具体技术细节
[0005] 本发明设计将α‑亚甲基‑γ‑内酯的环外双键与巯基加成，制备的硫醚类衍生物进入机体后避免被体内含量较高的GSH结合失活，从而达到可以更好地与靶点结合的目的。
[0006] 本发明的目的是为了提高活性中心α‑亚甲基‑γ‑内酯的亲电选择性，通过对活性中心的环外双键进行Michael加成修饰，接着对C6‑OH进一步多样化修饰，以获得抗肿瘤活性更好的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物，并提供这些硫醚衍生物的制备方法与应用。
[0007] 发明的目的是通过以下具体技术方案实现的：
[0008] 倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物，结构如通式I、通式II、通式III、或通式IV所示：
[0009]
[0010] 通式I、通式II、通式III、或通式IV中：R为环丙甲酰基、环丁甲酰基、环戊甲酰基、环己甲酰基、未取代或取代的苄基、C1‑8烷酰基、未取代或取代的苯甲酰基、未取代或取代的肉桂酰基、联苯酰基、1‑萘酰基、2‑萘酰基、未取代或取代的4‑吡啶甲酰基、未取代或取代的3‑吡啶甲酰基、未取代或取代的2‑呋喃甲酰基、未取代或取代的2‑噻吩甲酰基、未取代或取+ ‑
代的2‑呋喃基丙烯酰基、‑CO(CH2)nCOOH、‑CO(CH2)mP(Ph)3Br 、N‑未取代或取代的胺甲酰基或未取代或取代的氧酰基；
[0011] R1为C1‑8直链或支链烷基、环戊基、环丙基、环己基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苄基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的呋喃基；
[0012] R2为 ‑(CH2)p‑，其中p为2‑10之间的整数；
[0013] 进一步的，所述通式I、通式II、通式III或通式IV中：当R选自‑CO(CH2)nCOOH、‑CO+ ‑(CH2)mP(Ph)3Br时，n和m分别独立地为2‑10之间的整数；
[0014] 进一步的，所述通式I、通式II、通式III或通式IV中：当R选自‑CO(CH2)nCOOH、‑CO+ ‑(CH2)mP(Ph)3Br时，n＝2‑6，m＝3‑7；
[0015] 进一步的，所述通式I、通式II、通式III或通式IV中：
[0016] R为：苯甲酰基、4‑三氟甲基苯甲酰基、3‑三氟甲基苯甲酰基、4‑氟苯甲酰基、4‑氯苯甲酰基、4‑甲氧基苯甲酰基、4‑硝基苯甲酰基、4‑乙酰基苯甲酰基、肉桂酰基、4‑氟肉桂酰基、4‑氯肉桂酰基、4‑甲氧基肉桂酰基、3‑三氟甲基肉桂酰基、3，4亚甲二氧基肉桂酰基、3‑甲氧基肉桂酰基、4‑二甲氨基肉桂酰基、4‑三氟甲基肉桂酰基、3，4‑二氟肉桂酰基、2‑萘甲酰基、2，2二甲基丁酰基、2‑溴丁酰基、环丙甲酰基、环己甲酰基、4，4‑二氟环己甲酰基、异戊酰基、己酰基、5‑溴戊酰基、未取代或取代的4‑吡啶甲酰基、 2‑呋喃甲酰基、2‑噻吩甲酰基、4‑吡啶甲酰基、3‑吡啶甲酰基、4‑吡啶基丙烯酰基、3‑吡啶基丙烯酰基、2‑呋+
喃丙烯酰基、2‑噻吩丙烯酰基、‑CO(CH2)2COOH、‑CO(CH2)4COOH、‑CO(CH2)6COOH、‑CO(CH2)3P‑ + ‑ +
(Ph)3Br、‑CO(CH2)5P (Ph)3Br、‑CO(CH2)7P (Ph)3Br、N,N‑二甲胺基甲酰基、N,N‑二乙胺基甲酰基、N‑苄胺基甲酰基、N‑对氟苄胺基甲酰基、N‑(3‑吡啶基)胺甲基甲酰基、N‑正丙基甲酰基、N‑异丙基甲酰基、N‑(2‑呋喃基)胺甲基甲酰基、N‑(2‑噻吩基)胺甲基甲酰基、对甲氧基苄基氧甲酰基、苯基氧甲酰基、苯基硫甲酰基、2‑噻吩基羟甲基甲酰基、2‑呋喃基羟甲基甲酰基或己基硫甲酰基。
[0017] R1为甲基、乙基、正丙基、丁基、异丙基、异丁基、正己基、苯基、异戊烯基、对溴苯基、3‑溴苯基、3‑氟苯基、对氟苯基、对氯苯基、3‑氯苯基、对三氟甲基苯基、3‑三氟甲基苯基、对硝基苯基、3‑硝基苯基、对羟基苯基、3‑羟基苯基、对甲氧基苯基、3‑甲氧基苯基、对甲基苯基、3‑甲基苯基、3‑吡啶基、2‑噻吩基、2‑呋喃基、苄基、对氟苄基、3‑氟苄基、对氯苄基、3‑氯苄基、对溴苄基、3‑溴苄基、对三氟甲基苄基、3‑三氟甲基苄基、对硝基苄基、3‑硝基苄基、对羟基苄基、3‑羟基苄基、对甲氧基苄基、3‑甲氧基苄基、对甲基苄基、3‑甲基苄基、3‑吡啶甲基、2‑噻吩甲基或2‑呋喃甲基；
[0018] R2为 或‑(CH2)p‑，其中p为4‑6之间的整数。
[0019] 本发明包含但不仅限于以上取代基或侧链，一切符合本发明要求的衍生物都应包含在本发明保护的范围以内。
[0020] 本发明提供的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物，具体选自如下化合物：
[0021]
[0022]
[0023]
[0024]
[0025]
[0026] 本发明提供上述的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物的制备方法，具体包含如下步骤：
[0027] 采用如下所示路线；
[0028] 1)以scaberol C为原料，经过Michael加成反应在药效团α‑亚甲基‑γ‑内酯的环外双键上引入不同取代的巯基分别得到中间体1和中间体2，随后分别在中间体1和中间体2羟基上通过缩合或亲核取代反应引入不同的酰基或烷基，从而获得式I、III所示所述化合物；
[0029] 2)将式I、III化合物经m‑CPBA氧化，得到式II、IV化合物。
[0030]
[0031] 本发明提供上述倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0032] 所述的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物或其药学上可接受的盐，不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式I‑IV要求的化合物的混合物形式；所述药学上可接受的盐选自硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐以及铵盐、钠盐和钾盐。
[0033] 本发明提供一种药物组合物，包括上述倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。
[0034] 本发明所述药物组合物包含本发明通式I‑IV化合物与常规药用载体或赋形剂，可通过口服或非肠道途径给药。
[0035] 本发明所述的药物组合物的剂型为胶囊片剂、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂。
[0036] 本发明提供上述药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0037] 本发明的有益效果：
[0038] 本发明可解决α‑亚甲基‑γ‑丁内酯片段或者含有α,β‑不饱和酮这类共价化合物在体内快速代谢失活排出体外的问题，同时这类硫醚衍生物可在肿瘤高氧化态微环境中释放出含α‑亚甲基‑γ‑丁内酯片段的原型化合物，发挥共价化合物的不可逆结合作用，更好地与靶点结合。
法律保护范围
涉及权利要求数量9：其中独权2项，从权-2项
1.一种倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物，其特征在于，结构如通式I、通式II、通式III或通式IV所示，
其中，R为环丙甲酰基、环丁甲酰基、环戊甲酰基、环己甲酰基、未取代或取代的苄基、C1‑8烷酰基、未取代或取代的苯甲酰基、未取代或取代的肉桂酰基、联苯酰基、1‑萘酰基、2‑萘酰基、未取代或取代的4‑吡啶甲酰基、未取代或取代的3‑吡啶甲酰基、未取代或取代的2‑呋喃甲酰基、未取代或取代的2‑噻吩甲酰基、未取代或取代的2‑呋喃基丙烯酰基、‑CO(CH2)+ ‑
nCOOH、‑CO(CH2)mP(Ph)3Br、N‑未取代或取代的胺甲酰基或未取代或取代的氧酰基；
R1为C1‑8直链或支链烷基、环戊基、环丙基、环己基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苄基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的呋喃基；
R2为 ‑(CH2)p‑，其中p为2‑10之间的整数。
2.根据权利要求1所述的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物，其特征在于，所述的R选+ ‑
自‑CO(CH2)nCOOH、‑CO(CH2)mP(Ph)3Br时，n＝2‑6，m＝3‑7。
3.根据权利要求1所述的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物，其特征在于，所述的R为：
苯甲酰基、4‑三氟甲基苯甲酰基、3‑三氟甲基苯甲酰基、4‑氟苯甲酰基、4‑氯苯甲酰基、4‑甲氧基苯甲酰基、4‑硝基苯甲酰基、4‑乙酰基苯甲酰基、肉桂酰基、4‑氟肉桂酰基、4‑氯肉桂酰基、4‑甲氧基肉桂酰基、3‑三氟甲基肉桂酰基、3，4亚甲二氧基肉桂酰基、3‑甲氧基肉桂酰基、4‑二甲氨基肉桂酰基、4‑三氟甲基肉桂酰基、3，4‑二氟肉桂酰基、2‑萘甲酰基、2，2二甲基丁酰基、2‑溴丁酰基、环丙甲酰基、环己甲酰基、4，4‑二氟环己甲酰基、异戊酰基、己酰基、
5‑溴戊酰基、未取代或取代的4‑吡啶甲酰基、 2‑呋喃甲酰基、2‑噻吩甲酰基、
4‑吡啶甲酰基、3‑吡啶甲酰基、4‑吡啶基丙烯酰基、3‑吡啶基丙烯酰基、2‑呋喃丙烯酰基、2‑+ ‑
噻吩丙烯酰基、‑CO(CH2)2COOH、‑CO(CH2)4COOH、‑CO(CH2)6COOH、‑CO(CH2)3P (Ph)3Br 、‑CO+ ‑ +
(CH2)5P (Ph)3Br 、‑CO(CH2)7P (Ph)3Br、N,N‑二甲胺基甲酰基、N,N‑二乙胺基甲酰基、N‑苄胺基甲酰基、N‑对氟苄胺基甲酰基、N‑(3‑吡啶基)胺甲基甲酰基、N‑正丙基甲酰基、N‑异丙基甲酰基、N‑(2‑呋喃基)胺甲基甲酰基、N‑(2‑噻吩基)胺甲基甲酰基、对甲氧基苄基氧甲酰基、苯基氧甲酰基、苯基硫甲酰基、2‑噻吩基羟甲基甲酰基、2‑呋喃基羟甲基甲酰基或己基硫甲酰基；
R1为甲基、乙基、正丙基、丁基、异丙基、异丁基、正己基、苯基、异戊烯基、对溴苯基、3‑溴苯基、3‑氟苯基、对氟苯基、对氯苯基、3‑氯苯基、对三氟甲基苯基、3‑三氟甲基苯基、对硝基苯基、3‑硝基苯基、对羟基苯基、3‑羟基苯基、对甲氧基苯基、3‑甲氧基苯基、对甲基苯基、3‑甲基苯基、3‑吡啶基、2‑噻吩基、2‑呋喃基、苄基、对氟苄基、3‑氟苄基、对氯苄基、3‑氯苄基、对溴苄基、3‑溴苄基、对三氟甲基苄基、3‑三氟甲基苄基、对硝基苄基、3‑硝基苄基、对羟基苄基、3‑羟基苄基、对甲氧基苄基、3‑甲氧基苄基、对甲基苄基、3‑甲基苄基、3‑吡啶甲基、2‑噻吩甲基或2‑呋喃甲基；
R2为 或‑(CH2)p‑，其中p为4‑6之间的
整数。
4.权利要求1‑3所述的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物，其特征在于，具体选自如下化合物：
5.权利要求1‑4所述的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物的制备方法，具体包含以下步骤：
1)以SC为原料，经过Michael加成反应在药效团α‑亚甲基‑γ‑内酯的环外双键上引入不同取代的巯基分别得到中间体1和中间体2，随后分别在中间体1和中间体2羟基上通过缩合或亲核取代反应引入不同的酰基或烷基，从而获得式I、III所示所述化合物；
2)将式I、III化合物经m‑CPBA氧化，得到式II、IV化合物；
路线如下所示：
6.权利要求1‑4所述的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物或其药学中可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求6所述的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物或其药学中可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物药学中可接受的盐选自硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐以及铵盐、钠盐和钾盐。
8.一种药物组合物，包含权利要求1‑4所述的倍半萜内酯scaberol C硫醚衍生物或其药学中可接受的盐和药学中可接受的辅料；
所述药物组合物的剂型为胶囊片剂、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂；
所述药物组合物的给药形式为口服或非肠道途径给药。
9.权利要求8所述的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
