.S.等人(2014)Nat Prod Rep31:1612‑1661中。 [0236] 在一些实施方案中，细胞经工程化以合成非蛋白质或非肽小分子。例如，在一个实 施方案中，细胞可产生他汀类药物(例如，牛磺他汀、普伐他汀、氟伐他汀或阿托伐他汀)。 [0237] 在一些实施方案中，治疗剂是抗原(例如，病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原、植物抗 原、环境抗原或肿瘤抗原)。本领域技术人员认为抗原具有免疫刺激作用，即能够刺激免疫 反应或为其来源的生物体或分子提供有效的免疫力。抗原可以是核酸、肽、蛋白质、糖、脂质 或它们的组合。 [0238] 细胞(例如工程化细胞，例如本文所述的工程化细胞)可产生单一治疗剂或多种治 疗剂。在一些实施方案中，细胞产生单一治疗剂。在一些实施方案中，细胞簇包含产生单一 治疗剂的细胞。在一些实施方案中，簇中至少约1％、或约5％、10％、20％、25％、30％、40％、 50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的细胞产生单一治疗剂(例如，本文所述的治疗 剂)。在一些实施方案中，细胞产生多种治疗剂，例如至少2、3、4、5、6、7、8、9或10种治疗剂。 在一些实施方案中，细胞簇包含产生多种治疗剂的细胞。在一些实施方案中，簇中至少约 1％、或约5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的细胞产生多种治疗剂(例如，本文所述的治疗剂)。 [0239] 治疗剂可能相关或者可能形成复合物。在一些实施方案中，治疗剂以活性形式从 细胞分泌或释放。在一些实施方案中，治疗剂以无活性形式(例如，作为前药)从细胞分泌或 释放。在后一种情况下，治疗剂可通过下游剂(如酶)激活。在一些实施方案中，治疗剂不从 细胞中分泌或释放，而是维持在细胞内。例如，治疗剂可以是参与不想要的物质的解毒或代 谢的酶，并且不想要的物质的解毒或代谢在细胞内发生。 [0240] 治疗方法 [0241] 本文描述了通过施用或植入包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的可植入元 件来预防或治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法。在一些实施方案中，本文所述的方法直 接或间接地减少或缓解疾病、病症或疾患的至少一种症状。在一些实施方案中，本文所述的 方法预防或减缓疾病、病症或疾患的发生。在一些实施方案中，受试者是人。 [0242] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患影响身体系统，例如神经系统(例如，外周或 中枢神经系统)、血管系统、骨骼系统、呼吸系统、内分泌系统、淋巴系统、生殖系统或胃肠 道。在一些实施方案中，疾病、病症或疾患影响身体的一部分，例如血液、眼睛、脑、皮肤、肺、 胃、口、耳、腿、足、手、肝、心脏、肾、骨、胰腺、脾脏、大肠、小肠、脊髓、肌肉、卵巢、子宫、阴道或阴茎。 [0243] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是神经变性疾病、糖尿病(1型或2型)、心脏 病、自身免疫性疾病、癌症、肝病、溶酶体贮积病、血液凝结病症或凝固病症、矫形外科疾患、 氨基酸代谢紊乱。 [0244] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是神经变性疾病。示例性神经变性疾病包括 阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病(PD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症 (MS)和脑性瘫痪(CP)、齿状核红核‑苍白球路易体萎缩症(DRPLA)、神经元核内透明包涵体 病(NIHID)、路易体痴呆、唐氏综合征、哈勒沃登‑施帕茨病、朊病毒病、嗜银颗粒性痴呆、皮 质基底节变性、拳击员痴呆、弥漫性神经原纤维缠结、格斯特曼‑施特劳斯‑沙因克尔病、雅 各布‑克罗伊茨费尔特病、3型尼曼‑匹克病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、脊髓 小脑性共济失调、皮克氏病以及齿状核红核‑苍白球路易体萎缩症。 [0245] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是自身免疫性疾病，例如硬皮病、多发性硬 化症、狼疮或过敏症。 [0246] 在一些实施方案中，疾病是肝病，例如乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、NASH。 [0247] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是癌症。示例性癌症包括白血病、淋巴瘤、黑 素瘤、肺癌、脑癌(例如，胶质母细胞瘤)、肉瘤、胰腺癌、肾癌、肝癌、睾丸癌、前列腺癌或子宫 癌。 [0248] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是矫形外科疾患。示例性矫形外科疾患包括 骨质疏松症、骨坏死、佩吉特氏病(Paget’s disease)或骨折。 [0249] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是溶酶体贮积病。示例性溶酶体贮积病包括 戈谢病(例如，I型、II型、III型)、泰‑萨二氏病、法布里病、法伯病、赫尔勒综合征(也称为I 型粘多糖贮积病(MPS I))、亨特综合征、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、尼曼‑匹克病、唾液酸贮 积病、圣菲利波综合征(也称为IIIA型粘多糖贮积病(MPS3A))、多发性硫酸酯酶缺乏症、马‑ 拉氏综合征、异染性脑白质营养不良、克拉伯病、施艾综合征、赫尔勒‑施艾综合征、斯赖综 合征、透明质酸酶缺乏症、庞贝病、达农病、神经节苷脂贮积病或莫尔基奥综合征。 [0250] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是血液凝结病症或凝固病症。示例性血液凝 结病症或凝固病症包括血友病(例如，A型血友病或B型血友病)、冯威勒布兰德病、血小板减 少症、尿毒症、伯纳德‑苏里尔综合征、因子XII缺乏症、维生素K缺乏症或无纤维蛋白原血 症。 [0251] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是氨基酸代谢紊乱，例如苯丙酮尿症、酪氨 酸血症(例如，1型或2型)、尿黑酸尿症、高胱氨酸尿症、高同型半胱氨酸血症、枫糖尿病。 [0252] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是脂肪酸代谢紊乱，例如高脂血症、高胆固 醇血症、半乳糖血症。 [0253] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是嘌呤或嘧啶代谢紊乱，例如莱施‑尼汉综 合征。 [0254] 在一些实施方案中，疾病、病症或疾患不是I型糖尿病和/或不是II型糖尿病。 [0255] 本发明进一步包括用于鉴定患有或疑似患有本文所述疾病、病症或疾患的受试者 的方法，并且在进行这种鉴定后，向受试者施用包含细胞的可植入元件(例如，任选地被封 闭部件包封并且任选地用如本文所述式(I)化合物或其组合物进行修饰)。在一个实施方案 中，受试者是人。 [0256] 列举的实施方案 [0257] 1.一种包含糖单体的多糖聚合物，其中所述糖单体包含与羟基部分共价结合的羟 基修饰剂。 [0258] 2.如实施方案1所述的多糖聚合物，其中所述羟基修饰剂包括烷基、烯基、炔基、杂 烷基、烷氧基、胺、酰胺、卤代烷基、卤代烷氧基、酯、醚、氨基甲酸酯、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基部分。 [0259] 3.如实施方案1‑2中任一项所述的多糖聚合物，其中所述多糖聚合物选自透明质 酸盐、藻酸盐、纤维素、壳聚糖、几丁质、直链淀粉、葡聚糖、淀粉、糖原、软骨素和果胶。 [0260] 4.如实施方案1‑3中任一项所述的多糖聚合物，其中所述糖单体选自葡萄糖、半乳 糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、塔罗糖、艾杜糖、古洛糖、果糖、核糖、阿拉伯糖、来苏糖、木糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸和古洛糖醛酸。 [0261] 5.如实施方案1‑4中任一项所述的多糖聚合物，其中所述糖单体是甘露糖醛酸或 古洛糖醛酸。 [0262] 6.如实施方案1‑5中任一项所述的多糖聚合物，其中所述糖单体具有式(I)的结 构： [0263] 或其药学上可接受的盐，其中： [0264] X是O、NR6或S； [0265] R1和R4中的每一者独立地为不存在、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚卤代烷 7a C C 基、‑N(R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中亚烷基、亚烯基、亚炔 8 基、亚杂烷基和亚卤代烷基任选地被一个或多个R取代； [0266] R2a、R2b、R3a和R3b各自独立地为氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、C(O)RB、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂 9 2a 2b 3a 3b 环基任选地被一个或多个R取代，其中R 和R 中的至少一个以及R 和R 中的至少一个不 为氢； [0267] R5a和R5b中的每一者独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、N(R7a)(R7b)、 A B A C D C B OR、C(O)R 、C(O)OR 、C(O)N(R)(R)、N(R)C(O)R 、卤素、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、环烷 基、杂环基、无纤维化化合物或肽，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、 8 环烷基和杂环基任选地被一个或多个R取代； [0268] R6是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基，其中烷基、杂烷基和卤代烷基任选地被一个或 9 多个R取代； [0269] R7a和R7b各自独立地为氢、烷基、环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基或杂环基任选 9 地被一个或多个R取代； [0270] 每个R8独立地为烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、卤素、氧代基、氰基、叠氮基、 A C D A B C D C 芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR 、N(R)(R)、C(O)OR 、C(O)R、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O) B R，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基被0‑12个 10 R 取代； [0271] RA是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤 维化化合物或肽，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂 10 环基被0‑12个R 取代； [0272] RB、RC和RD各自独立地为烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、卤素、芳基、杂芳基、 环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽；其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、 10 杂芳基、环烷基和任选地被一个或多个R 取代；或者 [0273] RB和RC与它们所连接的原子一起形成3‑10元杂环基或杂芳基环，其各自任选地被 10 一个或多个R 取代； [0274] 每个R9独立地为烷基、杂烷基、卤代烷基、卤素、氧代基、ORA、N(RC)(RD)、C(O)ORA、C B C D C B (O)R 、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O)R ，其中每个烷基、杂烷基和卤代烷基任选地被一个或多 10 个R 取代；并且 [0275] 每个R10独立地为C1‑6烷基、卤素、氧代基、环烷基或杂环基。 [0276] 7.如实施方案1‑6中任一项所述的多糖聚合物，其中所述糖单体具有式(I‑a)的结 构： [0277] [0278] 或其药学上可接受的盐，其中： [0279] X是O、NR6或S； [0280] R1为不存在、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6亚卤代烷基、‑N 7a C C (R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚 8 杂烷基和亚卤代烷基任选地被一个或多个R取代； [0281] R2a、R2b、R3a和R3b各自独立地为氢、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C(O)RB、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、 9 2a 2b 3a 3b 环烷基和杂环基任选地被一个或多个R取代，其中R 和R 中的至少一个以及R 和R 中的 至少一个不为氢； [0282] 每个R4为不存在、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6亚卤代烷 7a C C 基、‑N(R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中每个亚烷基、亚烯基、 8 亚炔基、亚杂烷基和任选地被一个或多个R取代； [0283] R5是氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、N(R7a)(R7b)、ORA、CB A C D C B (O)R 、C(O)OR 、C(O)N(R)(R)、N(R)C(O)R 、卤素、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、环烷基、杂 环基、无纤维化化合物或肽，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基 8 和杂环基任选地被一个或多个R取代； [0284] R6是氢、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基或C1‑6卤代烷基，其中烷基、杂烷基和卤代烷基任选地 9 被一个或多个R取代； [0285] R7a和R7b各自独立地为氢、C1‑6烷基、环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基或杂环基 9 任选地被一个或多个R取代； [0286] 每个R8独立地为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、卤A C D A B 素、氧代基、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR 、N(R)(R)、C(O)OR 、C(O)R 、CC D C B (O)N(R)(R)或N(R)C(O)R ，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、 10 环烷基和杂环基被0‑12个R 取代； [0287] RA是氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳 10 基、杂芳基、环烷基和杂环基被0‑12个R 取代； [0288] RB、RC和RD是C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽；其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤 10 代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和任选地被一个或多个R 取代；或者 [0289] RB和RC与它们所连接的原子一起形成3‑10元杂环基或杂芳基环，其各自任选地被 10 一个或多个R 取代； [0290] 每个R9独立地为C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素、氧代基、ORA、N(RC)D A B C D C B (R)、C(O)OR 、C(O)R、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O)R ，其中每个烷基、杂烷基和卤代烷基任 10 选地被一个或多个R 取代；并且 [0291] 每个R10独立地为C1‑6烷基、卤素、氧代基、环烷基或杂环基。 [0292] 8.如实施方案6‑7所述的多糖聚合物，其中X是O。 [0293] 9.如实施方案6‑8中任一项所述的多糖聚合物，其中R1是ORA。 [0294] 10.如实施方案6‑8中任一项所述的多糖聚合物，其中R5是C(O)ORA或C(O)N(RC) D (R)。 [0295] 11.如实施方案10所述的多糖聚合物，其中R5是C(O)N(RC)(RD)，并且RC和RD各自独 立地为氢、无纤维化化合物(例如，表2中提供的无纤维化化合物)或肽(例如，RGD肽)。 [0296] 12.如实施方案11所述的多糖聚合物，其中RC和RD中的一个独立地为氢，并且RC和 D R中的另一个独立地为无纤维化化合物(例如，表2中提供的无纤维化化合物)或肽(例如， RGD肽)。 [0297] 13.如实施方案6‑12中任一项所述的多糖聚合物，其中R2是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6 B 炔基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C(O)R、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。 [0298] 14.如实施方案6‑13中任一项所述的多糖聚合物，其中R3是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6 B 炔基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C(O)R、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。 [0299] 15.如实施方案6‑14中任一项所述的多糖聚合物，其中R2和R3中的一个独立地为 B 2 3 C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C(O)R，并且R和R中的另一个独立地为氢。 [0300] 16.如实施方案6‑15中任一项所述的多糖聚合物，其中R4是ORA。 [0301] 17.如实施方案1‑16中任一项所述的多糖聚合物，其中所述糖单体具有式(I‑c)的 结构： [0302] [0303] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R3b、R5及其子变量中的每一者如实施方 案6中所限定。 [0304] 18.如实施方案1‑17中任一项所述的多糖聚合物，其中所述糖单体具有式(I‑d)的 结构： [0305] [0306] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R3b、R5及其子变量中的每一者如实施方 1 2 案6中所限定，并且G和G中的每一者独立地为氢、无纤维化化合物或肽。 [0307] 19.如实施方案1‑18中任一项所述的多糖聚合物，其中所述糖单体具有式(I‑e)的 结构： [0308] [0309] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R3b、RC和RD及其子变量中的每一者如实 施方案6中所限定。 [0310] 20.如实施方案1‑19中任一项所述的多糖聚合物，其中所述糖单体具有式(I‑f)的 结构： [0311] [0312] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R3b、RC和RD及其子变量中的每一者如实 1 2 施方案6中所限定，并且G和G中的每一者独立地为氢、无纤维化化合物或肽。 [0313] 21.如实施方案18‑20所述的多糖聚合物，其中G1和G2中的一个独立地为无纤维化 化合物(例如，表2中提供的无纤维化化合物)。 [0314] 22.如实施方案18‑20所述的多糖聚合物，其中G1和G2两者均独立地为无纤维化化 合物(例如，表2中提供的无纤维化化合物)。 [0315] 23.如实施方案1‑22中任一项所述的多糖聚合物，其中所述糖单体具有式(I‑g)的 结构： [0316] [0317] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R3a、R5及其子变量中的每一者如权利要求6中所 限定； [0318] P1和P2各自独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其各自任选地被一个或多个 12 R 取代； [0319] L1和L2各自独立地为不存在、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6 7a C C 亚卤代烷基、‑N(R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中每个亚烷 8 基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基和任选地被一个或多个R取代； [0320] Z1和Z2各自独立地为氢、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、 8 芳基或杂芳基任选地被一个或多个R取代； [0321] m和n中的每一者独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且 [0322] R7a、R8和R12如实施方案6中所限定。 [0323] 24.如实施方案1‑23中任一项所述的多糖聚合物，其中所述糖单体具有式(I‑h)的 结构： [0324] [0325] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R3a、RC、RD及其子变量中的每一者如实施方案6中 所限定； [0326] P1和P2各自独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其各自任选地被一个或多个 12 R 取代； [0327] L1和L2各自独立地为不存在、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6 7a C C 亚卤代烷基、‑N(R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中每个亚烷 8 基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基和任选地被一个或多个R取代； [0328] Z1和Z2各自独立地为氢、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、 8 芳基或杂芳基任选地被一个或多个R取代； [0329] m和n中的每一者独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且 [0330] R7a、R8和R12如实施方案6中所限定。 [0331] 25.如实施方案23‑24所述的多糖聚合物，其中P1和P2各自独立地为杂芳基(例如， 三唑基)。 [0332] 26.如实施方案25所述的多糖聚合物，其中P1和P2各自独立地为 12 [0333] 其中R 是氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基或卤代基。 [0334] 27.如实施方案22‑25中任一项所述的多糖聚合物，其中L1和L2各自独立地为不存 在或C1‑6亚烷基(例如，‑CH2‑)。 [0335] 28.如实施方案22‑26中任一项所述的多糖聚合物，其中Z1和Z2各自独立地为芳基、 杂芳基或杂环基。 [0336] 29.如实施方案22‑28所述的多糖聚合物，其中Z1和Z2各自独立地为杂环基。 1 2 [0337] 30.如实施方案29所述的多糖聚合物，其中Z和Z各自独立地为 [0338] 31.如权利要求1‑30中任一项所述的多糖聚合物，其中所述无纤维化化合物选自 表2中的部分(例如化合物218、化合物219或化合物222)。 [0339] 32.如实施方案1‑31中任一项所述的多糖聚合物，其中所述肽包含序列RGD。 [0340] 33.如实施方案1‑32中任一项所述的多糖聚合物，其中所述多糖聚合物是藻酸盐。 [0341] 34.如实施方案33所述的多糖聚合物，其中所述藻酸盐是高古洛糖醛酸(G)藻酸盐 或高甘露糖醛酸(M)藻酸盐。 [0342] 35.如实施方案33‑34中任一项所述的多糖聚合物，其中所述藻酸盐包含(与未修 饰的聚合物相比)0.1重量％至10重量％N的N％增加，其中N％通过元素分析确定。 [0343] 36.如实施方案33‑35中任一项所述的多糖聚合物，其中所述藻酸盐包含(与未修 饰的聚合物相比)1重量％至10重量％N的N％增加，其中N％通过元素分析确定。 [0344] 37.如实施方案33‑36中任一项所述的多糖聚合物，其中所述藻酸盐包含(与未修 饰的聚合物相比)2重量％至8重量％N的N％增加，其中N％通过元素分析确定并且对应于所 述经修饰的藻酸盐中的式(I)化合物的量。 [0345] 38.如实施方案1‑37中任一项所述的多糖聚合物，其中所述多糖包含多个糖单体， 所述糖单体包含与羟基部分共价结合的羟基修饰剂。 [0346] 39.一种包含甘露糖醛酸或古洛糖醛酸单体的藻酸盐，其中所述甘露糖醛酸或古 洛糖醛酸单体包含与羟基部分共价结合的羟基修饰剂。 [0347] 40.如实施方案39所述的藻酸盐，其中所述羟基修饰剂包括烷基、烯基、炔基、杂烷 基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酯、醚、氨基甲酸酯、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基部 分。 [0348] 41.如实施方案39‑40中任一项所述的藻酸盐，其中所述藻酸盐包含具有式(I)的 结构的单体： [0349] 或其药学上可接受的盐，其中： [0350] X是O、NR6或S； [0351] R1和R4中的每一者独立地为不存在、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚卤代烷 7a C C 基、‑N(R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中亚烷基、亚烯基、亚炔 8 基、亚杂烷基和亚卤代烷基任选地被一个或多个R取代； [0352] R2a、R2b、R3a和R3b各自独立地为氢、烷基、杂烷基、卤代烷基、C(O)RB、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂 9 2a 2b 3a 3b 环基任选地被一个或多个R取代，其中R 和R 中的至少一个以及R 和R 中的至少一个不 为氢； [0353] R5a和R5b中的每一者独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、N(R7a)(R7b)、 A B A C D C B OR、C(O)R 、C(O)OR 、C(O)N(R)(R)、N(R)C(O)R 、卤素、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、环烷 基、杂环基、无纤维化化合物或肽，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、 8 环烷基和杂环基任选地被一个或多个R取代； [0354] R6是氢、烷基、杂烷基或卤代烷基，其中烷基、杂烷基和卤代烷基任选地被一个或 9 多个R取代； [0355] R7a和R7b各自独立地为氢、烷基、环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基或杂环基任选 9 地被一个或多个R取代； [0356] 每个R8独立地为烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、卤素、氧代基、氰基、叠氮基、 A C D A B C D C 芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR 、N(R)(R)、C(O)OR 、C(O)R、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O) B R，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基被0‑12个 10 R 取代； [0357] RA是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤 维化化合物或肽，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂 10 环基被0‑12个R 取代； [0358] RB、RC和RD各自独立地为烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、卤素、芳基、杂芳基、 环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽；其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、 10 杂芳基、环烷基和任选地被一个或多个R 取代；或者 [0359] RB和RC与它们所连接的原子一起形成3‑10元杂环基或杂芳基环，其各自任选地被 10 一个或多个R 取代； [0360] 每个R9独立地为烷基、杂烷基、卤代烷基、卤素、氧代基、ORA、N(RC)(RD)、C(O)ORA、C B C D C B (O)R 、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O)R ，其中每个烷基、杂烷基和卤代烷基任选地被一个或多 10 个R 取代；并且 [0361] 每个R10独立地为C1‑6烷基、卤素、氧代基、环烷基或杂环基。 [0362] 42.如实施方案39‑41中任一项所述的藻酸盐，其中所述藻酸盐包含具有式(I‑a) 的结构的单体： [0363] [0364] 或其药学上可接受的盐，其中： [0365] X是O、NR6或S； [0366] R1为不存在、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6亚卤代烷基、‑N 7a C C (R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚 8 杂烷基和亚卤代烷基任选地被一个或多个R取代； [0367] R2a、R2b、R3a和R3b各自独立地为氢、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C(O)RB、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、 9 2a 2b 3a 3b 环烷基和杂环基任选地被一个或多个R取代，其中R 和R 中的至少一个以及R 和R 中的 至少一个不为氢； [0368] 每个R4为不存在、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6亚卤代烷 7a C C 基、‑N(R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中每个亚烷基、亚烯基、 8 亚炔基、亚杂烷基和任选地被一个或多个R取代； [0369] R5是氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、N(R7a)(R7b)、ORA、CB A C D C B (O)R 、C(O)OR 、C(O)N(R)(R)、N(R)C(O)R 、卤素、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、环烷基、杂 环基、无纤维化化合物或肽，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基 8 和杂环基任选地被一个或多个R取代； [0370] R6是氢、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基或C1‑6卤代烷基，其中烷基、杂烷基和卤代烷基任选地 9 被一个或多个R取代； [0371] R7a和R7b各自独立地为氢、C1‑6烷基、环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基或杂环基 9 任选地被一个或多个R取代； [0372] 每个R8独立地为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、卤A C D A B 素、氧代基、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、OR 、N(R)(R)、C(O)OR 、C(O)R 、CC D C B (O)N(R)(R)或N(R)C(O)R ，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、 10 环烷基和杂环基被0‑12个R 取代； [0373] RA是氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳 10 基、杂芳基、环烷基和杂环基被0‑12个R 取代； [0374] RB、RC和RD是C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、无纤维化化合物或肽；其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤 10 代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和任选地被一个或多个R 取代；或者 [0375] RB和RC与它们所连接的原子一起形成3‑10元杂环基或杂芳基环，其各自任选地被 10 一个或多个R 取代； [0376] 每个R9独立地为C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6卤代烷基、卤素、氧代基、ORA、N(RC)D A B C D C B (R)、C(O)OR 、C(O)R、C(O)N(R)(R)或N(R)C(O)R ，其中每个烷基、杂烷基和卤代烷基任 10 选地被一个或多个R 取代；并且 [0377] 每个R10独立地为C1‑6烷基、卤素、氧代基、环烷基或杂环基。 [0378] 43.如实施方案41‑42中任一项所述的藻酸盐，其中X是O。 [0379] 44.如实施方案41‑43中任一项所述的藻酸盐，其中R1是ORA。 [0380] 45.如实施方案41‑44中任一项所述的藻酸盐，其中R5是C(O)ORA或C(O)N(RC)(RD)。 [0381] 46.如实施方案41‑45中任一项所述的藻酸盐，其中R5是C(O)N(RC)(RD)，并且RC和RD 各自独立地为氢、无纤维化化合物(例如，表2中提供的无纤维化化合物)或肽(例如，RGD 肽)。 [0382] 47.如实施方案41‑46中任一项所述的藻酸盐，其中RC和RD中的一个独立地为氢，并 C D 且R 和R 中的另一个独立地为无纤维化化合物(例如，表2中提供的无纤维化化合物)或肽 (例如，RGD肽)。 [0383] 48.如实施方案41‑47中任一项所述的藻酸盐，其中R2是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔 B 基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C(O)R、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。 [0384] 49.如实施方案41‑48中任一项所述的藻酸盐，其中R3是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔 B 基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C(O)R、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。 [0385] 50.如实施方案41‑49中任一项所述的藻酸盐，其中R2和R3中的一个独立地为C1‑6烷 B 2 3 基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C(O)R，并且R和R中的另一个独立地为氢。 [0386] 51.如实施方案41‑50中任一项所述的藻酸盐，其中R4是ORA。 [0387] 52.如实施方案41‑51中任一项所述的藻酸盐，其中所述单体具有式(I‑c)的结构： [0388] [0389] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R3b、R5及其子变量中的每一者如实施方 案41中所限定。 [0390] 53.如实施方案41‑52中任一项所述的藻酸盐，其中所述单体具有式(I‑d)的结构： [0391] [0392] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R3b、R5及其子变量中的每一者如实施方 1 2 案41中所限定，并且G和G中的每一者独立地为氢、无纤维化化合物或肽。 [0393] 54.如实施方案41‑53中任一项所述的藻酸盐，其中所述单体具有式(I‑e)的结构： [0394] [0395] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R3b、RC和RD及其子变量中的每一者如实 施方案41中所限定。 [0396] 55.如实施方案41‑54中任一项所述的藻酸盐，其中所述单体具有式(I‑f)的结构： [0397] [0398] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R3b、RC和RD及其子变量中的每一者如实 1 2 施方案41中所限定，并且G和G中的每一者独立地为氢、无纤维化化合物或肽。 [0399] 56.如实施方案53‑55所述的藻酸盐，其中G1和G2中的一个独立地为无纤维化化合 物。 [0400] 57.如实施方案53‑55所述的藻酸盐，其中G1和G2两者均独立地为无纤维化化合物。 [0401] 58.如实施方案41‑55中任一项所述的藻酸盐，其中所述单体具有式(I‑g)的结构： [0402] [0403] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R3a、R5及其子变量中的每一者如权利要求40中所 限定； [0404] P1和P2各自独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其各自任选地被一个或多个 12 R 取代； [0405] L1和L2各自独立地为不存在、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6 7a C C 亚卤代烷基、‑N(R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中每个亚烷 8 基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基和任选地被一个或多个R取代； [0406] Z1和Z2各自独立地为氢、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、 8 芳基或杂芳基任选地被一个或多个R取代； [0407] m和n中的每一者独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且 [0408] R7a、R8和R12如实施方案41中所限定。 [0409] 59.如实施方案41‑58中任一项所述的藻酸盐，其中所述单体具有式(I‑h)的结构： [0410] [0411] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R3a、RC、RD及其子变量中的每一者如实施方案41 中所限定； [0412] P1和P2各自独立地为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其各自任选地被一个或多个 12 R 取代； [0413] L1和L2各自独立地为不存在、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C1‑6亚杂烷基、C1‑6 7a C C 亚卤代烷基、‑N(R )‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R)‑或‑N(R)C(O)‑，其中每个亚烷 8 基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基和任选地被一个或多个R取代； [0414] Z1和Z2各自独立地为氢、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烷基、杂环基、 8 芳基或杂芳基任选地被一个或多个R取代； [0415] m和n中的每一者独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且 [0416] R7a、R8和R12如实施方案41中所限定。 [0417] 60.如实施方案58‑59所述的藻酸盐，其中P1和P2各自独立地为杂芳基(例如，三唑 基)。 [0418] 61.如实施方案60所述的藻酸盐，其中P1和P2各自独立地为 其中R12是 氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基或卤代基。 [0419] 62.如实施方案60‑61中任一项所述的藻酸盐，其中L1和L2各自独立地为不存在或 C1‑6亚烷基(例如，‑CH2‑)。 [0420] 63.如实施方案60‑62中任一项所述的藻酸盐，其中Z1和Z2各自独立地为芳基、杂芳 基或杂环基。 [0421] 64.如实施方案63所述的藻酸盐，其中Z1和Z2各自独立地为杂环基。 1 2 [0422] 65.如实施方案64所述的藻酸盐，其中Z和Z各自独立地为 [0423] 66.如权利要求40‑65中任一项所述的藻酸盐，其中所述无纤维化化合物选自表2 中的部分。 [0424] 67.一种水凝胶，所述水凝胶包含实施方案1‑40中任一项所述的多糖聚合物或权 利要求41‑66中任一项所述的藻酸盐。 [0425] 68.一种可植入元件，所述可植入元件包含实施方案1‑40中任一项所述的多糖聚 合物、实施方案41‑66中任一项所述的藻酸盐或实施方案67所述的水凝胶。 [0426] 69.如实施方案68所述的可植入元件，所述可植入元件还包含细胞(例如，工程化 细胞)。 [0427] 70.如实施方案69所述的可植入元件，其中所述细胞产生治疗性物质(例如，酶、血 液凝结因子、抗体或激素)。 [0428] 71.一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方案1‑40中任一项所述的多糖聚 合物、实施方案41‑66中任一项所述的藻酸盐、实施方案67所述的水凝胶或实施方案68‑70 中任一项所述的可植入元件，以及药学上可接受的赋形剂。 [0429] 72.一种治疗受试者，例如有需要的受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法 通过向所述受试者施用实施方案68‑70中任一项所述的可植入元件或实施方案71所述的药 物组合物来进行，从而治疗所述受试者的所述疾病、病症或疾患。 [0430] 实施例 [0431] 为了更充分地理解本文所述的发明，阐述了以下实施例。提供了在本申请中描述 的合成实施例和生物学实施例来说明本文提供的化合物、组合物、装置以及方法，并且所述 实施例不应以任何方式解释为限制它们的范围。 [0432] 本文所提供的化合物、经修饰的聚合物、可植入元件以及其组合物可使用对本领 域技术人员众所周知的下文所阐述的特定合成方案的修改，由容易获得的起始材料制备。 应了解，在给出典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力 等)的情况下，除非另外说明，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可根据所使用的 特定反应物或溶剂变化，但此类条件可由本领域的技术人员通过常规优化程序来确定。 [0433] 另外，如本领域技术人员应显而易见，常规保护基可能是必要的以防止某些官能 团进行不期望的反应。适用于特定官能团的保护基以及保护和脱保护的合适条件的选择是 本领域中众所周知的。例如，许多保护基以及它们的引入和去除描述于Greene等人, Protecting Groups in Organic Synthesis,第2版,Wiley,New York,1991以及其中引用 的参考文献中。 [0434] 可使用下文所述的任何策略来制备本发明的示例性化合物、经修饰的聚合物、可 植入元件和组合物。 [0435] 实施例1‑示例性化合物的合成 [0436] 通用方案 [0437] 以下程序描述了用于制备化学修饰的可植入元件的示例性化合物的方法。本文所 提供的化合物可使用对本领域技术人员众所周知的下文所阐述的特定合成方案的修改，由 容易获得的起始材料制备。应了解，在给出典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、 反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另外说明，否则也可使用其它工艺条件。最 佳反应条件可根据所使用的特定反应物或溶剂变化，但此类条件可由本领域的技术人员通 过常规优化程序来确定。 [0438] 另外，如本领域技术人员应显而易见，常规保护基可能是必要的以防止某些官能 团进行不期望的反应。适用于特定官能团的保护基以及保护和脱保护的合适条件的选择是 本领域中众所周知的。例如，许多保护基以及它们的引入和去除描述于Greene等人, Protecting Groups in Organic Synthesis,第2版,Wiley,New York,1991以及其中引用 的参考文献中。 [0439] 步骤1：藻酸盐的高碘酸盐氧化 [0440] [0441] 将Pronova UP VLVG(Novamatrix，2g，约10.7mmol/单体)在室温下在剧烈搅拌下 溶解于纯水(100mL)中，然后添加1‑丙醇(10mL)作为自由基清除剂。将溶液用氮气吹扫脱气 15分钟。将(偏)高碘酸钠(2.3g，10.7mmol)单独溶解于纯水(45mL)中并脱气15分钟，然后添 加至反应溶液中。将反应混合物在黑暗中在4℃下搅拌48小时，通过切向流过滤系统(MWCO  10K)用盐水(约1L)、然后纯水(约1L)进行纯化，然后最后冷冻干燥，得到固体(1.72g)。 [0442] 步骤2：氧化藻酸盐的还原胺化 [0443] 将500mL烧杯中的来自步骤1的氧化藻酸盐产物(0.5g，约2.7mmol/单体)溶解于纯 水(83mL)中至6mg/ml的浓度。添加甲醇(11mL)至12％v/v的最终浓度。将待偶联的示例性胺 (6.6mmol)在室温下单独溶解于纯水(10mL)中。将2‑甲基吡啶硼烷复合物(Pic‑BH3，2.9g， 27.1mmol)单独溶解于甲醇(40mL)中。将胺溶液添加至氧化藻酸盐溶液中，然后添加Pic‑ BH3溶液，得到悬浮液。通过添加3M乙酸钠缓冲溶液将混合物的pH调节至5.8，然后添加20mL 水至3mg/mL的最终藻酸盐浓度。将反应混合物在室温下剧烈搅拌24小时，并滤出漂浮pic‑ BH3固体。将滤液通过切向流过滤系统(MWCO 10K)用盐水(约1L)、随后纯水(约1L)进行纯 化，然后最终冷冻干燥，得到呈固体的最终经修饰的藻酸盐。示例性藻酸盐如下文所概述而 制备。 [0444] 用化合物219修饰的藻酸盐的合成 [0445] [0446] 根据以上步骤1和2中概述的方案制备氧化藻酸盐和胺化产物。通过元素分析对含 有化合物219的最终经修饰的藻酸盐进行分析，指示7.4％氮、37.7％碳和3.2％硫。 [0447] 用化合物222修饰的藻酸盐的合成 [0448] [0449] 根据以上步骤1和2中概述的方案制备氧化藻酸盐和胺化产物。通过元素分析对最 终经修饰的藻酸盐进行分析，指示6.5％氮、36.5％碳和2.8％硫。 [0450] 用化合物225修饰的藻酸盐的合成 [0451] [0452] 根据以上步骤1和2中概述的方案制备氧化藻酸盐和胺化产物。通过元素分析对最 终经修饰的藻酸盐进行分析，指示10.5％氮、41.7％碳和0％硫。 [0453] 实施例2：包含经修饰的多糖聚合物的水凝胶胶囊的制备 [0454] 本实施例描述了包含本文所述的示例性经修饰的多糖聚合物的两隔室水凝胶胶 囊的制备。通过将0.25g经修饰的藻酸盐溶解于4.75g盐水中来制备包含化合物219的第一 5％(w/w)藻酸盐溶液。将溶液混合过夜直至溶液均匀。还通过将0.25g RGD藻酸盐溶解于 8.3g盐水中并混合过夜直至均匀而制备了有或没有RGD肽的第二藻酸盐溶液(3％(w/w))。 将2.16g的3％(w/w)RGD藻酸盐溶液添加至5％(w/w)经修饰的藻酸盐溶液中并混合。然后将 经修饰的藻酸盐溶液负载到两个单独10mL注射器中。 [0455] 然后将Matsusada高压发电机连接至位于持针器中的同轴针(17号)，并连接至接 地环。针头侧面的鲁尔锁接头连接至8英寸的管延伸部，所述管延伸部连接至负载有第一 (5％(w/w))藻酸盐溶液的注射器，所述注射器意图作为外隔室。所需顶部的鲁尔锁接头也 连接至8英寸的管延伸部，所述管延伸部连接至负载有第二(3％(w/w))RGD藻酸盐的注射 器，所述注射器意图作为内隔室。使用注射泵，将第一和第二种藻酸盐溶液泵入含有250mL  20mM BaCl2溶液的玻璃盘中进行交联和水凝胶胶囊形成。然后将交联的水凝胶胶囊收集在 玻璃盘中，用缓冲溶液洗涤(15次)，然后成像以评估形态和球体强度。使用明场显微镜监测 包含经修饰的多糖聚合物和无纤维化化合物219的水凝胶胶囊的质量，其揭示表面光滑且 没有缺陷。使用质构分析对水凝胶胶囊的稳定性和强度进行了进一步测试(例如，如实施例 7所述)。包含由化合物219的单体组成的经修饰的多糖聚合物的水凝胶胶囊的断裂数据示 于下表4中。 [0456] 表4.用化合物219修饰的水凝胶的断裂数据 [0457] [0458] [0459] 对包含不同无纤维化化合物的其它水凝胶胶囊进行了类似的断裂分析，特别是如 下表5所示的化合物222。 [0460] 表5.用化合物222修饰的水凝胶的断裂数据 [0461] 球体批号 初始断裂强度(g) 脆度(mm) 1 6.35 0.26 2 6.86 0.273 3 8.05 0.30 4 6.44 0.25 5 10.03 0.36 6 7.97 0.31 7 9.65 0.31 8 8.64 0.29 9 9.61 0.29 10 6.80 0.27 11 9.93 0.40 12 9.11 0.35 13 4.57 0.20 14 6.14 0.24 15 11.61 0.42 16 8.57 0.28 17 8.55 0.30 18 5.38 0.22 19 15.04 0.36 20 9.42 0.28 [0462] 实施例3：用于包封在水凝胶胶囊中的示例性细胞的制备 [0463] 用于作为单细胞包封的工程化ARPE‑19细胞。 [0464] 可根据本领域已知的任何方法，诸如根据以下方案来培养经工程化以表达治疗剂 (例如血液凝结因子(例如，FVIII或FIX蛋白))的ARPE‑19细胞。 [0465] 将75cm2培养瓶中的工程化ARPE‑19细胞吸出以去除培养基，并且用0.05％(w/v) 胰蛋白酶/0.53mM EDTA溶液(“胰蛋白酶EDTA”)短暂冲洗细胞层以去除所有痕量的含有胰 蛋白酶抑制剂的血清。将2‑3mL的胰蛋白酶EDTA溶液添加至烧瓶中，并在倒置显微镜下观察 细胞，直到细胞层分散，通常在5‑15分钟之间。为了避免结块，小心处理细胞，并且使分散期 间的敲击或振荡烧瓶最少化。如果细胞不分离，则将烧瓶置于37℃下以促进分散。一旦细胞 分散，就添加6‑8mL完全生长培养基，并通过轻轻吸移来吸出细胞。然后将细胞悬浮液转移 至离心管中并以约125x g旋转5‑10分钟以去除胰蛋白酶EDTA。然后丢弃上清液，并将细胞 重悬于新鲜生长培养基中。将细胞悬浮液的适当等分试样添加至新的培养容器中，将其在 37℃下孵育。每周更新培养基2‑3次。 [0466] 用于作为簇包封的ARPE‑19细胞 [0467] 使用AggreWellTM球体板(STEMCELL Technologies)和本文概述的方案制备示例性 细胞(例如，工程化ARPE‑19细胞)的球体簇。在第1天，向每个板中添加冲洗溶液(4mL)，然后 将板在大型离心机中以3,000RPM旋转5分钟。通过移液器吸出冲洗溶液，并添加4mL完全生 长培养基。将工程化的ARPE‑19细胞以所需的细胞密度接种到板中，并立即吸移以防止聚 集，一般经验法则是每个孔390万个细胞将产生150μm直径的簇。将板以800RPM旋转3分钟， 然后将板置于37℃的孵育箱中过夜。 [0468] 第二天，将培养皿从孵育中取出。使用宽口径移液器尖端，轻轻地吸移细胞以移出 球体簇。将簇通过40μm或80μm细胞滤过器进行过滤，以去除多余的脱落的单细胞，然后在离 心机中旋转2x 1分钟。使用宽口径移液器尖端轻轻地将簇重悬，并轻轻搅拌以使其分布在 整个培养基或另一种材料(例如藻酸盐)中。 [0469] 或者，使用以下方案制备ARPE‑19球体。第1天，将AggreWellTM板从包装中取出，置 TM 于无菌组织培养罩内。向每个孔中添加2mL的Aggrewell 冲洗溶液。将板以2,000g离心5分 TM 钟以去除气泡，并从孔中去除AggreWell 冲洗溶液。用2mL完全生长培养基冲洗每个孔，并 且向每个孔中添加3.9mL完全生长培养基中的200万个工程化ARPE‑19细胞。将板以100g离 心3分钟，然后将细胞在37℃下孵育48小时。第3天，使用上述相同的方案来移除球体簇。 [0470] 或者，使用PBS MINI生物反应器(PBS Biotec,Inc.,Camarillo CA,USA)按照以下 方案来制备ARPE19球体。将细胞培养基和2.2亿个ARPE19细胞添加至PBS 0.1L或PBS 0.5L 容器中，然后将其插入放置在孵育箱中的基座单元中。PBS MINI速度调节拨盘设置为 40rpm，并将容器在37℃下孵育至少48小时，然后如上所述收集球体。 [0471] 实施例4：包含细胞的水凝胶胶囊的制备 [0472] 将RPE细胞作为单细胞包封的胶囊。就在包封之前，将工程化以表达治疗性蛋白的 单ARPE‑19细胞以1,400r.p.m.离心1分钟，并用不含钙的克雷伯斯亨斯雷特(Krebs‑ Henseleit)(KH)缓冲液(4.7mM KCl、25mM HEPES、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4×7H2O、135mM  NaCl，pH≈7.4，≈290mOsm)洗涤。洗涤后，再次离心细胞并吸出所有上清液。在一些实验中， 将细胞沉淀物以每毫升藻酸盐溶液所需密度的悬浮单细胞重悬于高分子量藻酸盐溶液 (70:30)中。 [0473] 在制造单隔室和两隔室水凝胶胶囊之前，使用无菌工艺将缓冲液和藻酸盐溶液通 过0.2μm过滤器过滤进行灭菌。 [0474] 为了制备被配置为直径约1.5mm的两隔室水凝胶胶囊的装置，可将静电液滴发生 器设置如下：将ES系列0‑100kV、20瓦高压发电机(EQ系列，Matsusada,NC,USA)连接至同轴 针(22G的内腔，18G的外腔，Ramé‑Hart Instrument Co.,Succasunna,NJ,USA)的顶部和底 部。内腔将连接至带有鲁尔锁的第一5‑mL注射器，所述注射器连接至竖直定向的注射泵。外 腔可通过鲁尔联接器连接至第二5‑mL注射器，所述注射器连接至水平定向的第二注射泵。 为了仅将细胞包封在第一(内部)隔室中，可将包含细胞(作为单细胞悬浮液)的第一藻酸盐 溶液置于第一注射器中，并且可将包含式(I)的多糖聚合物的第二无细胞藻酸盐溶液置于 第二注射器中。对于对照2隔室水凝胶胶囊，第二(外部)隔室可使用不包含式(I)的多糖聚 合物的藻酸盐溶液形成。两个注射泵将第一和第二藻酸盐溶液从注射器移动通过同轴针的 两个内腔，并且包含两种藻酸盐溶液的单个液滴从针挤出到含有交联溶液的玻璃皿中。可 调整每个注射泵的设置以实现两种藻酸盐溶液的最佳流速比。 [0475] 对于两隔室胶囊的制造，在挤出所需体积的藻酸盐溶液后，将藻酸盐液滴在含有 25mM HEPES缓冲液、20mM BaCl2、0.2M甘露醇和泊洛沙姆188的交联溶液中交联5分钟。通过 吸移到锥形管中来收集落到交联容器底部的胶囊。胶囊在管中沉降后，除去交联缓冲液，并 洗涤胶囊。将不含细胞的胶囊用HEPES缓冲液(NaCl 15.428g，KCl0.70g，MgCl2·6H2O  0.488g，50ml的HEPES(1M)缓冲液溶液(Gibco,Life Technologies,California,USA)于2升 去离子水中)洗涤四次，并在4℃下储存直到使用。将包封细胞的胶囊在HEPES缓冲液中洗涤 四次，在0.9％盐水中洗涤两次，并且在培养基中洗涤两次，并储存在37℃的孵育箱中。 [0476] 实施例5.示例性化合物的体内测定 [0477] 可根据以下程序通过将如实施例2或4所述制备的水凝胶胶囊植入C57BL/6J小鼠 的腹膜内(IP)空间中来探究本公开的示例性化合物的无纤维化特性。 [0478] 准备：通过置于在0.5L/min的1％‑4％异氟烷与氧气的连续流麻醉下来使小鼠准 备用于手术。术前，所有小鼠皮下接受0.05‑0.1mg/kg体重剂量的丁丙诺啡作为术前镇痛 剂，同时皮下接受0.5ml的0.9％盐水以防止脱水。将使用具有大小为#40剪刀刀片的剃须刀 来除去毛发以在动物腹部的腹中线上显露约2cm×2cm的区域。在无菌条件下准备整个剃毛 区域，伴随用聚维酮洗涤(在可能的情况下，在从切口部位的中心向外离心方向上)的至少3 次循环，然后用70％酒精冲洗。还应用了含有聚维酮的最终皮肤涂剂。在用70％乙醇消毒工 作台顶表面后，用无菌一次性纸覆盖手术部位以排除周围的毛发接触手术部位。人员将使 用适当的PPE、隔离衣(gowning)、手术口罩和手术手套。 [0479] 手术程序：使用锋利的手术刀片或剪刀来切割穿过皮肤的0.5‑0.75mm中线切口并 将白线切割到受试小鼠的腹部中。外科医生将试图保持切口尽可能地小。使用扁平无菌镊 子将每种胶囊组合物的0.5mL等分试样转移到每只小鼠的腹腔中(每种组合物4只小鼠)。通 过用5‑0Ethicon黑丝或PDS可吸收的5.0‑6.0单丝可吸收线缝合来闭合腹部肌肉，并使用伤 口夹闭合外部皮肤层。在程序之间从手术器械移除血液和组织碎片，并且还使用热珠消毒 器在动物之间对这些器械进行再灭菌。在手术后，将动物放回热板上或热灯下的笼子中并 监测，直到它们从麻醉中恢复。 [0480] 术中护理：使用Deltaphase等温垫将动物保持温暖。在手术期间，将动物的眼睛用 无菌眼用软膏水化。注意避免过度润湿手术部位以避免体温过低。连续监测呼吸速率和特 征。如果生命体征指示极度疼痛和痛苦，则将动物在二氧化碳室中安乐死，然后进行颈脱位 法。 [0481] 术后分析：植入后4周，从小鼠体内取出大部分胶囊，并使用CellTiter 3D细 胞活力测定(Promega Corporation,Madison,WI USA)测量胶囊细胞数量(每只小鼠一个胶 囊，一式两份)。简言之，对每个孔一个胶囊进行一式两份分析，并将其与铺板细胞的标准曲 线进行比较。将100μl的CellTiter 3D试剂添加到每个含有100μl培养基的孔中，将板 置于400rpm的振荡器上持续15分钟，然后在板阅读器上读取发光值。此外，使用质构分析仪 来测量植入前和1个月植入期后取出时每种组合物的等分式样中的胶囊的机械强度(初始 断裂)。 [0482] 实施例6：额外的化合物与聚合物的缀合 [0483] 示例性聚合物可通过将额外的化合物在单体的另一个位置(如在游离羧酸盐处) 与一个或多个单体缀合来进行进一步修饰。例如，化合物可与海藻酸盐聚合物上的活性羧 酸基团缀合。能够与羧酸偶联的任何组分(如本文所述的胺)可以是这种偶联反应的适当配 偶体。 [0484] 可使用本文概述的方法将包含游离胺的示例性化合物与藻酸盐缀合。将藻酸盐聚 合物溶解于水(30mL/克藻酸盐)中，并用2‑氯‑4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪(0.5当量)和N‑甲 基吗啉(1当量)处理。然后将所关注的含胺化合物溶解于乙腈(0.3M)中，并添加至藻酸盐溶 液中。然后将反应物温热至55℃持续16小时，然后冷却至室温，通过旋转蒸发浓缩，然后溶 解于水中。然后将混合物通过氰基改性的硅胶床(Silicycle)过滤，并用水洗涤滤饼。然后 将所得溶液用水透析(10,000MWCO膜)24小时，更换水两次。将所得溶液通过冻干浓缩，得到 额外功能化的海藻酸盐。 [0485] 实施例7：颗粒分析 [0486] 可在体外或在植入受试者(例如，实验动物或人患者)之后的不同时间分析颗粒制 剂的各种特性。例如，可在制造之后但在植入之前通过使用质构分析仪进行断裂测试来确 定颗粒(例如，水凝胶胶囊)的机械强度。使用连接至5kg称重传感器的5mm探针，在TA.XT  plus质构分析仪(Stable Micro Systems,Surrey,United Kingdom)上对水凝胶胶囊进行 机械测试。将单个胶囊放置在平台上，并由探针以0.5mm/sec的固定速率从上方压缩。当测 量到1g的排斥力时，检测到探针与胶囊之间的接触。探针继续行进探针的接触高度与平台 之间的距离的90％，将胶囊压缩至破裂点。测量探针对压缩力的抗性，并将其绘制为探针行 程的函数(力对比位移曲线)。通常，在胶囊完全破裂之前，胶囊会轻微破裂，并且施加在探 针上的力将会稍微减小。可对分析宏进行编程，以检测力对比位移曲线中首次出现0.25‑ 0.5g的减小。发生这种情况时由探针施加的力被称为初始断裂力。在一个实施方案中，使用 本文所述的设备制造的胶囊制剂的断裂力是至少10、20、30或40个胶囊的初始断裂力的平 均值。 [0487] 可通过使用本领域已知的任何分析技术测定等分试样中的平均粒度来估计颗粒 制剂中的平均粒度。在一个实施方案中，从制剂中取出所需数量的颗粒(例如，至少10、20或 30个)并通过光学显微镜，例如通过明场成像进行检查。 [0488] 实施例8：包含化合物101的经修饰的多糖聚合物的水凝胶胶囊的制备和表征 [0489] 本实施例描述了两隔室藻酸盐水凝胶胶囊的制备，所述水凝胶胶囊包括由本文描 述的修饰的多糖聚合物组成的外层和由未修饰的多糖聚合物组成的内层。将实施例1的经 修饰的藻酸盐聚合物(0.25g)溶解于4.75g盐水中。将溶液混合过夜直至溶液均匀。还通过 将0.25g藻酸盐溶解于8.3g盐水中并混合过夜直至均匀而制备了第二藻酸盐溶液(3％(w/ w))。将2.16g的3％(w/w)未修饰的藻酸盐溶液添加至5％(w/w)经修饰的藻酸盐溶液中并混 合。然后将经修饰的藻酸盐溶液负载到两个单独10mL注射器中。 [0490] 然后将Matsusada高压发电机连接至位于持针器中的同轴针(17号)，并连接至接 地环。针头侧面的鲁尔锁接头连接至8英寸的管延伸部，所述管延伸部连接至负载有第一 (5％(w/w))藻酸盐溶液的注射器，所述注射器意图作为外隔室。所需顶部的鲁尔锁接头也 连接至8英寸的管延伸部，所述管延伸部连接至负载有第二(3％(w/w))未修饰的藻酸盐的 注射器，所述注射器意图作为内隔室。使用注射泵，将第一和第二种藻酸盐溶液泵入含有 250mL 20mM BaCl2溶液的玻璃盘中进行交联和水凝胶胶囊形成。然后将交联的水凝胶胶囊 收集在玻璃盘中，用缓冲溶液洗涤(15次)，然后成像以评估形态和球体强度。 [0491] 等效物和范围 [0492] 本申请提到各种颁发的专利、公布的专利申请、杂志文章和其它出版物，它们均以 引用的方式并入本文中。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则应以说明 书为准。另外，属于现有技术的本发明的任何特定实施方案均可以明确地被排除在权利要 求书的任一项或多项之外。因为此类实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以 即使本文并未明确地阐述排除，它们也可以被排除。本发明的任何特定实施方案可以出于 任何原因从任何权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在有关。 [0493] 本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述的具体实施方 案的许多等效方案。本文所述的本发明实施方案的范围不旨在限于以上说明书、附图或实 施例，而是如所附权利要求中所阐述。本领域的普通技术人员将了解，可在不偏离本发明的 精神或范围的情况下对本说明书进行各种变化和修改，如以下权利要求书中所限定的。