双氯芬酸制剂 发明领域 [0001] 本发明属于透皮双氯芬酸制剂领域。 [0002] 发明背景 [0003] 跨皮肤或黏膜递送活性剂是方便，无痛，非侵入的并绕过与"首过效应(first pass effect)"相关的问题。此种透皮或局部药物递送典型地限于低分子量药物和具有能够穿透角质层的特定亲脂/亲水平衡的药物。 [0004] 透皮药物递送系统使皮肤的屏障性质能被化学修饰，以有效和高效允许其透过。 透皮递送系统的已知缺点是,例如,长的透过所需时间,频繁的剂量给药方案,和透皮递送足够的治疗量的活性剂所需的透皮组合物的体积大小。 [0005] 双氯芬酸(2-(2,6-二氯苯胺)苯乙酸)是用于减少炎症的非甾体抗炎药(NSAID)并作为止痛剂减少疼痛。其可以多种剂型(口服片剂,口服糖浆,局部凝胶,糊剂,滴眼剂,栓剂,等)的钠、钾、吡咯乙醇或二乙胺盐形式利用。 [0006] 公知的透皮双氯芬酸制剂的实例是扶他林(Voltaren) 凝胶1％，其包含1％双氯芬酸钠。在美国扶他林 被指示用于减轻由于可接受局部治疗(比如膝盖和手)的关节骨关节炎(osteoarthritis)导致的疼痛。多达4g的扶他林 凝胶可以每天4次应用于下肢(包括膝盖,踝,和脚)，从而每日多达不多于16g的扶他林 凝胶1％被应用于下肢的任何单个关节。多达2g的扶他林 凝胶1％还可以被每日4次用于上肢(其包括肘部,腕部和手)，从而每日多达不多于8g的扶他林 凝胶1％被应用于上肢的任何单个关节。总之,扶他林 凝胶1％的总剂量应该对所有患病关节不超过32g/日。从患者的角度，总量(多达32g/日)和施用频率(一天4次)都不令人满意。 [0007] US 7,335,379公开了透皮或经黏膜施用的活性剂(比如双氯芬酸)的制剂,所述制剂含有链烷醇,多元醇,二乙二醇单烷基醚和脂肪醇，其中脂肪醇含量多达2％。 [0008] 发明概述 [0009] 本发明的一个目的是提供改善的双氯芬酸制剂，所述制剂具有改善的跨皮肤的双氯芬酸递送。 [0010] 本发明的进一步目的是提供改善的双氯芬酸制剂，所述制剂允许降低施用频率。 [0011] 本发明的进一步目的是提供改善的双氯芬酸制剂，所述制剂要用于治疗局部(localized)和系统性疾病二者。 [0012] 本发明提供一种透皮或经黏膜制剂，所述制剂包含： [0013] -至少3％重量的双氯芬酸, [0014] -C2至C4链烷醇, [0015] -多元醇,和 [0016] -二乙二醇单烷基醚；和 [0017] -至少3％重量的脂肪醇。 [0018] 本发明还提供一种透皮或经黏膜制剂，所述制剂包含：3％重量的双氯芬酸,45.0％重量的乙醇,20.0％重量的丙二醇,5.0％重量的二乙二醇单乙醚和3％重量的肉豆蔻醇。 [0019] 本发明还提供一种透皮或经黏膜制剂，所述制剂包含：3％重量的双氯芬酸,45.0％重量的乙醇,20.0％重量的丙二醇,5.0％重量的二乙二醇单乙醚,3％重量的肉豆蔻醇,1.50％重量的羟丙基纤维素,和水。 [0020] 本发明还提供一种向需要其的哺乳动物施用双氯芬酸的方法,所述方法包括向哺乳动物的皮肤或黏膜透皮施用本发明的制剂。 [0021] 本发明还提供一种治疗疼痛；肌腱,韧带,肌肉和/或关节的创伤后炎症； 软组织风湿病(soft-tissue rheumatism)的局部(localized)形式；变性风湿病的局部形式；炎性疾病；痛经(dysmenorrhea)；由过度暴露于阳光引起的光化性角化病(actinic keratosis)；急性偏头痛；女性乳腺癌；与骨转移相关的疼痛；由恶性淋巴肉芽肿病(lymphogranulomatosis)(霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma))导致的发热；多重耐药性大肠杆菌；夏伊-德雷格综合征(Shy-Drager syndrome)；和糖尿病(diabetes mellitus)的方法,所述方法包括向哺乳动物的皮肤或黏膜透皮施用本发明的制剂。 [0022] 本发明还提供一种试剂盒，所述试剂盒包含：含有本发明的制剂的至少一个容器,及其使用说明。 [0023] 附图简述 [0024] 为了理解本发明和为了领会其可以如何在实践中进行,现在将仅通过非限制性实例，参考附图描述实施方案,其中： [0025] 图1显示制备本发明的双氯芬酸凝胶制剂的流程图。 [0026] 图2显示扶他林 和双氯芬酸制剂A和B的绝对透过曲线(以μg/cm2表示)(参见实施例2)。 [0027] 图3显示扶他林 和双氯芬酸制剂A和B的相对透过曲线(以％表示)(参见实施例2)。 [0028] 图4显示双氯芬酸制剂C,D和E的绝对透过曲线(以μg/cm2表示)(参见实施例3)。 [0029] 图5显示双氯芬酸制剂C,D和E的相对透过曲线(以％表示)(参见实施例3)。 [0030] 图6显示双氯芬酸制剂F,G和H的相对透过曲线(以％表示)(参见实施例4)。 [0031] 图7显示双氯芬酸制剂I,J和K的相对透过曲线(以％表示)(参见实施例5)。 [0032] 图8显示双氯芬酸制剂L,M和N的相对透过曲线(以％表示)(参见实施例6)。 [0033] 图9显示双氯芬酸制剂O,P和Q的相对透过曲线(以％表示)(参见实施例7)。 [0034] 图10显示双氯芬酸制剂R,S和T的相对透过曲线(以％表示)(参见实施例8)。 具体实施方案 [0035] 本发明提供一种透皮或经黏膜制剂，所述制剂包含： [0036] -至少3％重量的双氯芬酸, [0037] -C2至C4链烷醇, [0038] -多元醇,和 [0039] -二乙二醇单烷基醚；和 [0040] -至少3％重量的脂肪醇。 [0041] 在一个实施方案中,所述透皮或经黏膜制剂还包含胶凝剂,抗氧化剂,和溶剂中的至少一种或其任何组合。 [0042] 应该注意，除了双氯芬酸之外,存在于本发明制剂中的组分的类型和量的选择基于多种因素,其中包括：来自本发明制剂的双氯芬酸的皮肤透过潜力,制备的容易度,本发明制剂的不同组分之间的相容性,和本发明制剂的稳定性。此外注意，本文中限定的透过增强系统的组分以足以提供双氯芬酸通过皮肤或黏膜表面的透过增强的量存在。 [0043] 除非另有明确说明,术语“包含”用于本申请的上下文中，以表明除了明确提及的成员之外，进一步的成员可以任选地存在。然而，作为本发明的特定实施方案，考虑术语“包含”包括没有除了明确提及的成员之外的成员的可能性。换句话说，为了此特定实施方案,术语“包含”被理解为具有“由…组成”的意义。 [0044] 以下详细说明公开了本发明的个体特征的特定和/或优选的变化形式。本发明还考虑为包括本发明特别优选的实施方案,通过组合两个以上特定和/或优选的对本发明的两个以上特征进行描述变化形式的那些实施方案。 [0045] 除非另有明确说明,本申请中的相对量的所有指征都基于重量/重量基础。由通用术语表征的组分的相对量的指征意在指所有特定变化形式或由所述通用术语覆盖的成员的总量。如果由通用术语定义的某一组分具体为以某相对量或量的范围存在,和如果本发明的一个实施方案进一步表征该组分为包含特定变化形式或由所述通用术语覆盖的成员,意图是其它变化形式或由所述通用术语覆盖的成员可以仅以这样的量存在：所有由所述通用术语覆盖组分的总相对量不超过指定的相对量。优选地，在此种情况下,根本不存在其它变化形式或由所述通用术语覆盖的成员。 [0046] 通常,当提及包含"x％重量”的成分的制剂时,应理解此种制剂允许±10％的％重量的所述成分的药学可接受的变化。例如,当提及包含"3％重量的双氯芬酸"的制剂时,此种制剂应该被理解为允许±10％的％重量的双氯芬酸的药学可接受的变化,即从 2.7％重量至3.3％重量。 [0047] 术语"透皮制剂"或"经黏膜制剂"应该被理解为包括能够将双氯芬酸递送给通过将双氯芬酸渗透过皮肤或黏膜组织(或膜)用所述制剂施用的哺乳动物的本发明的制剂,所述制剂局部应用,穿透进入目标组织(例如关节滑液),并最终进入所述哺乳动物的血流中。 [0048] 本文使用的"透皮递送"应该被理解为包括透皮(transdermal),经皮(percutaneous)和经黏膜施用,即通过药物经过/透过皮肤或黏膜组织进入血流递送。 [0049] 本文使用的术语"皮肤"或"皮肤组织"或"皮肤膜"应该可交替地被理解为包括任何皮肤膜(包括皮肤膜的任何表皮或真皮层),包括任何多毛或无毛的皮肤膜。 [0050] 本文中使用的术语"黏膜(mucosa)"或"黏膜组织"或"黏膜(mucosal membrane)"应该可交替地被理解为包括哺乳动物上的任何湿润的解剖学膜或表面，其可以在无吞咽的情况下被透过，比如口,颊,耳,阴道,直肠,鼻或眼表面。 [0051] 术语"局部的"或"局部地"在本文中用于指本发明的制剂与哺乳动物的表面区域(包括皮肤膜或黏膜的任何部分)的直接接触。 [0052] 本文中使用的术语"哺乳动物"应该被理解为包括任何哺乳动物。在一个实施方案中,所述哺乳动物是人。 [0053] 当提及双氯芬酸时,应该被理解为指称为2-(2,6-二氯苯胺)苯乙酸(CAS登记号15307-86-5)的NSAID,其钠盐、其钾盐、其吡咯乙醇盐、其二乙胺盐、和/或其任何其它药学可接受的盐中的任一种或多种。 [0054] 例如,在一个实施方案中,本发明的透皮或经黏膜制剂包含3％重量的双氯芬酸,C2至C4链烷醇,多元醇,二乙二醇单烷基醚和脂肪醇。在另一个实施方案中，本发明的透皮或经黏膜制剂包含3％重量的双氯芬酸,C2至C4链烷醇,多元醇,二乙二醇单烷基醚,脂肪醇和胶凝剂。在一个进一步的实施方案中,本发明的透皮或经黏膜制剂包含3％重量的双氯芬酸,C2至C4链烷醇,多元醇,二乙二醇单烷基醚,脂肪醇,胶凝剂,和抗氧化剂。在另一个实施方案中,本发明的透皮或经黏膜制剂包含3％重量的双氯芬酸,C2至C4链烷醇,多元醇,二乙二醇单烷基醚,脂肪醇,胶凝剂,抗氧化剂和溶剂。 [0055] 设想本 发明的 制剂包含 约5–60％重 量(例如 约5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60％ 重量) 的量 的C2-C4链烷醇,约1–30％重量(例如约 1,2,3,4,5,10,15,20,25,30％重量)的量的多元醇,约0.2–25％重量(例如约0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,9.0,10,15,20,25％重量)的量的二乙二醇单烷基醚,和约3–5％重量(例如3.0,3.5,4.0,4.5,5.0％重量)的量的脂肪醇。本发明的制剂可以进一步任选地包含,例如,约0.05–5％重量(例如约0.05,0.06,0.07,0.08,0.09,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4. 5,5％重量)的量的(一种或多种)胶凝剂和/或约0.025–0.2％重量(例如约0.025,0. 03,0.035,0.04,0.045,0.05,0.055,0.06,0.065,0.07,0.075,0.08,0.085,0.09,0.095,0. 1％,0.2％重量)的量的(一种或多种)抗氧化剂。 [0056] 本文中使用的"透过增强系统"应该被理解为包含C2至C4链烷醇,多元醇,二乙二醇单烷基醚,和脂肪醇,它们一起定性和/或定量地增强本发明制剂的双氯芬酸通过用所述制剂治疗的哺乳动物的皮肤或黏膜的吸收和/或透过(与在无所述透过增强系统的情况下双氯芬酸的透皮递送相比较)。 [0057] 本文中使用的术语"C2至C4链烷醇"应该被理解为意为一种以上被羟基基团(–OH)取代的C2至C4烷烃。 [0058] 在一个实施方案中,由本发明的制剂利用的链烷醇是选自由以下组成的组中的一种或多种：乙醇,异丙醇,正丙醇,丁-1-醇和丁-2-醇。在另一个实施方案中,所述链烷醇是乙醇。在一个进一步的实施方案中,所述链烷醇是乙醇，其在本发明的制剂中以约40.0-50.0％重量的量存在。在一个进一步的实施方案中,所述链烷醇是乙醇，其在本发明的制剂中以约45.0％重量的量存在。 [0059] 在一些实施方案中,链烷醇(比如例如乙醇)还作为双氯芬酸的主要溶剂由本发明的制剂利用。链烷醇的量应该足以至少完全溶解双氯芬酸。另外,已知链烷醇,比如乙醇,是高效的皮肤透过增强剂，其通过提取极性角质层脂起作用，并且,由此增加许多药品的分配。 [0060] 在一些实施方案中,本发明的制剂包含与水的水醇混合物形式的链烷醇。 [0061] 在本发明的情况下,本文中使用的术语"多元醇"应该被理解为意为一种以上被两个以上羟基基团取代的C2至C6烷烃或C2至C6烯烃。 [0062] 在一些实施方案中,本发明制剂中包含的多元醇是选自由以下组成的组中的一种或多种：乙二醇,丙二醇,丁二醇,和己二醇。在一个实施方案中,本发明制剂中包含的多元醇是丙二醇。在另一个实施方案中,本发明的制剂包含约20.0％重量的量的丙二醇。 [0063] 本文中使用的术语"二乙二醇单烷基醚"应该被理解为意为一种以上被C1至C6烷基醚取代的二乙二醇。 [0064] 在一个实施方案中,包含在本发明制剂中的二乙二醇单烷基醚是二乙二醇单乙醚(DGME)和二乙二醇单甲醚(DGMM)中的一种或两种。在另一个实施方案中,本发明的制剂包含二乙二醇单乙醚。在另一个实施方案中,本发明的制剂包含约5.0％重量的量的二乙二醇单乙醚。 [0065] 本文中使用的术语“脂肪醇”应该被理解为意为具有包含12或更多个碳原子的支链或直链碳主体的脂肪醇。 [0066] 在一个实施方案中,包含在本发明制剂中的脂肪醇是选自由以下组成的组的一种或多种：肉豆蔻醇,月桂醇,油醇,鲸蜡醇,和硬脂醇。在一个实施方案中,包含在本发明制剂中的脂肪醇是肉豆蔻醇。在另一个实施方案中,本发明的制剂包含约3％重量的量的肉豆蔻醇。在另一个实施方案中,本发明的制剂包含大于约3％重量的量的肉豆蔻醇。 在另一个实施方案中,本发明的制剂包含约3-5％重量的量的肉豆蔻醇。 [0067] 在另一个实施方案中,本发明的制剂可以包含具有含有12或更多个碳原子的支链或直链酸部分或具有含有12或更多个碳原子的支链或直链醇部分的脂肪酯。 [0068] 本文中使用的术语"胶凝剂"应该被理解为意为能够将组合物转变为凝胶的任何试剂。用于本发明制剂的胶凝剂可以是选自包括以下各项的组的一种或多种：卡TM 波姆(也称为羧基乙烯或聚丙烯酸)比如卡波姆(CARBOPOL )980NF或940NF,981或 941NF,1382或1342NF,5984或934NF,ETD 2020,934P NF,971P NF,974P NF,71G NF,Ultrez 10NF,Pemulen TR-1NF或TR-2NF和Noveon AA-1USP,纤维素衍生物诸如乙基纤维素(EC),羟丙基甲基纤维素(HPMC),乙基羟乙基纤维素(EHEC),羧甲基纤维素(CMC),羟丙基纤维素(HPC)(Klucel不同等级),羟乙基纤维素(HEC)(Natrosol等级),HPMCP 55,和Methocel等级,天然树胶诸如阿拉伯胶,黄原胶,瓜尔胶,和藻酸盐,聚乙烯吡咯烷酮衍生物诸如Kollidon等级,聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物比如Lutrol F等级68和127,壳聚糖,聚乙烯醇,果胶,和硅酸镁铝(veegum)等级。可以引入叔胺,比如三乙醇胺(triethanolamine),三乙醇胺(trolamine),氨丁三醇,氨甲基丙醇,二异丙醇胺,或二乙胺,以增稠和中和所述系统。 [0069] 在一个实施方案中,包含在本发明制剂中的胶凝剂是卡波姆。卡波姆涉及具有高分子量的一类丙烯酸均聚物,其与多种多元醇烯丙醚中任一个交联。卡波姆的非限制性实例是卡波姆940,卡波姆971P,卡波姆973,卡波姆974P,卡波姆980NF,和卡波姆C981NF(其中数字表示聚合物链的平均分子量)。 [0070] 在一个实施方案中,包含在本发明制剂中的胶凝剂是羟丙基纤维素。在另一个实施方案中,本发明的制剂包含约1.50％重量的量的羟丙基纤维素。 [0071] 本文中使用的术语“抗氧化剂”或“稳定剂”应该可交替地被理解为意为能够阻止由制剂中的氧、过氧化物或自由基促进的氧化或反应的任何物质。可用于本发明制剂的抗氧化剂可以是选自包括以下各项的组中的一种或多种：生育酚和衍生物,抗坏血酸和衍生物,丁基羟基苯甲醚,丁基羟基甲苯,富马酸,苹果酸,柠檬酸,没食子酸丙酯,焦亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,亚硫酸钠,乙二胺四乙酸二钠,乙二胺四乙酸三钠,乙二胺四乙酸四钠,和其衍生物。在一个实施方案中,包含在本发明制剂中的抗氧化剂是焦亚硫酸钠。在另一个实施方案中,包含在本发明制剂中的抗氧化剂是没食子酸丙酯。在另一个实施方案中,所述抗氧化剂是乙二胺四乙酸四钠。在另一个实施方案中,本发明的制剂包含约 0.025％重量至约0.10％重量的量的焦亚硫酸钠。在另一个实施方案中,本发明的制剂包含至多约0.05％重量的量的没食子酸丙酯。在另一个实施方案中,本发明的制剂包含至多约0.05％重量的量的乙二胺四乙酸四钠。在另一个实施方案中,本发明的制剂包含约 0.025％重量至约0.10％重量的量的焦亚硫酸钠和至多约0.05％重量的量的没食子酸丙酯。在另一个实施方案中,本发明的制剂包含约0.025％重量至约0.10％重量的量的焦亚硫酸钠和至多约0.05％重量的量的乙二胺四乙酸四钠。 [0072] 本文中使用的术语"溶剂"可以包括任何类型的适用于本发明的透皮或经黏膜制剂的溶剂,如上文详述的。在一个实施方案中,包含在本发明制剂中的溶剂是水。 [0073] 本发明提供一种透皮或经黏膜制剂，所述制剂包含：3％重量的双氯芬酸,45.0％重量的乙醇,20.0％重量的丙二醇,5.0％重量的二乙二醇单乙醚和3％重量的肉豆蔻醇。 [0074] 本发明还提供一种透皮或经黏膜制剂，所述制剂包含：3％重量的双氯芬酸,45.0％重量的乙醇,20.0％重量的丙二醇,5.0％重量的二乙二醇单乙醚,3％重量的肉豆蔻醇,1.50％重量的羟丙基纤维素,和水。 [0075] 因此，本发明提供先进的透皮透过增强系统,所述系统包含挥发性溶剂(例如乙醇)和非挥发性共溶剂(例如丙二醇和例如二乙二醇单乙醚)和脂肪醇(例如肉豆蔻醇)的组合,其包埋在含水凝胶基质中。 [0076] 在一些实施方案中,本发明的制剂还包含缓冲剂、湿润剂(moisturizing agent)、保湿剂(humectant)、表面活性剂、中和剂、螯合剂、润滑剂、或缓冲液中的至少一种。 [0077] 在一些实施方案中,本发明的制剂是凝胶,洗剂,乳膏剂,喷雾剂,气溶胶,软膏,乳剂,混悬剂,脂质体系统,漆剂(lacquer),贴片,绷带,口含片剂,糯米纸囊剂(wafer),舌下片剂,栓剂,阴道剂型或闭塞性敷裹(occlusive dressing)的形式。在一个特定实施方案中,所述制剂是凝胶。 [0078] 在其它实施方案中,本发明的制剂是以下各项中的至少一种形式：澄清(透明)制剂、可水洗制剂、触手不烫制剂、快速干燥制剂、可涂抹制剂和非油性制剂。 [0079] 在一些实施方案中,所述制剂是凝胶形式。在其它实施方案中,所述制剂是澄清透明凝胶形式。 [0080] 在一些实施方案中,本发明的制剂作为例如凝胶、软膏、或乳膏剂直接施用于皮肤,或通过贴片,绷带,或其它闭塞性敷裹(occlusive dressing)间接施用于皮肤。 [0081] 本发明的制剂可以根据患者的情况每日一次或每日多次施用。在一些实施方案中,所述制剂适于每日一次、两次、三次或四次透皮或经黏膜施用。 [0082] 本发明还提供一种向需要其的哺乳动物施用双氯芬酸的方法，所述方法包括向哺乳动物的皮肤或黏膜透皮施用本发明的制剂。 [0083] 本发明的制剂既可以用于治疗局部(localized)疾病，也可以用于治疗系统性疾病。从那方面而言,本发明提供一种本发明的透皮或经黏膜制剂，所述制剂用于治疗：疼痛(例如牙痛,轻度至中度手术后或创伤后疼痛,存在炎症的情况下的轻度至中度手术后或创伤后疼痛,经期疼痛,子宫内膜异位(endometriosis),由肾结石和胆结石导致的疼痛,与癌症相关的慢性疼痛,存在炎症的情况下与癌症相关的慢性疼痛)；肌腱、韧带、肌肉和/或关节的创伤后炎症(例如由于扭伤、拉伤、和擦伤导致)；软组织风湿病(soft-tissue rheumatism)的局部形式(例如腱鞘炎(tendovaginitis),滑囊炎(bursitis),肩手综合征(shoulder-hand syndrome),和关节周围病(periarthropathy))；变性风湿病的局部形式(例如脊柱外周关节骨关节炎)；炎性疾病(例如关节炎(arthritis),类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis),多肌炎(polymyositis),皮肌炎(dermatomyositis),骨关节炎(osteoarthritis),颞下颌关节疾病(temporomandibular joint disorders),脊椎关节炎(spondylarthritis),强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis),和痛风发作(gout attacks))；痛经(dysmenorrhea)；由过度暴露于阳光引起的光化性角化病(actinic keratosis)；急性偏头痛；女性乳腺癌；与骨转移相关的疼痛；由于恶性淋巴肉芽肿病(lymphogranulomatosis)(霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)导致的发热)； 多重耐药性大肠杆菌；夏伊-德雷格综合征(Shy-Drager syndrome)；和糖尿病(diabetes mellitus)。 [0084] 在一个实施方案中,本发明提供本发明的一种透皮或经黏膜制剂，所述制剂用来治疗骨关节炎(osteoarthritis)。 [0085] 本发明的制剂可以与其它治疗联合施用。 [0086] 在一个进一步的方面,本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包含：含有本发明制剂的至少一个容器,和其使用说明。 [0087] 在一些实施方案中,本发明的试剂盒包含容器，所述容器适于分配预先确定的精确量(measured amount)的所述制剂。 [0088] 实施例 [0089] 在以下实施例中进一步描述本发明,所述实施例不以任何方式意在限制本发明所要求保护的范围。 [0090] 实施例1–制备双氯芬酸凝胶制剂 [0091] 如在图1中图示显示的，通过本领域已知的方法制备以下各实施例中描述的3％重量和5％重量的双氯芬酸制剂。在琥珀色玻璃瓶中以实验室(bench)规模(10克至1000克批量大小)进行制备。通过磁力搅拌或通过船用螺旋桨的方式之一保证混合和均化。还在控制的环境下，在覆盖以温度控制的连续真空和氮气条件下，以更大的实验室规模(例如6kg及以上,例如6-10kg)在不锈钢行星式拌和机(planetary mixer)中进行制备。 [0092] 实施例2–体外皮肤透过测试 [0093] 测试样品： [0094] ·扶他林 凝胶1％重量 [0095] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有2％重量肉豆蔻醇)(下文中为制剂A)[0096] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有3％重量肉豆蔻醇)(下文中为制剂B)[0097] 这些凝胶制剂的组成在表1和2中提供。 [0098] 表1-扶他林 凝胶1％ [0099] 组分 功能 ％重量 双氯芬酸钠 活性剂 1.00 卡波姆同聚物类型C 增稠剂 ND 椰油酰基辛酰癸酸酯(Cetiol LC) 涂铺润滑剂 ND 异丙醇 溶剂 ND 香味剂 气味掩蔽剂 ND 矿物油(液体石蜡) 溶剂 ND 聚乙二醇20鲸蜡醚 稠度增强剂 ND 丙二醇 溶剂 ND 浓氨水溶液 中和剂 ND 纯化水 溶剂 qsf 100 [0100] [0101] ND＝在扶他林 说明书中未公开。 [0102] 表2–制剂A和B [0103] [0104] 在冷冻的人腹部皮肤(来自单一捐献者)进行测试。扶他林 测试制剂重复测试4次并且双氯芬酸测试制剂每个重复测试5次(总共14个重复,即切片的皮肤样品)。 以测微计测量各个样品的厚度。随后将样品加载在垂直的玻璃Franz扩散池(diffusion cells)上，所述扩散池具有约7.0mL的受体隔室(receptor compartment),3.0mL的供体隔 2 室(donor compartment)和1.77cm的扩散区(diffusion area)。 [0105] pH 7.4的添加有2％w/v油醇聚醚-20(oleth-20),即聚氧乙烯(20)油基醚的磷o 酸缓冲盐水(PBS)用作受体溶液，在整个研究过程中维持在32.5C并在600rpm搅拌。使用 自动进样器进行研究。 [0106] 预孵育皮肤样品与受体溶液2小时和通过蒸发测定法评价完整性之后,用塑料注射器塞的尖端施用约10mg的双氯芬酸钠凝胶制剂并轻轻地散布在1.77cm2的扩散表面(从而达到5.6mg/cm2的凝胶载量)。在非封闭条件下让药物扩散24小时。 [0107] 9小时、14小时、19小时和24小时后(1.5mL受体隔室启动(priming)之后)自动移出受体溶液样品(1.0mL)。将样品收集在用密封螺旋帽(septem crimp caps)预密封和预填装有10μL三氟乙酸(TFA)10％的溶液的2mL HPLC琥珀色玻璃小瓶中。随后将样品转移入微量离心管(Eppendorf microtubes)并在13500rpm离心5分钟。将各上清(0.8mL)转移至2mL HPLC琥珀色玻璃小瓶。通过HPLC进行样品分析。 [0108] 整个研究在受控的室温(典型地在20oC和25oC之间)进行。 [0109] 表3–24小时渗透之后的双氯芬酸累积递送 [0110] [0111] 结论 [0112] 在3％重量的双氯芬酸钠凝胶制剂中将肉豆蔻醇含量从2％重量增加至3％重量(即50％的增加)导致24小时后平均累积双氯芬酸递送的线性1.5倍增加(绝对值从 2 2 4.7μg/cm到7.1μg/cm ,或相对值从2.9％至4.3％)。 [0113] 实施例3–体外皮肤透过测定 [0114] 测试样品： [0115] ·双氯芬酸钠凝胶5％重量(含有3％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂C)[0116] ·双氯芬酸钠凝胶5％重量(含有2％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂D)[0117] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有2％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂E)。 [0118] 这些凝胶制剂的组成在表4中提供。 [0119] 表4–制剂C,D和E [0120] [0121] 将各个测试制剂重复测试(基本上如在实施例2中描述的)六(6)次(6个不同的新鲜猪耳皮肤供体)。总体来说,使用了十八(18)个完全厚度的样品。 [0122] 表5–24小时渗透后的双氯芬酸累积递送 [0123] [0124] 结论 [0125] 在双氯芬酸5％凝胶制剂中,将肉豆蔻醇含量从2％增加至3％(即50％的增加)也导致24小时之后通过皮肤递送的平均累积双氯芬酸线性1.5倍增加(绝对值从3.1μg/cm2至4.7μg/cm2,或相对值从1.2％至1.8％)。 [0126] 实施例4-体外皮肤透过测定 [0127] 测试样品： [0128] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有3％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂F)[0129] ·双氯芬酸钾凝胶3.15％重量(相当于双氯芬酸钠3％重量)(含有3％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂G) [0130] ·双氯芬酸吡咯乙醇凝胶3.88％重量(相当于双氯芬酸钠3％重量)(含有3％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂H)。 [0131] 这些凝胶制剂的组成在表6中提供。 [0132] 表6–制剂F,G和H [0133] [0134] 将各个测试制剂重复测试(基本上如实施例2中描述的)六(6)次(6个不同的新鲜猪耳皮肤供体)。总体来说,使用了十八(18)个完全厚度的样品。 [0135] 表7–24小时渗透后的双氯芬酸累积递送 [0136] [0137] 同样，将各个测试制剂重复测试(基本上如实施例2中描述的)六(6)次(6个不同的新鲜猪耳皮肤供体)。总体来说,使用了十八(18)个完全厚度的样品。 [0138] 表8–24小时渗透之后的双氯芬酸累积递送 [0139] [0140] 表9–表7和8的汇编 [0141] [0142] 结论 [0143] 在3％重量肉豆蔻醇的存在下，使用双氯芬酸的三种盐(即双氯芬酸钠,双氯芬酸钾和双氯芬酸吡咯乙醇)中任一种导致24小时之后类似的通过皮肤的双氯芬酸递送。 [0144] 实施例5-体外皮肤透过测定 [0145] 测试样品： [0146] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有3％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂I)[0147] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有3％重量肉豆蔻醇和0.1％焦亚硫酸钠)(在下文中为制剂J) [0148] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有3％重量肉豆蔻醇,0.05％焦亚硫酸盐和0.05％没食子酸丙酯(在下文中为制剂K)。 [0149] 这些凝胶制剂的组成在表10中提供。 [0150] 表10–制剂I,J和K [0151] [0152] 同样，将各个测试制剂重复测试(基本上如实施例2中描述的)六(6)次(6个不同的新鲜猪耳皮肤供体)。总体来说,使用了十八(18)个完全厚度的样品。 [0153] 表11–24小时渗透后的双氯芬酸累积递送 [0154] [0155] 结论 [0156] 0.1％焦亚硫酸钠将双氯芬酸递送从1.19μg/cm2增加至1.77μg/cm2；0.05％焦 2 亚硫酸钠和0.05％没食子酸丙酯的组合将双氯芬酸递送增加至2.07μg/cm。 [0157] 因此，在抗氧化剂的存在下,双氯芬酸递送与无抗氧化剂的情况下的递送至少相当并且甚至是改善的。 [0158] 实施例6-体外皮肤透过测试 [0159] 测试样品： [0160] ·双氯芬酸钾凝胶3.15％重量,相当于双氯芬酸钠3％重量(在下文中为制剂L)[0161] ·双氯芬酸钾凝胶3.15％重量(含有2％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂M)[0162] ·双氯芬酸钾凝胶3.15％重量(含有3％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂N)。 [0163] 这些凝胶制剂的组成在表12中提供。 [0164] 表12–制剂L,M和N [0165] [0166] 将各个测试制剂重复测试(基本上如实施例2中描述的)六(6)次(6个不同的新鲜猪耳皮肤供体)。总体来说,使用了十八(18)个完全厚度的样品。 [0167] 表13–24小时渗透后的双氯芬酸累积递送 [0168] [0169] 结论 [0170] 含有3.15％双氯芬酸钾与3％肉豆蔻醇的制剂N,具有明显更高的双氯芬酸递送。 [0171] 实施例7-体外皮肤透过测定 [0172] 测试样品： [0173] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有2.7％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂O)[0174] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有3％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂P)[0175] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有3.3％重量肉豆蔻醇)(在下文中为制剂Q)。 [0176] 这些凝胶制剂的组成在表14中提供。 [0177] 表14–制剂O,P和Q [0178] [0179] 将各个测试制剂重复测试(基本上如实施例2中描述的)六(6)次(6个不同的新鲜猪耳皮肤供体)。总体来说,使用了十八(18)个完全厚度的样品。 [0180] 表15–24小时渗透后的双氯芬酸累积递送 [0181] [0182] 结论 [0183] 含有90％目标量的乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙醚和肉豆蔻醇的制剂O,导致24小时后通过皮肤的累积双氯芬酸在统计学上的不显著减少(从3.11％至2.46％)。 [0184] 类似地,含有110％目标量的乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙醚和肉豆蔻醇的制剂Q,导致24小时后通过皮肤的累积双氯芬酸在统计学上的不显著增加(从3.11％至3.48％)。 [0185] 就稳态通量(Steady-state flux)而言也进行了类似观察，对于制剂O，其导致 2 2 从0.24μg/cmh至0.21μg/cmh的统计学上的不显著减少，并且对于制剂Q，其导致从 2 2 0.24μg/cmh至0.29μg/cmh的统计学上的不显著增加。 [0186] 因此,±10％内的变化对双氯芬酸通过皮肤的透过性具有非常有限的影响。 [0187] 实施例8-体外皮肤透过测试 [0188] 测试样品： [0189] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有3％重量肉豆蔻醇和1.35％羟丙基纤维素)(相当于7967cP)(在下文中为制剂R) [0190] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有3％重量肉豆蔻醇和1.5％羟丙基纤维素)(相当于10617cP)(在下文中为制剂S) [0191] ·双氯芬酸钠凝胶3％重量(含有3％重量肉豆蔻醇和1.65％羟丙基纤维素)(相当于13817cP)(在下文中为制剂T)。 [0192] 这些凝胶制剂的组成在表16中提供。 [0193] 表16–制剂R,S和T [0194] [0195] 将各个测试制剂重复测试(基本上如实施例2中描述的)六(6)次(6个不同的新鲜猪耳皮肤供体)。总体来说,使用了十八(18)个完全厚度的样品。 [0196] 表17–24小时渗透后的双氯芬酸累积递送 [0197] [0198] 结论 [0199] 粘度从约8000cP(制剂R)增加至约14000cP(制剂T)导致稳态通量不大于15％和不小于10％的双氯芬酸递送变化。 [0200] 双氯芬酸最佳递送在约10000cP发生。