新递送系统 [0001] 本发明涉及一种大肠用营养成分(营养物质)的新递送系统。这些营养成分对单胃动物(诸如猪科动物和家禽以及鱼)，特别是人类的肠道和代谢健康有用。 [0002] 在过去几年期间，能观察到消费者对促进肠道健康的产品的兴趣增加。许多新产品上市并被消费者广泛地接受。 [0003] 对肠道菌群对代谢和免疫以及肥胖、炎症、心血管疾病和糖尿病的潜在影响的研究也已经增多。 [0004] 关于肠道健康的令人感兴趣且重要的化合物是例如短链脂肪酸(SCFA)。 [0005] 据信通过肠上皮细胞上的受体识别SCFA激发全身生物化学信号，以积极地调节葡萄糖代谢并引导宿主能量代谢的消耗而非脂肪存储。还据信SFCA在低pH下当处于其解离形式下时充当抗微生物剂来对真菌和细菌进行选择，以有利地将对肠道菌群进行有利于有益微生物的调节。 [0006] 对像猪(猪科动物)、鱼或家禽和人类的单胃动物的肠道健康有益的其他物质是有机酸、ω3脂肪酸、ω6脂肪酸、ω8脂肪酸、长链脂肪酸、多酚(诸如白藜芦醇或染料木素)、益生元、益生菌、精油或抗微生物肽。另外，这些物质往往在到达大肠之前在很大程度上被降解或吸收。 [0007] SCFA的主要问题是它们应该在它们有效的大肠中释放。 [0008] 可以观察到SCFA在到达大肠之前被吸收。SCFA在大肠中的功效由于胃和小肠中的吸收(在释放到大肠中之前)而受限制。 [0009] 通常用受控释放的胶囊或片剂实现小肠或大肠中的释放。活性物质被并入胶囊或片剂中，所述胶囊或片剂包被有导致受控释放的一种或多种包衣。然而，片剂和胶囊作为递送系统具有若干缺点。能够在单个片剂或胶囊中并入的活性物质的量受可用体积限制。特别是非常年轻和年老的患者难以吞咽片剂或胶囊。胶囊和片剂在胃中的停留时间变化很大并且释放非常准时，这可导致活性物质的极高局部浓度，这可引起有害影响。 [0010] 像粉末剂、颗粒剂、珠粒剂或小丸剂的多微粒形式克服了这些缺点。然而，由于与片剂或胶囊剂相比比表面较大，在多微粒剂型上施加受控释放包衣是困难的。为了实现具有足够厚度的均匀地分布的包衣层，包衣材料的所需量比对片剂或胶囊来说要高得多，从而减少了有效负载(payload)的可用空间。 [0011] 用于在小肠中释放的适合的包衣材料常常包含pH敏感的聚合物。此方法利用在GIT中存在的pH梯度，所述pH梯度从胃(pH 1.5-3.5)和小肠(pH 5.5-6.8)向大肠(6.4-7.0)渐进地增加。最常用的pH依赖性聚合物是丙烯酸和纤维素的衍生物。多种pH依赖性包衣聚合物包括醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP) 聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP) 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和甲基丙烯酸共聚物(通常称为 甲基丙烯酸酯共聚物或尤特奇(Eudragit))。 [0012] pH敏感的包衣技术的一个重要限制是包衣可开始溶解的位置和环境的不确定性。 可能的是单独的肠溶包衣可由于GI动力的变化而导致小肠中的过早药物释放。 [0013] GI菌群作为结肠区中的药物释放的机制的用途过去已引起研究人员的极大兴趣。 大多数细菌存在于远端肠道中，尽管它们分布在整个胃肠道中。结肠细菌主要是厌氧性的并且分泌能够代谢内源性底物和外源性底物两者的酶，所述内源性底物和外源性底物诸如在上胃肠道中未消化的碳水化合物和蛋白质。在植物(例如，果胶、瓜尔胶、菊粉)、动物(例如，壳聚糖、硫酸软骨素)、藻类(例如，藻酸盐)或微生物(例如，葡聚糖)来源中天然存在的多糖被研究用于结肠靶向。这些被结肠菌群被像类杆菌和双歧杆菌的糖分解物种分解成简单的糖。[Jose,S.,K.Dhanya,T.A.Cinu,J.Litty和A.J.Chacko(2009)."Colon targeted drug delivery:different approaches."J.Young Pharm.1(1):13-19]。 [0014] 尽管在大肠中特异性降解，但是这些聚合物中的许多是亲水性的，并且在暴露于上胃肠道条件下溶胀，这导致过早的药物释放。而且，这些可发酵物通常在溶液中显示出非常高的粘度，这使它们变得难以或不可能以较高浓度加工。 [0015] 可发酵的生物聚合物已被用作包封基质。在基质包封中，活性物质均匀地分布在保护性基质(在该情况下为可发酵的生物聚合物)中。然而，基质包封有若干严重的缺点。由于生物聚合物的高粘度，基质溶液(例如在喷雾干燥或凝胶包封中)非常稀，从而使它的干燥变得困难且昂贵。基质包封中的有效负载相对较低(通常小于50％)。 [0016] 现在本发明的目的是找到一种改进的多微粒递送系统(制剂)以改进营养物质(诸如有机酸、ω3脂肪酸、ω6脂肪酸、ω8脂肪酸、长链脂肪酸、多酚(诸如白藜芦醇或染料木素)、益生元、益生菌、精油或抗微生物肽)在经由胃和小肠输送期间(在释放到大肠中之前)的稳定性，使得营养物质的可用性和功效被改进。 [0017] 此外，应该能够以简单和工业适用的方式生产所述新递送系统。 [0018] 发现当将包含至少一种营养物质的固体芯用特定内包衣和特定外包衣包被时，则递送系统具有改进的性质。此外，能够以分批方式以及通过连续方法生产递送系统。 [0019] 根据本发明的新递送系统(DS)由以下组成： [0020] (a)固体芯，其包含至少一种营养物质，和 [0021] (b)内包衣，其包含被交联的至少一种可发酵的生物聚合物，以及 [0022] (c)外包衣，其抵抗胃环境并在小肠中释放。 [0023] 在固体芯中的活性物质是营养物质。 [0024] 在本发明的上下文中，营养物质是在动物中提供健康益处的化合物。 [0025] 本发明中优选的营养物质是有机酸、ω3脂肪酸、ω6脂肪酸、ω8脂肪酸、长链脂肪酸、多酚(诸如白藜芦醇或染料木素)、益生元、益生菌、精油和抗微生物肽。 [0026] 根据本发明的固体芯(以及还有递送系统)不包含任何维生素B(特别是维生素B2)。这意味着固体芯(和递送系统)不含任何维生素B(特别是维生素B2)。 [0027] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS1)，其是递送系统(DS)，其中至少一种营养物质选自由以下项组成的组：有机酸、ω3脂肪酸、ω6脂肪酸、ω8脂肪酸、长链脂肪酸、多酚(诸如白藜芦醇或染料木素)、益生元、益生菌、精油和抗微生物肽。 [0028] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS1’)，其是递送系统(DS)或(DS1)，其中固体芯(以及还有包衣)不包含任何维生素B(特别是维生素B2)。(这意味着本发明涉及一种递送系统(DS1’)，其是递送系统(DS)或(DS1)，其中固体芯(以及还有包衣)不含任何维生素B(特别是维生素B2)。 [0029] 优选的有机酸是短链脂肪酸(SCFA)及其盐。 [0030] 短链脂肪酸是具有两个至六个碳原子的脂肪酸。在本发明的上下文中SCFA是下列物质：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸以及这些酸的盐。特别优选的是丙酸及其盐。 [0031] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS2)，其是递送系统(DS)、(DS1)或(DS1’)，其中至少一种营养物质选自由以下项组成的组：有机酸(及其盐)、益生元、益生菌、精油和抗微生物肽。 [0032] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS3)，其是递送系统(DS)、(DS1)或(DS1’)，其中至少一种营养物质选自有机酸(及其盐)的组。 [0033] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS3’)，其是递送系统(DS3)，其中营养物质是丙酸(和/或其盐)。 [0034] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS3”)，其是递送系统(DS3)，其中营养物质是丁酸(和/或其盐)。 [0035] 根据本发明的递送系统包含内包衣，其需要满足所定义的标准。用于内包衣的合适材料(可发酵的生物聚合物)是例如藻酸盐、壳聚糖、果胶、环糊精以及其他树胶(gum)。用于内包衣的优选的包衣材料是藻酸盐或果胶。 [0036] 内包衣被交联。这可由通常已知的交联化合物完成。在使用藻酸盐的情况下，这可由Mg离子和/或Ca离子(通过使用盐)来完成。可在施加内包衣之后或同时将交联剂喷射到芯上。或者可将经包被的颗粒浸入到包含交联剂的溶液中。 [0037] 优选地在施加内包衣层之后将交联剂喷射到颗粒上。 [0038] 本发明的另一优点还在于，能够分批以及连续地完成根据本发明的新递送系统的生产。和从现有技术已知的系统对比，考虑到这种产品的工业生产，这是巨大的优点。在下面公开方法的细节。 [0039] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS4)，其是递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)或(DS3”)，其中内包衣的材料选自由以下项组成的组：藻酸盐、壳聚糖、果胶、环糊精以及其他树胶。 [0040] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS4’)，其是递送系统(DS4)，其中内包衣的材料是藻酸盐或果胶。 [0041] 内包衣层(大概(more or less))完全覆盖固体芯。理想地，内包衣的层当被施加到固体芯上时有(大概)相同的厚度。 [0042] 通常内包衣层的厚度为至少5μm且不大于20μm。优选地，内包衣层的厚度在5μm-10μm之间。 [0043] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS5)，其是递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)或(DS4’)，其中内包衣层的厚度为5μm–10μm。 [0044] 内包衣层用至少一种交联剂交联。可使用任何适合的交联剂。非常合适并且因此优选的是Mg离子和Ca离子(它们以盐的形式添加)。 [0045] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS6)，其是递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)或(DS5)，其中内包衣层用至少一种交联剂(优选地用Mg离子和/或Ca离子)交联。 [0046] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS7)，其是递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)或(DS6)，其中经交联的内包衣层是海藻酸钠或果胶钠。 [0047] 根据本发明的递送系统包含外包衣，其需要满足所定义的标准。满足外包衣标准的适合的材料是例如虫胶、甲基丙烯酸酯共聚物和脂肪。 [0048] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS8)，其是递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)或(DS7)，其中外包衣的材料选自由虫胶、甲基丙烯酸酯共聚物和脂肪组成的组。 [0049] 外包衣层(大概)完全覆盖内包衣。理想地，外包衣的层当被施加在内包衣上时有(大概)相同的厚度。 [0050] 通常外层的厚度为至少10μm且通常小于30μm。优选地，外包衣层的厚度在10μm与 20μm之间。 [0051] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS9)，其是递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)、(DS7)或(DS8)，其中外包衣层的厚度为10μm–20μm。 [0052] 基于递送系统的总重量，根据本发明的递送系统的固体芯通常为10-85重量％，优选地为50-75重量％。 [0053] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS10)，其是递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)、(DS7)、(DS8)或(DS9)，其中基于递送系统的总重量，递送系统的固体芯为10-85重量％，优选地为50-75重量％。 [0054] 基于递送系统的总重量，根据本发明的递送系统的内包衣通常为1-20重量％，优选地为1-10重量％。 [0055] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS11)，其是递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)、(DS7)、(DS8)、(DS9)或(DS10)，其中基于递送系统的总重量，递送系统的内包衣为10-85重量％，优选地为1-10重量％。 [0056] 基于递送系统的总重量，根据本发明的递送系统的外包衣通常为1-30重量％，优选地为15-30重量％。 [0057] 因此，本发明涉及一种递送系统(DS12)，其是递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)、(DS7)、(DS8)、(DS9)、(DS10)或(DS11)，其中基于递送系统的总重量，递送系统的外包衣为1-30重量％，优选地为15-30重量％。 [0058] 根据本发明的固体递送系统的尺寸可以多至2mm。该尺寸由颗粒的最长直径限定。 颗粒的形状不是本发明的重要特征。另外颗粒的尺寸分布也不是重要的。颗粒的尺寸和形状主要由递送系统的固体芯限定。可根据递送系统的用途来调整尺寸。 [0059] 根据本发明的递送系统是通过通常已知的技术生产的。 [0060] 通常在第一步骤中生产固体芯，然后施加内包衣和外包衣。 [0061] 如上面所公开的，新递送系统的主要优点之一(除了递送系统的性质之外)在于递送系统的生产方法。可分批或连续地生产新递送系统。 [0062] 当分批生产时可如下生产新颗粒： [0063] 在第一步骤中通过喷雾干燥方法来生产固体芯，然后在第二步骤中通过喷涂包被(spray coating)来用内包衣的包衣材料包被固体芯(在第一步骤中获得)，然后将交联剂喷射到颗粒上。在第三步骤中将外包衣喷射到通过先前的步骤所获得的颗粒上，最后将颗粒干燥。 [0064] 该方法的优点是能够在同一设备(喷涂包被机)中执行步骤，这减少了技术工作量。然而，还可以的是：即首先生产固体芯，存储固体芯，然后将固体芯包被。 [0065] 生产新递送系统的另一选项是连续方法，其中首先生产固体芯，然后进行包被步骤一个接一个地喷射到颗粒上。这些方法对于在工业规模上应用是理想的。 [0066] 因此，本发明还涉及生产颗粒(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)、(DS7)、(DS8)、(DS9)、(DS10)、(DS11)或(DS12)中的任一种的方法(P)，其中方法是分批执行的。 [0067] 因此，本发明还涉及生产颗粒(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)、(DS7)、(DS8)、(DS9)、(DS10)、(DS11)或(DS12)中的任一种的方法(P1)，其中方法连续地执行的。 [0068] 根据本发明的新递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)、(DS7)、(DS8)、(DS9)、(DS10)、(DS11)和/或(DS12)可以原样使用或者并入到任何应用形式中。 [0069] 新递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)、(DS7)、(DS8)、(DS9)、(DS10)、(DS11)和/或(DS12)可原样用在任何膳食补充剂、食品、饲料产品、个人护理产品或药用产品中。 [0070] 新递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)、(DS7)、(DS8)、(DS9)、(DS10)、(DS11)和/或(DS12)还可以为预混制剂的一部分，该预混制剂继而可用于配制任何膳食补充剂、食品、饲料产品、个人护理产品或药用产品。 [0071] 本发明还涉及使用至少一种递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)、(DS7)、(DS8)、(DS9)、(DS10)、(DS11)或(DS12)来生产预混料、膳食补充剂、食品、饲料产品、个人护理产品或药用产品的方法。 [0072] 本发明还涉及一种预混料、膳食补充剂、食品、饲料产品、个人护理产品或药用产品，其包含至少一种递送系统(DS)、(DS1)、(DS1’)、(DS2)、(DS3)、(DS3’)、(DS3”)、(DS4)、(DS4’)、(DS5)、(DS6)、(DS7)、(DS8)、(DS9)、(DS10)、(DS11)或(DS12)。 [0073] 以下实施例用来说明本文要求保护的本发明的具体实施方式。所有百分比是关于重量给出的并且所有温度是以摄氏度给出的。 实施例 [0074] 实施例1： [0075] 在50℃下将30g海藻酸钠(研碎(grinsted)的海藻酸钠)在搅拌下溶于1500g水中。 将3.2g二水合氯化钙溶于407g水中。将200g丙酸钙(Sigma-Aldrich)装入流化床处理器(WFP mini、DMR、Wurster配置)中。在约40℃的产品温度下执行所有包被步骤。首先将藻酸盐溶液喷射在流化的丙酸钙粉末上。在喷射藻酸盐溶液之后，用水短暂冲洗进料管。在40℃下将氯化钙溶液喷射到内包衣上以进行硬化。在硬化溶液之后，喷射固含量为25％的400g水性虫胶制备物(Marcoat 125N)作为外包衣。在喷射虫胶之后，将产品在流化床中干燥。获得了324g包被的颗粒剂。 [0076] 最终包被的颗粒剂的组成为60％丙酸钙、9％藻酸盐、1％氯化钙和30％虫胶。 [0077] 使用USP-1(SOTAX)设备在37.5℃下用0.1N HCl来测试在胃环境下对丙酸盐的保护。在2小时之后，释放了仅12％的丙酸盐。 [0078] 实施例2：在不使内层硬化的情况下的比较例 [0079] 将丙酸钙与实施例1类似地包被，跳过硬化步骤(氯化钙的喷射)。最终包被的颗粒剂的组成为58％丙酸钙、7％海藻酸钠和35％虫胶。 [0080] 使用USP-1(SOTAX)设备在37.5℃下用0.1N HCl来测试在胃环境下对丙酸盐的保护。在2小时之后释放了58％的丙酸盐。