吲哚嗪sPLA2抑制剂失效专利 发明

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                 发明领域 本发明涉及用于抑制sPLA2介导的脂肪酸的释放的疾病如脓毒性休 克的新吲哚嗪化合物。                  发明背景 人非胰腺分泌磷酯酶A2(下文称为“sPLA2”)的结构和物理性质已 经全部描述在两篇论文中，即“存在于类风湿关节炎滑液中的磷酯酶A2 的克隆和重组”Seilhamer，Jeffrey J.；Pruzanski，Waldemar；Vadas Peter； Plant，Shelley；Miller，Juay A；Kloss，Jean；& Johnson，Lorin K.；The Journal of Biological Chemistry，Vol.264，No.10，4月5日出版，pp.5335- 5338，1989；和“人非胰腺分泌磷酯酶A2的结构和性质”Kramer，Ruth M.；Hession，Catherine；Johansen，Berit；Hayes，Gretchen；McGray，Paula；Chow， E.Pingchang；Tizard，Richard；&Pepinsky，R.Blake；The Journal of Biological Chemistry，Vol.264，No.10，4月5日出版，pp.5768-5775，1989。上述论文 的内容在此引入作为参考。 据信sPLA2是一种在花生四烯酸级联中的速度限制酶，它水解膜磷 脂。因此，开发出能抑制sPLA2介导的脂肪酸(例如花生四烯酸)释放的化 合物，这些化合物可用于一般治疗sPLA2过量产生诱导和/或维持的疾病 如脓毒性休克、成人呼吸窘迫征、胰腺炎、创伤、支气管哮喘、变应性 鼻炎、类风湿关节炎、痛风、肾小球性肾炎等。 美国专利2,825,734描述了用3-吲哚乙醛酰胺中间体如1-苯乙基 -2-乙基-6-羧基-N-丙基-3-吲哚乙醛酰胺(参见实施例30) 制备3-(2-氨基-1-羟基乙基)吲哚类化合物。 美国专利2,890,233描述了几种3-吲哚乙酸的酰胺衍生物。 美国专利3,196,162；3,242,162；3,242,163和3,242,193(参见第3栏，第 55-60行)描述了吲哚基脂肪酸以及它们的有关的酯和酰胺。 美国专利3,271,416描述了用作防晒剂和中间体的吲哚基脂肪酸。这 些酸可以是-NH2取代的。 美国专利3,351,630描述了α-取代的3-吲哚基乙酸化合物及其制 备方法，包括乙醛酰胺中间体在内。 美国专利3,449,363描述了在吲哚环的3位上具有乙醛酰胺基的三氟 甲基吲哚。这些化合物据称为止痛剂。 美国专利5,132,319描述了一些1-(羟基氨基烷基)吲哚衍生物，它 们作为白细胞三烯生物合成抑制剂。 论文“产生WAY-121,520即一种三芳基型消炎痛基磷酯酶A2(PLA2) 白细胞三烯生物合成抑制剂的结构-活性关系”，A Kreft等人，药剂和 作用，特别会议会议论文集，第39卷(1993)，pp.C33-C35，ISSN 0065- 4299，Birkhauser Verlag出版，Basel Switzerland；(第6届炎症研究协会国 际会议，1992年9月20-24日，White Haven，PA/USA，Guest Editors， D.W.Morgan&A.K.Welton)描述了通过消炎痛类似物抑制磷酯酶A2，并 且描述了具有苄基和酸性的取代基的吲哚化合物。 题为“具有生物活性VI的吲哚嗪衍生物，1-(2-氨基乙基)-3 -苄基-7-甲氧基-2-甲基吲哚嗪，盐酸苄甲甲氧色胺结构类似物” GM Cingolani，F.Claudi，M.Massi&F.Venturi，Eur.J.Med.Chem.(1990) 25，PP.709-712，Elsevier，Paris出版的论文(短通讯)描述了所选择的吲哚 嗪以及它们的平滑肌的活性。 论文“消炎痛的吲哚嗪类似物”C.Casagrande，A.Invernizzi，R. Ferrini，&G.Miragoli，Il Farmaco-Ed.Sc.-Vol.26-fasc.12.pp.1059-1073，描 述对所选择的消炎痛类似物的药物试验。 欧洲专利申请0519353(申请号92109968.5)描述具有药理活性如对睾 酮还原酶的抑制活性的吲哚嗪衍生物。 欧洲专利申请0620214(申请号94302646.8)描述具有sPLA2抑制活性 的吲哚的酰肼衍生物。 人们希望开发出用于sPLA2诱导的疾病的新化合物和治疗方法。                     发明概述 本发明为具有下式所示的环和取代数目位置的吲哚嗪化合物的新用 途： 另外，本发明为具有在下列结构式“A”和“B”所示的两个一般构型 的一类新的吲哚嗪化合物：     在构型“A”中乙酰胺、乙酰肼或乙醛酰胺部分存在于1位，较大 (C7-C30)有机的(例如碳环)基团存在于3位，酸性基团存在于7或8位。 在构型“B”中乙酰胺、乙酰肼或乙醛酰胺部分存在于3位，较大 (C7-C30)有机(例如碳环)基团存在于1位，酸性基团存在于5或6位。 这些吲哚嗪-1-官能团和吲哚嗪-3-官能团的本发明化合物能 有效地抑制人的sPLA2介导的脂肪酸的释放。 本发明还涉及药物组合物，它含有选自通式“A”和“B”表示的 新吲哚嗪化合物的吲哚嗪-1-官能团或吲哚嗪-3-官能团的化合物 及其混合物。 本发明还涉及预防和治疗脓毒性休克、成人呼吸窘迫征、胰腺炎、 创伤、支气管哮喘、变应性鼻炎、类风湿关节炎、痛风、肾小球性肾炎 和有关疾病，该方法包括与治疗有效量的选自通式“A”和“B”表示 的新吲哚嗪化合物的吲哚嗪-1-官能团或吲哚嗪-3-官能团的化合 物及其混合物接触。                       本发明的详细描述 定义 本发明的吲哚嗪乙酰胺、乙酰肼(下文称为“肼”)和乙醛酰胺使用一 些定义术语如下： 除非另有说明，术语“烷基”本身或作为其他取代基的一部分是指 直链或支链一价烃基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、 异丁基、仲丁基、正戊基和正己基。     单独或与其他术语结合使用的术语“链烯基”是指具有指定碳原子 数目范围的直链或支链一价烃基，典型的基团为乙烯基、丙烯基、丁烯 基、异戊烯基和各种丁烯基异构形式。     术语“烃基”是指仅含有碳和氢的有机基团。 术语“碳环基”是指由饱和或不饱和的取代或不取代的5-14元有 机环衍生的基团，形成环的原子(除了氢以外)仅为碳原子。 术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘。 术语“杂环基”是指由具有5-14个环原子并且含有1-3个选自 氮、氧或硫的杂原子的单环或多环的饱和或不饱和的取代或不取代的杂 环衍生的基团，典型的杂环基团为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、 咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、 吲哚基、咔唑基、降哈尔满基、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃 基、硫茚基、二苯并噻吩基、吲唑基、咪唑并(1.2-A)吡啶基、苯并三 唑基、苯邻甲内酰胺基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 嘌呤基、吡啶基、联吡啶基、苯基吡啶基、苄基吡啶基、嘧啶基、苯基 嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉 基和喹喔啉基。 典型的碳环基为环烷基、环烯基、苯基、萘基、降冰片基、二环庚 二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三联苯基、二苯基 乙烯基、苯基环己烯基、苊基、蒽基、联苯基、联苄基和由式(bb)表示的 有关的联苄基同系基团， 其中n为1-8。 术语“不干扰的取代基”是指不阻碍或显著降低对sPLA2介导的脂 肪酸的释放的抑制。不干扰的取代基适合于在吲哚嗪环(如下文式IA所 示)的5，6，7和/或8位上取代，适合于在杂环基团和碳环基团上的取 代基的基团定义如上。不干扰基团的实例为C1-C6烷基，C2-C6链烯 基，C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷 基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧 基、C1-C6链烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2- C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2- C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1- C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷 基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷  基磺酰基、C1-C6 卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1- C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、 脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、 氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、碘代、 硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n为 1-8。 术语“酸性基团”是指通过合适的连接原子(下文称为“酸键体”) 与吲哚嗪环连接的有机基团，它作为能够与氢键合的质子给予体。酸性 基团的实例如下： -5-四唑基， 其中n为1-8，R89为金属或C1-C10烷基，以及R99为氢或C1-C10 烷基。 词“酸键体”是指两价键基团，它用符号-(La)-表示，该基团的作 用是按下列一般关系使吲哚嗪环与酸性基团连接： 词“酸键体长度”是指使吲哚嗪环与酸性基团连接的键基团-(La) -的最短链中的原子(除氢之外)的数目。在-(La)-中存在碳环时按近似 等于碳环的计算直径计算原子数目。因此，在酸键体中的苯或环己烷环 在计算-(La)-的长度时按2个原子计算。典型的酸键体基团为； 其中，基团(a)、(b)和(c)的酸键体长度分别为5，7和2。 术语“胺”包括伯、仲和叔胺。 本发明的“A”型构型的吲哚嗪化合物： 有三类“A”型构型的本发明的吲哚嗪化合物，它们用如下的结构 式(IA)、(IIA)和(IIIA)表示： 用下式(IA)表示的吲哚嗪-1-乙酰胺： 其中X为氧或硫，R11各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤代，所有其他 的基团如下所定义。 用下式(IIA)表示的吲哚嗪-1-酰肼： 其中X为氧或硫，R11各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤代，所有其他 的基团如下所定义。 用下式(IIIA)表示的吲哚嗪-1-乙醛酰胺： 其中X独立地为氧或硫，所有其他的基团如下所定义。 对于上述的式(IA)、(IIA)和(IIIA)，剩余的基团定义如下： R13选自基团(a)、(b)和(c)，这里： (a)为C7-C20烷基，C7-C20链烯基、C7-C20炔基、碳环基或杂 环基，或 (b)为用一个或多个独立地选自不干扰的取代基所取代的(a)基团之 一；或 (c)为基团-(L)-R80；其中，-(L)-为1-12个原子的二价键基 团，R80选自(a)或(b)； R12为氢、卤代、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、 -O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有总计1-3个除氢 之外的原子的不干扰取代基；(也就是说，R12基团可含有氢原子，但剩 余的原子包括总计1-3个非氢原子)； R17和R18独立地选自氢、不干扰取代基或基团-(La)-(酸性基团)； 其中-(La)-为具有1-10个酸键体长度的酸键体；其条件是至少R17 和R18之一必需是被结合的基团-(La)-(酸性基团)；以及 R15和R16各自独立地选自氢、不干扰取代基、碳环基、被不干扰的 取代基取代的碳环基、杂环基、以及被不干扰的取代基取代的杂环基。 优选的一小类本发明的“A”型吲哚嗪化合物： 优选的一小类式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物为其中所有的X为氧的化 合物。 另一优选的一小类式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物为其中R12选自卤代、 环丙基、甲基、乙基、丙基、-O-甲基和-S-甲基的化合物。 另一优选的一小类式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物为如下定义的化合 物，其中对于R13来说，-(L)-选自： ——C≡C——， ——CH＝CH——， ——CH2——， ——(CH2)2——， ——(CH2)s——S——， ——(CH2)s——O——，                          其中s为0或1。 另一优选的一小类式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物为如下定义的化合物，其 中对于R13来说，基团R80为碳环基并且选自环烷基、环烯基、苯基、萘 基、降冰片基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯 基、三联苯基、二苯基乙烯基、苯基环己烯基、苊基、蒽基、联苯基、 联苄基和由式(bb)表示的有关的联苄基同系基团， 其中n为1-8。特别优选的是R13选自如下基团的化合物： 和 其中R10为独立地选自卤代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S- (C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基、q为0-4，t为0-5。 另一优选的一小类式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物为如下定义的化合 物，其中R18为具有酸键体长度为2或3的酸键体的取代基。 另一优选的一小类式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物为如下定义的化合 物，其中R18包括酸性基团，酸性基团的酸键体具有的酸健体长度为2 或3，R18的酸键体基团-(La)-选自下列通式表示的基团； 其中Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和 R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1 -C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和卤代。最优选的是如下定义的化合物， 其中R18的酸键体基团-(La)-选自下列具体的基团；             其中R为H或C1-C4烷基。 另一优选的一小类式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物为如下定义的化合 物，其中R17包括酸性基团，R17的酸性基团的酸键体具有的酸健体长度 为3-10原子，R18的酸键体基团-(La)-选自； 其中r为1-7，s为0或1，Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、 C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和卤代。最优 选的是如下定义的化合物，其中R17的酸键体基团-(La)-选自下列具体 的基团； 其中R为氢或C1-C4烷基，R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10 烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基 和卤代。 另一优选的一小类式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物为如下定义的化合物 (或其盐和前药衍生物)，其中R17和/或R18上的酸性基团选自：                   -5-四唑基， -SO3H， 其中n为1-8，R89为金属或C1-C10烷基，R99为氢或C1-C10烷基。 特别优选的化合物为其中R17和/或R18的酸性基团选自； ——CO2H ——SO3H ——P(O)(OH)2， 的化合物或其盐和前药(例如酯)衍生物。羧基为最优选的酸性基团，最优 选的是R17或R18仅有一个含有酸性基团。 另一优选的一小类式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物为如下定义的化合 物，其中R15和R16各自独立地选自氢和不干扰取代基，不干扰取代基选 自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、 C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二 甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯氧基、C1-C6炔氧基、 C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、 C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰 基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、 C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、 C1-C6卤代烷  基磺酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、 -C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯 硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、 烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、 肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO3H、硫 缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n为1-8。 B)具有通式(IB)的本发明的“B”型吲哚嗪-3-乙酰胺化合物： A)用下式(IB)表示的吲哚嗪-1-乙酰胺： 其中R3各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤代；X选自氧或硫，所有其 他的基团如下所定义。 B)用下式(IIB)表示的吲哚嗪-1-酰肼： 其中R3各自独立地为氢、C1-C3烷基或卤代；X选自氧或硫，所有其 他的基团如下所定义。 C)用下式(IIIB)表示的吲哚嗪-1-乙醛酰胺： 其中X独立地为氧或硫，所有其他的基团如下所定义。 对于上述的式(IB)、(IIB)和(IIIB)，剩余的基团定义如下： R1选自基团(a)、(b)和(c)，这里： (a)为C7-C20烷基，C7-C20链烯基、C7-C20炔基、碳环基或杂 环基，或 (b)为用一个或多个独立地选自不干扰的取代基所取代的(a)基团之 一；或 (c)为基团-(L)-R80；其中，-(L)-为1-12个原子的二价键基 团，R80选自(a)或(b)； R2为氢、卤代、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、 -O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有总计1-3个除氢 之外的原子的不干扰取代基；(也就是说，R2基团可含有氢原子，但剩余 的原子包括总计1-3个非氢原子)； R5和R6独立地选自氢、不干扰取代基或基团-(La)-(酸性基团)； 其中-(La)-为具有1-10个酸键体长度的酸键体；其条件是至少R5和 R6之一必需是基团-(La)-(酸性基团)； R7和R8各自独立地选自氢、不干扰取代基、碳环基、被不干扰的取 代基取代的碳环基、杂环基、以及被不干扰的取代基取代的杂环基。 优选的一小类本发明的“B”型吲哚嗪化合物： 优选的一小类式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物为其中所有的X为氧的化 合物。 另一优选的一小类式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物为其中R2选自卤代、 环丙基、甲基、乙基、丙基、-O-甲基和-S-甲基的化合物。 另一优选的一小类式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物为如下定义的化合 物，其中对于R1来说，-(L)-选自： ——C≡C——， ——CH＝CH——， ——CH2——， ——(CH2)s——， ——(CH2)s——S——， ——(CH2)s——O——， 其中s为0或1。 另一优选的一小类式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物为如下定义的化合 物，其中对于R1来说，基团R80为碳环基并且选自环烷基、环烯基、苯 基、萘基、降冰片基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二 苯乙烯基、三联苯基、二苯基乙烯基、苯基环己烯基、苊基、蒽基、联 苯基、联苄基和由式(bb)表示的有关的联苄基同系基团， 其中n为1-8。特别优选的是R1选自如下基团的化合物： 和 其中R10为独立地选自卤代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S- (C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基、q为0-4，t为0-5。 另一优选的一小类式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物为如下定义的化合 物，其中R5为具有酸键体长度为2或3的酸键体的取代基。 另一优选的一小类式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物为如下定义的化合 物，其中R5包括酸性基团，酸性基团的酸键体具有的酸健体长度为2或 3，R5的酸键体基团-(La)-选自下列通式表示的基团； 其中Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和 R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1 -C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和卤代。最优选的是如下定义的化合物， 其中R5的酸键体基团-(La)-选自下列具体的基团；             其中R为H或C1-C4烷基。 另一优选的一小类式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物为如下定义的化合 物，其中R6包括酸性基团，R6的酸性基团的酸键体具有的酸健体长度 为3-10原子，R6的酸键体基团-(La)-选自； 其中r为1-7，s为0或1，Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、 C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和卤代。最优 选的是如下定义的化合物，其中R6的酸键体基团-(La)-选自下列具体 的基团； 其中R为氢或C1-C4烷基，R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10 烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基 和卤代。 另一优选的一小类式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物为如下定义的化合物 (或其盐和前药衍生物)，其中R5和/或R6上的酸性基团选自： -5-四唑基， -SO3H， 其中n为1-8，R89为金属或C1-C10烷基，R99为氢或C1-C10烷基。 特别优选的化合物为其中R5和/或R6的酸性基团选自； ——CO2H ——SO3H ——P(O)(OH)2， 的化合物或其盐和前药(例如酯)衍生物。羧基为最优选的酸性基团，最优 选的是R5或R6仅有一个含有酸性基团。 另一优选的一小类式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物为如下定义的化合 物，其中R7和R8各自独立地选自氢和不干扰取代基，不干扰取代基选 自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、 C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二 甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯氧基、C1-C6炔氧基、 C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、 C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰 基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、 C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、 C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、 -C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯 硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、 烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、 肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO3H、硫 缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n为1-8。 本发明的具体的优选化合物(包括其所有的可药用盐、溶剂化物和前 药衍生物)由下面的(AA)、(AB)和(AC)部分中所示的通式表示。 (AA)具有乙酰胺官能团的“A”型的吲哚嗪化合物 以及上述化合物的混合物。 (AB)具有乙醛酰胺官能团的“A”型的吲哚嗪化合物 以及上述化合物的混合物。 (AC)具有乙醛酰胺官能团的“B”型的吲哚嗪化合物 吲哚嗪-3-乙酰胺官能团化合物及其可药用盐、溶剂化物或前药 衍生物；其中所述化合物选自如下通式所表示的化合物： 以及上述化合物的混合物。 上述(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)、(IIIB)以及(AA)、(AB)和(AC) 部分的具体通式所表示的吲哚嗪-1-官能团和吲哚嗪-3-官能团化 合物的盐为本发明的又一方面。在这种情况下，当本发明的化合物具有 酸性或碱性官能团时，它们可以形成各种盐，其水溶性和生理适应性优 于母体化合物。代表性的可药用盐包括但不局限于碱金属和碱土金属如 锂、钠、钾、钙、镁、铝等。由游离酸通过用碱处理酸溶液或将酸置于 离子交换树脂中可方便地制得盐。 包括在可药用盐的定义之内的还有本发明的相对无毒的无机和有机 碱加成盐，例如铵、季铵和能与本发明的化合物形成盐的足够碱性的含 氮碱衍生的胺阳离子(参见例如S.M.Berge，等人“Pharmaceutical Salts，” J.Phar.Sci.，66：pp.1-19(1977))。另外，本发明化合物的碱性基团可以与合 适的有机或无机酸反应生成盐如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢 盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、 氢氯酸盐、棒酸盐、柠檬酸盐、氢氯酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙 酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、氢氟酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、 葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己基间苯二酚酸盐、氢溴 酸盐、氢氯酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、异硫酸盐、乳酸盐、乳糖 醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、malseate、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基 氢溴酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油 酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨 酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯 磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲基磺酸盐和戊酸盐。 本发明的一些化合物具有一个或多个手性中心，因此存在旋光形 式。同样，当化合物含有链烯基或亚链烯基时，有存在化合物的顺式和 反式异构体的可能性。R-和S-异构体及其混合物包括外消旋混合物 以及顺式和反式异构体的混合物在本发明的预期范围内。其他的不对称 碳原子也可存在于取代基如烷基中，所有这些异构体及其混合物包括在 本发明的范围之中。如果需要具体立体异构体，可用本领域公知的方法 使用与含有不对称中心并且容易拆分的起始原料的立体有择反应或另外 用产生立体异构体的混合物的方法接着用公知的方法拆分来制备。 前药为本发明化合物的衍生物，它具有化学或代谢裂解基团并且通 过溶剂分解或在生理条件下成为在体内具有药物活性的本发明化合物。 前药衍生物形式常常能提供优越的溶解性、组织相容性或延期在哺乳动 物生物体中的释放(参见Bundgard，H，Design of Prodrugs，pp.7-9，21- 24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域专业人员公知的酸衍生 物，例如，通过使母体酸性化合物与合适的醇反应制备酯，或通过使母 体酸性化合物与合适的胺反应制备酰胺。悬挂在本发明的化合物上的酸 性基团衍生的简单的脂肪或芳香的酯为优选的前药，在某些情况下，希 望制备双酯型前药如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。 合成方法 下列缩写用于整个合成路线和实施例中： Bn     苄基 THF    四氢呋喃 LAH    氢化铝锂 LDA    二异丙基氨基锂 DBU    1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯                   路线1-第一部分 使用二异丙基氨基锂在THF中生成2-甲基-5-甲氧基吡啶的阴 离子并且与苄腈反应制得2。通过1-溴-2-丁酮烷基化2的氮，接 着碱催化环化生成3，通过LAH还原为4。接着用草酰氯和氨处理得到 8。另一方法，用乙基草酰氯酰化4得到5，接着用氢氧化锂转化为6， 接着用氯甲酸乙酯和氢氧化铵处理得到8，用BBr3使8脱甲基化得到9， 用碱和4-溴丁酸乙酯进行O-烷基化生成10，通过含水碱水解10得 到11。                     路线2-第一部分 17 R1   R2       R3      18 R1    R2     R3      R4 a：OEt   Et         Bn       a：OEt    Et       Bn       o-Ph-Ph b：NH2  Et         Bn       b：NH2  Et       Bn       o-Ph-Ph c：NH2  Et         CH2COEt c：NH2  Et       Bn       m-Cl-Ph d：NH2  cyclo-Pr   Bn       d：NH2  Et       CH2COEt m-Cl-Ph                          e：NH2  cyclo-Pr Bn       o-Ph-Ph                          f：NH2  Et       Bn       Ph                          g：NH2  Et       Bn       1-Naphthyl 在Pd/C存在下用氢气还原化合物12(N.Desidiri，A.Galli，I.Sestili，和 M.L.Stein，Arch.Pharm.(Weinheim)325，29，(1992))得到14，然后使用氢 氧化铵进行氨解得到15。使用苄基氯和碱使15进行O-烷基化得到16， 使用1-溴-2-酮使13或16的氮原子进行烷基化，接着进行碱催化 环化得到吲哚嗪17，通过芳酰基卤进行酰基化生成18。                       路线2-第二部分 19 R1      R2      R3           R4 a：CH2OH   Et       Bn            o-Ph-Ph b：CONH2   Et       Bn            o-Ph-Ph c：CONH2   Et       CH2CH(OH)Et  m-Cl-Ph d：CONH2   Et       Bn            m-Cl-Ph e：CONH2   cyclo-Pr Bn            o-Ph-Ph f：CONH2   Et       Bn            Ph g：CONH2   Et       Bn            1-Naphthyl    20-22    R2      R3   R4   v：   Et       Et    Ph   w：   Et       Me    1-Naphthyl   x：   Et       Bn    o-Ph-Ph   y：   Et       Bn    m-Cl-Ph   z：   cyclo-Pr Me    o-Ph-Ph 用叔丁基胺-氢硼化物和氯化铝还原18得到19，然后在Pd/C存在 下通过氢气还原得到20。通过溴乙酸苄基酯和碱使20进行O-烷基化 生成21，在Pd/C存在下使用氢气进行脱苄基化将21转化为酸22。                  路线3-第一部分  26-28 R1       R2 a：Et        Ph b：Et        o-Ph-Ph c：Et        m-Cl-Ph d：Et        m-CF3-Ph e：Et        1-Naphthyl f：cyclo-Pr  o-Ph-Ph 使用氢化钠和苄基氯使化合物23(N.Desideri F.Manna，M.L.Stein， G.Bile，W.Filippeelli，和E.Marmo，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.18，295， (1983))进行O-烷基化得到24，用1-溴-2-丁酮或氯甲基环丙基酮 使24进行N-烷基化，接着进行碱催化环化得到25，通过芳酰基卤进 行酰基化生成26。水解26的酯官能团，接着酸解生成酸，然后热脱羧 基化得到27，用LAH还原27的酮官能团得到吲哚嗪28。                       路线3-第二部分 在碱存在下，加热3-溴-4-苯基丁-2-酮或3-溴-4-环 己基丁-2-酮和吡啶-2-乙酸乙酯或取代的衍生物的混合物得到吲 哚嗪31。在高温下用碱的DMSO水溶液处理，接着酸化得到32，然后 热脱羧基化得到33。                    路线4-第一部分 35-40 R1 R2 R3      R4    a：H   H    Et       Ph    b：H   Me   Et       Ph    c：Me  Me   Et       Ph    d：H   H    Et       o-Ph-Ph    e：H   Me   Et       o-Ph-Ph    t：Me  Me   Et       o-Ph-Ph                                          g：H   H    Me       Ph                                          h：H   H    Et       m-Cl-Ph                                          i：H   H    Et       m-CF3-Ph                                          j：H   H    Et       1-Naphthyl                                          k：H   H    cyclo-Pr o-Ph-Ph                                          l：H   H    Me       cyclo-Hex 用草酰氯和氢氧化铵依次处理28或33生成35，在Pd/C存在下使 用氢气进行脱苄基化得到36，使用氢化钠和溴乙酸酯使吲哚嗪36进行 O-烷基化生成37，38或39，通过用碱水溶液水解接着进行酸化将它 们转化为吲哚嗪40。                         路线4-第二部分 36h的O-烷基化制得腈41，通过与三烷基叠氮化锡反应转化为42。                  路线5 45，46  R1   R2        47-52   R1   R2       R3   a：   Bn    Et          a-o     Bn    Et        a-o(see below)   b：   Me    Et           p      Bn    Me        1-adamantyl   c：   Bn    Me           q      Bn    Me        o-biphenyl   d：   Me    cyclo-Pro    r      Bn    cycloPro  phenyl   e：   Bn    cyclo-Pro    s      Me    Et        p-n-C4H9-Ph                        t      Bn    Me        cyclo-Hex                        u      Me    cycloPro  cyclo-Hex                        v      Bn    cycloPro  cyclopentyl                        w      Bn    Me        cycioipeentyl 47-52 R3＝ 将羟基吡啶进行O-烷基化得到44，与2-卤代酮加热得到45， 用碱处理45进行环化得到46，与酰氯加热得到酰基吲哚嗪47，用氢化 铝还原得到相应的烷基吲哚嗪48，用草酰氯和氨依次处理得到49，裂 解49的醚官能团得到50，通过O-烷基化50生成氧乙酸酯衍生物51， 然后水解得到氧乙酸52。                   路线6-第一部分 54，55 R1       R2   a：  Me        o-biphenyl   b：  Et        o-biphenyl   c：  iPro      o-biphenyl   d：  cyclo-Pro cyclohexyl   e：  tBu       o-biphenyl   f：cyclopenty  o-biphenyll 56-58  R1      R2               R1          R2   a    Me       o-biphenyl    f    cyciopentyl  o-biphenyl   b    Et       o-biphenyl    g    Et           m-biphenyl   c    iPr      o-biphenyl    h    Et           cinnamyl   d    cycloPro o-biphenyl    i    Et           phenethyl   e    tBu      o-biphenyl    i    cyclopropyl  1-naphthyl                           k    cyclopropyl  cyclohexyl 59a-k  R＝ a：-ONa  b：-OCH(Me)OCOOMe    c：-OCH(Me)OCOOiPr  d：-OCH2OCOtBu 将吡啶43进行O-烷基化制得53，然后将53与2-卤代酮一起加 热得到中间体N-烷基化吡啶鎓化合物，用碱处理环化得到54，将54 与酰氯一起加热得到酰基吲哚嗪55，通过硼氢化钠-氯化铝还原得到烷 基吲哚嗪56。另一方法，使用烷基卤进行54的C-烷基化制得56，用 草酰氯然后用氨依次处理得到56得到57，然后水解得到氧乙酸58。将 化合物58b转化为其钠盐59a，再通过与合适的烷基卤反应，从而得到 59b-k。                      路线6-第二部分 59l-p  R＝ 将化合物36b进行O-烷基化得到591-p。              路线7 62-67  R1       R2 a：    Et        Ph b：    cyclo Pro o-Ph-Ph c：    Et        o-Ph-Ph d：    Et        cyclonexyl 用2-卤酮将吡啶60进行N-烷基化制得中间体吡啶化合物，用 碱环化得到61，将61与酰基氯反应制得62，然后用叔丁基胺-甲硼烷 和氯化铝还原得到63，用草酰氯然后用氨依次处理得到63得到64，然 后用BBr3进行O-脱甲基化得到65，将65的钠盐与4-溴丁酸酯反应 得到66，然后水解得到酸67。           路线8 用γ-溴羧酸酯将化合物36d和65c进行O-烷基化得到68，将其 水解得到酸69，化合物36d和65c用丙醇酸内酯和碱处理制得70。           路线9 用叔丁基胺-甲硼烷和氯化铝还原化合物66得到71。                   路线10 吡啶44b与溴乙酸乙酯反应得到72，然后用CS2和碱处理，然后用 丙烯酸乙酯处理生成73，73与碱和溴乙酸乙酯反应得到区域异构体 74a+b，6-和8-苄氧基的混合物。碱处理74a+b消除丙烯酸乙酯生成 75，将其从6-苄氧基衍生物分离出来并且碱性S-烷基化得到76，水 解76生成77，进行热脱羧基化得到78，将化合物78进行C-烷基化 生成79，用草酰氯然后用氨依次处理生成80，醚裂解80得到81，用 溴乙酸甲酯烷基化其钠盐生成82，然后水解得到酸83。            路线11-第一部分 将氨基甲基吡啶84转化为其N-CBZ衍生物85，用溴乙酸甲酯烷 基化其阴离子制得86，在碱存在下使86与甲基α-溴烷基酮反应得到 87，用草酰氯然后用氨依次处理生成87得到88，通过氢解N-CBZ 官能团将其转化为89，水解89得到酸90。        路线11-第二部分 用叔丁基胺-甲硼烷和氯化铝还原化合物88得到91，然后水解得 到酸92。         路线12 用溴乙酸甲酯将吡啶24进行N-烷基化，用碱环化，用硫酸二甲酯 进行o-甲基化得到94，水解94的酯官能团，接着进行热脱羧基化得 到2-甲氧基-8-苄氧基吲哚嗪，在3位上进行C-烷基化，然后依 次与草酰氯和氨反应制得95，氢解8-苄氧基接着O-烷基化得到96， 然后水解得到97。                       实施例 在下列实施例中的有关数字是指在上面的路线中所示的化合物。                      实施例1 步骤A：5-甲氧基-2-苯甲酰甲基吡啶2的制备 在-60--70℃氮气氛下将正丁基锂的己烷溶液(1.6M，11.4ml， 18.2mmol)滴加入二异丙胺(1.81g，17.9mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，将 混合物搅拌10分钟，滴加入5-甲氧基-2-甲基吡啶(1，L.Marion和 W.F.Cockburn，J.Am.Chem.Soc.，71，3402(1949))(2.20g，17.9mmol)的四氢呋 喃(4ml)溶液。将混合物搅拌10分钟，在-70℃下滴加入苄腈 (1.84g，17.9mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液，混合物在-78℃下搅拌1小时， 在室温下搅拌2小时，并且倒入冰冷却的氯化铵水溶液中，分离出有机 相，用乙醚萃取水相，合并的有机相用稀盐酸萃取，萃取液用乙醚洗涤， 用10％氢氧化钠水溶液碱化，用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，用己烷∶AcOEt(3∶2) 洗脱，用苯∶己烷结晶得到2.32g(57.0％产率)标题化合物。 NMR表明为酮和烯醇互变异构体的混合物。 IRνmax(液体石蜡)1685，1630cm-1。1H NMR(CDCl3)δ 3.84-3.88(3H，m)，4.45(2H，m)，7.0-7.3(3H，m)，7.82(1H， m)，8.07(2H，m)，8.27(1H，m). 分析C14H13NO2计算值：C，73.99；H，5.77；N，6.16              实测值：C，74.08；H，5.85；N，6.20。 步骤B：1-苯甲酰基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪3的制备 将吡啶衍生物(2，2.146g，9.44mmol)1-溴-2-丁酮 (2.14g，14.2mmol)和碳酸氢钠(1.60g，19mmol)在丙酮(50ml)中的混合物加 热回流20小时，过滤除去不溶物质，在减压下浓缩滤液，残余物用苯： 己烷重结晶得到2.39g(90.7％产率)标题化合物，mp，138-139℃。 IRνmax(液体石蜡)1600，1592，1505cm-1。1H NMR(CDCl3)δ 1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.4Hz)，3.80(3H，s)， 6.69(1H，dd，J＝2.0，9.8Hz)，7.10(1H，s)，7.26(1H，d， J＝9.6Hz)，7.35-7.55(4H，m)，7.67(2H，m). 分析C14H14NO2计算值：C，77.40；H，6.13；N，5.01.              实测值：C，77.53；H，6.27；N，5.06. 步骤C：1-苄基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪4的制备 在冰冷却氮气氛下将苯甲酰基衍生物(3，1.37g，4.90mmol)少批量地 加入到氢化铝锂(1.03g，27.1mmol)在乙醚(100ml)中的浆状液中，然后将混 合物加热回流4.5小时，冷却后，将混合物倒入冰冷却的5％氢氧化钠水 溶液中，用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，用Na2SO4干燥。减压下除去溶 剂得到1.23g(94.5％产率)。由于不稳定，油状残余物无需进一步纯化则可 用于下一步制备。 IRνmax(薄膜)1642，1550，1218cm-1。1H NMR(CDCl3)δ 1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.57(2H，q，J＝7.5Hz)，3.75(3H，s)， 4.06(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.6，2.2Hz)，7.0-7.3(7H，m)， 7.39(1H，d，J＝2.2Hz). 步骤D：(1-苄基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪-3-基)乙醛酸乙酯 5的制备 在冰冷却氮气氛下将乙基草酰基氯(0.67g，4.91mmol)的苯(10ml)溶液 滴加入吲哚嗪化合物(4，1.23g，4.64mmol)的苯(20ml)溶液，将溶液在室温 下搅拌2小时，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，用Na2SO4干燥。 在减压下除去溶剂，残余物用氧化铝(II级)色谱纯化，用己烷∶AcOEt(10∶1) 洗脱，得到1.66g(98.5％产率)标题化合物。 IRνmax(薄膜)1732，1582，1530，1224cm-1。1H NMR (CDCl3)δ1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz)， 2.71(2H，q，J＝7.5Hz)，3.87(3H，s)，4.07(2H，s)，4.42(2H， q，J＝7.1Hz)，7.00(1H，dd，J＝1.8，9.4Hz)，7.05-7.3(6H，m)， 9.77(1H，d，J＝1.8Hz). 步骤E：(1-苄基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪-3-基)乙醛酸锂6 和羧酸7的制备 将LiOH1H2O(1.0g)的水(10ml)溶液加入到酯(1.46g)的甲醇(10ml)溶 液中，混合物在室温下搅拌4小时，过滤收集固体，用少量水和乙醚洗 涤，干燥得到盐(670mg)，mp＞300℃。IRνmax(液体石蜡) 1608，1579，1530，1372cm-1。用稀盐酸将滤液酸化至pH4，用乙醚干燥，萃 取液用水洗涤，用Na2SO4干燥，减压下除去溶剂，得到标题的羧酸，在 室温下放置不稳定。 1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，2.89(2H，q， J＝7.4Hz)，3.86(3H，s)，4.07(2H，s)，7.0-7.3(7H，m)，9.72 (1H，d，J＝1.6Hz). 步骤F：(1-苄基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪-3-基)乙醛酰胺8 的制备 1)在冰冷却下将氯碳酸乙酯(220mg，2.03mmol)的丙酮(3ml)溶液滴加 到上述盐(7，569mg，1.66mmol)水(2ml)和丙酮(5ml)的混合物中，混合物在 0℃下搅拌30分钟，并且倒入28％氢氧化铵中，混合物在室温下搅拌2 小时，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除 去溶剂后，残余物用硅胶色谱纯化，用己烷∶AcOEt(1∶1)洗脱，得到标 题化合物，mp159-160℃。 IRνmax(液体石蜡)3342，3166，1664，1571cm-1。 2)在冰冷却下将吲哚嗪化合物(4，1.288g，4.85mmol)的四氢呋喃(25ml) 溶液滴加到草酰氯(3.18g，25mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，混合物在0 ℃下搅拌1小时，在冰冷却下滴加到28％氢氧化铵(50ml)中，混合物在 室温下搅拌1小时，加入水，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤， 用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，残余物用乙酸乙酯∶苯结晶得到 1.27g(73.6％产率)标题化合物。 步骤G：(1-苄基-2-乙基-6-羟基吲哚嗪-3-基)乙醛酰胺9的 制备 在-20℃下将三溴化硼(976mg，3.89mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加 入到甲氧基化合物(8，437mg，1.30mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，混合物 在室温下搅拌24小时，然后倒入冰水中，加入少量甲醇，分离有机相， 并且用水洗涤，在减压下除去溶剂后，残余物用二氯甲烷结晶，mp， 219-220℃(分解)。 IRνmax(液体石蜡)3388，3261，3193，1530cm-1。 步骤H：(1-苄基-6-(3-乙酯基丙氧基)-3-乙基吲哚嗪-3-基) 乙醛酰胺10的制备 在冰冷却氮气氛下将60％氢化钠(52mg，1.32mmol)加入到醇(9， 213mg，0.661mmol)和4-溴-2-丁酸乙酯(283mg，1.45mmol)的二甲基 甲酰胺(5ml)溶液中，混合物在室温下搅拌8.5小时，然后倒入冰水中， 用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂 后，残余物用硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱，用苯重结晶 得到162mg(56.2％产率)的标题化合物，mp：143-144℃。 步骤I：(1-苄基-6-(3-羧基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-3-基) 乙醛酰胺11的制备 将上述酯(10，125mg，0.286mmol)的甲醇(1.2ml)和10％氢氧化锂 (1.2ml)的混合物在室温下搅拌3小时，用稀盐酸酸化，用二氯甲烷萃取， 萃取液用水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，残余物用硅胶 色谱纯化，用氯仿∶甲醇(10∶1)洗脱，用乙酸乙酯重结晶得到58.4mg(49.9％ 产率)的标题化合物，mp176-178℃。                    实施例2 步骤A：3-(3-苄氧基-2-吡啶基)丙酸乙酯13的制备 将(E)-3-(3-苄氧基-2-吡啶基)丙酸乙酯(12，N.Desideri， A.Galli，I.Sestili，和M.L.Stein，Arch.Pharm.(Weinheim)325，29(1992)) (12.2g，43.0mmol)和10％钯-炭(0.5g)的乙酸乙酯(250ml)混合物在氢气氛 下搅拌直至没有剩下多余的起始原料，过滤催化剂，在减压下浓缩滤液， 残余物用硅胶色谱纯化，用己烷∶AcOEt(2∶1)和(1∶2)洗脱，较大的Rf值的 组分(6.0g(48.8％产率))为标题化合物。 步骤B：3-(3-羟基-2-吡啶基)丙酰胺15的制备 将上述酯(14，7.47g)的28％氢氧化铵(50ml)溶液在室温下放置过 夜，在减压下蒸馏除去挥发物，残余物用乙酸乙酯结晶得到6.49g(94.7％ 产率)的标题化合物，mp130-134℃。 步骤C：3-(3-苄氧基-2-吡啶基)丙酰胺16的制备 将羟基化合物(15，4.85g，29.2mmol)，苄基氯(4.06g，32.1mmol)和碳酸 钾(8.07g，58.4mmol)在甲基乙基酮(100ml)中的混合物加热回流9小时，过 滤除去不溶物，在减压下浓缩滤液，将残余物溶于二氯甲烷，溶液用水 洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物用苯结晶得到5.10g(68.2％ 产率)的标题化合物，mp126-127℃。 步骤D-1：2-(8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酸乙酯17a 的制备 将上述酯(13，1.0g，3.51mmol)、1-溴-2-丁酮(0.79g，5.23mmol)和 碳酸氢钠(0.70g，8.23mmol)在甲基乙基酮(10ml)中的混合物加热回流20 小时，滤出固体，在减压下除去滤液的溶剂后，残余物用硅胶色谱纯化， 用己烷∶AcOEt(5∶1)洗脱，得到283mg(23.9％产率)油状标题化合物。 1H NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.61 (2H，q，J＝7.6Hz)，3.97(2H，s)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，5.11(2H，s)，5.93(1H， d，J＝7.4Hz)，6.23(1h，t，J＝7.0Hz)，7.08(1H，s)，7.3-7.5(6H，m)。 步骤D-2：2-(8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺17b和 2-(2-乙基-8-(2-氧代丁氧基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺17c的制备 将吡啶衍生物(16，4.00g，15.6mmol)、1-溴-2-丁酮 (3.53g，23.4mmol)和碳酸氢钠(6.55g，78mmol)在甲基乙基酮(30ml)中的混 合物加热回流60小时，滤出固体，在减压下蒸馏除去挥发物，残余物用 硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得 到2.32g(48.2％产率)标题化合物17b，mp117-119℃。 用AcOEt∶己烷结晶第二组份得到0.208g(4.6％产率)标题化合物 17c，mp156-157℃。 步骤D-3：2-(8-苄氧基-2-环丙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺17d 的制备 按上述方法处理氯乙酰基环丙烷并且用苯∶己烷结晶(30.8％产率)， mp，128-131℃。 步骤E：制备3-(取代的苯甲酰基)吲哚嗪18的一般方法 将吲哚嗪衍生物(17，1eq)和取代的苯甲酰氯(1.5eq)的苯溶液加热回 流4小时，用碳酸氢钠水溶液洗涤，并且用Na2SO4干燥。在减压下除去 溶剂后，残余物通过重结晶或柱色谱纯化。 其他制备： 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(邻苯基苯甲酰基)吲哚嗪-1-基)乙 酸乙酯18a 通过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶AcOEt(5∶1)洗脱，得到上述化合 物73.2％产率，非晶状固体。 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(邻苯基苯甲酰基)吲哚嗪-1-基)乙 酰胺18b 通过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶AcOEt(1∶2)洗脱，得到上述化合 物71.3％产率，非晶状固体。 2-(8-苄氧基-3-(间氯苯甲酰基)-2-乙基-吲哚嗪-1-基)乙 酰胺18c Mp，239-240℃(分解)(苯)，96.2％产率。 2-(3-(间氯苯甲酰基)-2-乙基-8-(2-氧代丁氧基)-吲哚嗪-1 -基)乙酰胺18d Mp，191-192℃(乙酸乙酯-苯)，68.4％产率。 2-(8-苄氧基-2-环丙基-3-(邻苯基苯甲酰基)-吲哚嗪-1 -基)乙酰胺18e 通过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶AcOEt(1∶2)洗脱，得到上述化 合物56.6％产率，非晶状固体。 步骤F：制备3-(取代的苄基)吲哚嗪19的一般方法： 在冰冷却下，将叔丁基胺-氢硼化物(6eq)分少批量加入到粉末状三氯化 铝(3eq)与二氯甲烷的化合物中，搅拌10分钟，混合物变为澄清，酮(18，1eq) 的二氯甲烷溶液逐滴加入该溶液。这种红橙色溶液搅拌5小时，逐滴加 入稀盐酸。分离有机相，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，以Na2SO4干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物用色谱或重结晶纯化。 其他制备： 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(邻苯基苯甲酰基)吲哚嗪-3-基) 乙醇19a 通过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶AcOEt(1∶1)洗脱，得到上述化合 物，粘性油，产率45.1％ 1H NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝7.6Hz)，2.61(2H，q， J＝7.5Hz)，3.16(2H，t，J＝6.9Hz)，3.73(2H，q，J＝6.3Hz)， 4.10(2H，s)，5.11(2H，s)，5.94(1H，d，J＝7.5Hz)，6.16(1H， t，J＝7.2Hz)，6.66(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，d，J＝7.2Hz)， 7.1-7.6(13H，m). 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(邻苯基苄基)-吲哚嗪-1-基) 乙酰胺19b Mp，134-136℃(苯-己烷)，产率59.7％。 2-(3-(间氯苄基)-2-乙基-8-(2-羟基丁氧基)-吲哚嗪 -1-基)乙酰胺19c Mp，131℃(苯-己烷)，73.0％产率。 2-(8-苄氧基-3-(间氯苄基)-2-乙基-吲哚嗪-1-基)乙 酰胺19d Mp，167-168℃(苯-己烷)，69.7％产率。 2-(8-苄氧基-2-环丙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙酰胺19e Mp，208-210℃(苯)，37.9％产率。 2-(3-苄基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺19f Mp，174-176℃(醚-己烷)，77.3％产率。 2-(3-萘基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺19g Mp，166-169℃(分解)(醚-己烷)，43.5％产率。 步骤G：制备8-羟基吲哚嗪化合物20的一般方法 在氢气气氛中将8-苄氧基吲哚嗪的衍生物(19)和10％钯-炭 在乙酸乙酯中的混和物搅拌9小时至3天。 其他制备： 2-(3-苄基-8-羟基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺20v Mp，138-141℃(醚-己烷)，45％产率。 2-(3-萘基-8-羟基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺20w Mp，138-142℃(醚-己烷-乙酸乙酯)，32％产率。 2-(2-乙基-8-羟基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙酰 胺20x 59.6％产率。 2-(3-(间氯苄基)-2-乙基-8-羟基吲哚嗪-1-基)乙酰胺 20y 58.3％产率。 2-(2-环丙基-8-羟基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙 酰胺20z 55.8％产率。 步骤H：制备吲哚嗪-8-氧基乙酸酯化合物21的一般方法 将60％氢化钠(1.5eq)分少批量加入到8-羟基吲哚嗪化合物(20， 1.0eq)和溴乙酸苄基、乙基或甲基酯(3.0eq)在二甲基甲酰胺中的混合物， 混合物在室温下搅拌4-10小时，加入稀盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取， 萃取液用水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，残余物通过色 谱法纯化。 其他制备： (3-苄基-1-氨基甲酰基甲基-2-乙基吲哚嗪-8-基氧基)乙酸甲 酯21v Mp，159-163℃(乙醚-己烷)，42.2％产率。IRνmax(液体石蜡) 3402，3166，1731，1678，1649cm-1.1H NMR(CDCl3)δ 1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，3.83(3H，s)， 3.99(2H，s)，4.23(2H，s)，4.72(2H，s)，5.35(1H，br.s)， 5.82(1H，d，J＝7.0Hz)，6.20(1H，t，J＝7.0Hz)，6.44(1H， br.s)，7.00-7.29(6H，m). 分析C22H24N2O40.2H2O：计算值：C，68.80；H，6.40；N，7.29.                           实测值：C，68.67；H，6.40；N，7.18. (3-萘基-1-氨基甲酰基甲基-2-乙基吲哚嗪-8-基氧基)乙酸甲 酯21w 泡沫状物38％产率。IRνmax(CHCl3)3498，3384，1754， 1671，1596cm-1。 2-(8-(苄氧羰基甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1- 基)乙酰胺21x，45.4％产率。 2-(8-(苄氧羰基甲氧基)-3-(间氯苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基) 乙酰胺21y，Mp，157-158℃(苯)，38.8％产率。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-环丙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1- 基)乙酰胺21z，43.8％产率。 步骤I：吲哚嗪-8-氧基乙酸化合物22的制备 将苄基酯(21)和10％钯-炭在乙酸乙酯中的混合物在氢气氛下搅拌 3小时，过滤出催化剂，用乙酸乙酯充分洗涤，在减压下除去滤液的溶剂， 残余物用乙酸乙酯结晶。 其他制备： 2-(3-苄基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺22v Mp，213-218℃(分解)(乙醚-己烷)，79％产率。 IRνmax(液体石蜡)3418，1735，1718，1638，1618cm-1。1H NMR(CDCl3+CD3OD＝7∶1)δ1.16(3H，t，J＝7.7Hz)，2.77(2H，q， J＝7.7Hz)，3.99(2H，s)，4.24(2H，s)，4.69(2H，s)，5.89 (1H，d，J＝7.0Hz)，6.23(1H，t，J＝7.0Hz)，7.01-7.25(6H，m). 分析C21H22N2O40.2H2O计算值：C，68.17；H，6.10；N，7.57.                         实测值：C，67.99；H，6.07；N，7.65. 2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基)吲哚嗪-1-基)乙酰 胺22w Mp，129-133℃(己烷-AcOEt)，65％产率。 制备2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1- 基)乙酰胺22x Mp，164-165℃(AcOEt)，61.1％产率。 2-(8-(羧基甲氧基)-(间氯苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺 22y Mp，216-219℃(分解)(AcOEt)，57.5％产率。 2-(8-(羧基甲氧基)-2-环丙基-3-(间苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙酰胺22z 65.5％产率。1H NMR(CDCl3)δ 0.51(2H，m)，0.89(2H，m)，1.76(1H，m)，4.06(2H，s)，4.22 (2H，s)，4.63(2H，s)，5.82(1H，d，J＝7.5Hz)，6.16(1H，t， J＝7.2Hz)，6.56(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88(1H，d，J＝7.2Hz)， 7.11(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，7.26(2H，m)，7.3-7.5(5H，m).                      实施例3 步骤A：3-羟基-2-吡啶乙酸乙酯24的制备 在0℃下将60％氢化钠(2.69g，66.2mmol)分少批量加入到3-羟基- 2-吡啶乙酸乙酯(23，12.0g，66.2mmol)(N.Desideri，F.Manna，M.L.Stein， G.Bile，W.Filippeelli，和E.Marmo.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，18，295 (1983))的二甲基甲酰胺(220ml)溶液中。混合物在0℃下搅拌50分钟，向 混合物中滴加入苄基氯(8.4ml，72.8mmol)，然后搅拌过夜，加入乙酸乙酯， 混合物用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下除去 溶剂后，残余物用硅胶色谱纯化，用AcOEt∶甲苯(1∶19至1∶1)洗脱，得到 16.17g(90.0％产率)油状标题化合物。 IRνmax(薄膜)1736，1446，1728cm-1。1H NMR(CDCl3)δ 1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，3.93(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)， 5.10(2H，s)，7.13-7.22(2H，m)，7.32-7.43(5H，m)，8.16(1H， dd，J＝4.0，3.0Hz). 分析C16H17NO3计算值：C，70.83；H，6.32；N，5.16.              实测值：C，70.65；H，6.37；N，5.20. 步骤B：(8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯25a的制备 将吡啶衍生物(24，15.15g，55.8mmol)、碳酸氢钠(23.45g，279mmol) 和1-溴-2-丁酮(11.4ml，113mmol)在甲基乙基酮(250ml)中的混合物 加热回流24小时，用水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后， 残余物用硅胶色谱纯化，用AcOEt∶己烷(1∶19至1∶9)洗脱，得到 16.66g(92.0％产率)油状标题化合物。 IRνmax(薄膜)1690，1227，1092cm-1。1H NMR(CDCl3)δ 1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，q， J＝7.5Hz)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，5.16(2H，s)，6.22(1H，d， J＝7.6Hz)，6.44(1H，t，J＝7.1Hz)，7.07(1H，s)，7.27-7.57 (6H，m). 分析C20H21NO30.1H2O计算值：C，73.87；H，6.57；N，4.31.                       实测值：C，73.75；H，6.66；N，4.30. 制备(8-苄氧基-2-环丙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯25b，78％产 率。 步骤C：制备(8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的苯甲酰基)吲哚嗪-1 -基)羧酸乙酯26的一般方法 将吲哚嗪(25，1eq)、取代的苯甲酰氯(2.0eq)和三乙胺(5.0eq)的混合 物在90℃(浴温)下加热2-8小时，加入乙酸乙酯，混合物用稀盐酸和 水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，残余物用硅胶色谱纯化， 用AcOEt∶己烷(1∶2)洗脱并且重结晶。 其他制备： (3-苯甲酰基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26a Mp，124-125℃(AcOEt-己烷)，79％产率。 (8-苄氧基-2-乙基-3-(邻苯基苯甲酰基)吲哚嗪-1-基)羧酸乙 酯26b Mp，110-112℃(乙醚-己烷)，46.0％产率。 (8-苄氧基-3-(间氯苯甲酰基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯 26c Mp，115.0-116.5℃(乙醚-己烷)，92％产率。 (8-苄氧基-2-乙基-3-(间三氟甲基苯甲酰基)吲哚嗪-1-基)羧 酸乙酯26d Mp，129.0-129.5℃(乙醚-己烷)，82％产率。 (8-苄氧基-2-乙基-3-(1-萘甲酰基)吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26e Mp，169-170℃(苯-己烷)，59.3％产率。 (8-苄氧基-2-环丙基-3-(邻苯基苯甲酰基)吲哚嗪-1-基)羧酸 乙酯26f Mp，143-145℃(AcOEt-己烷)，52％产率。 步骤D：制备(8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的苯甲酰基)吲哚嗪-1 -基)羧酸和8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的苯甲酰基)吲哚嗪27的 一般方法 向上述酯(26，1.0mmol)的二甲亚砜(10ml)溶液中加入50％氢氧化 钾水溶液(3ml)，混合物在140℃下加热2-24小时，冷却后，混合物用 稀盐酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用Na2SO4干燥。 在减压下除去溶剂后，残余物通过重结晶纯化，得到羧酸，将该酸的甲 苯溶液加热回流1小时，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物通过重结晶纯 化得到27。 其他制备： 3-苯甲酰基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪27a Mp，92-93℃(乙酸乙酯-己烷)。IRνmax(Kbr)2965，1593， 1571，1552，1326，1275，1045cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.05 (3H，t，J＝7.4Hz)，2.42(2H，q，J＝7.4Hz)，5.21(2H，s)，6.47 (1H，d，J＝7.4Hz)，6.62-6.71(2H，m)，7.25-7.52(8H，m)， 7.61-7.65(2H，m)，9.23(1H，d，J＝7.2Hz).[EIMS]m/z 355[M+]. 分析C24H21NO20.1H2O计算值：C，80.69；H，5.98；N，3.92.                       实测值：C，80.67；H，5.98；N，3.92. 8-苄氧基-2-乙基-3-(邻苯基苯甲酰基)吲哚嗪27b 定量产率。IRνmax(液体石蜡)1735，1597，742cm-1。 8-苄氧基-3-(间氯苯甲酰基)-2-乙基吲哚嗪27c Mp，95.5-96.5℃(乙醚-己烷)，87％产率。 8-苄氧基-2-乙基-3-(间三氟甲基苯甲酰基)吲哚嗪27d Mp，97-98℃(乙醚-己烷)，84％产率。 8-苄氧基-2-乙基-3-(1-萘甲酰基)吲哚嗪27e 66.1％产率。 8-苄氧基-2-环丙基-3-(邻苯基苯甲酰基)吲哚嗪27f 82％产率。 步骤E：制备8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的苄基)吲哚嗪28的一 般方法 按制备4所述方法处理化合物27。 其他制备： 3-苄基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪28a。1H NMR(CDCl3) δ1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，2.71(2H，q，J＝7.4Hz)，4.22(2H， s)，5.16(2H，s)，5.99(1H，d，J＝7.4Hz)，6.24(1H，dd， J＝7.4，7.4Hz)，6.61(1H，s)，7.02-7.51(11H，m). 8-苄氧基-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪28b 定量产率。IRνmax(CHCl3)1525，1259cm-1。 8-苄氧基-3-(间氯苄基)-2-乙基吲哚嗪28c 定量产率。IRνmax(CHCl3)1551，1258cm-1。 8-苄氧基-2-乙基-3-(间三氟甲基苄基)吲哚嗪28d Mp，73-75℃(己烷)，定量产率，IRνmax(液体石蜡)1332，1163， 1114cm-1。 (8-苄氧基-2-乙基-3-(1-萘甲基)吲哚嗪-1-基)羧酸酯28e Mp，119-120℃(己烷)，89.0％产率。 8-苄氧基-2-环丙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪28f 91％产率，IRνmax(CHCl3)1527，1448，1259cm-1。 步骤F：制备(3-苄基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31a、(3- 苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31b和(3-苄基 -8-甲氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31c的一般方法 将3-溴-4-苯基丁-2-酮(29，F.Bellesia，F.Ghelfi，K.Grandi 和M.Ugo，J.Chem.Res.(S)，S 428(1986))(1.3eq)和吡啶-2-乙酸乙酯或其 3-取代的化合物(1.0eq)以及碳酸氢钠(10eq)的混合物在165℃下加热1 -4小时，用硅胶色谱纯化，用己烷∶AcOEt(5-2∶1)洗脱。 其他制备： (3-苄基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31a Mp，75℃(己烷)，37.1％产率。 (3-苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31b Mp，117-118℃(己烷)，47.4％产率。 (3-苄基-8-甲氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31c Mp，105℃(己烷)，23.4％产率。 步骤G：制备(3-苄基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32a和(3-苄基 -8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32b的一般方法 将上述酯31(2mmol)溶于KOH(0.5g)的水(5ml)和二甲亚砜(5ml)溶液 中，溶液在140℃(浴温)下加热5小时，加入冰水，混合物用乙醚洗涤， 用稀盐酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗再用Na2SO4干燥。 在减压下除去溶剂后，残余物用AcOEt结晶。 其他制备： (3-苄基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32a Mp，182-183℃(分解)，60.3％产率。 (3-苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32b Mp，132℃(分解)，68.4％产率。 步骤H：制备3-苄基-2-甲基吲哚嗪33a和3-苄基-8-苄氧基 -2-甲基吲哚嗪羧酸33b的一般方法 将羧酸在二甲苯中的混合物加热回流2小时，在减压下除去溶剂后， 将残余物结晶，或用于下一步制备。 3-苄基-2-甲基吲哚嗪33a的制备 Mp，96-97℃，定量产率。 3-苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪33b的制备 定量产率。1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，4.22 (2H，s)，5.17(2H，s)6.00(1H，d，J＝7.6Hz)，6.25(1H，t， J＝7.1Hz)，6.56(1H，s)，7.0-7.5(11H，m). 步骤J：制备(吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺34和35a-k的一般方法 按照从化合物4合成化合物8所述的方法，制备这些化合物。 (3-苄基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺34的制备 Mp，198-199℃(苯)，49.3％产率。 (3-苄基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺35a Mp，188-189℃，63％产率。 其他制备： (3-苄基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N-甲基酰 胺35b， Mp，190-191℃，80％产率。 (3-苄基-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N-二甲 基酰胺35c Mp，199-200℃(AcOEt)，43％产率。 (8-苄氧基-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基酰胺35d Mp，183-185℃(乙醚-己烷)，79.0％产率。 (8-苄氧基-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基-N-甲 基酰胺35e Mp，200-201℃(乙醚-己烷)，71％产率。 (8-苄氧基-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N- 二甲基酰胺35f Mp，201-202℃(乙醚-己烷)，88％产率。 (3-苄基-8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺35g Mp，212-214℃，96.2％产率，IRνmax(液体石蜡)3472， 3197，1678，1627cm-1. 1H NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，4.21 (2H，s)，4.75(1H，br.s)，5.13(2H，s)，6.14(1H，br.s)6.39 (1H，d，J＝7.4Hz)，6.51(1H，t，J＝7.3Hz)，7.05-7.15(2H，m)， 7.20-7.5(9H，m). 分析C25H22N2O3计算值：C，75.36；H，5.57；N，7.03.                 实测值：C，75.12；H，5.66；N，7.06. (8-苄氧基-3-(间氯苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺35h Mp，145-148℃(乙醚-己烷)，80％产率。 (8-苄氧基-2-乙基-3-(间三氟甲基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺35i Mp，182-185℃(二氯甲烷-己烷)，76％产率。 (8-苄氧基-2-乙基-3-(间三氟甲基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺35j Mp，189-190℃(苯)，76.0％产率。 (8-苄氧基-2-环丙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺35k Mp，185-186℃(CH2Cl2-己烷)，定量产率。 步骤K：制备(8-羟基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36a，d-k的一般方法 按照从化合物19合成化合物20所述的方法，制备这些化合物。 其他制备： (3-苄基-2-乙基-8-羟基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36a Mp，194-195℃(AcOEt)。 其他制备： (2-乙基-8-羟基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36d Mp，195-196℃(分解)(乙醚-己烷)，95.0％产率。 (2-乙基-8-羟基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36e Mp，186-189℃(乙醚-己烷)，89％产率。 (2-乙基-8-羟基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N -二甲基酰胺36f Mp，177-180℃(乙醚-己烷)，95％产率。 (3-苄基-8-羟基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛基酰胺36g Mp，189-192℃，94.9％产率。 (3-(间氯苄基)-2-乙基-8-羟基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36h Mp，144-146℃(AcOEt-己烷)，88％产率。 (2-乙基-8-羟基-3-(间三氟甲基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36i Mp，142-146℃(AcOEt-己烷)，96％产率。 (2-乙基-8-羟基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36j Mp，176-178℃(苯)，84.5％产率。 (2-环丙基-8-羟基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36k Mp，189-191℃(AcOEt-己烷)，95％产率。 步骤L：制备(8-(烷氧羰基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺37a-d， f，g-j，38a和39d、i、k的一般方法 按照从化合物20合成化合物21所述的方法，制备这些化合物。 其他制备： (3-苄基-8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺37a Mp，191-192℃(AcOEt-己烷)，23％产率。 (3-苄基-8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N -甲基酰胺37b Mp，197-198℃(AcOEt-己烷)，72％产率。 (3-苄基-8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N -二甲基酰胺37c Mp，140-141℃(AcOEt-己烷)，39％产率。 (8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基 酰胺37d Mp，127-129℃(乙醚-己烷)，86.0％产率。 (8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛基 -N，N-二甲基酰胺37f Mp，109.5-110.0℃(乙醚-己烷)，79％产率。 (3-苄基-8-(乙酯基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺37g Mp，193-195℃，41.4％产率。 (8-(乙酯基甲氧基)-3-(间氯苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺37h Mp，172-175℃(AcOEt-己烷)，73％产率。 (8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 37j 37.8％产率，IRνmax(CHCl3)3513，3400，1761，1698，1638，1497cm-1。 (3-苄基-8-(叔丁氧羰基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺38a Mp，161-162℃。 (8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺39d Mp，73-75℃(分解)(乙醚-己烷)，84％产率。 (8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(间三氟甲基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺39i Mp，136-137℃(AcOEt-己烷)，59％产率。 (8-(甲酯基甲氧基)-2-环丙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺39k Mp，178-139℃(AcOEt-己烷)，69％产率。 步骤M：制备(8-(羧基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺40a-d，f，g-k 的一般方法 将1N氢氧化钾水溶液(4ml)加入到上述酯(37-39，2mmol)的甲醇 (21ml)溶液中，溶液在室温下搅拌40分钟，用乙醚洗涤，用2N-HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下除 去溶剂后，将残余物结晶。 其他制备： (3-苄基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺40a Mp，244-245℃(AcOEt-乙醚)，42％产率。IRνmax(KBr) 3855，2974，2931，1703，1660，1625，1312，1092cm-1.1H NMR (CDCl3+CD3OD)δ1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，2.90(2H，q，J＝7.4 Hz)，4.27(2H，s)，4.73(2H，s)，6.37(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73 (1H，dd，J＝6.6，7.8Hz)，7.06-7.43(6H，m).[EIMS]m/z 380 [M+]. 分析C21H20N2O50.7H2O计算值：C，64.18；H，5.49；N，7.13.                         实测值：C，64.26；H，5.27；N，7.05. (3-苄基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰基-N -甲基酰胺40b Mp，212-213℃(AcOEt)，47％产率。 (3-苄基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰基-N，N -二甲基酰胺40c Mp，166-167℃(AcOEt)，49％产率。 (8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 40d Mp，209-212℃(分解)(乙醚-己烷)，93％产率。 IRνmax(液体石蜡)3316，1704，1601，1493cm-1，1H NMR(d6-DMSO)δ1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5 Hz)，4.18(2H，s)，4.71(2H，s)，6.41(1H，d，J＝7.3Hz)， 6.57-6.59(2H，m)，7.14-7.57(10H，m)，7.34(1H，s)，13.09 (1H，br.s). 分析C27H24N2O50.3H2O：计算值：C，70.21；H，5.37；N，6.06.                           实测值  C，70.17；H，5.35；N，5.98. (8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰基 -N，N-二甲基酰胺40f Mp，208-209℃(乙醚-己烷)，93％产率 (3-苄基-8-(羧基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺40g Mp，245-246℃(分解)，86.7％产率。 IRνmax(液体石蜡)3417，1736，1650，1629，1495cm-1，1H NMR (CDCl3+CD3OD)δ2.47(3H，s)，4.24(2H，s)，4.73(2H，s)， 6.38(1H，d，J＝7.5Hz)，6.59(1H，t，J＝7.2Hz)，7.10(2H，m)， 7.2-7.3(3H，m)，7.44(1H，d，J＝6.9Hz). 分析C20H18N2O50.2H2O计算值：C，64.93；H，5.01；N，7.57.                         实测值  C，64.87；H，5.02；N，7.56. (8-(羧基甲氧基)-3-(间氯苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 40h Mp，230-233℃(分解)(乙醚-己烷)，79％产率。 (8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(间三氟甲基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺40i Mp，235-237℃(分解)(CH2Cl2-己烷)，97％产率。 (8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺40j 68.4％产率，IRνmax(液体石蜡)3429，3338，1730，1649，1612， 1588，1493cm-1。 (8-(羧基甲氧基)-2-环丙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺40k Mp，205-207℃(分解)(AcOEt-己烷)，93％产率。 实施例4 步骤A：(8-(氰基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1- 基)乙醛酰胺41 用上述从化合物36合成37的方法，用溴乙腈处理羟基化合物(36h)， Mp，212-215℃(乙醚)，45％产率，IRνmax(液体石蜡) 3484，3226，1659，1629，1497，1305，755cm-1。1H NMR (d6-DMSO)δ1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.2Hz)， 4.36(2H，s)，5.18(2H，s)，6.74-6.85(2H，m)，7.01(1H，d， J＝6.9 Hz)，7.21(1H，s)，7.23-7.39(3H，m)，7.78(1H，s)， 7.83(1H，d，J＝6.3Hz). 分析C21H18N3O3Cl计算值：C，63.72；H，4.58；N，10.62；Cl，8.96.                    实测值  C，63.54；H，4.69；N，10.79；Cl，8.69. 步骤B：(8-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基) 吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺42的制备 将腈衍生物(41，100mg，0.253mmol)和三甲基叠氮化锡 (68mg，0.329mmol)在甲苯(2.5ml)中的混合物加热回流23小时，过滤收集 沉淀，并且悬浮于甲苯(2ml)中，通入氯化氢气体，混合物在室温下搅拌 20分钟，然后在减压下浓缩，加入乙酸乙酯，混合物用1N氢氧化钾萃 取，水相用二氯甲烷洗涤，用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用 水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂后，将残余物溶于乙醚中， 过滤除去不溶物，将己烷加入到滤液中，得到25mg(23％产率)标题化合 物，mp，140-143℃(分解)(乙醚-己烷)。 IRνmax(液体石蜡)3468，3222，3153，1718，1651，1612， 1594，1489cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.5Hz)， 2.88(2H，q，J＝7.5Hz)，4.22(2H，s)，5.65(2H，s)，6.04(1H， s)，6.29(1H，d，J＝7.8Hz)，6.50(1H，t，J＝7.2Hz)，6.92(1H， br.s)，7.06-7.37(5H，m).                         实施例5 步骤A：3-苄氧基-2-甲基吡啶44a的制备 将2-甲基-3-吡啶醇(43，16.4g，0.15mol)，粉状氢氧化钾 (12.72g，0.195mol)，四丁基溴化铵(2.42g，7.5mmol)和苄基溴(18.7ml， 0.158mol)在四氢呋喃(380ml)中的混合物在室温下搅拌1.5小时，加入水 (38ml)，混合物在减压下浓缩，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤并 且干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂后，得到28.3g(90％产率)标题化合 物。 1H NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，5.11(2H，s)，7.04-7.16 (2H，m)，7.35-7.45(5H，m)，8.08(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz). 步骤B：3-甲氧基-2-甲基-1-(2-氧代丁基)溴化吡啶45b的 制备 将3-甲氧基甲基吡啶(J.Yorgensen，H.C.Nielsen，N.Malhotra和 J.Becher，J.Heterocyclic Chem.，29，1841(1992)(343mg，2.78mmol)和1-溴 -2-丁酮(504mg，3.34mmol)的混合物在70℃下加热10分钟，用乙 酸乙酯洗涤固体，得到收湿的固体711mg(93.8％)，Mp，157-158℃。 步骤C-1：8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪46a的制备 3-苄氧基-2-甲基吡啶(44a，29.7g，0.149mol)乙酸乙酯 (17ml)溶液与1-溴-2-丁酮(22.5g，0.149mol)的混合物在70 ℃下搅拌半小时，将乙酸乙酯(23ml)加入反应混合物，该固体从乙酸 乙酯中重结晶，得到47.04g(90.1％)的45a。季盐45a(47.04g， 0.134mol)的苯(150ml)溶液和DBU(44.2ml，0.295mol)回流0.75 小时，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，再干燥(Na2SO4)。 在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物46a，26.62g(79％产率)。 1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，2.70(2H，q，J＝7.6 Hz)，5.16(2H，s)，5.99(1H，d，J＝7.5Hz)，6.29(1H，t，J＝7.1 Hz)，6.48(1H，s)，7.10-7.52(7H，m). 化合物46b-e用上述步骤制备。 步骤C-2：2-乙基-8-甲氧基吲哚嗪46b的制备 将1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)(341mg，2.24mmol)的 苯(1ml)溶液加入到上述盐(45b，277mg，1.02mmol)在苯(4ml)中的混合物 中，将混合物在氮气氛下加热回流3小时，冷却后，过滤混合物，用苯 洗涤，在减压下浓缩滤液，得到178mg(定量产率)油状物。1H NMR(CDCl3)d  1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)， 3.91(3H，s)，5.93(1H，d，J＝7.2Hz)，6.32(1H，t，J＝7.0Hz)， 6.40(1H，s)，7.10(1H，s)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz). 其他制备： 8-苄氧基-2-甲基吲哚嗪46c 92％产率Oil.1H NMR(CDCl3)δ2.31(3H，s)，5.16(2H， s)，5.98(1H，d，J＝7.6Hz)，6.28(1H，t，J＝7.0Hz)，6.44(1H， s)，7.08(1H，s)，7.34-7.55(6H，m). 2-环丙基-8-甲氧基吲哚嗪46d 72％产率。1H NMR(CDCl3)δ0.60-0.68(2H，m)，0.86-0.96 (2H，m)，1.83-1.97(1H，m)，3.89(3H，s)，5.92(1H，d，J＝7.4 Hz)，6.25-6.34(1H+1H，m)，7.11(1H，d，J＝1.6Hz)，7.47(1H， d，J＝7.0Hz). 8-苄氧基-2-环丙基吲哚嗪46e 69％产率。1H NMR(CDCl3)δ0.61-0.69(2H，m)，0.86-0.96 (2H，m)，1.84-1.97(1H，m)，5.15(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.6 Hz)，6.25-6.32(1H+1H，m)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35-7.49 (6H，m). 步骤D：制备8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的羰基)吲哚嗪47的一 般方法 按照从化合物17制备18所述的方法，由46制备这些化合物。 其他制备： 8-苄氧基-2-乙基-3-(对苯基苯甲酰基)吲哚嗪47a Mp，114-115℃，80％产率。 8-苄氧基-3-环己基羰基-2-乙基吲哚嗪47b Mp，88-89℃，(己烷-EtOAc)，77％产率。 8-苄氧基-3-环戊基羰基-2-乙基吲哚嗪47c Mp，63-64℃，(己烷)，68％产率。 8-苄氧基-3-环庚基羰基-2-乙基吲哚嗪47d Mp，85-86℃，(己烷)，74％产率。 8-苄氧基-2-乙基-3-(2-氧代戊基)吲哚嗪47e Mp，84℃，(己烷-EtOAc)，89％产率。 8-苄氧基-2-乙基-3-(1-氧代-2-丙基戊基)吲哚嗪47f Mp，137-138℃，(己烷-EtOAc)，25％产率。 8-苄氧基-2-乙基-3-(萘-2-基羰基)吲哚嗪47g 70％产率。 8-苄氧基-3-(3，5-二叔丁基)苯甲酰基-2-乙基吲哚嗪47h Mp，131℃，(己烷∶EtOAc) 82％产率。 8-苄氧基-2-乙基-3-(1-氧代-2-苯基乙基)吲哚嗪47i Mp，139-140℃，(己烷∶EtOAc)，58％产率。 3-(邻苄基苯甲酰基)-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪47j 黄色油状物，58％产率。IRνmax(纯样)2964，1590，1548， 1438，1302cm-1。 8-苄氧基-2-乙基-3-(噻吩基-2-基)吲哚嗪47k Mp，141-142℃，(己烷/EtOAc)，82％产率。 其他制备： 8-苄氧基-2-乙基-3-(3-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)吲哚嗪 471 通过水解甲基酯(Y.Hamanaka，S，Fukushima和T.Hiyama，Heterocycles， 30，303(1990))制备3-(噻吩-2-基)噻吩-2-羧酸，Mp，137-138℃ (己烷∶EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(1H，dd， J＝3.6，5.0Hz)，7.26(1H，d，J＝5.0Hz)，7.39(1H，dd，J＝1.0， 5.0 Hz)，7.55-7.60(2H，m).IRνmax(KBr)2845，2606，1671， 1273，1245cm-1 分析C9H6O2S的计算值：C，51.41；H，2.88；N，30.50。                实测值：C，51.39；H，3.06；N，30.24。 按上述方法处理酰氯，但产物不必纯化，并且不必进一步纯化则可 用于下一步制备。 8-苄氧基-2-乙基-3-(间甲氧基苯甲酰基)吲哚嗪47m Mp，64-67℃，77％产率。 8-苄氧基-2-乙基-3-(1-氧代-2-(4-正戊基环己基)乙基)吲哚嗪 47o Mp，64-65℃(己烷)，41％产率。 8-苄氧基-2-甲基-3-(邻苯基苯甲酰基)吲哚嗪47q Mp，114-116℃，66.9％产率。 8-苄氧基-3-苯甲酰基-2-环丙基吲哚嗪47r Mp，144-146℃，81.4％产率。 3-(对正丁基苯甲酰基)-2-乙基-8-甲氧基吲哚嗪47s Mp，90-91℃，(己烷)，72.8％产率。 8-苄氧基-2-甲基-3-(1-氧代-2-环己基乙基)吲哚嗪47t Mp，105-106℃，(己烷∶EtOAc)，61％产率。 3-环己基羰基-2-环丙基-8-甲氧基吲哚嗪47u Mp，122-123℃，38.9％产率。 8-苄氧基-3-环戊基羰基-2-甲基吲哚嗪47w Mp，93.5-94.5℃，24％产率。 步骤E：8-苄氧基-3-(取代的甲基)-2-乙基吲哚嗪48的制备 一般方法1) 按照从化合物27制备28所述的方法，由47制备这些化合物。 一般方法2) 将47、硼氢化钠(5eq.mol)、粉状三氯化铝(3eq.mol)在四氢呋喃中的 混合物加热回流45分钟，加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用 水洗涤并且干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂后，残余物通过重结晶或 柱色谱纯化。 其他制备： 8-苄氧基-2-乙基-3-(对苯基苄基)吲哚嗪48a 定量产率。1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2 Hz)，2.74(2H，q，J＝7.8Hz)，4.28(2H，s)，5.18(2H，s)，6.02 (1H，d，J＝7.2Hz)，6.28(1H，t，J＝7.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4 Hz)，7.23-7.71(14H，m). 8-苄氧基-3-环戊基甲基-2-乙基吲哚嗪48c 1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.34(5H，m)，1.41-1.74(6H，m)， 2.18(1H，quint，J＝7.8Hz)，2.65(2H，q，J＝7.4Hz)，2.82(2H， d，J＝7.2Hz)，5.17(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.0Hz)，6.34(1H， dd，J＝7.0，7.4Hz)，6.53(1H，s)，7.3-7.5(6H，m).     8-苄氧基-2-乙基-3-戊基吲哚嗪48e IRνmax(KBr)2950，2920，1550，1520，1365，1250cm-1。 8-苄氧基-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪48f 25％产率。 8-苄氧基-2-乙基-3-(萘基-2-甲基)吲哚嗪48g 8-苄氧基-3-(邻苄基苄基)-2-乙基吲哚嗪48j 91％产率，IRνmax(纯样)2922，1523，1371，1312cm-1。 8-苄氧基-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲 哚嗪481 1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.4 Hz)，2.63(2H，q，J＝7.4Hz)，4.41(2H，s)，5.06(2H，s)，5.92 (1H，d，J＝7.0Hz)，6.17(1H，dd，J＝7.0，7.2Hz)，6.51(1H， s)，6.91-7.42(11H，m). 8-苄氧基-2-乙基-3-(间甲氧基苄基)吲哚嗪48m 定量产率。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.5Hz)， 2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，3.72(3H，s)，4.21(2H，s)，5.17(2H， s)，6.01(1H，d，J＝7.2Hz)，6.26(1H，t，J＝7.2Hz)，6.58-6.75 (4H，m)，7.11-7.44(5H，m)，7.46-7.63(2H，m). 8-苄氧基-2-乙基-3-(4-正戊基环己基)甲基吲哚嗪48o 1H NMR(CDCl3)δ0.70-1.80(24H，m)，2.57-2.71(4H，m)， 5.17(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.4Hz)，6.34(1H，dd，J＝7.0， 7.4Hz)，6.53(1H，s)，7.26-7.51(6H，m). 8-苄氧基-3-(联苯基-2-基甲基)-2-甲基吲哚嗪48q Mp，98-99℃，定量产率。 3-苄基-8-苄氧基-2-环丙基吲哚嗪48r 94％产率。 3-(对正丁基苄基)-2-乙基-8-甲氧基吲哚嗪48s 方法2)，油状物，67.9％产率。 8-苄氧基-2-乙基-3-环己基甲基吲哚嗪48t 1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.26(5H，m)，1.55-2.25(6H，m)， 2.25(3H，s)，2.68(2H，d，J＝6.9Hz)，5.16(2H，s)，5.98(1H， d，J＝7.2Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.9，7.2Hz)，6.47(1H，s)， 7.30-7.49(6H，m). 步骤F：2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺49的制备 按照从34合成35所述的方法，由48制备这些化合物。 其他制备： 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(对苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺49a     Mp，196-199℃，61％产率。 2-(8-苄氧基-3-环己基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 49b Mp，176，(己烷-EtOAc)，85％产率。 2-(8-苄氧基-3-环戊基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 49c Mp，161-162℃，(己烷-AcOEt)，77％产率。 2-(8-苄氧基-3-环庚基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 49d Mp，144-145℃，(己烷)，76％产率。 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-氧代戊基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49e Mp，141-142℃，(己烷-EtOAc)，77％产率。 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 49f Mp，159-160℃，(己烷-EtOAc)，82％产率。 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(萘基-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙 醛酰胺49g Mp，209-210℃，(EtOAc)，77％产率。 2-(8-苄氧基-3-(3，5-二叔丁基苄基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺49h     Mp，230-231℃，(EtOAc)，59％产率。 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(2-苯基乙基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 49i Mp，188-189℃，(EtOAc)，79％产率。 2-(8-苄氧基-3-(邻苄基苄基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺49j Mp，178-179℃，(己烷-EtOAc)，93％产率。 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙 醛酰胺49k Mp，191-192℃，(EtOAc)，73％产率。 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基) 吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺491 Mp，208-209℃，(EtOAc)，10％产率(两步)。 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(间甲氧基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺49m Mp，180-182℃，61％产率。 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-(邻硝基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 49n Mp，205-208℃，8％产率。 2-(8-苄氧基-2-乙基-3-((4-正戊基环己基)甲基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺49o Mp，169-170℃(EtOAc)，80％产率。 2-(3-(金刚烷-1-基甲基)-8-苄氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺49p Mp，225-226℃(EtOAc)，21％产率(3步)。 2-(8-苄氧基-3-(联苯基-2-基甲基)-2-甲基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺49q Mp，198-200℃，82.7％产率。 2-(3-苄基-8-苄氧基-2-环丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49r Mp，206-207℃，30％产率。 2-(3-(对正丁基苄基)-2-乙基-8-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 49s Mp，195-196℃，(苯)，96.8％产率。 2-(8-苄氧基-3-环己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 49t Mp，222-223℃，(EtOAc)，88％产率。 2-(8-苄氧基-3-环戊基甲基-2-环丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺49v 8-苄氧基-3-环戊基羰基-2-环丙基吲哚嗪47v 8-苄氧基-3-环戊基甲基-2-环丙基吲哚嗪48v 这些化合物可按上述方法制备，无需进一步纯化则可用于下一步制备， Mp，186-187℃，28％产率。 2-(8-苄氧基-3-环戊基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 49w 化合物48w可按上述一般方法2)制备，无需进一步纯化则可用于下 一步制备，Mp，174-175℃，66％产率。 步骤G：制备2-(3-(取代的甲基)-8-羟基-2-乙基吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺50的一般方法 一般方法1) 按照从35合成36所述的方法，由49制备这些化合物。 一般方法2) 将1M三溴化硼的二氯甲烷(3.3eq，mol)溶液加入到49的二氯甲烷溶 液，混合物搅拌3小时-1天，加入冰水，用水洗涤有机相并且干燥 (Na2SO4)，在减压下除去溶剂后，残余物通过重结晶或柱色谱纯化。 2-(2-乙基-8-羟基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 50a的制备 定量产率。1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.5 Hz)，2.93(2H，q，J＝7.5 Hz)，4.25(2H，s)，5.76(1H，br.s)， 6.39(1H，br.s)，6.70(1H，d，J＝7.2 Hz)，6.79(1H，t，J＝7.1 Hz)，7.08-7.78(10H，m)，12.90(1H，s). 其他制备： 2-(3-环戊基甲基-2-乙基-8-羟基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 50c。 2-(3-环庚基甲基-2-乙基-8-羟基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 50d。 2-(2-乙基-8-羟基-3-氧代戊基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50e。 2-(2，5-二叔丁基苄基)-8-羟基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺50h。 2-(2-乙基-8-羟基-3-(噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺50k，Mp，163-164℃(己烷∶EtOAc)，40％产率。 2-(2-乙基-8-羟基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲 哚嗪-1-基)乙醛酰胺501。 2-(2-乙基-8-羟基-3-(间甲氧基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 50m， Mp，140-143℃，86％产率。 2-(2-乙基-8-羟基-3-(邻硝基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 50n， Mp，174-178℃(分解)，85％产率。 8-羟基-2-乙基-3-(4-正戊基环己基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺50o，Mp，99-100℃(己烷∶EtOAc)。 2-(3-(联苯基-2-基甲基)-8-羟基-2-甲基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺50q，Mp，129-130℃，77.6％产率。 2-(3-苄基-2-环丙基-8-羟基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50r， Mp，188-190℃，96.7％产率。 2-(3-(对正丁基苄基)-2-乙基-8-羟基吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺50s，Mp，145-148℃，(苯)59.3％产率。 2-(3-环己基甲基-8-羟基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 50t。 步骤H：制备2-(8-甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(取代的甲基)吲 哚嗪-1-基)乙醛酰胺5 1的一般方法 将化合物50(1mmol)、溴乙酸甲酯(1.1mmol)、K2CO3(3mmol)、 KI(0.2mmol)、DMF(3ml)搅拌5小时，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液 用水洗涤并且干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂后，残余物通过重结晶 或柱色谱纯化。 其他制备： 2-(2-乙基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51a Mp，221-222℃，54％产率。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-环己基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51b Mp，149-150℃，(己烷-EtOAc)，19％产率(从49b计算)。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-环戊基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51c Mp，158-159℃，(AcOEt)，定量产率。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-环庚基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51d Mp，147-148℃，(AcOEt)，79％产率。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-氧代戊基吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺51e Mp，140-141℃，(己烷-EtOAc)，36％产率。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪-1-基)乙 醛酰胺51f Mp，114-115℃，(己烷-EtOAc)，84％产率。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(萘-2-基甲基)吲哚嗪-1- 基)乙醛酰胺51g Mp，195-196℃，(EtOAc)，定量产率。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-(3，5-二叔丁基)苄基)-2-乙基吲哚嗪 -1-基)乙醛酰胺51h Mp，186-187℃，(EtOAc)，83％产率(2步)。 2-(8-(甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(2-苯基乙基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51i Mp，175-176℃，(EtOAc)，47％产率(2步)。 2-(3-邻苄基苄基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51j     Mp，190-191℃，(EtOAc)，65％产率(2步)。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(噻吩-2-基)吲哚嗪-1- 基)乙醛酰胺51k Mp，182℃，(己烷∶EtOAc)，75％产率。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2 -基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51l Mp，176-177℃。 2-(2-乙基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(间甲氧基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51m Mp，155-157℃，85％产率。 2-(2-乙基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(间硝基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51n Mp，156-157℃，96％产率。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-((4-正戊基环己基)甲基吲哚嗪 -1-基)乙醛酰胺51o Mp，175-176℃，(己烷∶EtOAc)，92％产率(2步)。 2-(3-(金刚烷-1-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪 -1-基)乙醛酰胺51p Mp，191-192℃，(EtOAc)，38％产率(2步)。 2-(3-苄基-8-甲酯基甲氧基-2-环丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 51r Mp，186-188℃，74.5％产率。 2-(3-(对正丁基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51s Mp，174-176℃，(EtOAc∶苯)，70.9％产率。 2-(8-(甲酯基甲氧基-3-环己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51t Mp，177-178℃，(己烷∶EtOAc)，68％产率(2步)。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-环戊基甲基-2-环丙基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51v 2-(3-环戊基甲基-2-环丙基-8-羟基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50v (它是用上述一般方法2)制备的，并且无需进一步纯化则可用于下一步制 备)Mp，175-176℃，70.4％产率。 2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-环己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺51w 其他制备： 化合物50w是用上述一般方法2)制备的，并且无需进一步纯化则可 用于下一步制备。Mp，149-150℃，63％产率。 步骤I：制备2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(取代的甲基)吲哚嗪 -1-基)乙醛酰胺52的一般方法 用制备22所述的方法，用氢氧化锂水解51。 其他制备： 2-(2-乙基-8-(羧基甲氧基)-3-(对苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺52a Mp.229-234℃(分解)。84％产率。IRνmax(液体石蜡)3417， 1734，1653，1629，1496，1237cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.14 (3H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，4.36(2H，s)，4.72 (2H，s)，6.44(1H，d，J＝7.5 Hz)，6.70(1H，t，J＝7.2Hz)，7.20 (2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.36(2H，m)，7.43(2H，t，J＝7.5Hz)， 7.55-7.64(4H，m)，7.67(1H，br.s)，7.73(1H，d，J＝6.6Hz)， 12.80-13.60(1H，br.). 分析C27H24N2O5·0.1H2O的计算值：C，70.76；H，5.32；N，6.11。                             实测值：C，70.53；H，5.40，N，6.19。 2-(8-羧基甲氧基-3-环己基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺52b Mp，224-225℃(AcOEt). Na  盐：1H NMR(d6-DMSO)1.0-1.15(8H，m)，1.5-1.66 (6H，m)，2.6-2.7(4H，m)，4.1(2H，s)，6.46(1H，d，J＝7.5 Hz)，6.76(1H，dd，J＝6.6，7.5Hz)，7.8(1H，d，J＝6.6Hz). 2-(8-羧基甲氧基-3-环戊基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺52c 43％产率IRνmax(KBr)3461，2952，1703，1636，1583，1536， 1306 1262cm-1. 分析C20H24N2O5·0.4H2O的计算值：C，63.28；H，6.58；N，7.38。                             实测值：C，63.25；H，6.40，N，7.28。 Na盐：IRνmax(KBr)3450，1664，1618，1489cm-1。 2-(8-羧基甲氧基-3-环庚基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺52d     76％产率IRνmax(KBr)3474，2924，1724，1623cm-1。 Na盐：IRνmax(KBr)3474，2924，1675，1618，1493cm-1。 分析C22H27N2NaO5·1.5H2O的计算值：C，58.79；H，6.73；N，6.23， Na，5.11。实测值：C，58.86；H，6.70，N，6.34，Na，5.13。 2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-戊基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52e Mp，232-233℃(acetone：AcOEt).37％产率IRνmax(KBr) 3476，2931，1709，1638，1613cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 0.87-0.95(3H，m)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.32-1.62(6H，m)， 2.7 3-2.86(4H，m)，4.74(2H，s)，6.36(1H，d，J＝7.6Hz)，6.70 (1H，dd，J＝6.6，7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝6.6Hz).[MS] m/z 360 [M]+. 2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺52f Mp：176-177℃(己烷∶乙酸乙酯)。81％产率。IRνmax(KBr) 3388，2931，2871，1736，1644，1619，1237cm-1.1H NMR (CDCl3+CD3OD)δ0.85-0.90(6H，m)，1.15-1.5(11H，m)，1.70 (1H，m)，2.72-2.83(4H，m)，4.72(2H，s)，6.36(1H，d，J＝7.8 Hz)，6.68(1H，dd，J＝6.9，7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝6.9Hz). [MS]m/z 402[M]+. C22H30N2O5.1.1H2O的计算值：C，62.57；H，7.69；N，6.63。                       实测值：C，62.57；H，7.28，N，6.59。 2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(萘-2-基)吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺52g Mp：236-237℃(乙酸乙酯)。33％产率。IRνmax(KBr)3441， 1730，1643，1619，1500，1243cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.94(2H，q，J＝7.4Hz)，3.80(3H，s)， 4.42(2H，s)，4.73(2H，s)，6.35(1H，d，J＝7.4Hz)，6.52(1H， dd，J＝7.0，7.4Hz)，7.25-7.82(13H，m).[MS]m/z 430[M]+. C25H22N2O5·0.6H2O的计算值：C，68.05；H，5.30；N，6.35。                        实测值：C，67.94；H，5.18，N，6.33。 2-(8-(羧基甲氧基)-3-(3，5-二叔丁基苄基)-2-乙基吲哚嗪-1- 基)乙醛酰胺52h Mp，144-145℃，(己烷∶EtOAc)，43％产率。 2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(2-苯基乙基)吲哚嗪-1-基)乙 醛酰胺52i Mp：233-234℃(乙酸乙酯)。48％产率。IRνmax(KBr)3477， 1707，1637，1491cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.13(3H，t， J＝7.4Hz)，2.71(2H，q，J＝7.4Hz)，2.84-2.92(2H，m)，3.10- 3.18(2H，m)，4.73(2H，s)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，6.69(1H， dd，J＝6.8，7.4Hz)，7.15-7.33(5H，m)，7.60(1H，d，J＝6.8 Hz).[MS]m/z 394[M]+. 分析C22H22N2O5的计算值：C，66.99；H，5.62；N，7.1。                   实测值：C，66.85；H，5.73，N，7.01。 2-(8-(羧基甲氧基)-3-邻苄基苄基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺52j Mp：220-221℃(乙酸乙酯)。42％产率。IRνmax(KBr)3438， 1731，1620，1494，1217cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.11(3H， t，J＝7.4Hz)，2.72(2H，q，J＝7.4Hz)，4.07(2H，s)，4.19(2H， s)，4.69(2H，s)，6.30(1H，d，J＝6.8Hz)，6.38(1H，dd， J＝6.8，7.8Hz)，6.54(1H，d，J＝7.4Hz)，6.71(1H，d，J＝5.8 Hz)，7.00-7.36(8H，m).[MS]m/z 470[M]+. 分析C28H26N2O5的计算值：C，71.48；H，5.57；N，5.95。                   实测值：C，71.27；H，5.64，N，5.92。 2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1- 基)乙醛酰胺52k Mp：251-252℃(EtOAc)。32％产率。IRνmax(KBr)3422， 1702，1659，1625，1535，1494cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.14 (3H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝6.8Hz)，4.50(2H，s)，4.71 (2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.0Hz)，6.72(1H，dd，J＝6.8，8.0  Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.29-7.32(2H，m)，7.67(1H，br.s)， 7.82(1H，d，J＝6.8Hz).[MS]m/z 386[M]+. 分析C19H18N2O5S·0.6H2O的计算值：C，57.45；H，4.87；N，7.05，S，8.07.                              实测值：C，57.50；H，4.71；N，6.89；S，8.11. 2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基 甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52l Mp：209-210℃。54.5％产率。1H NMR(d6-DMSO)δ1.11 (3H，t，J＝7.4Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，4.60(2H，s)，4.71 (2H，s)，6.45(1H，d，J＝7.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.0，7.4 Hz)，7.20-7.34(4H，m)，7.46-7.65(4H，m).IRνmax(KBr) 3400，1645，1591cm-1. 分析C23H20N2O5S2的计算值：C，58.96；H，4.30；N，5.98；S，13.69。                      实测值：C，58.59；H，4.31，N，5.92；S，1345。 2-(2-乙基-8-(羧基甲氧基)-3-(间甲氧基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺52m Mp：219-221℃(分解)。80％产率。IRνmax(液体石蜡)3310， 3 173，1703，1596，1492cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.11(3H，t， J＝7.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，4.28(2H， s)，4.71(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60-6.81(4H，m)， 7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，br.s)，7.63-7.72(2H，m)， 12.70-13.30(1H.br.). 分析C22H22N2O6·0.8H2O的计算值：C，62.20；H，5.60；N，6.59。                             实测值：C，62.00；H，5.37，N，6.54。 2-(2-乙基-8-(羧基甲氧基)-3-(邻硝基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺52n Mp：208-210℃(分解)。69％产率。IRνmax(液体石蜡)3350， 1750，1600，1493，1344，1308，1235cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ 1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，4.64(2H，s)， 4.73(2H，s)，6.46(1H，d，J＝7.5 Hz)，6.56-6.61(1H，m)，6.68 (1H，t，J＝7.5 Hz)，7.36(1H，br.s)，7.45-7.59(2H，m)，7.64- 7.75(2H，m)，8.10-8.16(1H，m)，12.80-13.40(1H，br.). 分析C21H19N3O7·0.3H2O的计算值：C，58.55；H，4.59；N，9.75。                             实测值：C，58.57；H，4.77，N，9.47。 2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(4-正戊基环己基甲基)吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺52o Mp：224-225℃(EtOAc)。59％产率。(from Na盐)。IR νmax(KBr)3472，2922，1706，1636，1489cm-1.1H NMR(d6- DMSO)δ0.70-1.80(24H，m)，2.60-2.80(4H，m)，4.70(2H，s)， 6.41(1H，d，J＝7.8 Hz)，6.74(1H，dd，J＝6.6，7.8 Hz)，7.29 (1H，br.s)，7.62(1H，br.s)，7.89(1H，d ，J＝6.6 Hz).[MS]m/z 479[M+H]+，501[M+Na]+. 分析C26H36N2O5·0.7H2O的计算值：C，66.56；H，8.03；N，5.97。                             实测值：C，66.42；H，7.65，N，5.93。                 Na盐：89％产率。IRνmax(KBr)3469，2921，1619，1490， cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.80-1.80(24H，m)，2.60-2.80(4H， m)，4.14(2H，s)，6.21(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(1H，dd， J＝6.6，7.8Hz)，7.16(1H，br.s)，7.75(1H，d，J＝6.6Hz)，7.90 (1H，br.s). 2-(3-(金刚烷-1-基甲基)-8-(羧基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪- 1-基)乙醛酰胺52p Mp，237-238℃，(EtOAc)，60％产率。 2-(3-苄基-8-羧基甲氧基-2-环丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52r Mp，235-237℃，74.6％产率。 IRνmax(液体石蜡)3414，3304，2722，2600，2530，1727，1647(sh)， 1623，1605(sh)cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.47-0.55(2H，m)， 0.90-1.00(2H，m)，2.05-2.18(1H，m)，4.43(2H，s)，4.75(2H， s)，6.27(1H，br.s)，6.41(1H，d，J＝7.6Hz)，6.59(1H，t， J＝7.1Hz)，7.02-7.06(2H+1H，m+br.s)，7.25-7.36(4H，m). 分析C22H20N2O5·0.2H2O的计算值：C，66.73；H，5.19；N，7.07。                             实测值：C，66.77；H，5.20，N，7.13。 2-(3-(对正丁基苄基)-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺52s Mp，217-220℃，(EtOAc)，92.4％产率。IRνmax(液体石蜡) 3422，1735，1653，1630，1497cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(2H，m)， 1.56(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz)，2.88(2H，q，J＝7.5Hz)， 4.21(2H，s)，4.72(2H，s)，6.35(1H，d，J＝7.8Hz)，6.56(1H， t，J＝6.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)， 7.40(1H，d，J＝6.9Hz). 分析C23H26N2O3·0.1H2O的计算值：C，72.65；H，6.94；N，7.37。                             实测值：C，72.57；H，6.93，N，7.39。 2-(8-(羧基甲氧基)-3-环己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙 醛酰胺52t Mp：235-236℃(己烷∶乙酸乙酯)。IRνmax(KBr)3475，2924， 1703，1637，1602，1488，1301cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.00- 1.80(11H，m).2.25(3H，s)，2.75(2H，d，J＝6.2 Hz)，4.7(2H， s)，6.42(1H，d，J＝7.4Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)， 7.29(1H，br.s)，7.60(1H，br.s)，7.90(1H，d，J＝7.0Hz). [MS]m/z 372[M]+. 分析C20H24N2O5·0.8H2O的计算值：C，62.10；H，6.67；N，7.24。                             实测值：C，62.02；H，6.40，N，6.98。 Na盐：76％产率。IRνmax(KBr)3447，2923，1665， 1619，1489，1409cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.95-1.75(11H，m)， 2.22(3H，s)，2.72(2H，d，J＝6.3Hz)，4.15(2H，s)，6.22(1H， d，J＝7.5Hz)，6.68(1H，dd，J＝6.9，7.5Hz)，7.77(1H，d， J＝6.9Hz).[MS]m/z 395[M+H]+，417[M+Na]+. 2-(8-(羧基甲氧基)-3-环戊基甲基-2-环丙基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺52v Mp：237-238℃。 20％产率。IRνmax max(KBr)3430，2951，1730，1647，1623， 1499，1240cm-1.1H NMR(CDCl3)d 0.38-0.44(2H，m)，0.78- 0.90(2H，m)，1.16-1.90(9H，m)，2.16(1H，m)，2.96(2H，d， J＝7.4Hz)，4.69(2H，s)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.69(1H， dd，J＝6.6，7.8Hz)，7.33(1H，br.s)，7.67(1H，br.s)，7.88 (1H，d，J＝6.6Hz). 分析C21H24N2O5的计算值：C，65.61；H，6.29；N，7.29。                   实测值：C，65.33；H，6.20，N，7.28。 2-(8-(羧基甲氧基)-3-环戊基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙 醛酰胺52w Mp：249-251℃。 (分解)。85％产率。IRνmax(液体石蜡)3470，3254，1704，1636， 1598，1537，1488，1302cm-1.1H NMR(CDCl3)d 1.16-1.31(2H， m)，1.42-1.73(6H，m)，2.03-2.20(1H，m)，2.28(3H，s)，2.87 (2H，d，J＝7.5Hz)，4.71(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.2Hz)，6.75 (1H，t，J＝7.2Hz)，7.29(1H，br.s)，7.61(1H，br.s)，7.95 (1H，d，J＝6.9Hz，)，12.70-13.38(1H，br.s). 分析C19H22N2O5的计算值：C，63.68；H，6.19；N，7.82。                   实测值：C，63.42；H，6.18，N，7.69。 Na盐：Mp.＞250℃。IRνmax(液体石蜡)3221，1677，1653，1499， 1415cm-1。 分析C19H21N2O5Na的计算值：C，60.00；H，5.57；N，7.36；Na，6.04。                      实测值：C，60.28；H，5.70，N，7.30；Na，6.06。              实施例6 步骤A：3-(甲酯基甲氧基)-2-甲基吡啶53的制备 在冰冷却下将溴乙酸甲酯(1.31g，8.56mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液 滴加到3-羟基-2-甲基吡啶(0.793g，7.27mol)，粉状氢氧化钾 (0.768g，11.8mol)，四丁基溴化铵(30mg，0.09mmol)在四氢呋喃(10ml) 中的混合物中，混合物在室温下搅拌1小时，加入冰水，混合物用二氯 甲烷萃取，萃取液用水洗涤并且干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，残余物 通过硅胶(25g)色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱得到油状物， 791mg(60.1％)。 1H NMR(CDCl3)δ2.55(3H，s)，3.81(3H，s)，4.67(2H， s)，6.97(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)， 8.14(1H，dd，J＝1.4，4.6Hz). (8-甲酯基甲氧基)-2-吲哚嗪54a的制备 将(2-甲基吡啶-3-基氧基)乙酸甲酯(53，1.75g，9.66mmol)和氯丙 酮(0.77ml，9.66mmol)在氮气氛95℃下加热2小时，然后将 DBU(3.2ml，21.3mmol)的苯(11ml)溶液加入到盐中，接着将混合物在氮气 氛下回流1小时，倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤 并且干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂后，残余物用乙醚-己烷重结晶 得到804mg(40％产率)标题化合物。 Mp，59-62℃.1H NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，3.80 (3H，s)，4.72(2H，s)，5.82(1H，d，J＝7.5Hz)，6.26(1H，t， J＝6.9Hz)，6.46(1H，s)，7.08(1H，s)，7.51(1H，d，J＝6.6 Hz). 步骤B：8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪54b的制备 将1-溴-2-丁酮(470mg，3.12mmol)的乙酸乙酯(3ml)溶液加入到 53)565mg，3.12mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中，溶液加热回流1小时，在 减压下蒸馏除去挥发性物质得到油状物。 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，2.63(3H， s)，2.87(2H，q，J＝7.2 Hz)，3.84(3H，s)，5.01(2H，s)，6.16 (2H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.6，6.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.8， 1.0Hz)，8.78(1H，dd，J＝6.4，1.0Hz). 将盐和DBU(1.20g)在苯(5ml)中的混合物加热回流1小时，用水洗 涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，残余物通过硅胶(40g)色谱纯化，用 己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱得到油状物，601mg(82.6％由53计算)。1H NMR (CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.8Hz)， 3.81(3H，s)，4.74(2H，s)，5.86(1H，d，J＝6.9Hz)，6.30(1H， t，J＝7.1Hz)，6.51(1H，s)，7.11(1H，s)，7.56(1H，d，J＝4.2 Hz). 其他制备： (2-异丙基吲哚嗪-8-基氧基)乙酸甲酯54c 用上述方法制备该化合物，59％产率，油状物。 1H NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.6Hz)， 3.02(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.81(3H，s)，4.73(2H，s)，5.82 (1H，d，J＝7.4Hz)，6.27(1H，t，J＝7.0Hz)，6.53(1H，s)，7.12 (1H，s)，7.53(1H，d，J＝7.0Hz). 8-(甲酯基甲氧基)-2-环丙基吲哚嗪54d 用上述方法制备该化合物，油状物，76％产率。 1H NMR(CDCl3)δ0.65(2H，m)，0.92(2H，m)， 1.90(1H，m)，3.81(3H，s)，4.71(2H，s)，5.82(1H，d，J＝7.4 Hz)，6.28(1H，d，J＝7.4Hz)，6.28(1H，t，J＝7.2Hz)，6.34 (1H，s)，7.13(1H，d，J＝1.4Hz)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz). 2-叔丁基-8-(甲酯基甲氧基)吲哚嗪54e 用上述方法制备该化合物，油状物，48.0％产率。 8-(甲酯基甲氧基)-2-环戊基吲哚嗪54f 用上述方法制备该化合物，油状物，14.3％产率。 1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.2(8H，m)，3.11 (1H，m)，3.83(3H，s)，4.74(2H，s)，5.84(1H，d，J＝7.4Hz)， 6.29(1H，t，J＝7.0Hz)，6.53(1H，s)，7.14(1H，s)，7.34(1H， d，J＝7.2 Hz). 步骤C：8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苯甲酰基)吲哚嗪55b 的制备 按照由46制备47所述的方法，由54b制备该化合物，83％产 率。 1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，2.07(2H，q，J＝7.5 Hz)，3.82(3H，s)，4.74(2H，s)，6.31(1H，d，J＝7.4Hz)，6.49 (1H，d，J＝0.6Hz)，6.65(1H，t，J＝7.4Hz)，7.10-7.25(3H，m)， 7.30-7.40(2H，m)，7.42-7.58(5H，m)，9.40(1H，d，J＝7.4Hz). 8-(甲酯基甲氧基)-3-环己基羰基-2-环丙基吲哚嗪55d的制备 按照从46制备47所述的方法，由54d制备该化合物，Mp，110- 111.5℃，74％产率。 步骤D：制备2-烷基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(取代的甲基)吲哚嗪 56的一般方法 将54(1.30mmol)和烷基碘(1.56mmol)的苯(5ml)溶液在室温下放置2 天，加入乙酸乙酯，混合物用碳酸氢钠洗涤，然后用水洗涤，干燥 (Na2SO4)，在减压下浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷∶苯(1∶2)洗 脱。 其他制备： 8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪56b 56％产率，油状物。1H NMR(CDCl3) δ1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)，3.81(3H， s)，4.11(2H，s)，4.72(2H，s)，5.80(1H，d，J＝7.2Hz)，6.17 (1H，t，J＝7.2 Hz)，6.59(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.8 Hz)，6.95 (1H，d，J＝6.9 Hz)，7.1-7.55(7H，m). (3-(联苯-2-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-异丙基吲哚嗪56c Mp，115-117℃，37％产率。 8-(甲酯基甲氧基)-2-环丙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪56d Mp，130-131℃(己烷)，33％产率。 2-叔丁基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪56e Mp，155-157℃(己烷)，22.5％产率。 8-(甲酯基甲氧基)-2-环戊基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪56f Mp，145-148℃(己烷)，26.2％产率。 8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(间苯基苄基)吲哚嗪56g 产物不能与1，3-二取代的吲哚嗪分离，无需进一步纯化则可用 于下一步制备。 8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙烯基)吲哚嗪56h 产物不能与1，3-二取代的吲哚嗪分离，无需进一步纯化则可用 于下一步制备。 8-(甲酯基甲氧基)-2-环丙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪56j 产物不能与1，3-二取代的吲哚嗪分离，无需进一步纯化则可用 于下一步制备。 8-(甲酯基甲氧基)-2-环己基甲基-2-环丙基吲哚嗪56k 42.8％产率。1H NMR(CDCl3)δ 0.64-0.69(2H，m)，0.88-0.94(2H，m)，1.04-1.17(5H，m)， 1.62-1.74(6H，m)，1.80-1.89(1H，m)，2.80(2H，d，J＝6.6Hz). 3.81(3H，s)，4.72(2H，s)，5.81(1H，d，J＝6.9Hz)，6.22(1H， s).6.33(1H，t，J＝7.1Hz)，7.40(1H，d，J＝7.2Hz). 步骤E：制备2-(2-烷基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(取代的甲基) 吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺57的一般方法 按照合成34所述的方法，由56制备这些化合物。 2-(3-(联苯-2-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪- 1-基)乙醛酰胺57a Mp，150-152℃。91％产率。IRνmax(CHCl3)3502，3390， 1759，1695，1630cm-1.1H NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.77 (3H，s)，4.12(2H，s)，4.71(2H，s)，5.65(1H，br.s)，6.23 (1H，d，J＝7.4Hz)，6.44(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，br.s)， 6.81(1H，d，J＝7.2Hz)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.14-7.25 (1H，m)，7.26-7.50(7H，m). 分析C27H24N2O5·0.2H2O的计算值：C，70.48；H，5.35；N，6.09。                             实测值：C，70.55；H，5.37，N，6.10。 其他制备： 2-(3-(联苯-2-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-异丙基吲哚嗪 -1-基)乙醛酰胺57c Mp，124-130℃，48.6％产率。 2-(2-叔丁基-8-甲酯基甲氧基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺56e Mp，206-207℃(EtOAc)，77.6％产率。 2-(8-甲酯基甲氧基-2-环戊基-3-(间苯基苄基)吲哚嗪-1-基 (乙醛酰胺57f。 Mp，119-121℃(苯)，77.6％产率。 8-(甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(间苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺57g Mp，204-205℃(EtOAc)，11.5％产率。 2-(8-甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙烯基)吲哚嗪- 1-基)乙醛酰胺57h Mp，260-262℃(EtOAc)，73.7％产率。 2-(8-甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙基)吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺57i 将烯烃(180mg，0.428mmol)和10％钯-炭(13mg)在乙酸乙酯(15ml) 中的混合物在氢气氛下搅拌4小时，过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤， 在减压下浓缩滤液，残余物用乙酸乙酯重结晶。Mp，167℃，103mg (56.9％)。 2-(8-甲酯基甲氧基-2-环丙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1- 基)乙醛酰胺57j 非晶体，44.3％产率。 2-(8-甲酯基甲氧基-3-环己基甲基-2-环丙基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺57k Mp，153-157℃，53.7％产率。 步骤F：制备2-(2-烷基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(取代的甲基)吲 哚嗪-1-基)乙醛酰胺58的一般方法 按上述用氢氧化锂水解57制备这些化合物。 其他制备： 2-(3-(联苯-2-基甲基)-8-甲酯基甲氧基-2-甲基吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺58a Mp，221-224℃。62.1％产率。IRνmax(液体石蜡)3448，3344， 1735，1635(sh)，1615cm-1.1H NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)， 4.14(2H，s)，4.74(2H，s)，6.38(1H，d，J＝8.1Hz)，6.54(1H， t，J＝6.9Hz)，6.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05-7.53(8H，m)。 分析C26H22N2O5·0.5H2O的计算值：C，69.17；H，5.13；N，6.20。                             实测值：C，69.07；H，5.06，N，6.17。 2-(3-(联苯-2-基甲基)-8-甲酯基甲氧基-2-异丙基吲哚嗪- 1-基)乙醛酰胺58c。 Mp，139-141℃，59％产率， IRνmax(CHCl3)3462，3382，3292，1737，1686，1639 cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝7.0 Hz)，3.42(1H， sept，J＝7.0Hz)，4.19(2H，s)，4.59(2H，s)，6.23(1H，d， J＝7.4Hz)，6.45(1H，t，J＝7.0Hz)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)， 6.91(1H，br.s)，7.03-7.58(11H，m). 分析C28H26N2O5·1.3H2O的计算值：C，68.09；H，5.84；N，5.67。                             实测值：C，68.02；H，5.74，N，5.65。 2-(2-叔丁基-8-羧基甲氧基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺58e Mp，221-222℃(EtOAc)，定量产率，IRνmax(液体石蜡) 3417，3378，1732，1679，1650，1542，1305，1238cm-1. 1H NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，4.30(2H，s)，4.65(2H，s)， 6.09(1H，d，J＝7.5Hz)，6.38(1H，t，J＝7.2Hz)，6.67(1H，d， J＝7.5 Hz)，7.08(1H，d，J＝6.9Hz)，7.17(2H，m)，7.2-7.3(2H， m)，7.35-7.5(4H，m). 分析C29H28N2O5·0.6C6H6的计算值：C，73.68；H，5.99；N，5.27。                              实测值：C，73.53；H，6.28，N，5.04。 2-(8-羧基甲氧基-2-环戊基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺58f Mp，147-148℃(EtOAc)，73.4％产率，IRνmax(液体石蜡) 3428，1739，1655cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.65(2H，m)，1.79 (4H，m)，1.97(2H，m)，3.42(1H，m)，4.16(2H，s)，4.69(2H， s)，6.29(1H，d，J＝7.5Hz)，6.48(1H，t，J＝6.6 Hz)，6.74(1H， d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，br.s)，7.07(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11 (1H，dt，J＝7.5，1.8Hz)，7.18(1H，br.s)，7.29(2H，m)，7.4- 7.55(5H，m)，     2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(间苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙 醛酰胺58g Mp，24 1-244℃(EtOAc)，73.5％产率，IRνmax(液体石蜡) 3314，3180，1702，1600，1492cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.93(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33(2H，s)， 4.72(2H，s)，6.37(1H，d，J＝7.4Hz)，6.59(1H，t，J＝7.6Hz)， 7.03(1H，d，J＝8.2Hz)，7.3-7.6(9H，m). 2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙烯基)吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺58h Mp，222-224℃(EtOAc)，71.3％产率，IRνmax(液体石蜡) 3429，3334，1728，1644，1619，1501cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD) δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，3.79(2H， d，J＝5.4Hz)，4.74(2H，s)，6.23(1H，dt，J＝15.9，5.4Hz)， 6.30-6.42(2H，m)，6.67(1H，t，J＝7.5Hz)，7.2-7.35(5H，m)， 7.65(1H，d，J＝7.2Hz). 分析C23H22N2O5的计算值：C，67.97；H，5.46；N，6.89。                   实测值：C，67.84；H，5.50，N，6.82。 2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙基)吲哚嗪-1- 基)乙醛酰胺58i Mp，215-217℃，93.1％产率，IRνmax(液体石蜡)3469 3252，1703，1637，1596，1535，1487cm-1.1H NMR(CDCl3)δ 1.17(3H，t，J＝7.8Hz)，1.91(2H，m)，2.7-2.9(6H，m)，4.71 (2H，s)，6.35(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(1H，t，J＝6.6Hz)，7.2- 7.45(6H，m). 分析C23H24N2O5·0.4H2O的计算值：C，66.46；H，6.01；N，6.74。                             实测值：C，66.32；H，5.88，N，6.72。 2-(8-羧基甲氧基-2-环丙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺58j Mp，205-207℃(EtOAc)，70.7％产率，IRνmax(液体石蜡) 3439，3341，1737，1648，1621，1597，1495cm-1.1H NMR(CDCl3) δ0.48(2H，m)，0.88(2H，m)，2.13(1H，m)，4.76(2H，s)， 4.81(2H，s)，6.42(1H，d，J＝7.2Hz)，6.55(1H，t，J＝7.2Hz)， 6.30(1H，br.s)，7.07(1H，br.s)，7.2-7.3(2H，m)，7.55-7.7 (2H，m)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.94(1H，d，J＝6.9Hz)，8.25 (1H，d，J＝8.4Hz). 分析C26H22N2O5·0.4H2O的计算值：C，69.45；H，5.11；N，6.23。                             实测值：C，69.33；H，5.14，N，6.21。 2-(8-羧基甲氧基-3-环己基甲基-2-环丙基吲哚嗪-1-基)乙 醛酰胺58k Mp，229-234℃，79％产率，IRνmax(液体石蜡)3434，3334， 1731，1650(sh)，1620，1593cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.41-0.46 (2H，m)，0.91-1.01(2H，m)，1.08-1.79(11H，m)，1.89-2.05 (1H，m)，2.85(2H，d，J＝6.6Hz)，4.73(2H，s)，6.38(1H，d， J＝7.4Hz)，6.59(1H，br.s)，6.71(1H，t，J＝7.2Hz)，7.00(1H， br.s)，7.59(1H，d，J＝7.0Hz). 步骤G-1：2-(3-(联苯-2-基-甲基-8-(羧基甲氧基)-2- 乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺钠盐59a Mp＞250℃，86％产率，IRνmax(液体石蜡)3240，1644，1496， 1409，1277cm-1。 其他制备： 2-(3-(联苯-2-基甲基-8-(1-甲氧羰氧基乙酯基甲氧基)-2- 乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59b 20％产率，IRνmax(CHCl3)3500，3390，1764，1731，1697， 1630cm-1. 2-(3-联苯-2-基甲基-2-乙基-8-(1-异丙氧羰氧基乙酯基甲 氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59c 44％产率，IRνmax(CHCl3)3674，3500，3390，1755，1693， 1631cm-1. 2-(3-(联苯-2-基甲基-(叔丁氧羰基甲酯基甲氧基)-2-乙基吲 哚嗪-1-基)乙醛酰胺59d Mp，102-104℃。36％产率，IRνmax(液体石蜡)3408，3306，3169， 1771，1692，1672，1630，1603cm-1。 2-(3-联苯-2-基甲基-8-(1-环己基氧羰基乙酯基甲氧基)-2 -乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59e Mp，80-82℃(分解)。57％产率，IRνmax(液体石蜡)3471，3356， 1753，1693，1630，1496，1261，1077cm-1。 2-(3-联苯-2-基甲基-8-(1-环戊基氧羰氧基甲氧基- carbamoane羰基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59f Mp，80-85℃。35％产率，IRνmax(CHCl3)3666，3498，3390，1754， 1694，1629cm-1。 2-(3-联苯-2-基甲基-8-(1-环戊基氧羰氧基乙酯基甲氧基)- 2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59g Mp，74-80℃。25％产率，IRνmax(CHCl3)3674，3500，3390， 1760(sh)，1745，1695，1628cm-1。 2-(3-联苯-2-基甲基-2-乙基-8-(1-甲基环戊基氧羰基乙酯 基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59h 15.7％产率，IRνmax(CHCl3)3500，3390，1772，1737，1694， 1631cm-1。 2-(3-联苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(2-吗啉代乙酯基甲氧基) 吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59i Mp，113-120℃(分解)。75％产率，IRνmax(液体石蜡)，3367， 1754，1679，1628，1535，1494，1309，1197cm-1。 2-(3-(联苯-2-基甲基)-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺二甘醇酸盐59j Mp，185-188℃。59％产率，IRνmax(液体石蜡)3441，3228，1762， 1724，1685，1643，1501，1200cm-1。 2-(3-(联苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(2-氧代丙氧羰基甲氧基) 吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59k Mp，159-162℃。77％产率，IRνmax(液体石蜡)3417，3302，3169， 1727，1691，1672，1630，1601，1306cm-1。 步骤G-2：制备2-(3-(联苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(取代 的甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59l-p的一般方法 用从50制备51的同样方法处理2-(3-(联苯-2-基甲基)-2 -乙基-8-(羟基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36d。 其他制备： 2-(3-(联苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(1-三苯甲基四唑(-5 -基)甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59l Mp，119-121℃，66％产率，IRνmax(液体石蜡)3439，3363， 3166，1734，1685，1607，1495，1249cm-1。 2-(3-(联苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(1H-tetracol-5-基甲氧基) 吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59m Mp，206-209℃(分解)，60％产率，IRνmax(液体石蜡)3488， 3437，3322，1681，1631，1530，1496，1309cm-1。 2-(3-联苯-2-基甲基-2-甲基-8-(吡啶-2-基甲氧基)吲哚 嗪-1-基)乙醛酰胺59n Mp，196-197℃，(己烷-AcOEt)，4.2％产率。 2-(3-联苯-2-基甲基-2-甲基-8-(吡啶-4-基甲氧基)吲哚 嗪-1-基)乙醛酰胺59o Mp，195-197℃，(己烷-AcOEt)，3.4％产率。 2-(3-联苯-2-基甲基-2-甲基-8-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚 嗪-1-基)乙醛酰胺59p Mp，165-167℃，(己烷-AcOEt)，3.4％产率。 实施例7 步骤A：2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪61a和2-环丙基-7-甲氧基 吲哚嗪61b的制备 用从44制备45的同样方法处理4-甲氧基甲基吡啶。 61a：29.4％产率。IRνmax(KBr)2962，1648cm-1。1H NMR (CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.67(2H，q，J＝7.4Hz)， 3.77(3H，s)，6.06(1H，s)，6.14(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)， 6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz). m/z 175.09 82[M]+. 61b：Mp，101-102℃(己烷)。27.3％产率。IRνmax(KBr) 3073，3059，2994，2963，2939，2829，1649cm-1.1H NMR(CDCl3) δ3.76(3H，s)，5.12(1H，s)，6.13(1H，dd，J＝2.7，7.2Hz)， 6.49(1H，d，J＝2.7Hz)，6.95(1H，d，J＝1.2Hz)，7.64(1H，d， J＝7.2Hz). 分析C12H13NO的计算值：C，76.98；H，7.00；N，7.48。               实测值：C，76.81；H，7.09，N，7.47。 步骤B：2-烷基-7-甲氧基-3-(取代的羰基)吲哚嗪62的制备 用从17制备18所述的同样方法，将吲哚嗪化合物61转化为62。 3-苯甲酰基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪62a，Mp，105-106℃ (己烷)。70.5％产率。IRνmax(KBr)3057，2966，2926， 2868，1645cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)， 2.17(2H，q，J＝7.5Hz)，3.88(3H，s)，6.23(1H，s)，6.54(1H， dd，J＝2.7，7.8Hz)，6.72(1H，d，J＝2.1Hz)，7.40-7.49.(3H， m)，7.56-7.60(2H，m)，9.67(1H，d，J＝7.5Hz). 分析C18H17NO2·0.5H2O的计算值：C，74.98；H，6.29；N，4.86。                           实测值：C，74.77；H，6.10，N，5.02。 其他制备： 2-环丙基-7-甲氧基-3-(邻苯基苯甲酰基)吲哚嗪62b 黄色油状物，定量产率。1H NMR(CDCl3)δ0.48-0.69 (2H，m)，1.11(1H，m)，3.82(3H，s)，5.71(1H，s)，6.45(1H， dd，J＝2.8，7.6Hz)，6.57(1H，d，J＝2.6Hz)，7.15-7.54(9H， m)，9.76(1H，d，J＝7.6Hz). 2-乙基-7-甲氧基-3-(邻苯基苯甲酰基)吲哚嗪62c Mp，140-141℃(乙醚)，90.2％产率。 3-环己基羰基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪62d Mp，112-113℃(己烷)，41.1％产率。 步骤C：2-烷基-7-甲氧基-3-(取代的甲基)吲哚嗪63的制备 用制备47-48所述的同样方法，将吲哚嗪化合物62转化为63。 其他制备： 3-苄基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪63a 非晶状的固体，22.0％产率，IRνmax(KBr)3002，2956，2926， 1646cm-1。 2-环丙基-7-甲氧基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪63b Mp，109-110℃(己烷)，44.3％产率。 2-乙基-7-甲氧基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪63c Mp，100-101℃(己烷)，39.2％产率，IRνmax(KBr)2964，2927， 1645cm-1。 3-环己基甲基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪63d 非晶状的黄色固体，48.2％产率，IRνmax(CHCl3)2988，2956，2920， 2846，1645cm-1。 步骤D：(2-烷基-7-甲氧基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺64的制备 用从48制备49所述的同样方法，将吲哚嗪化合物63转化为64。 其他制备： 2-(3-苄基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺64a 非晶状的固体，78.9％产率，IRνmax(KBr)3500，3386， 3004，2962，1689，1644，1601cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H， dt，J＝7.5，1.2Hz)，2.98(2H，q，J＝7.8Hz)，3.87(3H.s). 4.21(2H，s)，5.57(1H，br.s)，6.42(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)， 6.79(1H，br.s)，7.08(1H，d，J＝6.9Hz)，7.21(3H，m)，7.51 (1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(1H，d，J＝2.7Hz). 2-(2-环丙基-7-甲氧基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺64b Mp，194-195℃(苯-己烷)，50.1％产率。 2-(2-乙基-7-甲氧基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺64c Mp，101-106℃(苯-己烷)，75.9％产率。 2-(3-环己基甲基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 64d Mp，178-180℃(THF-己烷)，50.4％产率。 步骤E：(2-烷基-7-羟基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 65的制备 用从49制备50所述的同样方法，将吲哚嗪化合物64转化为65。 其他制备： 2-(3-苄基-2-乙基-7-羟基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺65a BBr3方法，非晶状的固体，49％产率，1H NMR (CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.2Hz)，2.86(2H，t，J＝7.2Hz)， 4.24(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.1，7.5Hz)，7.08-7.30(6H， m)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(1H，s)，7.92(1H，d，J＝6.9 Hz)，7.98(1H，s). 2-(2-环丙基-7-羟基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺65b 非晶状的固体，12.6％产率，1H NMR (CDCl3)δ0.50-0.54(2H，m)，0.86-0.91(2H，m)，2.26(1H，m) 4.21(2H，s)，6.40(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，6.79(1H，d， J＝8.0Hz)，7.08-7.51(9H，m)，7.67(1H，d，J＝2.8Hz). 2-(2-乙基-7-羟基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 65c Mp，125-129℃(苯-己烷)，36.9％产率。 2-(3-环己基甲基-2-乙基-7-羟基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺65d 非晶状的固体，28.0％产率。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ 1.00-1.20(5H，m)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44-1.76(6H，m)， 2.64(2H，d，J＝7.2Hz)，2.83(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.1， 6.9Hz)，7.49(1H，br.s)，7.77(1H，d，J＝7.2Hz). 步骤F：2-(2-烷基-7-(3-乙酯基丙氧基)-3-(取代的甲基)吲 哚嗪-1-基)乙醛酰胺66的制备 用从50制备51所述的同样方法，将吲哚嗪化合物65转化为66。 其他制备： 2-(3-苄基-7-(3-乙酯基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺66a Mp，146-149℃。54.％产率。IRνmax(KBr)3430，3170， 2958，2928，1731，1674，1645cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H， t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.13(2H，m)，2.49(2H， q，J＝7.2Hz)，2.97(2H，q，J＝7.5Hz)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)， 4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21(2H，s)，5.56(1H，br.s)，6.40 (1H，dd，J＝2.7，7.2Hz)，6.78(1H，br.s)，7.08(2H，d，J＝7.8 Hz)，7.21-7.29(3H，m)，7.50(1H，d，J＝7.2Hz)，7.78(1H，d， J＝2.7Hz).分析：C25H28N2O3·0.2H2O的计算值：C，68.23； H，6.50；N，6.37.Found：C，68.30；H，6.52；N，6.52. 分析C25H28N2O3·0.2H2O的计算值：C，68.23；H，6.50；N，6.37。                             实测值：C，68.30；H，6.52，N，5.52。 2-(7-(3-乙酯基丙氧基)-2-环丙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺66b 非晶状的固体，84.2％产率，1H NMR(CDCl3)δ0.47-0.52(2H，m)，0.85- 0.91(2H，m)，1.25(3H，t，J＝6.9Hz)，2.08-2.17(3H，m)，2.48 (2H，td，J＝7.2Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.14(2H，q， J＝6.9Hz)，4.23(2H，s)，5.52(1H，br.s)，6.35(1H，dd， J＝2.7，7.5Hz)，6.58(1H，br.s)，6.67(1H，d，J＝7.2Hz)， 7.11-7.54(9H，m)，7.72(1H，d，J＝2.1Hz). 2-(7-(3-乙酯基丙氧基)2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺66c Mp，131-133℃(苯-己烷)，70.9％产率。 2-(7-(3-乙酯基丙氧基)-3-环己基甲基-2-乙基羟基吲哚嗪- 1-基)乙醛酰胺66d Mp，150-151℃(THF-己烷)，87.0％产率。 步骤G：2-(2-烷基-7-(3-羧基丙氧基)-3-(取代的甲基)吲哚 嗪-1-基)乙醛酰胺67的制备 用从51制备52所述的同样方法，将吲哚嗪化合物66转化为67。 其他制备： 2-(3-苄基-7-(3-羧基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺67a Mp，178-183℃(分解)。77.0％产率。IRνmax(KBr)3700- 2400，3085，2925，1710，1644 cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H， t，J＝7.5Hz)，2.14(2H，t，J＝6.9Hz)，2.97(2H，q，J＝7.5Hz)， 4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，4.20(2H，s)，6.38(1H，br.s)，6.41 (1H，dd，J＝7.2，2.4Hz)，6.96(2H，br.s)，7.08(2H，d，J＝6.9 Hz)，7.23-7.26(3H，m)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，d， J＝2.7Hz). 分析C23H24N2O3·0.3H2O的计算值：C，66.75；H，5.99；N，6.77。                             实测值：C，66.71；H，5.91，N，6.77。 2-(7-(3-羧基丙氧基)-2-环丙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺67b Mp，112-121℃(分解)。69.6％产率。IRνmax(KBr)3700-2400，3081，3019， 2927，1710，1644cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.50(2H，m)，0.88 (2H，m)，2.49(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10(2H，m)，4.23(2H，s)，     6.37(1H，d，J＝6.9Hz)，6.67(1H，d，J＝7.5Hz)，7.11-7.54 (9H，m)，7.74(1H，s). 分析C30H28N2O5·1.2H2O的计算值：C，69.54；H，5.91；N，5.41。                             实测值：C，69.43；H，5.93，N，5.35。 2-(7-(3-羧基丙氧基)2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺67c Mp，112-116℃(分解)。67.0％产率。IRνmax(KBr)3700- 2400，2967，2931，1709，1644cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H， t，J＝7.5Hz)，2.17(2H，br.t)，2.53(2H，br.t)，2.92(2H，q， J＝7.2Hz)，4.07(2H，br.s)，6.35(1H，dd，J＝1.8，7.5Hz)， 6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，6.98(1H，br.s)，7.12-7.31(4H，m)， 7.42-7.53(5H，m)，7.70(1H，br.s). 分析C29H28N2O5·0.9H2O的计算值：C，69.56；H，6.00；N，5.59。                             实测值：C，69.57；H，5.87，N，5.44。 2-(7-(3-羧基丙氧基)-3-环己基甲基-2-乙基羟基吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺67d Mp，201-202.5℃。92.4％产率。IRνmax(KBr)3700-2400， 2923，2849，1716，1646cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.19(5H， m)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43-1.75(6H，m)，2.14(2H，m)， 2.53(2H，t，J＝7.2Hz)，2.65(2H，d，J＝6.9Hz)，2.86(2H，q， J＝7.5Hz)，4.12(2H，t，J＝6.3Hz)，6.57(2H，dd，J＝2.4，7.5 Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz). 分析C23H30N2O5·0.3H2O的计算值：C，65.79；H，7.34；N，6.67。                             实测值：C，65.83；H，7.36，N，6.78。 步骤H-1：2-(7-(羧基亚甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基) 吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺69，70，71的制备 1)用从50制备51所述的同样方法，将吲哚嗪化合物50a或65c转化 为68。 其他制备： 2-(8-(3-甲酯基丙氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺68a Mp，126-127℃。42％产率。IRνmax(液体石蜡)3396，3221， 1737，1725，1698，1639，1310，1188cm-1.1H NMR(CDCl3)δ 1.13-1.34(6H，m)，2.17(2H，quint.，J＝6.9Hz)，2.54(2H，t， J＝7.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，4.03-4.20(6H，m)，5.66 (1H，br.s)，6.31(1H，d，J＝7.4Hz)，6.46(1H，t，J＝7.2Hz)， 6.70-6.84(2H，m)，7.02(1H，d，J＝6.4Hz)，7.08-7.20(1H，m)， 7.21-7.35(2H，m)，7.37-7.58(5H，m). 分析C31H32N2O5·0.5H2O的计算值：C，71.38；H，6.38；N，5.37。                             实测值：C，71.12；H，6.57，N，5.00。 2-(7-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺68b Mp，119-121℃(THF-己烷)。86.6％产率。IRνmax(KBr)3434，3356，3180， 3060，2969，2929，1765，1682，1643，1627cm-1.1H NMR(CDCl3) δ1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.94(2H， q，J＝7.5Hz)，4.09(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，4.66(2H， s)，5.50(1H，br.s)，6.48(1H，dd，J＝2.4，7.5Hz)，6.77(1H， br.s)6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz). 分析C29H28N2O5·0.3H2O的计算值：C，71.09；H，5.88；N，5.72。                             实测值：C，71.11；H，6.02，N，5.86。 2-(7-(5-乙酯基戊氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺68c Mp，122-123℃(MeOH-Et2O-己烷)。81.0％产率，IRνmax (KBr)3406，3351，3207，2967，2931，2871，1724，1684，1645 cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，t， J＝7.2Hz)，1.77-1.85(4H，m)，2.37(2H，t，J＝6.9Hz)，2.93 (2H，q，J＝7.5Hz)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，4.08(2H，s)，4.12 (2H，q，J＝7.5Hz)，5.57(1H，br.s)，6.35(1H，dd，J＝2.7，7.5 Hz)，6.76(1H，br.s)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12-7.32(4H， m)，7.40-7.54(5H，m). 分析C32H34N2O5·0.3H2O的计算值：C，72.24；H，6.55；N，5.27。                             实测值：C，72.16；H，6.55，N，5.40。 2-(3-(联苯-2-基-甲基)-8-(羧基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1- 基)乙醛酰胺69a Mp，185-187℃，71％产率，IRνmax(液体石蜡)3475，1729 1666，1628，1497，1308cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t， J＝7.5Hz)，2.19(2H，quint.，J＝7.3Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5 Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，4.04-4.16(4H，m)，6.34(1H，d， J＝7.5Hz)，6.48(1H，t，J＝7.2Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)， 6.94-7.06(2H，m)，7.10-7.19(1H，m)，7.22-7.34(2H，m)， 7.38-7.55(6H，m). 分析C29H28N2O5·0.3H2O的计算值：C，71.09；H，5.88；N，5.72。                             实测值：C，70.87；H，5.83，N，5.75。 2-(7-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺69b Mp，226℃(分解)，81.0％产率， 2-(7-(5-羧基戊氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙 醛酰胺69c Mp，84-94℃(分解)，72.0％产率。 2-(3-(联苯-2-基-甲基)-8-(羧基乙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1- 基)乙醛酰胺70a  Mp，185-187℃，11％产率， IRνmax(液体石蜡)3388，3215，1730，1644，1600，1585， 1498cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，2.63 (2H，q，J＝7.2Hz)，2.81(2H，t，J＝6.9Hz)，4.16(2H，s)，4.23 (2H，t，J＝6.9Hz)，6.56-6.63(2H，m)，6.67(1H，t，J＝7.2Hz)， 7.13-7.22(1H，m)，7.2 4-7.34(3H，m)，7.35-7.49(2H，m)， 7.50-7.59(4H，m)，7.63(1H，br.s). 其他制备： 2-(7-(2-乙酯基乙氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺70b 在氮气氛下将丙醇酸内酯(25mg，0.336mmol)滴加到65c(133.7mg， 0.336mmol)和叔丁醇钾(37.6mg，0.336mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中，将 混合物搅拌21小时，加入水，混合物用乙酸乙酯洗涤，水相用盐酸酸化， 过滤收集沉淀，得到70b，96.2mg(60.9％)。 Mp，99-108℃(分解)。IR nmax(KBr)3700-2400，3182，2968， 2931，1719，1677，1644cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t， J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.92(2H，q，J＝7.5Hz)， 4.08(2H，s)，4.30(2H，t，J＝6.3Hz)，6.35(1H，dd，J＝2.7， 7.8Hz)，6.84(1H，d J＝7.8Hz)，7.12-7.53(9H，m)，7.72(1H， d，J＝2.7Hz). 分析C28H26N2O5·1.2H2O的计算值：C，68.34；H，5.82；N，5.69。                             实测值：C，68.40；H，5.76，N，5.43。 2-(3-(联苯-2-基-甲基)-8-(2-甲酯基乙氧基)-2-乙基吲 哚嗪-1-基)乙醛酰胺70c Mp，159-162℃。6％产率，IRνmax(液体石蜡)3434，3323 1739，1709，1621，1497cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t， J＝7.5Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.89(2H，t，J＝6.3Hz)， 3.73(3H，s)，4.11(2H，s)，4.36(2H，t，J＝6.3Hz)，5.45(1H， br.s)，6.36(1H，d，J＝7.8Hz)，6.48(1H，t，J＝7.2Hz)，6.70 (1H，br.s)，6.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝6.9Hz)， 7.11-7.19(1H，m)，7.22-7.33(2H，m)，7.39-7.55(5H，m). 分析C29H28N2O5·0.3H2O的计算值：C，71.09；H，5.88；N，5.72。                             实测值：C，70.93；H，6.05，N，5.50。 步骤H-2：2-(7-(3-乙酯基丙氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄 基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺71a的制备 在冰冷却下，将甲硼烷-叔丁基胺配合物(125mg，1.44mmol)加入到 三氯化铝(13mg，0.097mmol)在甲苯(10ml)中的混合物中，混合物在0℃下 搅拌10分钟，向溶液中加入乙醛酰胺(66c，246mg，0.48mmol)的甲苯(5ml) 溶液，溶液在60℃下加热2小时，冷却后，将溶液倒入冰冷却的稀盐酸 中，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压 下浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱，用 己烷重结晶，190mg(79.4％)，Mp，128-130℃。 IRνmax(KBr)3458，3132，2964，2932，1730，1682，1648 cm-1.1H NMR(CDCl3)δ 1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t， J＝7.2Hz)，2.10(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.2Hz)，2.59(2H，q， J＝7.5Hz)，3.64(2H，s)，3.94(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10(2H， s)，4.14(1H，q，J＝7.2Hz)，5.42(1H，br.s)，5.63(1H，br.s)， 6.06(1H，dd，J＝7.5，2.4Hz)，6.44(1H，d，J＝2.4Hz)，6.68 (1H，d，J＝7.5Hz)，7.07-7.51(9H，m). 分析C31H34N2O4·0.6H2O的计算值：C，73.09；H，6.96；N，5.50。                             实测值：C，73.05；H，7.00，N，5.49。 2-(7-(3-羧基丙氧基)-2-乙基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1- 基)乙酰胺71b的制备 Mp，105-120℃(分解)，62.0％产率。 实施例8 步骤A：2-(3-苄氧基吡啶鎓)-3-硫嗡庚-4-硫杂-2-烯酸二 乙酯73的制备 在65℃下将苄氧基吡啶(21.73g，0.1117mol)和溴乙酸乙酯 (19.6g，0.117mol)的苯(85ml)溶液搅拌2小时，并且在减压下浓缩，残余物 用乙酸乙酯洗涤，向残余物、二硫化碳(10.8g，0.142mol)、水(24ml)和乙醇 (120ml)的溶液中滴加入氢氧化钠水溶液(11.80g，0.295mol)，混合物搅拌 30分钟后，滴加入丙烯酸乙酯(11.8g，0.118mol)，混合物搅拌1小时，加 入冰水，过滤收集固体，用水洗涤，干燥(10.9g，20.8％)，用氯仿-乙醚 重结晶，Mp，162-164℃。 IRνmax(液体石蜡)1719，1644cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.16 (3H，t，J＝6.9Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5 Hz)，3.58(2H，t，J＝7.5Hz)，4.13(2H，q，J＝6.9Hz)，4.15 (2H，q，J＝7.2Hz)，5.21(2H，s)，7.42(5H，s)，7.73(1H，dd， J＝9.0，6.0Hz)，7.87(1H，ddd，J＝8.7，2.4，1.2Hz)，812(1H， dt，J＝6.0，1.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝2.1，0.9Hz). 分析C22H25NO5S2·0.05CHCl3·0.3H2O的计算值：     C，57.51；H，5.63；N，3.05；S，13.97；Cl，1.16。 实测值：C，57.59；H，5.52，N，3.18；S，14.08；Cl，1.14。 步骤B：8-和6-苄氧基-1，3-二乙酯基-2-(2-乙酯基乙硫 基)吲哚嗪74a+74b的制备 将溴乙酸乙酯(2.70g，16.2mmol)和上述盐(73，6.03g，13.5mmol)的氯 仿(40ml)溶液放置3天，并且在冰中冷却，加入DBU(2.47g，16.2mmol)和 氯醌(3.32g，13.5mmol)，混合物在0℃下搅拌6小时，用处于氯仿中的硅 胶(120g)色谱纯化得到大约62a和62b的10∶1的混合物(6.0g，89.1％)， 为油状物。 步骤C：8-和6-苄氧基-1，3-二乙酯基-2-巯基吲哚嗪 75a+75b的制备 在冰冷却下分少批量将叔丁醇钾(2.73g，24.3mmol)加入到上述酯 (74a+b，9.88g，19.8mmol)的DMF(25ml)溶液中，将混合物在50℃下搅拌5 小时，加入冰水，然后加入稀盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用 水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，残余物通过硅胶(200g)色谱纯化， 用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，将较高的和较低的Rf值的馏份用苯-己 烷结晶。 75a的制备：较高的Rf值的馏份： Mp，125-127℃。1.12g(16.7％)。IRνmax(液体石蜡)1661，1508cm-1。 1H NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝6.9Hz)，1.48(3H，t，J＝7.5 Hz)，4.42(2H，q，J＝6.9Hz)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，5.09 (2H，s)，7.04(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝9.9，2.4Hz)，7.3-7.55 (5H，m)，8.09(1H，dd，J＝9.6，0.6Hz)，9.41(1H，s). 分析C21H21NO5S的计算值：C，63.14；H，5.30；N，3.51；S，8.03。                  实测值：C，62.98；H，5.42，N，3.50；S，7.97。 75b的制备：较高的Rf值的馏份： Mp，81-82℃。4.59g(58.1％)。IRνmax(液体石蜡)1686，1655，1543， 1493cm-1。 步骤D：8-苄氧基-1，3-二乙酯基-2-甲硫基吲哚嗪76的制备 76：在冰冷却氮气氛下将60％氢化钠(76mg)加入到硫醇(75a， 690mg，1.73mmol)的DMF(4ml)溶液中，在冰冷却下滴加入碘甲烷 (295mg，2.08mmol)的DMF(1ml)溶液，混合物在室温下搅拌2小时，然后 用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，在 减压下浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1至3∶ 2)洗脱，得到油状物732mg(定量产率)。 1H NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝6.9Hz)，1.45(3H，t， J＝7.2Hz)，2.47(3H，s)，4.00(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，q， J＝7.5Hz)，5.13(2H，s)，6.46(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(1H，t J＝7.2Hz)，7.3-7.5(5H，m)，9.06(1H，dd，J＝6.9，0.6Hz). 步骤E：8-和6-苄氧基-2-甲硫基吲哚嗪78的制备 将10％氢氧化钾水溶液(5ml)加入到二酯(76，337mg，0.815mmol) 的DMSO(5ml)溶液中，将混合物加热回流8小时，冷却后，在冰冷却下， 用稀盐酸酸化混合物，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)， 在减压下浓缩，得到77和78的混合物。 将处于甲苯(5ml)中的固体加热回流1小时，并且在减压下浓缩，残 余物通过硅胶(25g)色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱，用己烷结 晶，得到191mg(87.0％)，Mp，94℃。 IRνmax(液体石蜡)1541，750cm-1。1H NMR(CDCl3)δ2.47 (3H，s)，5.17(3H，s)，6.03(1H，d，J＝7.4Hz)，6.34(1H，t， J＝7.2Hz)，6.61(1H，dd，J＝1.8，1.0Hz)，7.22(1H，d，J＝1.6 Hz)，7.3-7.5(6H，m). 分析C16H15NOS·0.05C6H6的计算值：         C，71.80；H，5.43；N，5.14；S，11.76。 实测值：C，71.83；H，5.83，N，5.08；S，11.78。 步骤F：2-(8-和6-苄氧基-2-甲硫基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺80的制备 80：将2-碘甲基联苯(197mg，0.676mmol)和吲哚嗪(78，191mg， 0.644mmol)的苯(2ml)溶液在室温下放置3天，加入碳酸氢钠水溶液，混 合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩， 残余物通过硅胶(25g)色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到8-苄氧 基-2-甲硫基-3-(邻苯基苄氧基)吲哚嗪79和起始原料265mg。在 冰冷却下将残余物的四氢呋喃(3ml)溶液滴加入草酰氯(0.5ml)的四氢呋喃 (1ml)溶液中，将混合物搅拌30分钟，滴加入浓氢氧化铵(10ml)，混合物 在室温下搅拌1小时，加入乙酸乙酯，过滤除去不溶物，过滤分离有机 相，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在减压下浓缩，残余物通过硅胶(25g) 色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，用苯∶己烷结晶，得到 96mg(28.5％由78计算)，Mp，199-201℃。 IRνmax(液体石蜡)3419，3160，1703，1640，1489cm-1。1H NMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，4.40(2H，s)，4.77(1H，br.s)， 5.10(2H，s)，6.28(1H，br.s)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.44 (1H，t，J＝6.6Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，6.96(1H，d，J＝6.0 Hz)，7.15(1H，dt，J＝7.2，1.8Hz)，7.2-7.55(12H，m). 分析C31H26N2O3S的计算值：C，73.50；H，5.17；N，5.53；S，6.33。                     实测值；C，73.65；H，5.21；N，5.45；S，6.18。 步骤G：2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-甲硫基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺82的制备 81：在冰冷却下将1N三溴化硼的二氯甲烷(0.7ml，0.7mmol)溶液加 入到苄基酯(80，85mg，0.168mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，混合物在0℃ 下搅拌1小时，加入水，混合物用二氯甲烷∶甲醇萃取，萃取液用水洗 涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，mp，138-142 ℃。 1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.31(3H，s)，4.41(2H，s)，6.65- 6.80(3H，m)，7.01(1H，dd，J＝6.2，1.2Hz)，7.17(1H，m)， 7.3-7.6(7H，m). 82：将晶体81，溴乙酸甲酯(33mg，0.216mmol)，碳酸钾(90mg， 0.65mmol)和少量碘化钾在DMF(1.2ml)中的混合物在室温下搅拌18小 时，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)， 并且在减压下浓缩，残余物通过硅胶(10g)色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱， 用苯∶己烷结晶，得到35mg(41.3％)，Mp，88-91℃。 1H NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，3.77(3H，s)，4.41(2H， s)，4.70(2H，s)，5.69(1H，br.s)，6.20(1H，d，J＝7.8Hz)， 6.44(1H，t，J＝6.9Hz)，6.79(1H，br.s)，6.79(1H，d，J＝7.5 Hz)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz)，7.16(1H，dt，J＝7.5，1.8Hz)， 7.1-7.55(7H，m). 81b的制备：Mp，271-273℃(分解)，86.5％产率。 2-(8-(羧基甲氧基)-2-甲硫基-3-(邻苯基苄基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺83的制备 83：Mp，200-205℃。65.4％产率。IRνmax(液体石蜡)3392， 3220，1745，1620，1305cm-1。 3-(N-苄氧基羰基)-2-甲基吡啶85的制备 将3-氨基甲基吡啶(84，0.60g，5.5mmol)，(N-苄氧基羰基)琥珀酰 亚胺(2.1g，8.3mmol)和DMF(2ml)的混合物放置2天，将混合物倒入水 中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，残余 物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到85(0.92g，68％)， Mp，76-78℃。 IRνmax(液体石蜡)1725，1551，1227，1061cm-1。1H NMR(CDCl3)δ 2.49(3H，s)，5.22(3H，s)，7.16(1H，m)，J＝8.7Hz)，7.36- 7.45(5H，m)，8.15-8.27(2H，m). 分析C14H14N2O2的计算值：C，69.41；H，5.82；N，11.56。                   实测值：C，69.62；H，5.89，N，11.31。 实施例9 步骤A：3-(N-苄氧基羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2-甲基吡 啶86的制备 在0℃氮气氛搅拌下向氢化钠(60％在油中的分散液，0.17g，4.2mmol) 在DMF(3ml)中的悬浮液中加入85(0.92g，3.8mmol)的DMF(5ml)溶液，继 续搅拌1小时，同时加入溴乙酸甲酯(0.40ml，4.2mmol)，混合物在室温下 再搅拌2.5小时，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥 (Na2SO4)，真空除去溶剂，产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己 烷(1∶1)洗脱，得到86(1.07g，90％)，为黄色油状物。 1H NMR(CDCl3)δ2.43(3/4H，s)，2.51(1/4H，m)，3.68 (1/4H，m)，3.76(3/4H，s)，3.85(1H，d，J＝18Hz)，4.69(1H， d，J＝18Hz)，5.06-5.21(3/2H，m)，5.22(1/2H，s)，7.13-7.37 (6H，m)，7.73(1H，m)，8.45(1H，m). 步骤B：3-苄基-8-(N-苄氧基羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2 -甲基吲哚嗪87a的制备 用从24和29制备31所述的同样方法，将化合物86转化为87a。 42％产率。1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.67-3.77(3H，m)，4.21-4.46(4H， m)，5.15(2/3H，s)，5.25(1/3H，s)，6.2 8-6.37(2H，m)，6.77 (1H，m)，7.04-7.50(11H，m).     8-(N-苄氧基羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2-环己基甲基-2- 甲基吲哚嗪87b的制备 31％产率。1H NMR(CDCl3)δ0.82-1.80(11H，m)，2.25 (3H，s)，2.70(2H，d，J＝7Hz)，3.66(3/4H，s)，3.74(9/4H， s)，4.10-4.55(2H，m)，5.15(3/2H，s)，5.23(1/2H，s)，6.19 (3/4H，s)，6.23(1/4H，s)，6.43(1H，m)，6.73(3/4H，d，J＝7 Hz)，6.79(1/4H，d，J＝7Hz)，7.12-7.42(5H，m)，7.64(1H，d， J＝7Hz). 步骤C：2-(3-苄基-8-(N-苄氧羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2 -甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺88a的制备 用制备28-34所述的同样方法，将化合物87a转化为88a，66％ 产率，1H NMR(CDCl3)δ2.44(1H，s)，2.45(2H，s)，3.67(1H，s)，3.73(2H， s)，3.80(1H，d，J＝18Hz)，4.24(2H，s)，4.71(1H，d，J＝18 Hz)，5.00-5.31(2H，m)，6.64(1H，m)，7.04-7.42(11H，m)， 7.62(1H，m). 2-(8-(N-苄氧羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-3-环己基甲基-2 -甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺88b的制备 72％  产率.1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.26(4H，m)，1.50-1.78 (7H，m)，2.32(1H，s)，2.33(2H，s)，2.70(2H，d，J＝7Hz)， 3.67(1H，s)，3.73(2H，s)，3.78(2/3H，d，J＝18Hz)，3.79 (1/3H，d，J＝18Hz)，4.60(1/3H，d，J＝18Hz)，4.69(2/3H，d， J＝18Hz)，5.03(2/3H，d，J＝13Hz)，5.19(1/3H，d，J＝13Hz)， 5.23(2/3H，d，J＝13Hz)，5.25(1/3H，d，J＝13Hz)，6.73(2/3H， t，J＝7Hz)，6.79(1/3H，t，J＝7Hz)，7.14-7.43(6H，m)，7.79 (1H，m). 步骤D：2-(3-苄基-8-甲氧羰基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺89a的制备 将吲哚嗪(88a，88mg，0.17mmol)和10％钯-炭(0.02g)在乙酸乙酯 (5ml)中的混合物在氢气氛下搅拌3小时，过滤除去催化剂，在减压下浓 缩滤液，残余物用四氢呋喃结晶得到89a(51mg，78％)，Mp 186-188℃， IRνmax(液体石蜡)3410，3149，1750，1689，1566，1221cm-1。 2-(8-甲氧羰基甲基氨基-2-环己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺89b的制备 Mp，173-177℃，(甲醇∶乙醚∶己烷)，90％产率。 步骤E：2-(3-苄基-8-羧基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰 胺90a的制备 用从51制备52所述的同样方法，将化合物89a转化为90a，Mp，293 ℃，(分解)(甲醇∶乙醚)，61％产率。 IRνmax(液体石蜡)1722，1670，1621，1535，1219cm-1。1H NMR(d6-DMSO)δ2.56(3H，s)，4.43(2H，s)，4.87(2H，s)， 7.10-7.36(7H，m)，8.23(1H，d，J＝7Hz). 2-(8-羧基甲基氨基-2-环己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺 90b的制备 Mp，＞300℃，(甲醇∶乙醚)，47％产率，IRνmax(液体石蜡)      3450，1656，1623，1604，1524cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ 0.95-1.35(5H，m)，1.51-1.80(6H，m)，2.43(3H，s)，2.85(2H， d，J＝7Hz)，4.42(2H，s)，7.00(1H，d，J＝7Hz)，7.12(1H，t， J＝7Hz)，8.32(1H，d，J＝7Hz).IRνmax(KBr)1722，1670， 1621，1535，1219cm-1. 步骤F：2-(3-苄基-8-甲氧基羰基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基) 乙醛酰胺91的制备 用从66c制备71a所述的同样方法，将化合物88a转化为91， Mp，147-150℃(分解)(甲醇∶乙醚∶己烷)，55％产率。IRνmax(液体石蜡) 3450，3151，1747，1691，1221cm-1。 步骤G：2-(3-苄基-8-羧基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛 酰胺92的制备 用从51制备52所述的同样方法，将化合物91转化为92，60％产 率。IRνmax(液体石蜡)3431，3303，1714，1670，1545，1141cm-1。 1H NMR(d6-DMSO)δ2.31(3H，s)，3.79-3.90(2H，m)，4.19 (2H，s)，5.36(1H，s)，5.49(1H，d，J＝7Hz)，6.29(1H，t，J＝7 Hz)，7.00-7.27(7H，m)： 步骤H：8-苄氧基-1-乙酯基-2-甲氧基吲哚嗪94的制备 在氮气氛50℃下将(1)(1g，3.69mmol)和溴乙酸甲酯(10ml)的 混合物搅拌18小时，向反应混合物中加入乙醚，用乙醚洗涤不溶物，并 且在减压下干燥，在室温下将吡啶  盐和碳酸钾(4.2g，36.85mmol)在 2-丁酮(17ml)中的混合物搅拌4小时，加入硫酸二甲酯(2.5ml， 26.38mmol)的2-丁酮(3ml)溶液，然后将混合物加热至60℃，加 入水，混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥(Na2SO4)，在减压下除 去溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯＝5/1洗脱，得到382 (32％产率)标题化合物。IRνmax(纯试样)2970，1693，1555 1527，1452，1370，1304cm-1.1H NMR(CDCl3)d1.11(3H，t， J＝7.0Hz)，3.86(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，5.15(2H， s)，6.30(1H，d，J＝7.8Hz)，6.46(1H，dd，J＝6.6，J＝7.8Hz)， 7.26-7.54(5H，m). 步骤I：2-(8-苄氧基-3-(联苯-2-基)-2-甲氧基吲哚嗪-1 -基)乙醛酰胺95的制备 将94(915mg，2.81mmol)和50％氢氧化钠(5ml)在二甲亚砜(40ml)中的 混合物在140℃下加热4小时，在0℃下冷却后，混合物小心用1N盐酸 酸化，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂后， 得到羧酸，将羧酸在甲苯(3ml)中的混合物在80℃下搅拌2.5小时，冷却 后，在室温氮气氛下加入邻碘甲基联苯(909mg，3.09mmol)的甲苯(4ml)溶 液，并且将混合物搅拌4天，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取 液干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化，用己 烷/乙酸乙酯＝20/1洗脱。 在0℃氮气氛下将纯化的油状物的四氢呋喃(4ml)溶液滴加入草酰氯 (3ml)的四氢呋喃(6ml)溶液，然后加热至室温，并且搅拌2小时，在0℃ 下将反应混合物加入到28％氢氧化铵水溶液(40ml)中，用水稀释后，混 合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂，残 余物通过硅胶色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯洗脱，得到316mg(23％产率， 5步)标题化合物，Mp，183-184℃(己烷/乙酸乙酯)。 IR nmax(KBr)3395，1692，1605，1535，1494，1304， 1017cm-1.1H NMR(CDCl3)d3.89(3H，s)，4.14(2H，s)，5.10 (3H，m)，6.23(1H，brs)，6.35-6.48(2H，m)，6.91-6.98(2H， m)，7.12-7.52(13H，m). 分析C31H26N2O4·0.2H2O的计算值：C，75.35；H，5.38；N，5.67。                             实测值：C，75.31；H，5.48，N，5.82。 步骤J：2-(3-(联苯-2-基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-甲氧基吲哚 嗪-1-基)乙醛酰胺96的制备 将95(290mg，0.59mmol)和10％钯-炭(210mg)在甲醇(10ml)和四氢 呋喃(10ml)的混合物在氢气氛下搅拌10小时，过滤出催化剂，用甲醇洗 涤，在减压下浓缩滤液，将化合物、溴乙酸甲酯(0.28ml，2.96mmol)、碳 酸钾(247mg，1.77mmol)和碘化钾(110.8mg，0.66mmol)在DMF(4ml)中的混 合物在室温下搅拌16小时，在0℃下用1N盐酸骤冷反应混合物，混合 物用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂后，残 余物通过硅胶色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到156mg(56％ 产率，2步)标题化合物，Mp，188-189℃(己烷/乙酸乙酯)。 IR nmax(KBr)3395，3175，1761，1685，1589，1490， 1310，1208cm-1.1H NMR(CDCl3)d 3.78(3H，s)，3.93 3H，s)， 4.15(2H，s)，4.70(2H，s)，5.56(1H，br s)，6.27(1H，d， J＝7.8Hz)，6.47(1H，dd，J＝6.6Hz，7.8Hz)，6.63(1H，brs)， 6.97(2H，d，J＝6.6Hz)，7.14-7.49(8H，m). 分析C27H24N2O6·0.2H2O的计算值：C，68.12；H，5.17；N，5.88。                             实测值：C，68.23；H，5.26，N，5.97。 步骤K：2-(3-(联苯-2-基)-8-(羧基甲氧基)-2-甲氧基吲哚嗪 -1-基)乙醛酰胺97的制备 将96(86.6mg，0.183mmol)和30％氢氧化钠(2ml)的甲醇(40ml)和四氢 呋喃(10ml)的混合物在室温下搅拌17小时，用1N盐酸骤冷反应混合物， 混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂后， 残余物用乙酸乙酯重结晶，得到26.5mg(32％产率)标题化合物，Mp，197 -198℃(乙酸乙酯)。 IR nmax(KBr)3461，3351，1731，1639，1618，1496，1238cm-1。1H NMR(DMSO)d 3.74(3H，s)，4.15(2H，s)，4.71(2H，s)，6.49 (1H，d，J＝7.6Hz)，6.67-6.77(2H，m)，7.23-7.72(11H，m). 分析C26H22N2O6的计算值：C，68.12；H，4.84；N，6.11。                   实测值：C，67.89；H，4.96，N，6.12。 吲哚嗪化合物的治疗用途 本发明的吲哚嗪-1-官能团的和吲哚嗪-3-官能团的化合物据 信能够达到有利的治疗作用，它是通过直接抑制人sPLA2，而不是通过 作为花生四烯酸的拮抗剂，也不是作为降低花生四烯酸级联如5-脂肪 氧合酶、环氧合酶等的其他活性剂。 本发明的抑制sPLA2介导的脂肪酸释放的方法，包括使患有或对 sPLA2介导的脂肪酸释放敏感的疾病的哺乳动物包括人施用治疗有效量 的对应于式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)或(IIIB)的化合物或其盐或前 药衍生物。 本发明的化合物用于治疗哺乳动物(例如人)减轻脓毒性休克、成人呼 吸窘迫征、胰腺炎、创伤、支气管哮喘、变应性鼻炎、类风湿关节炎的 病理作用的方法，其中该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的至少一 种式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)或(IIIB)表示的化合物或其任意组合。 治疗有效量是指能足够抑制sPLA2介导的脂肪酸释放并且能够抑制或防 止花生四烯酸级联及其有害的产物的量，抑制sPLA2需要的本发明化合 物的治疗量可容易通过采取体液试样并且用常规方法分析其sPLA2的含 量来测定。              本发明的药物制剂 如上所述，本发明的化合物可用于sPLA2介导的脂肪酸如花生四烯 酸的释放。术语“抑制”是指本发明的化合物预防或治疗地显著减少sPLA2 介导的脂肪酸的释放。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制 剂的其他成分相容并且对受体无害。 当然为了得到治疗或预防效果而施用的化合物的具体剂量可根据所 处的具体情况决定，包括所施用的化合物，给药途径和治疗的病况。典 型的日剂量含有无毒的剂量为大约0.01mg/kg-大约50mg/kg(本发明的活 性化合物/体重)。 药物制剂优选为单位剂型，单位制剂本身为胶囊或片剂或者合适数 量的胶囊或片剂。在单位剂量的组合物中的活性成分的量根据具体治疗 而变化或在大约0.1至大约1000毫克或更大量之间调节。当然根据患者 的年龄和状况，必须对剂量做出常规变化。剂量还取决于给药途径。 本发明的化合物通过各种途径包括口服、气雾剂、直肠、经皮、皮 下、静脉内、肌肉内和鼻内给药。 本发明的药物制剂可通过将治疗有效量的吲哚嗪-1-官能团的和 吲哚嗪-3-官能团的本发明的化合物(用式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、 (IIB)或(IIIB)表示)与可药用载体或稀释剂结合(例如混合)，用公知的和容 易得到的成分按公知的方法制备本发明的药物制剂。 在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与载体混合或通过载体 稀释或包裹在载体中，它们可采用胶囊、sachet、纸或其他容器。当载 体作为稀释剂时，它可以是固体，半固体或液体，它作为载体或采用片 剂、丸剂、粉剂、锭剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂(作为固体 或液体介质)或软膏，并且含有例如至多10％重量的活性化合物。 本发明化合物优选地在给药之前配制。 对于药物制剂，可使用本领域公知的任何合适的载体，在这些制剂 中，载体可以是固体、液体、或固体和液体的混合物。固体制剂包括粉 剂、片剂和胶囊剂，固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以作为 调味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和胶囊化物质。 口服给药的片剂可含有合适的赋形剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷 酸钙，以及崩解剂如玉米、淀粉或藻酸和/或粘合剂如明胶或阿拉伯胶， 和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。 在粉剂中载体为细粉的固体，它可与细粉的活性成分混合。在片剂 中，活性成分与具有必需的粘合性质的载体以合适的比例混合并且压制 成所需的形状和大小。粉剂或片剂优选地含有大约1-大约99％重量的 活性成分(本发明的新化合物)。合适的固体载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑 石、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠、低熔点的石蜡和可可脂。 无菌的液体制剂包括悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。 可将活性成分溶于或悬浮于可药用载体如无菌水、无菌有机溶剂或 两者的混合物中，活性成分也常常溶于合适的有机溶剂如丙二醇水溶液 中，其他的组合物通过将细粉的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠 水溶液或在合适的油中来制备。 下列药物制剂1-8仅用于说明但不是对本发明范围的任何限制， “活性成分”是指式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)或(IIIB)化合物或可 药用盐、溶剂化物或其前药。                       制剂1 用下列成分制备硬明胶胶囊剂：                       重量                    (mg/胶囊剂) 活性成分              250 干燥的淀粉            200 硬脂酸镁              10 总计                  460mg                      制剂2     用下列成分制备片剂：                       重量                     (mg/片剂) 活性成分               250 微晶纤维素             200 烟熏的二氧化硅         10 硬脂酸                 5 总计                   665mg 将各成分混合并且压制形成片剂，各片重为665mg。                      制剂3 用下列成分制备气雾剂溶液。                           重量 活性成分                  0.25 乙醇                     25.75 推进剂22(氯二氟甲烷)     74.00 总计                    100.00 将活性化合物与乙醇混合，然后将混合物加入到一部分推进剂22 中，冷却至-30℃，并且转移到装填装置中，然后将所需的量装入到不 锈钢容器中，用剩余的推进剂稀释，然后将阀装置安装在容器上。                          制剂4 用下列成分制备片剂，各片剂含有60mg活性成分： 活性成分                       60mg 淀粉                           45mg 微晶纤维素                     35mg 聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液)    4mg 羧甲基淀粉钠                  4.5mg 硬脂酸镁                      0.5mg 滑石                            1mg 总计                          150mg 将活性成分、淀粉和纤维素通过45目美国筛，并且充分混合。将含 有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得到的粉状物混合，然后将混合物通过 14目美国筛，将制得的颗粒状物在50℃下干燥，并且通过18目美国筛， 将预先通过60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入到颗粒状 物中，混合后，在成片机上压制得到片剂，各片剂重为150mg。                           制剂5 用下列成分制备胶囊剂，各胶囊剂含有80mg活性成分： 活性成分                       80mg 淀粉                           59mg 硬脂酸镁                        2mg 总计                          200mg 将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45目美国筛，然 后装入硬明胶胶囊中，重量200mg。                          制剂6 用下列成分制备栓剂，各栓剂含有225mg活性成分： 活性成分                     225mg 饱和的脂肪酸甘油酯           2,000mg 总计                         2,225mg 将活性成分通过60目美国筛，然后将其悬浮于预先用最低的必需的 热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中，然后将混合物倒入标定为2g容积的栓 剂模中，然后冷却。                           制剂7 用下列成分制备悬浮剂，每5ml剂量含有50mg活性成分： 活性成分                       50mg 羧基甲基纤维素钠               50mg 糖浆                           1.25ml 苯甲酸溶液                     0.10ml 调味剂                         q.v. 着色剂                         q.v. 纯水至总计                     5ml 将活性成分通过45目美国筛，然后与羧基甲基纤维素钠和糖浆混合 形成均匀的糊状物，在搅拌下用一部分水稀释苯甲酸溶液、调味剂和着 色剂并且加入水，然后将足够的水加入到产品中至所需的体积。                             制剂8 用下列成分制备静脉内给药制剂： 活性成分                    100mg 等渗的盐水                  1,000ml 通常将上述成分的溶液以1ml/分钟的速度静脉内给药于受体。                            试验实验                              试验1 使用下列色原试验方法确定和评估重组的人分泌的磷酯酶A2的抑制 剂。本文所述的试验方法使用96并微型滴定板进行高量筛选，这种试验 方法的一般描述参见于论文：“对短链磷脂酰胆碱-混合的胶粒的人滑 液磷酯酶A2的分析：适合于微型滴定板读数器的分光光度试验法的进 展”，Laure J.Reynolds，Lori L.Hughes，和Edward A Dennis，Analytical Biochemistry，204，pp.190-197，1992(该论文的内容在此引入作为参考)： 试剂： 反应缓冲剂- CaCl2·2H2O              (1.47g/L) KCl                        (7.455g/L) 牛血清白蛋白(无脂肪酸)     (1g/L) (Sigma A-7030，Sigma Chemical Co.的产品，St.Louis MO，USA) TRIS Hcl                   (3.94g/L) pH 7.5(用NaOH调节) 酶缓冲剂- 0.05 NaOAc·3H2O，pH 4.5 0.2 NaCl 用乙酸调节pH为4.5 DTNB-5，5-二硫基双-2-硝基苯甲酸 外消旋的二庚酰基硫基-PC 外消旋的1，2-双(庚酰硫基)-1，2-二脱氧-sn-甘油-3 -磷酰胆碱 TRITON X-100TM以6.249mg/ml在反应缓冲液中配制得到 10uM。 反应混合物- 将以浓度100mg/ml载于氯仿中的经计量的外消旋的二庚酰基硫基 -PC进行干燥，并且再溶于10毫升TRITON X-100TM非离子去污的 水溶液中，向溶液中加入反应缓冲剂，然后加入DTNB得到反应混合物。 所得到反应混合物含有1mM二庚酰基硫基-PC底物，0.29mm TRITON X-100TM去污剂，和0.12mmDTMB的缓冲水溶液，pH7.5。 试验方法： 1.将0.2ml反应混合物加入到所有的井中； 2.将10μl试验化合物(或空白溶剂)加入到合适的井中，混合20 秒； 3.将50毫微克sPLA2(10微升)加入到合适的井； 4.在40℃下培养30分钟；     5.用自动板读数器在405毫微米下对各井的吸收进行读数。 将所有的化合物以一式三份进行试验，一般地，化合物试验的最终 浓度为5ug/ml。当在405毫微米下测定时，如果与无抑制的对照的反应 比较化合物表现出40％或更高的抑制率，那么该化合物被认为具有活 性。在405毫微米下无颜色发展则证明具有抑制，将开始发现具有活性 的化合物再试验证明其活性，如果具有足够的活性，则测定IC50值，一 般地，IC50值(参见下表I)是通过无菌地将试验化合物稀释至两倍，在反 应中的最终浓度范围为45ug/mL至0.35ug/ml，更有效的抑制剂需要更大 的稀释。在所有的情况下，测定在405毫微米下相对于无抑制对照反应 的含抑制剂的酶反应产生的％抑制。各试样以一式三份进行滴定，为了 做曲线和计算IC50值将所得的值进行平均，通过将对数浓度对抑制值(范 围为10-90％抑制)做曲线，确定IC50值。 人分泌的磷酯酶A2抑制试验的结果列于下表中：                         表                 sPLA2显色试验数据 化合物   IC50(μM)   化合物  IC50(μM)   化合物  IC50(μM)   11     1.1            51t   0.13          58k    0.043   20x    0.84           52a   0.018         59a    0.007   21x    0.14           52b   0.021         59b    0.011   21y    0.35           52c   0.019         59c    0.046   22x    0.014          52d   0.023         59c    0.083   22y    0.015          52e   0.062         59e    0.055   34     0.89           52f   0.017         59f    0.07   35a    0.4            52g   0.017         59g    0.039   35g    0.047          52i   0.051         59h    0.061   37a    0.044          52j   0.006         59i    0.022   37d    0.013          52k   0.011         59j    0.053   37g    0.023          52l   0.010         59k    0.113   38a    0.052          52m   0.021         59l    0.11   39d    0.017          52n   0.036         59m    0.007   40a    0.008          52o   0.025         59n    0.6   40b  ＞50*           52r   0.046         59o    0.49   40c  ＞50*           52s   0.011         59p    0.2   40d    0.006          52t   0.01          67a    0.2   40f  ＞50*           52v   0.029         67c    0.14   40g    0.008          52w   0.014         69a    0.08   49k    0.79           57a   0.033         70a    0.044   49s    0.36           57g   0.08          70b    0.24   51a    0.81           57j   0.79          70c    0.13   51b    0.31           58a   0.008         71a    0.6   51c    0.43           58c   0.035         82     0.12   51d    0.55           58e   0.1           83     0.016   51f    0.59           58f   0.28          97     0.015   51g    0.17           58g   0.009   51j    0.02           58h   0.038   51k    0.22           58i   0.051   51l    0.096          58j   0.023   51m    0.31   51s    0.15 *＝比较样品                          试验2 吲哚嗪类化合物对PLA2诱导的鼠的胰腺炎的作用 试验原始记录： 将重220-270g的雄性Wistar鼠禁食过夜，在戊巴比妥麻醉 (40mg/kg腹膜内给药)下，行施剖腹术，通过将猪胰腺PLA2(300U/鼠)和 牛磺胆酸钠(10mg/鼠)逆行灌注到胆总管中，体积为0.2ml，在诱导胰腺 炎后12小时，检查存活率。 将化合物39d悬浮于0.6％作为载体的阿拉伯胶溶液中，在各试验组 中使用11至12只动物。 结果： 化合物39d(1，3，10mg/kg)明显改善了动物12小时的存活率，对于(载 体)、(1)、(3)和(10)mg/kg的化合物39d来说，鼠存活率分别为 33.3，81.8*，91.7**和91.7**(*P＜0.05，**P＜0.01，Chi-square试验)。 尽管用一些具体的实施方案说明了本发明，但这些具体实施例并不 对在所附的权利要求中描述的本发明的范围产生限制。                   相互参照的有关申请 本申请是1994年7月21日申请的美国专利申请SN 08/278,445的部 分继续申请。