用于生物材料的保存的包装 发明背景 [0001] 本发明涉及用于生物材料的保存的包装，该包装具体地但不仅限于适用于诸如全血等生物材料的低温保存、冷冻储藏和解冻。 现有技术说明 [0002] 多年来，在体外储存红细胞(RBC)的能力已被认为是挽救生命的实践。最近，冷藏储存的红细胞在输血医学中的使用已经得到广泛的评估。在冷藏储存期间，红细胞逐渐衰退，输注长期储存的红细胞与术后感染、住院时间和死亡率方面的不良临床结果有关。 [0003] RBC受国际指南的约束，该指南要求RBC单位中的溶血必须保持在允许水平以下(即欧洲为0.8％，美国为1％)，并且去甘油化后的RBC解冻后回收率(即冷冻－解冻－洗涤回收率)必须超过80％。此外，冷冻保存的红细胞的至少75％在输注后24小时仍必须循环。 [0004] 冷冻大量细胞是治疗性细胞库的必要条件。这需要大量或少量的高浓度细胞。此外，生物反应器系统通常需要用来自工作细胞库或起始培养物的大量细胞进行接种。 [0005] 医疗装置包装几乎与装置本身一样重要。用于医疗装置的包装在安全地向患者提供专业治疗方面起着关键作用。大多数一次性无菌医疗装置都可以高度放心地打开，因为在整个储存、处理和运输过程中，它保持无菌状态。 [0006] 医疗装置包装之所以如此重要，是因为监管机构通过将无菌屏障或主包装视为医疗装置的部件或附件而认识到其重要性。这意味着包装几乎与装置本身一样重要。 [0007] 已证实生物样本的冷却速度对其长期生存能力有显著影响。冷却速度不仅影响细胞内冰晶和细胞外冰晶两者的形成速度和大小；它还会影响冷冻过程期间发生的溶解效应。 [0008] 当液体的温度接近其结晶温度时，结晶通过冰晶在细胞内区域和细胞外区域两者的成核和生长而发生。结晶是一级相变，其包括由于熔化潜热而释放的能量。诸如冷却速率、均匀性和压力之类的许多因素影响从液体到固体的相变。 [0009] 冷却速率是用于优化细胞活力的另一个参数(Dumont，F.，P.A.Marechal和P.Gervais，2003.冷却速率对冷冻期间酿酒酵母破坏的影响：超快速冷却速率下的意外活力(Influence of cooling rate on Saccharomyces cerevisiae destruction during freezing:unexpected viability at ultra‑rapid cooling rates)，《低温生物学》46： 33‑42)。可以使用冷冻保护剂(CPA)和冷却速率的同时管理。事实上，冷却速率决定了冷冻期间冰晶的大小。当溶液开始冷冻时，细胞外液中的水变成冰，从而增加细胞外液体中的溶质浓度。随后的渗透使细胞脱水，因为水从细胞质扩散到更浓缩的外部溶液中(Dumont，F.，P.A.Marechal和P.Gervais，2004，细胞大小和水渗透性作为决定不同冷却速率下冷冻后细胞活力的因素(Cell size and water permeability as determining factors for cell viability after freezing at different cooling rates)，《应用环境微生物学》70: 268‑272)。当冷却速率较低时，渗透驱动流导致容积减小，并且所有细胞内水都在细胞内结晶之前流出。当冷却速率处于中等范围时，容积减小会导致细胞不可逆的损伤，并观察到显著的死亡率。当冷却速率非常高时，由于快速的热流，细胞可能没有时间减小其容积，这可能允许保持显著的活力。因此，冷冻动力学对细胞活力有很大影响；然而，大多数时候冷却速率都无法得到很好的控制。 [0010] 细胞死亡是由于缓慢冷却期间大量水分流出造成的，这与细胞外渗透压的增加和膜脂相变有关，或者是由于细胞流出期间的结晶造成的，这导致致命的膜损伤。 [0011] 根据这一假设，细胞死亡发生在由基质结晶决定的滞后时间期间。细胞死亡对应于0℃至‑5℃之间的温度。然而，在较低温度下存在第二阶段的细胞死亡。 [0012] 对于主要由水组成的溶液，几乎所有结晶发生的温度范围在冻结开始后都降低至几度，并且结晶温度取决于溶质的浓度。 [0013] AU2009258341B2公开了一种用于生物材料的包装，包括两个基本上平行的壁，这些壁沿其周界的一部分和包装的中心区域彼此连接。中心区域、壁面积和厚度以及周界构造成确保壁具有足够的刚度以在用生物材料填充包装后保持平行。该包装可用于生物材料的冷冻保存。 [0014] 在本说明书中对任何现有公开物(或从中获得的信息)或任何已知事物的参考不是且不应被当作认可或承认或以任何形式暗示了现有公开物(或从中获得的信息)或已知事物构成本说明书所涉及领域的公知常识的一部分。 发明概述 [0015] 在一个广义形式中，本发明的一方面旨在提供用于生物材料的保存的包装，其中，在使用中，包装填充有生物材料并放置在用于保存生物材料的设备中，使得热交换流体围绕包装流动，该包装包括：一个或多个包装壁，其构造成限定用于接纳生物材料的内部隔室；以及一个或多个热轮廓，其限定在至少一个包装壁上，其中，在使用中，热交换流体的流动至少部分地由一个或多个热轮廓引导，以改善热交换流体和包含在包装中的生物材料之间的热传递。 [0016] 在一实施例中，热轮廓布置成与使用中的热交换流体的流动基本上对准。 [0017] 在一实施例中，包装包括布置成彼此平行的多个热轮廓。 [0018] 在一实施例中，每个热轮廓横跨相应的一个包装壁限定为以下之一：相应包装壁中的细长凹陷；以及相应包装壁中的细长突起。 [0019] 在一实施例中，包装壁包括相对的第一壁和第二壁，第一壁和第二壁围绕它们各自周界的大部分连接在一起以限定内部隔室。 [0020] 在一实施例中，一个或多个热轮廓由沿着一个或多个连接线连接在一起的第一壁和第二壁限定，连接线构造成将内部隔室划分成子隔室，其中允许子隔室之间流体连通。 [0021] 在一实施例中，在使用中，包装填充有生物材料，使得生物材料分布在子隔室之间，并且热交换流体的流动至少部分地由一个或多个热轮廓引导，以有助于热交换流体和每个子隔室中包含的生物材料之间基本上均匀的热传递。 [0022] 在一实施例中，其中，连接线构造成确保生物材料在各个子隔室之间基本上均匀地分布。 [0023] 在一实施例中，第一壁和第二壁沿着多个边缘连接在一起，这些边缘包括在使用时面向热传递流体的前边缘和相对的后边缘，多个热轮廓在前边缘和后边缘之间延伸。 [0024] 在一实施例中，后边缘基本上平行于前边缘。 [0025] 在一实施例中，连接线中的至少一些与前边缘互连。 [0026] 在一实施例中，热轮廓相对于与前边缘垂直的方向以预定角度布置。 [0027] 在一实施例中，根据用于保存生物材料的设备中的热交换流体的流动来选择预定角度。 [0028] 在一实施例中，预定角度至少为以下之一：0°至30°之间；5°至15°之间；以及约 10°。 [0029] 在一实施例中，相邻的热轮廓以预定的间隔距离间隔开。 [0030] 在一实施例中，预定的间距在15mm至20mm之间。 [0031] 在一实施例中，选择预定的间隔距离以限制第一壁和第二壁的分离。 [0032] 在一实施例中，选择预定的间隔距离以将第一壁和第二壁的分离限制为预定分离距离。 [0033] 在一实施例中，在第一壁与第二壁之间测量的包装深度至少为以下之一：小于 10mm；小于5mm；介于1mm与4mm之间；以及小于1mm。 [0034] 在一实施例中，包装构造成使得在使用中当包装填充有生物材料时第一壁和第二壁保持彼此基本上平行。 [0035] 在一实施例中，第一壁和第二壁由包装材料片形成。 [0036] 在一实施例中，包装材料从以下之一中选择：聚合物；聚丙烯；聚氯乙烯；聚对苯二甲酸乙二酯；乙烯‑醋酸乙烯酯共聚物；共聚物；乙烯和醋酸乙烯酯；金属；高合金；以及不锈钢。 [0037] 在一实施例中，包装包括一个或多个开口，以有助于填充和清空包装。 [0038] 在一实施例中，一个或多个开口包括延伸穿过包装的边缘的一个或多个端口。 [0039] 在一实施例中，包装构造成用于保存从以下之一中选择的生物材料：全血；血小板；红细胞；白细胞；血浆；血细胞；精子；细胞；干细胞；器官或其部分；以及组织。 [0040] 在一实施例中，包装构造成用于保存将用于治疗处理(therapeutic treatment)的生物材料。 [0041] 在一实施例中，包装构造成用于以下至少一项：生物材料的低温保存；生物材料的低温储藏；以及生物材料的解冻。 [0042] 在一实施例中，包装构造成用于从以下之一中选择的热传递速率：每分钟0℃至10℃之间；每分钟10℃至50℃之间；每分钟50℃至100℃之间；以及每分钟大于100℃。 [0043] 在一实施例中，包装构造为袋子。 [0044] 在一实施例中，包装构造为以下之一：吸管；以及小瓶。 [0045] 在另一个广义形式中，本发明的一方面旨在提供用于生物材料的保存的包装，其中，在使用中，包装填充有生物材料并放置在用于保存生物材料的设备中，使得热交换流体围绕包装流动，该包装包括：相对的第一壁和第二壁，第一壁和第二壁围绕它们各自周界的大部分连接在一起以限定内部隔室；以及由第一壁和第二壁限定的多个热轮廓，这些热轮廓沿着连接线连接在一起，连接线构造成将内部隔室划分成子隔室，其中允许子隔室之间流体连通，其中，在使用中，生物材料分布在子隔室之间，并且热交换流体的流动至少部分地由热轮廓引导，以改善热交换流体与包含在包装的子隔室中的生物材料之间的热传递。 [0046] 在另一个广义形式中，本发明的一方面旨在提供用于设计用于生物材料的保存的包装的方法，其中，在使用中，包装填充有生物材料并放置在用于保存生物材料的设备中，使得热交换流体围绕包装流动，该方法包括：a)确定包括一个或多个包装壁的包装几何形状，包装壁构造成限定内部隔室，以允许包装填充期望容积的生物材料；b)确定生物材料； 用于形成一个或多个包装壁的包装材料；以及热交换流体的热特性；c)确定设备的操作条件，包括：热交换流体的速度；热交换流体的温度；以及热交换流体的流动方向；d)根据确定的包装几何形状、热特性和操作条件，对围绕填充包装的设备内的热交换流体的流动执行分析，以确定使用中的生物材料中的预期温度梯度；e)使用预期温度梯度来选择横跨至少一个包装壁限定的一个或多个热轮廓的构造，以改善热交换流体和包含在包装中生物材料之间的热传递；以及f)根据确定的包装几何形状、一个或多个热轮廓的选定构造、热特性和操作条件，对围绕包括一个或多个热轮廓的填充包装的设备内的热交换流体的流动执行进一步分析，以确定使用中的生物材料中的预期温度梯度； [0047] 在一实施例中，该方法包括重复步骤e)和f)，直到确定期望的预期温度梯度为止。 [0048] 在一实施例中，包装几何形状包括相对的第一壁和第二壁，第一壁和第二壁围绕它们各自周界的大部分连接在一起以限定内部隔室，并且由第一壁和第二壁限定的多个热轮廓沿着连接线连接在一起，连接线构造成将内部隔室划分成子隔室，其中允许子隔室之间流体连通，该方法包括：对围绕填充包装的设备内的热交换流体的流动执行分析；并且使用预期温度梯度来选择热轮廓的构造，以在热交换流体和每个子隔室中包含的生物材料之间提供基本上均匀的热传递。 [0049] 将理解的是，本发明的广义形式及其各自的特征可以结合、互换和/或独立地使用，并且对单独的广义形式的引用并非旨在限制。 附图简介 [0050] 现在将参照附图描述本发明的各种示例和实施例，附图中：‑ [0051] 图1是用于生物材料的保存的包装的示例的平面图； [0052] 图2A是图1的包装的示意性平面图； [0053] 图2B是图2A的包装的示意性侧视图； [0054] 图2C是图2A的包装在截面A‑A处的示意性剖视图； [0055] 图3A是图2A的包装的简化分析模型的示意性平面图，示出了横跨包装的分析位置； [0056] 图3B是图3A的包装的简化分析模型在截面A‑A处的示意性剖视图； [0057] 图3C是图3B的包装的简化分析模型在细节B处的剖视图的示意性细节图，示出了包装内的分析点； [0058] 图4A是使用该包装对全血进行低温保存期间如图3A所示的分析位置P101处的预期温度梯度随时间的图表； [0059] 图4B是使用该包装对全血进行低温保存期间如图3A所示的分析位置P103处的预期温度梯度随时间的图表； [0060] 图4C是使用该包装对全血进行低温保存期间如图3A所示的分析位置P105处的预期温度梯度随时间的变化图； [0061] 图5A至5D示出了使用该包装对全血进行低温保存的期间，在随后的时间间隔处包装中心层的温度图； [0062] 图6A至6D示出了在使用常规血袋冷冻保存全血期间，在随后的时间间隔处的温度图； [0063] 图7A和7B示出了计算流体动力学(CFD)分析结果的俯视图和侧视图，描绘了与包装一起使用的用于保存生物材料的设备中的热传递流体的流动；以及 [0064] 图8A和8B示出了描绘袋宽、血容积和RBC活力之间关系的图表。 优选实施例的详述 [0065] 现在将参照图1和图2A至2C描述用于生物材料的保存的包装100的示例。包装100提供成使得在使用时，包装100可以填充生物材料并放置在用于保存生物材料的设备中，使得热交换流体围绕包装100流动。 [0066] 本文使用的“生物材料”包括以下非详尽的材料列表：血液、血浆、血小板、白细胞或其他血液制品；细菌、病毒、细菌、真菌或其他微生物；器官或其部分、精液、卵子、初乳、皮肤、血清、疫苗、干细胞(例如来自骨髓、脐带血、羊水等)、脐带、骨髓、生殖细胞、肿瘤细胞、初乳和植物细胞。 [0067] 本文描述的包装100的实施例特别构造成用于保存作为生物材料的全血，但应当理解，包装100可以构造成用于大范围的生物材料，包括本文未明确提及的其他材料。 [0068] 如本文所用，生物材料的“保存”是指可用于储存生物材料的多种过程。在一些示例中，保存可能涉及冷冻或冷却生物材料、储存冷冻或冷却的生物材料以及解冻生物材料或以其他方式将生物材料返回到期望温度以供后续使用。包装的优选实施例可以特别构造成用于生物材料的低温保存、生物材料的低温储存和生物材料的解冻中的至少一种。 [0069] WO2020/102854A1中描述了用于保存生物材料的合适设备的示例，其全部公开内容以参见的方式纳入本文。例如，如上述公开中所述，该设备可以包括布置在外隔热壳体内的内壳体，其中，内壳体的壁限定用于接纳生物产品的隔室，所述壁包括用于使热交换流体流入隔室的入口壁、用于使热交换流体流出隔室的相对出口壁、侧壁和基部，侧壁和基部将入口壁毗连至出口壁，其中，入口壁和出口壁各自包括一系列孔以容纳流过该设备的连续的热交换流体，使得在操作中，接纳在内壳体的隔室中的物品浸入热交换流体中以与热交换流体交换热量。在这种情况下，包装100填充有生物材料并放置在该设备的内壳体的隔室中，使得热交换流体围绕包装100流动。 [0070] 广义上讲，包装100包括一个或多个包装壁111、112，其构造成限定用于接纳生物材料的内部隔室101；以及一个或多个热轮廓120、121，热轮廓限定在至少一个包装壁111上。在使用中，热交换流体的流动至少部分地由一个或多个热轮廓120、121引导，以改善热交换流体与包含在包装100中的生物材料之间的热传递。 [0071] 例如，当热交换流体在设备内围绕包装100流动时，热轮廓120、121可有助于引导热交换流体流过相应的包装壁，从而有助于热交换流体和生物材料之间更均匀的热传递。 这可有助于避免相对较高或较低的热传递区域，相对较高或较低的热传递区域在其他情况下可能导致在使用中的生物材料中出现“热点”或“冷点”。将理解的是，这种热点或冷点通常是不受欢迎的，因为它们代表热传递速率的变化，可能在生物材料保存期间或之后对细胞活力等产生不利影响。 [0072] 相反，应当理解，可提供热轮廓120、121以至少部分地控制或优化热交换流体与生物材料之间的热传递速率。例如，热轮廓120、121可针对包装几何形状、生物材料、包装材料和热交换流体的热特性以及设备的操作条件进行构造，以确保热交换流体与生物材料之间的热传递相对于包装几何形状基本上均匀分布。在这方面，可基于包装在其预期用途中的热分析来选择热轮廓120、121的构造，并且将在适当的时候进一步详细讨论用于这样做的合适技术。 [0073] 无论如何，将理解的是，与使用不具有任何热轮廓120、121的传统包装相比，使用横跨至少一个包装壁111限定热轮廓120、121的包装100可以有助于改善生物材料的低温保存、冷冻储藏和/或解冻。 [0074] 现在将参照图1和图2A至2C描述包装100的合适实施例的优选和/或可选特征的更多细节。 [0075] 在优选的示例中，热轮廓120、121可布置成与使用中的热交换流体的流动基本上对准。例如，设备内的热交换流体的预期流动方向以及相对于使用中的包装100的流动方向可通过实验或理论确定，例如通过对流动条件执行热分析，诸如通过使用计算流体动力学(CFD)分析等。因此，包装可构造成使得热轮廓120、121与预期流动方向基本上对准。这可能涉及例如将热轮廓120、121布置成相对于包装几何形状的预定角度，如下文将进一步详细讨论的那样。 [0076] 在许多实施例中，包装100可以包括多个热轮廓120、121，这些热轮廓优选地布置成彼此平行。将理解的是，这种平行布置可以帮助改善热轮廓120、121引导热交换流体相对于使用中的包装100的流动的方式。然而，应当理解，提供多个热轮廓并非必要，并且在一些示例中，可以提供单个热轮廓。例如，在诸如吸管或管构造之类的一些包装几何形状中，能够以螺旋布置的方式在包装100的圆柱形壁上提供单个热轮廓。 [0077] 在图1和图2A至2C所示的示例实施例中，每个热轮廓120、121可横跨相应的一个包装壁111限定为相应包装壁111中的细长凹陷，如在图2C所示的横截面轮廓中最佳地观察到的。在该示例中，每个热轮廓120、121可描述为相应包装壁111中的凹槽、通道或凹部。然而，在替代实施例中，热轮廓120、121可限定为相应包装壁111中的细长突起，例如以相应包装壁中的脊或类似物的形式。在任一情况下，将理解的是，热轮廓120、121将协助引导使用中的热传递流体的流动。 [0078] 在一些实施例中，诸如图1和图2A至2C中所示的实施例，包装壁111、112包括相对的第一壁和第二壁，第一壁111和第二壁112围绕它们各自周界的大部分连接在一起以限定内部隔室101。。在这种情况下，热轮廓120、121可以由第一壁111和第二壁112沿着一个或多个连接线210连接在一起来限定。例如，如图2C所示，热轮廓120可以形成为第一壁111中的细长凹陷，其中第一壁111沿相应的连接线210连接于第二壁112。 [0079] 连接线210可构造成有效地将内部隔室101划分成子隔室201，其中允许子隔室之间流体连通。在使用中，包装100可填充有生物材料，使得生物材料分布在子隔室201之间，并且热交换流体的流动将至少部分地由热轮廓120、121引导，以有助于热交换流体和包含在每个子隔室201中的生物材料之间基本上均匀的热传递。在优选的示例中，连接线210可构造成确保生物材料在各个子隔室201之间基本上均匀地分布。 [0080] 将理解的是，生物材料在子隔室201之间的均匀分布，与热轮廓120、121引导热交换流体的流动以促进热交换流体与包含在每个子隔室201中的生物材料之间基本上均匀的热传递一起，可以帮助最小化整个生物材料的温度变化，从而允许在生物材料保存期间保持一致的热传递。 [0081] 在一些实施例中，第一壁111和第二壁112可沿着多个边缘连接在一起，这些边缘包括面向使用中的热传递流体流的前边缘131和相对的后边缘132。多个热轮廓120、121将优选地在前边缘131和后边缘132之间延伸。将理解的是，当热交换流体到达前边缘131并随后横跨包装100的相应壁时，热轮廓120、121将引导热交换流体流向后边缘132。 [0082] 通常，后边缘132基本上平行于前边缘131，诸如在图1和图2A至2C所示的包装100构造中，但并不一定总是如此。 [0083] 限定热轮廓120、121的连接线210中的至少一些可与前边缘131互连。这种布置可协助为包装在前边缘131处提供更流线型的轮廓，从而防止围绕前边缘131的热传递流体流动中断。 [0084] 然而，应当理解，并非所有连接线210和相关联的热轮廓120、121都必然与前边缘 131互连。在这方面，应注意，图1和图2A至2C的示例中的热轮廓121中的一个未与前边缘131互连。将理解的是，将该热轮廓121互连至前边缘131将会产生一个小的子隔室，该子隔室可能将生物材料捕获在其角落中，这可能对于热传递是不期望的，并且还可能妨碍包装100的填充或清空。 [0085] 还应当理解，即使在不包括连接线210、211的实施例中，热轮廓120、121也可以与上述布置类似的方式一直延伸到前边缘131。 [0086] 热轮廓120、121可以相对于从前边缘131垂直的方向以预定角度布置。优选地，根据用于保存生物材料的设备中的热交换流体的流动来选择预定角度。例如，预定角度可以选择为使得热轮廓120、121与如上所述的热交换流体的流动基本上对准。 [0087] 在一些示例中，预定角度可以在0°和30°之间。优选地，预定角度可以在5°和15°之间。在图2A至2C的具体实施例中，预定角度可以是约10°。然而，应当理解，预定角度可以在这些范围之外选择，例如，如果热交换流体的流动方向比上面提到的角度更陡的话。 [0088] 在包括多个热轮廓120、121的包装100的示例中，相邻的热轮廓120、121通常将间隔开预定的间隔距离。例如，在图2A至2C的实施例中，预定的间隔距离可以在15mm和20mm之间。然而，具体的间隔距离通常取决于包装100的几何构造，并且还可能取决于其他因素，诸如包装100将填充的特定生物材料。 [0089] 作为一般原则，具体地是在使用中，可选择预定分离距离以限制第一壁111和第二壁112的分离。将理解的是，在热轮廓120、121限定为与连接线210重合的实施例中，将防止第一壁111和第二壁112在连接线210处分离，并且第一壁111和第二壁112之间的分离，诸如由于包装填充有生物材料时隆起而导致的分离将根据相邻热轮廓120、121之间的预定分离距离来限制。 [0090] 在优选实施例中，可选择预定的间隔距离以将第一壁111和第二壁112的分离限制为预定分离距离将理解的是，通过减小预定分离距离可以提供相对较小的预定分离距离，并且通过增加预定分离距离可以提供相对较大的预定分离距离。 [0091] 在一些示例中，在第一壁111和第二壁112之间测量的包装深度将优选地小于 10mm。包装深度可以小于5mm，并且在一些实施例中，包装深度可以在1mm和4mm之间。然而，在一些应用中，可期望提供较小的包装深度，诸如小于1mm。应当理解，最佳包装深度将通常取决于整体包装几何形状和热考虑因素，其中一些将在适当的时候进一步详细描述。 [0092] 优选地，包装100将构造成在使用中当包装100填充有生物材料时，第一壁111和第二壁112保持彼此基本上平行。这可以通过连接线210之间的间距和相关联的热轮廓120、 121的组合来实现。 [0093] 就包装100的构造而言，第一壁111和第二壁112可以由包装材料片形成。例如，包装材料可以从聚合物(诸如聚丙烯、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、或乙烯醋酸乙烯酯共聚物)、共聚物(诸如乙烯和醋酸乙烯酯)或金属(诸如高合金金属或不锈钢)中选择。将理解的是，不同的包装材料可以允许具有不同特性的包装。 [0094] 例如，如果第一壁111和第二壁112由诸如聚合物之类的柔性材料片制成，则这可能导致包装在填充时容易隆起，但这可以如上所述地通过选择热轮廓120、121之间的适当间距来控制。第一壁111和第二壁112之间的连接可以通过热密封或其他合适的热成型技术实现。 [0095] 另一方面，如果第一壁111和第二壁112由诸如金属之类的刚性材料片制成，则热轮廓120、121可以限定为片的变形，而无需第一壁111和第二壁112之间的连接或它们之间的特定间距。然而，第一壁111和第二壁112之间的连接仍然可以诸如通过焊接提供，以出于上述原因限定子隔室。 [0096] 包装100可包括一个或多个开口，以有助于填充和清空包装100。这些开口可包括一个或多个端口141、142，这些端口延伸穿过包装100的边缘134，如图2A和2B所示。优选地，端口141、142将设置在除前边缘131和后边缘132之外的边缘134上。在此示例中，端口141、 142可延伸远离包装100的第一壁111和第二壁112。在一特别示例中，每个端口141、142可包括鲁尔锁连接器，以方便连接到管道或类似物，以辅助填充或清空包装。 [0097] 包装可以构造成保存一系列不同的生物材料，诸如从以下之一中选择的生物材料：全血；血小板；红细胞；白细胞；血浆；血细胞；精子；细胞；干细胞；器官或其部分；以及组织。 [0098] 如上所述，图1和图2A至2C所示的包装100的示例实施例已经具体地构造成用于全血的冷冻保存。 [0099] 在其他实施例中，包装可具体地构造成用于保存干细胞或类似物，诸如：诸如造血干细胞的成体干细胞、间充质干细胞、神经干细胞、上皮干细胞、皮肤干细胞；胚胎/多能干细胞；诱导性多能干细胞；骨髓衍生干细胞；或脐带血。 [0100] 在其他实施例中，包装可以构造成用于保存一系列其他类型的生物材料，诸如：嵌合抗原受体T(CAR‑T)细胞、转基因细胞、自然杀伤细胞、胚泡、胚胎、卵母细胞、受精卵、卵巢组织、睾丸组织、精子和心脏瓣膜。 [0101] 应当理解，本文所列举的生物材料的例子并非详尽的列表，并且该包装也可用于保存其他生物材料。 [0102] 在一些示例中，包装100可以特别构造成用于保存用于治疗处理(诸如CAR‑T细胞疗法)的生物材料。 [0103] 包装100可构造成与一系列不同的生物材料保存设备一起使用，这些设备具有一系列不同的操作参数。例如，包装100可构造成与从以下中选择的热传递速率兼容：每分钟0℃至10℃之间；每分钟10℃至50℃之间；每分钟50℃至100℃之间；以及每分钟大于100℃。 [0104] 包装100还可以提供一系列不同的包装几何形状和形状因素，同时提供如上所述的功能。例如，包装100可以构造为袋子，如图1和图2A至2C所示。然而，在其他示例中，包装也可以构造为吸管或小瓶。还将理解的是，本发明的特征可以应用于各种其他形状因素的包装。 [0105] 在一种优选形式中，包装100可以具体构造成包括：相对的第一壁111和第二壁 112，第一壁111和第二壁112围绕它们各自周界的大部分连接在一起以限定内部隔室101； 以及由第一壁111和第二壁112限定的多个热轮廓120、121，这些热轮廓沿着连接线210连接在一起。连接线210构造成将内部隔室101划分成子隔室201，其中允许子隔室之间流体连通。在使用中，生物材料分布在子隔室201之间，并且热交换流体的流动至少部分地由热轮廓120、121引导，以改善热交换流体与包含在包装的子隔室201中的生物材料之间的热传递。 [0106] 现在将描述在构造包装100的优选实施例时可应用的进一步详细设计考虑。 [0107] 在设计包装100的实施例时，以及对这些实施例进行验证测试时，申请人遇到了与使用中的包装100上的热传递均匀性相关联的问题。研究发现，不同的包装尺寸、构造和材料与细胞活力降低之间存在相关性。这项研究特别关注用于冷冻保存血液和血液产品的包装袋的设计和制造。验证测试证实，沿着整个袋子的热传递保持得越均匀，细胞活力就将保持相同。此外，通过进行热分析并将热轮廓作为包装的一部分(如上所述)，随着包装容积的增加，热传递系数得到改善，以用于更可控的热传递。 [0108] 根据这项研究和热分析的结果，确定了图1A和图2A至2C的实施例中所示的包装 100的具体构造，现在将概述其进一步的细节。 [0109] 包装100特别地以用于全血冷冻保存的包装袋形式提供，并且设计为具有15mL的容积，整体尺寸约为150mm×120mm。 [0110] 在该实施例中，包括多个热轮廓120、121，以引导热交换流体围绕它们之间限定的每个子隔室流动，从而允许热交换流体之间均匀的热传递。 [0111] 热轮廓120、121之间的间距要求由总体最小样本容积决定。热轮廓120、121之间的间距用于横跨整个包装袋创建基本上均匀分布的子隔室，以允许均匀的热传递。相邻热轮廓120、121之间的间距最小为15mm且最大为20mm。随着包装袋容积和尺寸的增加，仍可使用相同的最小和最大间距。 [0112] 热轮廓120、121已布置成与使用中的低温保存设备内的热交换流体的定向流动对准，以允许均匀且一致的热传递。 [0113] 已经确定，包装的凸起边缘在使用中干扰热交换流体的定向流动。为了消除这个问题并提高热传递的一致性，将热轮廓120、121带到包装袋的前边缘131，以寻求减少该区域的包装凸起，从而寻求减少热交换流体流动的干扰。 [0114] 对于该特定设计，总共包括七个热轮廓120、121。随着样品和袋子容积的增加，预期可能包括附加的热轮廓120、121，以提供附加的、均匀分布的子隔室。 [0115] 在图1和图2A至2C的实施例中，包装100构造为蛤壳式半刚性设计，使用250微米、食品级和医疗级乙二醇改性聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)，之所以选择这种材料，是因为它适合低温热成型和低温密封(大约140℃)。包装100包括用于填充/清空和排气的成型2端口设计。 [0116] 医疗行业中，IV袋的标准填充方法通常是使用鲁尔锁，该鲁尔锁也可在端口设计中使用。这些在螺纹、锥度和密封方面都是标准的，以实现清洁、安全、无菌的填充点。此外，端口可使用EVA管件，这种管件适合使用各种超声波进行密封。 [0117] 包装100可利用蛤壳型制造方法制造，该方法涉及形成2个250微米PETG塑料片以制造封闭容积的容器。广义上讲，制造方法包括以下步骤：模具设计和3D打印、真空成型 0.25毫米PETG片；修整零件；使用恒温热封机焊接零件；以及执行压力测试/质量检查。 [0118] 包装100是使用3D设计软件设计的。在这方面，开发了三种不同构造的3D计算机辅助设计(CAD)模型，使得可以简化设计过程的每个步骤，如下所示： ·构造1：用于3D打印的模具形状，用于后续的真空成型工艺； ·构造2：用于计算流体动力学(CFD)分析热传递的简化分析模型； ·构造3：包装的成品部分3D表示。 [0119] 在图3A至3C中示出了用于CFD分析的分析模型。使用该分析模型，分析了从核心到包装表皮的各个位置的温度梯度，如图3A至3C所示。图3A示出了整个包装的分析位置，并且具体地是分析位置P101、P102、P103、P104和P105，它们在热轮廓之间的同一子隔室中沿热交换流体的流动方向间隔开，如图所示。 [0120] 图3B示出了图3A中分析模型在截面A‑A处的剖视图，并且图3C示出了位置P101处包装内的分析点的放大细节，范围从核心到包装表皮。在分析模型中，分析点P101X表示包装表皮的外壁表面，分析点P101Y表示包装表皮的内壁表面。另一方面，分析点P101表示生物材料的核心，分析点P101B至P101F表示生物材料内的范围从核心到包装表皮的内壁表面的各个位置。其他分析位置也应用类似的分析点命名法。 [0121] 关于生物材料(全血)、包装材料(PETG)和热交换流体(碳氢化合物)的热特性执行CFD分析。CFD分析模拟了低温保存设备的操作条件，包括热交换流体的速度、热交换流体的温度以及设备内热交换流体的流动方向，在该示例中，假设包装在设备内自由悬置，其前边缘朝向热交换流体的流动方向，如图3A所示。 [0122] 图4A至4C以分析位置P101、P103和P105处不同分析点的温度梯度随时间变化的图表形式示出了CFD分析结果的示例。从结果可以看出，尽管这些温度梯度与包装前边缘的相对距离不同，但它们反映出不同分析位置处相似的冷却速率，这证明包装设计在整个包装中提供了更均匀的热传递。 [0123] CFD分析结果也以图形方式表示在图5A至5D中，这些图分别示出了在后续时间间隔内包装的中心层的温度图，并且具体地是在低温保存设备的操作期间从热交换流体开始流动起约2秒、17秒、22秒和42秒时的温度图。 [0124] 图5A至5D的温度图可以与图6A至6D所示的温度图进行对比，图6A至6D所示的温度图是使用常规IV血袋的模型在类似的操作条件下对全血进行冷冻保存而执行的类似CFD分析生成的。 [0125] 如在图6A至6D中可以看出的，常规IV血袋的温度图示出横跨血袋的显著温度变化，并且随着血袋外部区域的温度降低，血袋中心附近持续存在一个相当大的“热点”。另一方面，图5A至5D证明了根据本发明的包装设计通过允许在热轮廓之间限定的每个子隔室内的更均匀的热传递而显著减少了这个问题。 [0126] 如上所述，热轮廓优选地设置成相对于包装的前边缘成一定角度，其中该角度根据保存设备中热交换流体的流动方向选择。将理解的是，CFD分析也可以用于确定热交换流体的流动方向，以用于选择热轮廓的角度。 [0127] 在这方面，图7A和7B示出了CFD分析结果的俯视图和侧视图的示例，这些结果描绘了包装所构造的低温保存设备中的热传递流体的流动。参照图7A，包装定位在左侧腔室中，其中前边缘面向下进入流动，并且将理解的是，在这种情况下，热轮廓的角度将与流动方向大致对准。 [0128] 因此，包装的热轮廓可以与使用中的热交换流体的定向流动基本上一致，以进一步改善使用中的热交换流体和生物材料之间的热传递。 [0129] 可以根据许多相互竞争的设计考虑来选择热轮廓的具体构造。如上所述，热轮廓通过引导热交换流体穿过包装来提供改善的热传递。在热轮廓限定包装中的子隔室的优选实施例中，热轮廓引导流体流过每个子隔室，以允许均匀的热传递，如上文概述的CFD结果所证明的。 [0130] 为了改善散热的一致性，可将热轮廓带到前边缘，以允许热传递流体克服凸起边缘和边界对流动的任何干扰。然而，在该实施例中，热轮廓没有带到包装的相对后边缘，以允许内容物从袋中排出。 [0131] 热轮廓已包括有一个角度，以允许如上所述的定向热交换流体流动，但值得注意的是，热轮廓的角度也有利于内容物从包装中排出。 [0132] 在设计包装100的实施例时，以及对这些实施例进行验证测试时，申请人还遇到了样品容积增加的问题。研究发现，样品容积增加与细胞活力降低之间存在相关性。这项研究特别关注用于血液和血液产品的保存的包装袋的设计和制造。验证测试证实，随着容积增加和袋深保持相同，细胞活力将保持相同。 [0133] 下表1示出了增加包装袋测量值的红细胞对比测试及其相关联的活力变化。 表1：增加包装袋测量值的红细胞对比测试及其相关联的活力变化 [0134] 本次实验期间测试的所有血液均为未稀释的全血，其中未添加冷冻保护剂，并且所有冷冻保存和解冻均遵循用于保存生物材料的设备的标准实验室程序。将包装袋装满，并使用数字卡尺测量袋子的最厚和最薄部分。估计袋子的平均横截面宽度，并检查趋势。 [0135] 图8A和8B示出了描绘袋宽、血容积和RBC活力之间关系的图表。从收集的数据可以清楚地看出，存在一种趋势，即血袋宽度的增加导致RBC活力的下降。 [0136] 根据该趋势，申请人推导出以下线性方程，该方程描述了平均包装设备袋宽度与冻存后RBC活力之间的关系： RBC与基线的差异百分比＝‑3.1484×平均袋宽(mm)+5.054。 [0137] 利用该方程，可以估计增加袋子宽度对RBC活力的影响，但需要注意的是，它并不是影响结果的唯一因素。 [0138] 鉴于上述设计考虑，可以理解，本发明的另一方面是用于设计用于生物材料的保存的包装的方法，其中，在使用中，包装填充有生物材料并放置在用于保存生物材料的设备中，使得热交换流体围绕包装流动。广义上讲，该方法可以包括以下步骤。 [0139] 通常，该方法将首先确定包括一个或多个包装壁的期望包装几何形状，包装壁构造成限定内部隔室，以允许包装填充期望容积的生物材料。该方法还将涉及确定生物材料、用于形成一个或多个包装壁的包装材料、以及热交换流体的热特性；以及确定设备的操作条件，包括：热交换流体的速度、热交换流体的温度、以及热交换流体的流动方向。 [0140] 在确定了包装几何形状、热特性和操作条件的情况下，该方法的下一步将包括根据确定的包装几何形状、热特性和操作条件，对围绕填充包装的设备内的热交换流体的流动执行分析，以确定使用中的生物材料中的预期温度梯度。 [0141] 预期温度梯度用于选择横跨至少一个包装壁限定的一个或多个热轮廓的构造，以改善热交换流体和包含在包装中生物材料之间的热传递。该方法随后可以包括根据确定的包装几何形状、一个或多个热轮廓的选定构造、热特性和操作条件，对围绕包括一个或多个热轮廓的填充包装的设备内的热交换流体的流动执行进一步分析，以确定使用中的生物材料中的预期温度梯度。 [0142] 构造热轮廓和对其执行进一步分析的步骤能够可选地以迭代方式重复，直到确定期望的预期温度梯度为止。 [0143] 在一示例中，该方法可以有利地应用于设计包装的优选实施例，其中包装几何形状包括相对的第一壁和第二壁，第一壁和第二壁围绕它们各自周界的大部分连接在一起以限定内部隔室，并且由第一壁和第二壁限定的多个热轮廓沿着连接线连接在一起，连接线构造成将内部隔室划分成子隔室，其中允许子隔室之间流体连通。 [0144] 具体地，该方法可以扩展到包括对围绕填充包装的设备内的热交换流体的流动进行分析；并且使用预期温度梯度来选择热轮廓的构造，以在热交换流体和每个子隔室中包含的生物材料之间提供基本上均匀的热传递。 [0145] 无论如何，将理解的是，本文所述的用于生物材料的保存的包装可以设有热轮廓，以有助于改善热交换流体和包含在包装中的生物材料之间的热传递，并且具体地避免常规包装中的经受不一致的热传递而导致持续热点等问题。 [0146] 热轮廓用于以更均匀的方式引导热交换流体流过包装，从而提供更一致的热传递。此外，在优选实施例中，热轮廓与包装壁之间的连接相重合，从而有效地将包装的内部隔室划分成子隔室，使得热轮廓可以有助于热交换流体与包含在每个子隔室中的生物材料之间的基本上均匀的热传递。在优选的示例中，生物材料可以基本上均匀地分布在每个子隔室之间，以进一步调节热传递并允许更一致的结果。 [0147] 在本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则单词“包括”以及诸如“包括”或“包括了”的变型将理解为暗示包含所述整体、或整体的组、或步骤，但不排除任何其它整体、或整体的组。如本文所用，除非另有说明，术语“大约”表示±20％。 [0148] 必须注意，除非内容另有明确说明，否则本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数的指代。因此，例如，提及“一个支承件”包括多个支承件。在本说明书和随后的权利要求书中，将提及许多术语，除非有相反意图，否则这些术语应限定为具有以下含义。 [0149] 当然，将认识到，尽管以上内容是通过本发明的说明性示例给出的，但是本领域技术人员将清楚的是，所有此类和其他修改和变型均被视为属于本文所述的本发明的广泛范围和范围。