岷江瑞香中倍半萜和倍半萜二聚体及其制备方法和抗帕金森 病方面的应用 技术领域： [0001] 本发明属于医药技术领域，尤其涉及植物岷江瑞香中制备愈创木烷类化合物及胡萝卜烷型倍半萜的方法及这类化合物在抗帕金森病(Parkinson’s disease，PD)方面的应用。 背景技术： [0002] 帕金森病一种常见的神经系统变性疾病，其最主要的病理性改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，最终导致病人运动功能以及认知功能障碍，威胁人类健康同时也造成了巨大的经济负担。目前针对神经退行性疾病的治疗研究，主要围绕神经保护，抗神经炎症，脑内相关受体激动剂和抑制剂等方面展开。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与多巴胺能神经元的变性死亡过程，但很多的证据表明氧化应激引起的细胞凋亡增多与神经细胞退行性病变密切相关。 [0003] 岷江瑞香(Daphne penicillata Rehd.)瑞香科(Thymelaeaceae)瑞香属(Daphne)植物，常绿直立灌木，主要分布和生长在我国四川地区。少数瑞香属植物具有良好的药用价值，主要用于治疗关节炎，风湿关节痛等症。而岷江瑞香作为瑞香属中的稀缺物种，其化学成分及生物活性在国内外此前一直是空白。 [0004] 本发明人首次对岷江瑞香展开研究，并发现其中含有多种结构新颖的倍半萜类化合物，并表现出了很好的抗PD活性。 发明内容： [0005] 本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供了岷江瑞香中倍半萜和倍半萜二聚体及其制备方法和抗PD帕金森病方面的应用。 [0006] 为了达到本发明的目的，本发明采用了如下技术方案： [0007] 在第一个方面中，本发明的五个首次从瑞香科瑞香属岷江瑞香(Daphne penicillata Rehd.)中分离得到的愈创木烷型倍半萜、愈创木烷型倍半萜二聚体，胡萝卜烷型倍半萜其结构如图所示： [0008] [0009] 在第二个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述第一个方面所述的倍半萜或倍半萜二聚体衍生物，以及药学上可接受的载体。 [0010] 在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的倍半萜或倍半萜二聚体衍生物的制备方法，本发明的制备方法包括如下步骤： [0011] (1)利用岷江瑞香的全株制备愈创木烷型倍半萜，取岷江瑞香干燥全株以70％工业乙醇回流提取三次，每次2.5小时。 [0012] (2)回收溶剂后浓缩得总浸膏，将总浸膏用水混旋并先后采用乙酸乙酯、正丁醇进行萃取，随后将所得萃取物经硅胶柱色谱，分别以二氯甲烷‑甲醇系统为洗脱剂，100:0‑5:1进行梯度洗脱，所得流分经TLC薄层色谱及HPLC液相分析后，合并为FrA‑B两个流分。 [0013] (3)馏分A进一步经硅胶柱色谱，以二氯甲烷‑甲醇系统为洗脱剂，100:0‑5:1进行梯度洗脱，得到两个流分FrA1‑FrA2。 [0014] (4)将FrA2经聚酰胺以二氯甲烷‑甲醇系统为洗脱剂，以100:0‑5:1比例进行洗脱，获得两个流分FrA2‑Ⅰ及FrA2‑Ⅱ。 [0015] (5)对FrA2‑Ⅱ流以HP‑20利用90％乙醇‑水系统洗脱，除去小极性色素，并利用ODS柱色谱以醇‑水系统20:80‑90:10进行梯度洗脱，并通过薄层色谱及HPLC分析合瓶进一步得到了6个流分N1‑N6。 [0016] (6)所得流分N2经硅胶柱色谱以石油醚‑乙酸乙酯系统50:1‑0:1及进行梯度洗脱，得到6个流分2.1‑2.6。利用HPLC对流分2.2以甲醇‑水系统70:30进行分离，得到了2.2.1‑ 2.2.6。 [0017] (7)利用半制备HPLC对2.2.3以乙腈‑水系统53:47进行洗脱，得到了化合物1和2。 利用相同方法，对N1进行分离得到了化合物3‑5。 [0018] 优选地，所述提取为回流提取，提取3‑5次，每次2‑3小时。 [0019] 另外，优选地，在所述制备方法中，所使用的植物为2019年7月采集于四川阿坝州汶川县(北纬N31°29＇51.52＇＇,东经E103°38＇14.35＇)，由云南省植分有限公司鉴定为岷江瑞香(Daphnepenicillata Rehd.)的全株。 [0020] 所得化合物经过系统结构鉴定结果如下： [0021] 利用高分辨质谱，一维NMR、二维NMR及计算ECD技术对化合物1、2的结构鉴定。 BidaphnenicillataA(1):白色粉末状化合物， UV(MeOH)λmax (logε)：204nm(1.52),248nm(0.87)；ECD(甲醇)λmax(Δε)227(+126.69),275(‑141.4)nm.； 1 13 The H(600MHz，CDCl3)and C NMR data(150MHz，CDCl3)，HRESIMS给出准分子离子峰m/ 13 + z519.2719，并结合 C NMR计算分子式为C22H24O9Na([M+Na] calcd for C30H40O6Na, 1 519.2723).，计算不饱和度为11。在HNMR(600MHz,CDCl3)谱中，显示出四个双键质子信号δH 4.80(1H,brs,H‑13a),4.72(1H,t,J＝1.62Hz,H‑13b),4.65(1H,t,J＝1.52Hz,H‑13′a), 4.64(1H,brs,H‑13′b)；四个甲基质子信号δH 1.74(3H,t,J＝1.00Hz,H3‑12),1.67(3H,t,J 13 ＝1.13Hz,H3‑12′),1.60(3H,s,H3‑14),1.42(3H,s,H3‑14′)。C NMR(150MHz,CDCl3)谱中共给出30个碳信号，结合HSQC谱分析，推测化合物包括两个羰基碳信号δC 204.9(C‑3),200.1(C‑3′),八个双键碳信号δC 169.2(C‑5),144.2(C‑4),141.7(C‑1′),141.4(C‑5′)，150.5(C‑11),150.0(C‑11′),109.8(C‑13),109.5(C‑13′)；四个sp3杂化的季碳信号δC 61.8(C‑ 1),77.0(C‑10),76.6(C‑10′),59.1(C‑4′)；四个次甲基碳信号δC 54.1(C‑2′),54.5(C‑2), 44.8(C‑7′),40.3(C‑7)；四个甲基碳信号δC20.6(C‑12′),20.1(C‑12),11.4(C‑14),8.5(C‑ 14′)。八个亚甲基碳信号δC 63.4(C‑15′),64.2(C‑15),38.9(C‑6),37.2(C‑9′),33.9(C‑ 9),32.3(C‑8′),31.8(C‑6′),31.1(C‑8)。结合以上核磁信息和11个不饱和度推测该结构可能是由两个愈创木烷型倍半萜聚合而成。 [0022] HMBC谱中δH 1.74(CH3‑12)与δC 40.3(C‑7),109.8(C‑13)和150.5(C‑11)存在相关，δH4.80,4.72(H2‑13)与δC 20.1(C‑12),40.3(C‑7)和150.5(C‑11)存在相关,说明由C‑7,C‑11,C‑12,CH3‑13形成侧链片段的存在。同样δH 1.67(CH3‑12′)与δC 44.8(C‑7′),109.5(C‑13′)和150.0(C‑11′)存在相关，δH 4.64,4.65(H2‑13′)与δC 20.6(C‑12′),44.8(C‑7′)和150.0(C‑11′)存在相关,说明由C‑7′,C‑11′,C‑12′,CH3‑13′形成侧链片段的存在。δH 2.99(H‑7)与δC 31.1(C‑8)和38.9(C‑6)存在相关，δH 2.72,2.37(H2‑6)与δC 40.3(C‑7), 31.1(C‑8),61.8(C‑1),144.2(C‑4)和169.2(C‑5)存在相关，δH 3.39,3.30(H2‑15)与δC 33.9(C‑9),61.8(C‑1)和77.0(C‑10)存在相关，结合δH 2.99(H‑7)与δH 1.52(H‑8)和2.37 1 1 (H‑7),δH 1.52(H‑8)与δH 2.15(H‑9),存在H‑H COSY相关,由此由C‑1,C‑5,C‑6,C‑7,C‑8,C‑9和C‑10形成的七元环片段得到确定。δH 1.83(H‑7′)与δC 31.8(C‑6′),37.2(C‑9′)和 32.3(C‑8′)存在相关，δH 2.17,1.95(H2‑6′)与δC 44.8(C‑7′),32.3(C‑8′),59.1(C‑4′), 141.4(C‑4′)和141.7(C‑5′)存在相关，δH 2.08(H‑9)与δC 32.3(C‑8′),61.8(C‑1′),141.7(C‑5′)和76.6(C‑10′)，δH 2.93(H‑15′)与δC 37.2(C‑9′)和76.6(C‑10′)存在相关。由C‑1′,C‑5′,C‑6′,C‑7′,C‑8′,C‑9′和C‑10′形成的七元环片段得到确定。δH 1.60(CH3‑14)与δC 144.2(C‑4),169.2(C‑5)和204.9(C‑3)存在相关，确定了由C‑3,C‑4和C‑5组成的α,β‑不饱和酮片段的存在。δH 1.42(CH3‑14′)与δC 54.5(C‑2),59.1(C‑4′),200.1(C‑3′)和141.4(C‑ 5′)存在相关,δH 2.88(H‑2)与δC 61.8(C‑1),59.1(C‑4′),77.0(C‑10),169.2(C‑5),204.9(C‑3)和141.4(C‑5′)存在相关,δH 4.13(H‑2′)与δC 54.5(C‑2),59.1(C‑4′),77.0(C‑10), 76.6(C‑10′),200.1(C‑3)和141.7(C‑1′)存在相关，由此确定了分别由C‑1,C‑2,C‑3,C‑4,C‑5以及C‑1′,C‑2′,C‑3′,C‑4′,C‑5′分别组成的两个五元环片段的存在，同时也确定两个五元环片段之间通过C‑4′‑C‑2和C‑2′‑C‑1形成碳碳键桥连在一起，从而确定了整个分子具有7/5/5/5/7五环特征的倍半萜二聚体骨架。 [0023] 之后利用NOESY谱对化合物的立体化学进行确定，δH 2.17(H‑6′a)与δH 1.42(CH3‑ 14′)和4.13(H‑2′)存在NOESY相关,δH 1.95(H‑6′b)和1.67(CH3‑12′)与δH 3.59(H‑15′)存在NOE SY相关，确定了C‑15′为β朝向，H‑7′与14′‑CH3为α朝向。δH 2.88(H‑2)与δH 3.30(H‑ 15),δH 4.13(H‑2′)与δH 2.99(H‑7)存在NOESY相关,由此确定了H‑2与C‑15为β朝向，H‑2′与 7‑CH3为α朝向。该化合物的绝对构型通过计算ECD与实测ECD相比较的方法得到确证。首先利用Spartan软件在MMFF94分子动力学力场进行构象搜索，选择玻尔兹曼(Boltzmann)分布大于1％的构象在B3LYP/6‑31G(d)基组水平进行优化，然后在B3LYP/6‑311++G(2d,p)基组水平下进行ECD计算，通过SpecDis软件拟合生成ECD谱图。通过对比计算ECD谱图和实测ECD谱图，从而确定了化合物1的绝对构型为1R,2S,7R,10R,2′S,4′S,7′S,10′S。 [0024] 经Scifinder检索，该化合物为未见文献报道的新化合物，且化合物1为首次报道的具有7/5/5/5/7五环体系的[5.5.3.2.2.1]二十烷骨架的倍半萜二聚体类化合物，命名为bidaphnenicillataA。 [0025] Bidaphnenicillata B(2):白色粉末状化合物， UV (MeOH)λmax(logε):204nm(1.52),248nm(0.87)；ECD(MeOH)λmax(Δε)227(+126.69),275(‑ 1 13 141.4)nm.The H(600MHz,CDCl3)and C NMR data(150MHz,CDCl3).HRESIMS(m/z): 13 + 519.2719，并结合 C NMR计算分子式为C30H40O6([M+Na] calcd for C30H40O6Na,519.2723)， 1 不饱和度为11。HNMR(600MHz,DMSO‑d6)谱中，显示出五个双键质子信号δH 6.38(1H,s,H‑ 2),4.72(1H,brs,H‑13a),4.67(1H,t,J＝1.76Hz,H‑13b),4.62(1H,t,J＝1.82Hz,H‑13′a), 4.64(1H,brs,H‑13′b)；四个甲基质子信号δH 1.69(3H,s,H3‑12),1.66(3H,s,H3‑12′),0.82 13 (3H,s,H3‑14),1.00(3H,s,H3‑14′)。C NMR(150MHz,DMSO‑d6)谱中共给出30个碳信号，结合HSQC谱分析，推测化合物包括两个羰基碳信号δC 207.7(C‑3),200.1(C‑3′),八个双键碳信号δC 184.7(C‑1),134.8(C‑2),142.5(C‑1′),139.4(C‑5′)，150.4(C‑11),150.8(C‑11′), 109.1(C‑13),108.7(C‑13′)；三个次甲基碳信号δC 56.0(C‑2′),46.2(C‑7′),42.9(C‑7)； 五个季碳信号δC 54.9(C‑4),54.1(C‑5),75.6(C‑10),58.8(C‑4′),76.5(C‑10′)；四个甲基碳信号δC 20.4(C‑12′),20.8(C‑12),13.8(C‑14),7.9(C‑14′)；八个亚甲基碳信号δC 64.9(C‑15′),67.7(C‑15),35.2(C‑6),36.4(C‑9′),32.9(C‑9),29.7(C‑8′),32.5(C‑6′),28.6(C‑8)。化合物1和2的核磁数据对比分析结果显示，其具有相似的愈创木烷型倍半萜二聚骨架，主要区别体现在化合物2存在额外的一个双键质子信号,却缺少1中H‑2位的次甲基信号。HMBC谱中δH 1.69(CH3‑12)与δC 42.9(C‑7),109.1(C‑13)和150.4(C‑11)存在相关，δH 4.67,4.72(H2‑13)与δC 20.8(C‑12),42.9(C‑7)和150.4(C‑11)存在相关，说明由C‑7,C‑11,C‑12,13‑CH3形成侧链片段的存在。同样δH 1.66(12′‑CH3)与δC 46.2(C‑7′),108.7(C‑13′)和150.8(C‑11′)存在相关，δH 4.64,4.62(H2‑13′)与δC 20.4(C‑12′),46.2(C‑7′)和150.8(C‑11′)存在相关，说明由C‑7′,C‑11′,C‑12′,CH3‑13′形成侧链片段的存在。δH 1.57,1.37(H2‑6)与δC 42.9(C‑7),28.6(C‑8),54.1(C‑5)和184.7(C‑1)存在相关，δH 3.52,3.45(H2‑ 15)与δC 32.9(C‑9),184.7(C‑1)和75.6(C‑10)存在相关，结合δH 2.13(H‑9)与δH 1.50(H‑ 1 1 8),δH 2.55(H‑7)与δH1.50(H‑9)和1.37(H‑6),存在H‑ H COSY相关，由此C‑1,C‑5,C‑6,C‑ 7,C‑8,C‑9和C‑10形成的七元环片段得到确定。δH 2.08,1.99(H2‑6′)与δC 46.2(C‑7′), 29.7(C‑8′),139.4(C‑5′)和142.5(C‑1′)存在相关，δH 3.28,3.34(H2‑15′)与δC 36.4(C‑ 9′),139.4(C‑5′)和76.5(C‑10′)存在相关，δH1.28(H2‑9′)与δC 46.2(C‑7′),29.7(C‑8′), 64.9(C‑15′)和76.5(C‑10′)存在相关，由此C‑1′,C‑5′,C‑6′,C‑7′,C‑8′,C‑9′和C‑10′形成的七元环片段得到确定。δH 0.82(CH3‑14)与δC 207.7(C‑3),54.9(C‑4),54.1(C‑5)和58.8(C‑4′)存在相关，δH 1.0(CH3‑14′)与δC 54.9(C‑4),58.8(C‑4′),200.1(C‑3′)和139.4(C‑ 5′)存在相关，δH 6.38(H‑2)与δC 184.7(C‑1),75.6(C‑10),54.1(C‑5),207.7(C‑3)和54.9(C‑4)存在相关，δH 3.82(H‑2′)与δC 54.1(C‑5),35.2(C‑6),58.8(C‑4′),76.5(C‑10′), 142.5(C‑5′),200.1(C‑3′)和139.4(C‑1′)存在相关，由此确定了分别由C‑1,C‑2,C‑3,C‑4,C‑5以及C‑1′,C‑2′,C‑3′,C‑4′,C‑5′分别组成的两个五元环片段的存在，同时也确定两个五元环片段之间通过C‑4′‑C‑4和C‑2′‑C‑5形成碳碳键桥连在一起，从而确定了整个分子具有7/5/5/5/7五环特征的倍半萜二聚体骨架。基于NOESY谱数据进行分析对化合物2的相对构型进行确定，14′‑CH3和12′‑CH3与H‑6′,H‑15′、H‑6′和H‑7与H‑2′存在NOESY相关，确定了H‑2′,14′‑CH3与C‑15′和H‑7为β朝向，H‑7′为α朝向。H‑6与14‑CH3，13‑CH3和H‑15存在NOESY相关，由此确定14‑CH3、C‑15与12‑CH3为α朝向。化合物2的绝对构型通过对比计算ECD谱图和实测ECD谱图进行确定，并将其绝对构型定为4S,5R,7S,10S,2′R,4′R,7′R,10′R，命名为bidaphnenicillata B。化合物1‑2的核磁数据归属如表1所示。 [0026] 表1 1‑2(a：CDCl3及b：DMSO)的1H(600MHz)与13C(150MHz)的NMR数据 [0027] [0028] daphneaine E(3):淡黄色油状化合物， UV(MeOH)λmax 1 (logε):239nm(3.86)；ECD(MeOH)λmax(Δε)230(+28.3),304(‑34.1)nm.The H(600MHz, 13 13 CDCl3)and C NMR data(150MHz,CDCl3).HRESIMS(m/z):275.1621，并结合 C NMR计算分+ 1 子式为C15H24O3([M+Na] calcd for C15H24O3Na,275.1623)，不饱和度为4。H NMR(600MHz,CDCl3)谱中显示有1个烯烃碳上的质子信号δH 6.14(1H,ddq,J＝4.81,2.73,1.29Hz)，1个连氧亚甲基碳上质子信号δH 3.58(1H,d,J＝10.63Hz),3.58(1H,d,J＝10.63Hz)，以及3个甲 13 基氢信号δH1.85(3H,m),1.30(3H,s),0.95(3H,s)，其中δH 1.85的甲基与双键碳相连。C NMR(150MHz,CDCl3)谱中共显示15个碳信号，结合HSQC谱分析，推测化合物中包括1个羰基碳信号(δC205.3)，2个烯烃碳信号(δC 138.1，135.8)，2个sp3杂化的季碳信号(δC 74.6, 43.5)，2个次甲基碳信号(δC 49.3,42.5)，5个亚甲基碳信号(δC 69.3,46.9,43.9,42.4, 26.8)以及3个甲基碳信号(δC 25.2,22.2,20.3)。 [0029] HMBC谱中δH 1.85(H3‑11)与δC 205.3(C‑7),135.8(C‑8)和138.1(C‑9)存在相关，δH 6.14(H‑9)与δC 205.3(C‑7),135.8(C‑8)和22.2(C‑11)存在相关，说明由C‑7，C‑8以及C‑ 9组成的α,β‑不饱和酮片段的存在，且甲基CH3‑11连在C‑8位上。δH 6.14(H‑9)与δC 46.9(C‑ 10)和43.5(C‑1)存在相关，δH 2.45(H‑10α)与δC 138.1(C‑9),135.8(C‑8),43.5(C‑1),42.5(C‑5),42.4(C‑2)和20.3(C‑12)存在相关，δH 0.95(H3‑12)与46.9(C‑10),43.5(C‑1),存在相关，说明C‑10与C‑9和C‑1相连，C‑1与C‑2,C‑5,C‑10以及12‑CH3相连。δH 2.51(H‑5)与δC49.3(C‑4),46.9(C‑10),43.9(C‑6),43.5(C‑1)和20.3(C‑12)存在相关，δH 3.06(H‑6α)与δC 205.3(C‑7),135.8(C‑8),49.3(C‑4),46.9(C‑10),43.5(C‑1),42.5(C‑5)和20.3(C‑12)存在相关，由此确定了由C‑1,C‑5,C‑6,C‑7,C‑8,C‑9,C‑10组成的七元环片段的存在，且C‑1 1 1 位以及C‑8位上分别连有甲基。对H‑H COSY谱进行分析，发现δH 3.06(H‑6α)和δH 2.96(H‑ 6β)与δH 2.51(H‑5),δH 2.51(H‑5)与δH 2.37(H‑4),δH 2.37(H‑4)与δH 1.69(H‑3),δH 1.69(H‑3)与δH 1.61(H‑2α)和δH 1.38(H‑2β)存在相关，由此确定了由C‑1,C‑2,C‑3,C‑4,C‑5组成的五元环的存在，且与上面的七元环通过C‑1和C‑5骈合在一起。根据δH 2.37(H‑4)与δC74.6(C‑13),69.3(C‑14)以及25.2(C‑15)和δH 3.58(H‑14α)与δC74.6(C‑13),49.3(C‑4)以及25.2(C‑15)存在HMBC相关，确定C‑13与C‑4,C‑14以及CH3‑15相连，结合对C‑13(δC74.6)和C‑14(δC69.3)的化学位移分析，推测C‑13和C‑14上分别连有羟基。由此化合物平面结构得到确定。 [0030] 对化合物3的NOESY谱进行分析，12‑CH3与H‑14存在NOE相关，说明12‑CH3均为β构型，H‑4为α构型。H3‑12与H‑6β(δH 2.96)，H‑5与H‑6α(δH 3.06)存在相关，说明H‑5也为α构型。因此，12‑CH3,H‑4以及H‑5的相对构型被确定为R*,S*,S*。而侧链C‑13的相对构型采用密度泛函理论(DFT)在B3LYP/6‑311++G(2d,p)水平下计算其化学位移来确定，最终整个分子相对构型被确定为1R*,4S*,5S*,13R*。进一步利用计算ECD对化合物的绝对构型及逆行确定，并将化合物3的绝对构型确定为为1S,4R,5R,13S。 [0031] daphneaine F(4):淡黄色油状化合物， UV(MeOH)λmax 1 (logε):239nm(3.86)；ECD(MeOH)λmax(Δε)230(+28.3),304(‑34.1)nm.The H(600MHz, 13 13 CDCl3)and C NMR data(150MHz,CDCl3).HRESIMS(m/z):275.1619，并结合 C NMR计算分+ 1 子式为C15H24O3([M+Na] calcd for C15H24O3Na,275.1623)，不饱和度为4。H NMR(600MHz,DMSO‑d6)谱中显示有1个双键质子信号6.89(1H,dt,J＝8.3,2.7Hz),1个醛基氢信号δH 9.28 13 (1H,s),以及2个甲基碳信号δH 1.19(3H,s)和0.84(3H,s)。CNMR(150MHz,DMSO‑d6)谱中共 2 显示15个碳信号，包括3个sp 杂化碳信号(δC 157.2,143.4,196.0),2个甲基碳信号(δC 26.2,17.0),4个次甲基碳信号(δC 48.6,48.4),6个亚甲基碳信号(δC 68.4,41.7,28.9, 25.4,20.1,39.6)以及两个季碳信号(δC 73.9,44.0)。 [0032] HMBC谱中δH 9.28(H‑11)与δC 20.1(C‑9),143.4(C‑8)和157.2(C‑7)存在相关，δH 6.89(H‑7)与δC 20.1(C‑9),28.9(C‑6),48.6(C‑5),143.4(C‑7)和196.0(C‑11)存在相关说明了由C‑7,C‑8,C‑11形成α,β‑不饱和醛片段的存在。δH 1.81(H‑5)与δC 17.0(CH3‑12), 28.9(C‑6),44.0(C‑1),43.4(C‑5),48.4(C‑4),73.9(C‑13)和157.2(C‑7)存在相关，δH 0.84(CH3‑15)与δC 41.7(C‑1),44.0(C‑1),40.1(C‑10)和48.6(C‑5)存在相关，结合δH 6.89 1 1 (H‑7)与δH 3.12,2.54(H‑6),1.74,1.12(H‑10)与2.58,1.92(H‑9)存在H‑H COSY相关说明由C‑1,C‑5,C‑6,C‑7,C‑8,C‑9,C‑10组成的七元环片段的存在,并且12‑CH3连接在C‑1上。δH 2.33(H‑4)与δC 48.6(C‑5),25.4(C‑3),68.4(C‑14)和73.9(C‑13)存在相关，δH 1.19(CH3‑ 15)与δC 48.6(C‑5),68.4(C‑14)和73.9(C‑13)存在相关，δH 1.24,1.37(H‑2)与δC 1.63, 1.57(H‑3),1.63,1.57(H‑3)和2.33(H‑4)存在相关说明由C‑1,C‑2,C‑3,C‑4,C‑5组成的五元环片段的组在，与上面的七元环片段通过C‑1和C‑5骈合在一起，并且由C‑13,C‑14和15‑CH3组成的侧链连接在C‑4处。结合C‑13和C‑14的化学位移推测C‑13和C‑14上连有羟基。 [0033] 对化合物4的NOESY谱进行分析,发现12‑CH3与H‑14,H‑5与H‑4存在NOESY相关信号，确定12‑CH3为β构型,H‑4与H‑5为α构型。通过NOESY确定了化合物4的H‑4和H‑5的朝向为α，12‑CH3的朝向为β。而侧链C‑13的相对构型采用密度泛函理论(DFT)在B3LYP/6‑311++G(2d,p)水平下计算化学位移来确定，最终整个分子相对构型被确定为1R*,4S*,5S*,13R*。 [0034] minjiangdaphne B(5):无色油状化合物， UV(MeOH) 1 λmax(logε):204nm(1.54)268nm(0.04)；ECD(MeOH)λmax(Δε)210(‑7.14)nm.The H(600MHz, 13 13 CDCl3)and C NMR data(150MHz,CDCl3).HRESIMS(m/z):275.1620，并结合 C NMR计算分+ 1 子式为C15H24O3([M+Na] calcd for C15H24O3Na,275.1623)，不饱和度为4。H NMR(600MHz, 2 DMSO‑d6)谱中显示有2个sp杂化质子信号4.75(1H,dt,J＝2.8,1.4Hz),4.70(1H,d,J＝ 2.5Hz),2个甲基碳信号δH 1.68(3H,s)和0.90(3H,s)以及两个羟基质子信号δH 4.87(1H,t, 13 J＝5.8Hz)和3.94(1H,dd,J＝3.1,1.0Hz)。C NMR(150MHz,DMSO‑d6)谱中共显示15个碳信 2 号，包括2个sp杂化碳信号(δC 147.6,113.1),2个甲基碳信号(δC 22.8,18.1),4个次甲基碳信号(δC 48.9,45.3,63.9,56.7),5个亚甲基碳信号(δC 63.5,40.7,29.2,27.6,40.1)以及两个季碳信号(δC 63.3,43.4)。 [0035] HMBC谱中δH 1.68(CH3‑14)与δC 48.9(C‑2),113.1(C‑13)和147.6(C‑12)存在相关，δH 4.75,4.70(H‑13)与δC 48.9(C‑2),22.8(CH3‑14)和147.6(C‑12)存在相关说明了由C‑2,C‑13,C‑12,CH3‑14形成末端双键片段的存在，其中CH3‑14与C‑12相连。δH 2.26(H‑1)与δC 18.1(CH3‑15),29.2(C‑10),40.1(C‑6),43.4(C‑5),48.9(C‑2),63.9(C‑9)和147.6(C‑ 12)存在相关，δH 0.90(CH3‑15)与δC 45.3(C‑1),40.7(C‑4),40.1(C‑6)和43.4(C‑5)存在相关以及δH 1.41,1.30(H‑4)与δC 27.6(C‑3),48.9(C‑2),43.4(C‑5),45.3(C‑1)和18.1(CH3‑ 15)说明由C‑1,C‑2,C‑3,C‑4,C‑5组成的五元环片段的存在，并且CH3‑15连接在C‑5上。δH 2.93(H‑7)与δC 40.1(C‑6),63.3(C‑8),63.9(C‑9)和63.5(C‑11)存在相关，δH 3.95(HO‑9)与δC 29.2(C‑10),63.3(C‑8)和63.9(C‑9)存在相关，δH 3.43,3.37(H‑11)与δC 56.7(C‑7), 63.3(C‑8)和63.9(C‑9)存在相关说明由C‑1,C‑5,C‑6,C‑7,C‑8,C‑9,C‑10组成的七元环片段的组在，并且与上面的五元环片段通过C‑1和C‑5骈合在一起。结合H‑8和H‑9的化学位移推测C‑8和C‑9之间形成三元氧环。同时结合质谱数据进一步判断，从而确定了化合物5的平面结构。 [0036] 对化合物5的NOESY谱进行分析，发现15‑CH3与H‑7,H‑1与9‑HO,H‑9与H2‑11存在NOESY相关信号，14‑CH3与15‑CH3存在NOESY相关信号确定15‑CH3,H‑7与H2‑11为β构型,H‑1,HO‑9与H‑2为α构型，确定了化合物5的相对构型为1R*,2R*,5S*,7R*,8S*,9S*。该化合物的绝对构型是通过计算ECD与实测ECD比较确定的，并最终确定分子绝对构型为1R,2R,5S,7R, 8S,9S。化合物3‑5的核磁数据归属如表2所示。 [0037] 表2 3‑5(a：CDCl3及b：DMSO)的1H(600MHz)与13C(150MHz)的NMR数据 [0038] [0039] [0040] 在第四个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的倍半萜或及倍半萜二聚体衍生物或者上述第二个方面所述的药物组合物在制备抗帕金森病药物中的应用。 [0041] 对发明所述从岷江瑞香分离得到的五个新化合物的双氧水诱导的SH‑SY5Y神经细胞损伤的神经保护活性进行研究，体外试验结果表明化合物4与5在50μM显示出了相对更好的抗双氧水诱导的人SH‑SY5Y神经细胞损伤活性。其存活率分别为72.78％、69.43％(阳性药Trolox 60.00％)。因此本发明所述的新愈创木烷类倍半萜具有进一步开发预防和治疗神经损伤药物的前景。 [0042] 本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：本发明的优点在于，本发明所述倍半萜或倍半萜二聚体化合物均为立体构型确定的光学纯化合物，同时其具有较好的神经保护活性，具有进一步开发的价值。 附图说明： [0043] 图1化合物1的UV谱； [0044] 图2化合物1的HRESIMS谱； [0045] 图3化合物2的UV谱； [0046] 图4化合物2的HRESIMS谱； [0047] 图5化合物3的UV谱； [0048] 图6化合物3的HRESIMS谱； [0049] 图7化合物4的UV谱； [0050] 图8化合物4的HRESIMS谱； [0051] 图9化合物5的UV谱； [0052] 图10化合物5的HRESIMS谱。 具体实施方式： [0053] 下面所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。 [0054] 实施例1：化合物1‑5的制备 [0055] 取岷江瑞香(Daphnepenicillata Rehd.)干燥全株50kg，以70％工业乙醇加热回流提取3次，每次2.5h，回收溶剂后得到总浸膏约3.5kg。将总浸膏用水混悬后，依次用乙酸乙酯和正丁醇进行萃取，最终得到乙酸乙酯层萃取物约500g，正丁醇层萃取物约1900g。将乙酸乙酯层萃取物和正丁醇层萃取物分别以二氯甲烷‑甲醇系统为洗脱剂，以100：0‑5：1的比例经减压硅胶柱色谱进行快速梯度洗脱，所得流分经TLC薄层色谱及HPLC液相分析后，合并为FrA‑B两个流分。馏分A进一步经硅胶柱色谱，以二氯甲烷‑甲醇系统为洗脱剂，100:0‑ 5:1进行梯度洗脱，得到两个流分FrA1约50g与FrA2约200g。将FrA2经聚酰胺以二氯甲烷‑甲醇系统为洗脱剂，以100:0‑5:1比例进行洗脱，获得两个流分两个流分FrA2‑Ⅰ约60g及Fr A2‑Ⅱ约120g。对FrA2‑Ⅱ流分以HP‑20利用90％乙醇‑水系统洗脱，除去小极性色素，并利用ODS柱色谱以醇‑水系统20:80‑90:10进行梯度洗脱，并通过薄层色谱及HPLC分析合瓶进一步得到了6个流分N1约20g、N2约20g、N3约13g、N4约10g、N5约14g、N6约15g。对所得流分N2经硅胶柱色谱以石油醚‑乙酸乙酯系统50:1‑0:1及进行梯度洗脱，得到6个流分2.1‑2.6。利用HPLC以C18制备柱对；流分2.2以甲醇‑水系统70:30进行反相分离，得到了2.2.1‑2.2.6，并进一步以HPLC利用C18半制备柱对2.2.3流分以乙腈‑水系统53:47进行洗脱，得到了化合物 1(5mg)和2(1mg)。以相似方法对N1流分进行分离，可得到5个流分1.1‑1.5，利用HPLC以C18制备柱对流分1.4以甲醇‑水系统75:25进行反相分离，得到了1.4.1‑1.4.6，并进一步以HPLC利用C18半制备柱对1.4.2流分以乙腈‑水系统62:38进行洗脱，得到化合物3(3mg)；以乙腈‑水系统60:40对1.4.3进行洗脱，得到化合物4(2mg)；以乙腈‑水系统59:41对1.4.4进行洗脱，得到化合物5(5mg)。 [0056] 实施例2：化合物1‑5在体外对H2O2诱导的人SH‑SY5Y神经细胞损伤保护作用的活性考察 [0057] 利用MTT实验，考察化合物对H2O2诱导的人SH‑SY5Y神经细胞损伤保护作用的活性。 空白组中不加入H2O2和化合物，但接种人SH‑SY5Y神经细胞(ATCC,Rockville,MD,USA)；阴性对照组中加入H2O2与细胞。给药组分别加入不同浓度的化合物1‑5(12.5,25,50μM)于空白培养基预处理1h，再加入200μM H2O2于5％CO2，37℃培养箱中继续培养作用4h，以建立氧化损伤模型。将20μLMTT(5mg/mL)加入每个孔中处理4h，并将形成的晶体溶于150μL的DMSO中。用酶标仪测定其在492nm波长下的吸光度值，按下面公式计算成活率： [0058] 细胞存活率(％)＝[A490(sample)–A490(control)]/[A490(control)–A490(blank)]×100％。 [0059] 并以此评价化合物1‑5的神经保护活性。化合物1‑5处理后，细胞的存活率分别为 54.95％、44.32％、53.68％、72.78％、69.43％(阳性药Trolox 60.00％)，其中化合物4与化合物5显示出了相对更好的神经保护活性，具备进一步研发为抗PD药物的潜力。 [0060] 显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。